Tricor

描述

TRICOR(非诺贝特片)是一种脂质调节剂为口服片剂。每片含有54毫克或160毫克的非诺贝特。非诺贝特的化学名称是2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，其结构式如下:

实验式是C_20.H₂₁O₄Cl，分子量为360.83;非诺贝特不溶于水。熔点为79-82°C。非诺贝特为白色固体，在一般条件下稳定。

活性成分

每片含有胶体二氧化硅、交叉聚维酮、一水乳糖、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、十二烷基硫酸钠、富马酸硬脂酰钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。此外，54毫克单片含有D&C黄10号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号。

迹象

原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常

TRICOR被认为是饮食的辅助治疗，可以降低原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(total - c)、甘油三酯和载脂蛋白B (Apo B)的升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的升高。

严重的高甘油三酯血症

TRICOR也被认为是治疗严重高甘油三酯血症成人患者饮食的辅助疗法。改善糖尿病患者空腹乳糜微粒血症的血糖控制通常会避免药物干预的需要。

血清甘油三酯水平显著升高(例如> 2000 mg/dL)可能增加发生胰腺炎的风险。非诺贝特治疗对降低这种风险的作用尚未得到充分研究。

重要的使用限制

在一项针对2型糖尿病患者的大型随机对照试验中，剂量相当于145 mg TRICOR的非诺贝特并未显示出降低冠心病发病率和死亡率的效果警告和注意事项]。

剂量和给药方法

一般考虑

患者在接受TRICOR治疗前应进行适当的降脂饮食，并在TRICOR治疗期间继续这种饮食。TRICOR片剂可以不考虑吃饭。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食治疗。体重过重和过量饮酒可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以作为重要的辅助措施。引起高脂血症的疾病，如甲状腺功能减退或糖尿病，应予以注意和适当治疗。雌激素治疗、噻嗪类利尿剂和-受体阻滞剂有时与血浆甘油三酯大量升高有关，尤其是家族性高甘油三酯血症患者。在这种情况下，停用特定的病因剂可能会避免对高甘油三酯血症进行特定药物治疗的需要。

应定期监测血脂水平，如果血脂水平明显低于目标范围，应考虑减少TRICOR的剂量。

治疗2个月后，最大推荐剂量为145mg，每日1次，治疗效果不佳的患者应停止治疗。

原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常

TRICOR的初始剂量为145毫克，每日一次。

严重的高甘油三酯血症

初始剂量为每天48至145毫克。剂量应根据患者反应个体化，必要时应在每隔4至8周重复脂质测定后进行调整。最大剂量为145毫克，每日一次。

肾功能受损

对于肾功能轻度至中度受损的患者，TRICOR治疗的起始剂量为每天48mg，只有在评估了该剂量对肾功能和脂质水平的影响后才能增加剂量。有严重肾功能损害的患者应避免使用TRICOR特定人群使用和临床药理学]。

老年患者

老年人的剂量选择应基于肾功能[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

• 黄色片剂48毫克，印有代码识别字母“FI”。
• 黄色片剂48毫克，印有“a”标志和代码识别字母“FI”。
• 白色片剂145毫克，印有代码识别字母“FO”。
• 白色片剂145毫克，印有“a”标志和代码识别字母“FO”。

储存和处理

TRICOR®(非诺贝特片)有两种优势:

48个毫克

黄色片剂，印有代号识别字母“FI”，每瓶90粒(国防委员会0074-3173-90)。

黄色片剂，印有“a”标志及代号识别字母“FI”，每瓶90粒(国防委员会0074-6122-90)。

145毫克

白色片剂，印有代号识别字母“FO”，每瓶90粒(国防委员会0074-3189-90)。

白色片剂，印有“a”标志及代号识别字母“FO”，每瓶90粒(国防委员会0074-6123-90)。

存储

保存在25°C(77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。

[参见USP受控室温]。请置于儿童接触不到的地方。防止受潮。

为艾伯维公司制造，北芝加哥，伊利诺斯州60064，美国，由Fournier实验室爱尔兰有限公司，Anngrove, Carrigtwohill Co.科克，爱尔兰。修订日期:2021年3月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 死亡率和冠心病发病率[见警告和注意事项]
• Hepatoxicity(见警告和注意事项]
• 胰腺炎(见警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• 静脉血栓栓塞性疾病[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在双盲安慰剂对照试验中，不论因果关系如何，非诺贝特治疗的不良事件报告比例为2%或以上(且大于安慰剂)，见表1。不良事件导致5.0%的非诺贝特治疗患者和3.0%的安慰剂治疗患者停止治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6%的患者停止非诺贝特治疗。

表1:在双盲、安慰剂对照试验中，非诺贝特治疗患者的不良反应报告率为2%或以上，且大于安慰剂

身体系统 不良反应	非诺贝特* (N = 439)	安慰剂 (N = 365)
整体身体
腹部疼痛	4.6%	4.4%
背部疼痛	3.4%	2.5%
头疼	3.2%	2.7%
消化
恶心想吐	2.3%	1.9%
便秘	2.1%	1.4%
代谢和营养紊乱
肝功能异常检查	* * 7.5%	1.4%
增加ALT	3.0%	1.6%
增加肌酸磷酸激酶	3.0%	1.4%
增加AST	* * 3.4%	0.5%
呼吸
呼吸障碍	6.2%	5.5%
鼻炎	2.3%	1.1%
*剂量相当于145毫克TRICOR。 **与安慰剂有显著差异。

在对照试验中，非诺贝特组和安慰剂组的荨麻疹发生率分别为1.1%和0%，皮疹发生率分别为1.4%和0.8%。

肝酶增加

在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，5.3%服用非诺贝特(剂量相当于每日96 mg至145 mg TRICOR)的患者ALT升高至正常值上限的3倍以上，而服用安慰剂的患者ALT升高至正常值上限的1.1%[见]警告和注意事项]。在一项为期8周的研究中，ALT或AST升高≥正常值上限3倍的发生率在每日服用相当于96 mg至145 mg TRICOR的患者中为13%，而在每日服用相当于48 mg或更少TRICOR或安慰剂的患者中为0%。

上市后经验

下列不良反应已被确认在批准后使用非诺贝特。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。肌痛、横纹肌溶解、胰腺炎、急性肾功能衰竭、肌肉痉挛、肝炎、肝硬化、总胆红素升高、贫血、关节痛、血红蛋白降低、红细胞压积降低、白细胞减少、虚弱、高密度脂蛋白胆固醇水平严重降低、间质性肺病。光敏反应在起始数天至数月后发生;在其中一些病例中，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。

药物的相互作用

香豆素抗凝血剂

香豆素型抗凝作用随着PT/INR的延长而增强。

当香豆素抗凝剂与TRICOR联合使用时，应谨慎使用。抗凝剂的剂量应减少，以维持PT/INR在理想的水平，以防止出血并发症。在确定PT/INR稳定之前，建议经常进行PT/INR测定[见]警告和注意事项]。

免疫抑制剂

免疫抑制剂如环孢素和他克莫司可产生肾毒性，肌酐清除率降低，血清肌酐升高，由于肾排泄是包括TRICOR在内的贝特类药物的主要消除途径，因此存在相互作用导致肾功能恶化的风险。应仔细考虑将TRICOR(非诺贝特片)与免疫抑制剂和其他潜在肾毒性药物联合使用的益处和风险，最低有效剂量并监测肾功能。

胆汁酸结合树脂

由于胆汁酸结合树脂可能与其他药物同时使用，患者应至少在胆汁酸结合树脂使用前1小时或使用后4 - 6小时服用TRICOR，以免妨碍其吸收。

秋水仙碱

非诺贝特与秋水仙碱联合用药曾报道过包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方非诺贝特与秋水仙碱联合用药时应谨慎。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

死亡率和冠心病发病率

TRICOR对冠心病发病率和死亡率以及非心血管疾病死亡率的影响尚未确定。

ACCORD脂质试验是一项随机安慰剂对照研究，共有5518例2型糖尿病患者接受他汀类药物和非诺贝特治疗。平均随访时间为4.7年。与他汀类药物单药治疗相比，非诺贝特加他汀类药物联合治疗在主要不良心血管事件(MACE)、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡的复合主要结局(风险比[HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32)方面的相对风险降低了8%，但不显著。在性别亚组分析中，接受联合治疗的男性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为0.82 (95% CI 0.69-0.99)，接受联合治疗的女性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为1.38 (95% CI 0.98-1.94)(相互作用p=0.01)。这一亚组发现的临床意义尚不清楚。

非诺贝特干预和降低糖尿病事件(FIELD)研究是一项为期5年的随机、安慰剂对照研究，纳入了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对降低11%(风险比[HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16)，总心血管疾病事件的次要结局显著降低11% (HR 0.89 [0.80-0.99]， p=0.04)。与安慰剂相比，非诺贝特的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11% (HR 1.11 [0.95, 1.29]， p=0.18)和19% (HR 1.19 [0.90, 1.57]， p=0.22)，但无统计学意义。

由于TRICOR(非诺贝特片)、clofibrate和gemfibrozil在化学、药理学和临床方面的相似性，在4个大型随机、安慰剂对照的临床研究中发现的其他贝特类药物的不良反应可能也适用于TRICOR。

在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究中，氯贝特组和安慰剂组的死亡率没有差异。然而，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异(3.0%对1.8%)。

在世界卫生组织(WHO)进行的一项研究中，5000名没有已知冠状动脉疾病的受试者接受安慰剂或氯贝特治疗5年，并再随访1年。与安慰剂组相比，氯贝特组年龄调整后的全因死亡率有统计学意义(5.70%比3.96%，p = < 0.01)。高死亡率是由于非心血管原因增加33%，包括恶性肿瘤、胆囊切除术后并发症和胰腺炎。这似乎证实了冠状动脉药物项目研究中氯贝特治疗患者胆囊疾病的高风险。

赫尔辛基心脏研究是一项大型(n=4081)研究，研究对象为无冠状动脉疾病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非罗齐5年，之后开放延长3.5年。吉非罗齐随机组的总死亡率在数字上更高，但没有达到统计学意义(p = 0.19，相对风险G的95%置信区间:p = 0.91 -1.64)。虽然在吉非罗齐组中癌症死亡率呈上升趋势(p = 0.11)，但两个研究组中癌症(不包括基底细胞癌)的诊断频率相同。由于研究的规模有限，任何原因导致的相对死亡风险与世界卫生组织研究的9年随访数据没有差异(RR=1.29)。

赫尔辛基心脏研究的二级预防部分纳入了因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非罗齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非罗齐组的心脏死亡趋势较高，但这没有统计学意义(风险比2.2,95%可信区间:0.94-5.05)。胆囊手术率在各研究组之间无统计学差异，但在吉非罗齐组有升高的趋势(1.9% vs. 0.3%， p = 0.07)。

肝毒性

严重药物性肝损伤(DILI)，包括肝移植和死亡，在TRICOR上市后已经有报道。据报道，DILI在治疗的最初几周或治疗几个月后出现，在某些情况下，由于停止TRICOR治疗而出现逆转。DILI患者的体征和症状包括尿色深、大便异常、黄疸、不适、腹痛、肌痛、体重减轻、瘙痒和恶心。许多患者同时出现总胆红素、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。DILI的特征是肝细胞性、慢性活动性和胆汁淤积性肝炎，肝硬化与慢性活动性肝炎有关。

在临床试验中，非诺贝特剂量相当于每日96 ~ 145 mg TRICOR与血清AST或ALT升高有关。转氨酶升高的发生率可能与剂量有关不良反应]。

TRICOR是活动性肝病患者的禁忌症，包括原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续性肝功能异常禁忌症]。监测患者的肝功能，包括血清ALT、AST和总胆红素，在基线和TRICOR治疗期间定期监测。如果出现肝损伤的症状或体征，或酶水平持续升高(ALT或AST >正常上限的3倍，或伴有胆红素升高)，停用TRICOR。如果没有肝损伤的其他解释，这些患者不要重新开始使用TRICOR。

肌病和横纹肌溶解

纤维类药物增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病、肾功能不全或甲状腺功能减退患者发生严重肌肉毒性的风险增加。

任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或肌酸磷酸激酶(CPK)水平明显升高的患者都应考虑肌病。

应建议患者及时报告原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时。报告这些症状的患者应评估CPK水平，如果CPK水平明显升高或怀疑或诊断为肌病/肌炎，应停止TRICOR治疗。

来自观察性研究的数据表明，当贝特类药物，特别是吉非罗齐与他汀类药物联合使用时，横纹肌溶解的风险增加。应避免联合用药，除非进一步改变血脂水平的益处可能超过联合用药增加的风险[见]临床药理学]。

有报道称非诺贝特与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解症，当处方非诺贝特与秋水仙碱合用时应谨慎药物的相互作用]。

血清肌酐

在服用非诺贝特的患者中有血清肌酐升高的报道。这些升高倾向于在停止非诺贝特后恢复到基线水平。这些观察结果的临床意义尚不清楚。应用TRICOR监测肾功能损害患者的肾功能。对于服用TRICOR有肾功能不全风险的患者，如老年人和糖尿病患者，也应考虑进行肾脏监测。

胆石病

非诺贝特，像克罗贝特和吉非罗贝齐一样，可能增加胆固醇排泄到胆汁中，导致胆石症。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查。如果发现胆结石，应停止TRICOR治疗。

香豆素抗凝血剂

当香豆素抗凝剂与TRICOR联合使用时，应谨慎使用，因为香豆素抗凝作用可延长凝血酶原时间/国际标准化比率(PT/INR)。为了防止出血并发症，建议经常监测PT/INR并调整抗凝剂剂量，直到PT/INR稳定为止药物的相互作用]。

胰腺炎

在服用非诺贝特、吉非罗齐和氯贝特的患者中有胰腺炎的报道。这种情况可能代表严重高甘油三酯血症患者的疗效失败，直接的药物作用，或通过胆道结石或污泥形成介导的继发现象并阻塞胆总管。

血液的变化

在非诺贝特治疗开始后，患者观察到轻度至中度血红蛋白、红细胞比容和白细胞减少。然而，这些水平在长期服用期间稳定下来。在使用非诺贝特治疗的个体中有血小板减少症和粒细胞缺乏症的报道。建议在TRICOR用药的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。

过敏反应

急性过敏

非诺贝特上市后有过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医并停止使用非诺贝特。

延迟超敏反应

严重的皮肤药物不良反应(SCAR)，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，已在上市后报道，发生在开始服用非诺贝特后数天至数周。DRESS病例与皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热、全身器官受累(肾、肝或呼吸系统)相关。如果怀疑有疤痕，停用非诺贝特并适当治疗。

Venothromboembolic疾病

在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)发生率高于安慰剂组。在9795名参加FIELD试验的患者中，安慰剂组4900名，非诺贝特组4895名。对于DVT，安慰剂组有48例(1%)，非诺贝特组有67例(1%)(p = 0.074);对于PE，安慰剂组有32例(0.7%)，非诺贝特组有53例(1%)(p = 0.022)。

在冠状动脉药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝特组出现明确或疑似致死性或非致死性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例更高(5年时5.2% vs 3.3%;P < 0.01)。

高密度脂蛋白胆固醇水平的矛盾下降

有上市后和临床试验报告称，在糖尿病和非糖尿病患者开始接受贝特治疗后，高密度脂蛋白胆固醇水平出现严重下降(低至2 mg/dL)。HDL-C的降低反映在载脂蛋白A1的降低上。据报道，这种下降发生在贝特治疗开始后的2周至数年内。在停止贝特治疗之前，HDL-C水平一直处于低水平;停服贝特治疗后的反应迅速而持久。这种HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特治疗后的最初几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应停止贝特治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特治疗。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

在服用非诺贝特的大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个24个月的研究中，Wistar大鼠以10、45和200 mg/kg/天的剂量服用非诺贝特，大约是每日300 mg非诺贝特最大推荐人剂量(MRHD)的0.3、1和6倍，相当于每日145 mg TRICOR，基于体表面积比较。在200 mg/kg/天的剂量下(MRHD的6倍)，肝癌的发病率在两性中显著增加。男性胰腺癌的发病率在MRHD的1倍和6倍时有统计学意义的增加;男性胰腺腺瘤和良性睾丸间质细胞瘤的发生率是MRHD的6倍。在第二个24个月的大鼠致癌性研究中，在不同的大鼠品系(spragule - dawley)中，10和60 mg/kg/天(MRHD的0.3和2倍)的剂量显著增加了两性胰腺腺泡腺瘤的发病率，并增加了2倍MRHD的雄性睾丸间质细胞瘤的发病率。

一项为期117周的大鼠致癌性研究比较了三种药物:非诺贝特10和60毫克/公斤/天(0.3和2倍的MRHD，基于体表面积的比较)，克罗贝特(400毫克/公斤/天;2倍人剂量)和吉非齐尔(250 mg/kg/天;人体剂量的2倍，以mg/m²表面积为基础)。非诺贝特增加了两性胰腺腺泡腺瘤。氯贝特增加了男性的肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤以及女性的肝肿瘤结节。吉非罗齐在男性和女性中增加了肝脏肿瘤结节，而这三种药物在男性中增加了睾丸间质细胞肿瘤。

在一项为期21个月的CF-1小鼠研究中，非诺贝特10、45和200 mg/kg/天(基于体表面积比较，约为MRHD的0.2、1和3倍)显著增加了3倍MRHD的两性肝癌。在第二个18个月的研究中，非诺贝特在10、60和200 mg/kg/天的剂量下显著增加了雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤，剂量是MRHD的3倍。

电镜研究显示非诺贝特给药后大鼠过氧化物酶体增生。目前还没有一项充分的研究来检测人体内过氧化物酶体的增殖，但在同一个体治疗前后比较肝脏活检时，在与其他贝特类成员治疗后，观察到人体内过氧化物酶体形态和数量的变化。

非诺贝特已被证明在以下试验中没有致突变的潜力:Ames、小鼠淋巴瘤、染色体畸变和原代大鼠肝细胞的非预定DNA合成。

在生育研究中，雄性大鼠在交配前61天口服非诺贝特，雌性大鼠在交配前15天口服非诺贝特，直至断奶，剂量高达300 mg/kg/天(基于体表面积比较，MRHD的10倍)，对生育能力没有不利影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用非诺贝特的现有数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。在动物生殖研究中，未观察到器官发生期间大鼠和家兔口服非诺贝特的胚胎-胎儿毒性的证据，剂量小于或等于基于体表面积(mg/m²)每日145 mg的最大临床推荐剂量。在存在母体毒性的情况下，较高剂量会发生不良生殖结果(见数据）.只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用TRICOR。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

怀孕大鼠从妊娠第6-15天开始，在器官发生期间口服14,127和361 mg/kg/天的膳食剂量，未观察到14mg /kg/天的不良发育结果(低于每日300 mg非诺贝特的最大推荐人体剂量[MRHD]，根据体表面积比较，相当于每日145 mg TRICOR)。母体中毒剂量(361 mg/kg/天，相当于MRHD临床暴露量的12倍)显著抑制母体体重增加，观察到胎儿骨骼畸形增加。

从妊娠第618天开始，在器官发生期间给予15、150和300 mg/kg/天的口服灌胃剂量并允许分娩的怀孕兔，在15 mg/kg/天(基于体表面积比较，接近MRHD的临床暴露剂量)的情况下，未观察到不良发育结果。在母体中毒剂量(≥150mg /kg/天，相当于MRHD临床暴露量的≥10倍)下，观察到流产的产仔抑制了母体体重增加。

从妊娠第15天到哺乳期第21天(断奶)，给药15、75和300 mg/kg/天的妊娠大鼠，尽管有母体毒性(体重增加减少)，但15 mg/kg/天的剂量没有观察到不良发育影响(根据体表面积比较，低于MRHD的临床暴露量)。在母体毒性(体重增加减少)存在的情况下，在≥75 mg/kg/天(≥临床MRHD暴露量的2倍)下观察到植入后损失。300 mg/kg/天的剂量(MRHD临床暴露量的10倍)会降低幼犬的存活率，这与母体体重增加减少/母体忽视有关。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在非诺贝特的信息，也没有关于该药物对母乳喂养婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。非诺贝特存在于大鼠的乳汁中，因此很可能存在于人的乳汁中。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，如婴儿脂质代谢紊乱，妇女在TRICOR治疗期间和最终剂量后5天内不应母乳喂养[见]禁忌症]。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

非诺纤维酸主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非纤维酸暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害发生率较高，因此老年人用药剂量的选择应以肾功能为依据[见]剂量和给药方法和临床药理学]。肾功能正常的老年患者不需要调整剂量。考虑对服用TRICOR的老年患者监测肾功能。

肾功能损害

有严重肾功能损害的患者应避免使用TRICOR禁忌症]。轻中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。建议监测肾功能损害患者的肾功能。

肝损伤

TRICOR在肝功能损害患者中的应用尚未得到评估禁忌症和临床药理学]。

过量

对于服用过量的TRICOR没有特殊的治疗方法。建议对患者进行一般支持性护理，包括监测生命体征和观察临床状态，以防过量用药。如有指示，应通过呕吐或洗胃来消除未吸收的药物;应遵守常规的预防措施来维持气道。由于非诺纤维酸与血浆蛋白高度结合，不应考虑血液透析。

禁忌症

TRICOR禁忌症:

• 严重肾功能损害的患者，包括接受透析的患者[见]临床药理学]。
• 活动性肝病患者，包括原发性胆汁性肝硬化和不明原因的持续性肝功能异常患者[见]警告和注意事项]。
• 既往存在胆囊疾病的患者[见]警告和注意事项]。
• 哺乳期母亲[见特定人群使用]。
• 已知对非诺贝特或非诺贝特酸过敏的患者[见警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

TRICOR的活性部分是非纤维酸。通过口服非诺贝特，对非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用进行了广泛的研究。

在体内转基因小鼠和体外人肝细胞培养中，非诺纤维酸通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)来解释其在临床实践中所见的脂质修饰作用。通过这一机制，非诺贝特通过激活脂蛋白脂肪酶和减少载脂蛋白C-III(一种脂蛋白脂肪酶活性抑制剂)的产生，增加了血浆中富含甘油三酯颗粒的脂肪分解和消除。

由此导致的TG减少导致LDL的大小和组成发生变化，从小而致密的颗粒(由于易氧化而被认为是致动脉粥样硬化的)到大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体有更大的亲和力，并且分解代谢迅速。PPARα的激活也诱导载脂蛋白A-I、A-II和高密度脂蛋白胆固醇合成的增加。

非诺贝特还通过增加尿酸的尿排泄来降低高尿酸血症和正常人的血清尿酸水平。

药效学

各种临床研究表明，总c、LDL- c和载脂蛋白B(一种LDL膜复合物)水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A (apo AI和apo AII)水平的降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查证实，心血管发病率和死亡率与总c、LDL-C和TG水平直接相关，与HDL-C水平呈负相关。升高HDL-C或降低甘油三酯(TG)对心血管发病率和死亡率的独立影响尚未确定。

非诺贝特的活性代谢物非诺贝特酸可以降低治疗患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富甘油三酯脂蛋白(VLDL)。此外，非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白apoAI和apoAII的增加。

药物动力学

服用3片48毫克或1片145毫克的非诺贝特片剂后，血浆中非诺贝特酸的浓度相当于在饲料条件下服用一粒200毫克的微细非诺贝特胶囊。

非诺贝特是活性化学成分非诺贝特酸的前药。非诺贝特在体内通过酯水解转化为非诺贝特酸，非诺贝特酸是循环中可测量的活性成分。

吸收

非诺贝特的绝对生物利用度不能确定，因为该化合物在适合注射的水介质中几乎不溶。然而，非诺贝特很容易被胃肠道吸收。在健康志愿者口服单剂量非诺贝特后，约60%的放射性标记非诺贝特出现在尿液中，主要以非诺贝特酸及其葡萄糖醛酸缀合物的形式出现，25%随粪便排出。非诺纤维酸的血药浓度峰值出现在给药后6至8小时。

血浆中暴露于非诺贝特酸，通过Cmax和AUC测量，在禁食或非禁食条件下给予单剂量145 mg非诺贝特没有显著差异。

分布

多次给药后，非诺贝特在9天内达到非诺贝特酸稳定状态。非诺纤维酸在稳定状态下的血药浓度约为单次给药后的两倍。正常和高脂血症患者的血清蛋白结合率约为99%。

新陈代谢

口服后，非诺贝特被酯酶迅速水解成活性代谢物非诺贝特酸;血浆中未检测到不变的非诺贝特。

非诺纤维酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后随尿液排出。少量的非纤维酸在羰基部分被还原为苯甲酰代谢物，而苯甲酰代谢物又与葡萄糖醛酸结合并随尿液排出。

体内代谢数据表明，非诺贝特和非诺贝特酸都没有明显的氧化代谢(如细胞色素P450)。

消除

非诺贝特被吸收后，主要以代谢物的形式随尿液排出，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖苷。在给予放射性非诺贝特后，大约60%的剂量出现在尿液中，25%随粪便排出。

非诺菲酸的半衰期为20小时，允许每日一次给药。

特殊人群

老年病学

在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后，非诺贝特酸的口服清除率为1.2 L/h，而年轻人为1.1 L/h。这表明，类似的给药方案可用于肾功能正常的老年人，而不会增加药物或代谢物的积累剂量和给药方法和特定人群使用]。

儿科

TRICOR的药代动力学尚未在儿科人群中进行研究。

性别

未观察到非诺贝特在男性和女性之间的药代动力学差异。

比赛

种族对非诺贝特药代动力学的影响尚未被研究，但非诺贝特不被已知的表现出种族差异的酶代谢。

肾功能损害

研究了非诺纤维酸在轻度、中度和重度肾功能损害患者中的药代动力学。与健康受试者相比，严重肾功能损害患者(估计肾小球滤过率[eGFR] < 30 mL/min/1.73m²)的非诺布酸暴露量增加2.7倍，慢性给药期间非诺布酸积累增加。轻度至中度肾功能损害患者(eGFR 30-59 mL/min/1.73m²)与健康受试者有相似的暴露，但非诺纤维酸的半衰期比健康受试者增加。基于这些发现，严重肾功能损害的患者应避免使用TRICOR，轻度至中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法]。

肝损伤

没有肝损害患者的药代动力学研究。

药物之间相互作用

利用人肝微粒体进行的体外研究表明，非诺贝特和非诺贝特酸不是细胞色素(CYP) P450亚型CYP3A4、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。它们是CYP2C8、CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，在治疗浓度下是CYP2C9的轻至中度抑制剂。

表2描述了联合用药对非诺纤维酸全身暴露的影响。表3描述了非诺贝特或非诺贝特酸对其他药物的影响。

表2:非诺贝特给药对非诺贝特全身暴露的影响

联合用药	联合用药的剂量方案	非诺贝特的用药方案	非纤维酸暴露的变化
			AUC	Cmax
降脂药物
阿托伐他汀	20毫克，每日一次，连用10天	非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天	↓2%	↓4%
普伐他汀	单次服用40毫克	非诺贝特3 × 67毫克2单次注射	↓1%	↓2%
Fluvastatin	单次服用40毫克	非诺贝特160毫克1单次注射	↓2%	↓10%
治疗药物
Glimepiride	单次服用1毫克	非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天	↑1%	↓1%
二甲双胍	每天三次，每次850毫克，连用10天	非诺贝特54毫克1每天三次，连续10天	↓9%	↓6%
罗格列酮	每天一次，每次8毫克，连续5天	非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天	↑10%	↑3%
1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊

表3:非诺贝特联合用药对全身其他药物暴露的影响

非诺贝特的用药方案	联合用药的剂量方案	共同给药药物暴露的变化
		被分析物	AUC	Cmax
降脂药物
非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天	阿托伐他汀，20毫克，每日一次，连用10天	阿托伐他汀	↓17%	0％
非诺贝特3 × 67毫克2单次注射	普伐他汀，单剂量40毫克	普伐他汀	↑13%	↑13%
		3α-Hydroxyl-isopravastatin	↑26%	↑29%
非诺贝特160毫克1单次注射	氟伐他汀，单剂量40毫克	(+) 3 r 5 s-fluvastatin	↑15%	↑16%
治疗药物
非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天	格列美脲，单剂量1mg	Glimepiride	↑35%	↑18%
非诺贝特54毫克1每天三次，连续10天	二甲双胍，850毫克，每日三次，连用10天	二甲双胍	↑3%	↑6%
非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天	罗格列酮，8毫克，每日一次，连用5天	罗格列酮	↑6%	↓1%
1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊

临床研究

原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常

非诺贝特剂量相当于每天145 mg TRICOR(非诺贝特片)的效果从四个随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究中评估，这些研究包括以下平均基线脂质值的患者:total-C 306.9 mg/dL;LDL-C 213.8 mg/dL;HDL-C 52.3 mg/dL;甘油三酯191.0 mg/dLTRICOR治疗降低LDL-C、Total-C和LDL-C/HDL-C比值。TRICOR治疗也能降低甘油三酯和升高HDL-C(见表4)。

表4:治疗结束时脂质参数的平均百分比变化†

治疗组	Total-C	低密度	高密度脂蛋白胆固醇	TG
池队列
平均基线脂质值(n=646)	306.9毫克/分升	213.8毫克/分升	52.3毫克/分升	191.0毫克/分升
所有FEN (n=361)	* -18.7%	* -20.6%	+ 11.0% *	* -28.9%
安慰剂组(n = 285)	-0.4%	-2.2%	+ 0.7%	+ 7.7%
基线LDL-C > 160mg /dL, TG < 150mg /dL
平均基线脂质值(n=334)	307.7毫克/分升	227.7毫克/分升	58.1毫克/分升	101.7毫克/分升
所有FEN (n=193)	* -22.4%	* -31.4%	+ 9.8% *	* -23.5%
安慰剂组(n = 141)	+ 0.2%	-2.2%	+ 2.6%	+ 11.7%
基线LDL-C > 160mg /dL, TG≥150mg /dL
平均基线脂质值(n=242)	312.8毫克/分升	219.8毫克/分升	46.7毫克/分升	231.9毫克/分升
所有FEN (n=126)	* -16.8%	* -20.1%	+ 14.6% *	* -35.9%
安慰剂组(n = 116)	-3.0%	-6.6%	+ 2.3%	+ 0.9%
†研究治疗时间为3 - 6个月。 *与安慰剂比较p = < 0.05

在一部分受试者中，进行了载脂蛋白B的测量。与安慰剂相比，TRICOR治疗从基线到终点显著降低载脂蛋白B (-25.1% vs. 2.4%， p < 0.0001, n分别=213和143)。

严重的高甘油三酯血症

在147例高甘油三酯血症患者的两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，研究非诺贝特对血清甘油三酯的影响。患者接受了8周的治疗，治疗方案的不同之处在于，一名患者的基线TG水平为500至1500 mg/dL，另一名患者的TG水平为350至500 mg/dL。在伴有或不伴有高乳糜微粒血症的高甘油三酯血症和正常胆固醇血症患者中，非诺贝特治疗剂量相当于TRICOR 145mg /天，主要降低极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯和VLDL胆固醇。对甘油三酯升高患者的治疗通常会导致LDL-C升高(见表5)。

表5:TRICOR对严重高甘油三酯血症患者的影响

研究1	安慰剂				TRICOR
基线TG水平为350到499毫克/分升	N	基线(平均)	端点(平均)	%变化(平均)	N	基线(平均)	端点(平均)	%变化(平均)
甘油三酸酯	28	449	450	-0.5	27	432	223	-46.2 *
VLDL甘油三酯	19	367	350	2.7	19	350	178	-44.1 *
总胆固醇	28	255	261	2.8	27	252	227	-9.1 *
高密度脂蛋白胆固醇	28	35	36	4	27	34	40	19.6 *
低密度脂蛋白胆固醇	28	120	129	12	27	128	137	14.5
VLDL胆固醇	27	99	99	5.8	27	92	46	-44.7 *
研究2	安慰剂				TRICOR
基线TG水平500到1500毫克/分升	N	基线(平均)	端点(平均)	%变化(平均)	N	基线(平均)	端点(平均)	%变化(平均)
甘油三酸酯	44	710	750	7.2	48	726	308	-54.5 *
VLDL甘油三酯	29	537	571	18.7	33	543	205	-50.6 *
总胆固醇	44	272	271	0.4	48	261	223	-13.8 *
高密度脂蛋白胆固醇	44	27	28	5.0	48	30.	36	22.9 *
低密度脂蛋白胆固醇	42	One hundred.	90	-4.2	45	103	131	45.0 *
VLDL胆固醇	42	137	142	11.0	45	126	54	-49.4 *
*与安慰剂比较p < 0.05

TRICOR的作用心血管发病率和死亡率尚未确定。

患者信息

应建议患者:

• TRICOR的潜在益处和风险
• 如果已知对非诺贝特或非诺贝特酸过敏，则不要使用TRICOR。
• 不应与TRICOR同时服用的药物。
• 如果他们正在服用香豆素抗凝剂，TRICOR可能会增加他们的抗凝效果，加强监测可能是必要的。
• 在服用TRICOR的同时继续遵循适当的降脂饮食。
• 每日服用一次TRICOR，不考虑食物，按规定剂量，整片吞下。
• 回到医生的办公室进行常规监测。
• 告知医生他们正在服用的所有药物、补充剂和草药制剂，以及他们身体状况的任何变化。还应建议患者告知正在服用TRICOR新药的医生。
• 告知医生肝损伤的症状(例如:黄疸腹痛，恶心，不适尿色深，不正常凳子，瘙痒);肌肉疼痛:任何肌肉疼痛、压痛或无力;或者其他新症状
• 在TRICOR治疗期间和最后一次给药后5天内不能母乳喂养。