描述
TRADJENTA(利格列汀)片含有一种口服活性的二肽基抑制剂肽酶-4 (DPP-4)酶
利格列汀在化学上描述为1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[(3R)-3-氨基-1-哌替啶基]-7-(2-丁基-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2喹唑啉基)甲基25H28N8O2相对分子质量是472.54 g/mol。结构公式为:
 |
利格列汀为白色至黄色，不吸湿或仅微吸湿的固体物质。极微溶于水(0.9 mg/mL)。利格列汀可溶于甲醇(约60 mg/mL)，微溶于乙醇(约10 mg/mL)，极微溶于异丙醇(<1 mg/mL)，极微溶于丙酮(约1 mg/mL)。
每片TRADJENTA薄膜包膜片含有5mg无利格列汀碱和以下非活性成分:甘露醇、预糊化淀粉、玉米淀粉、copovidone和硬脂酸镁。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:羟丙纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇和红色氧化铁。
剂量和给药方法
推荐剂量
TRADJENTA的推荐剂量为5毫克，每日一次。
TRADJENTA片剂可随餐服用或不随餐服用。
与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用
当TRADJENTA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素来降低低血糖的风险[见]警告和预防措施]。
如何提供
剂型及剂量
TRADJENTA(利格列汀)5mg片剂为浅红色，圆形，双凸，斜边，薄膜包衣片剂，一面为“D5”，另一面为勃林格殷格翰标志。
储存和处理
TRADJENTA片剂为浅红色，圆形，双凸，斜边，薄膜包衣片剂，含5毫克利格列汀。TRADJENTA片剂的一面印有“D5”字样，另一面印有勃林格殷格翰公司的标志。
它们的供应如下:
每瓶30瓶(国防委员会0597-0140-30)
每瓶90 (国防委员会0597-0140-90)
纸盒内装有10张吸塑卡，每张10片(10x10) (国防委员会0597-0140-61)，机构包。
如果需要重新包装，请按照USP的规定在密封容器中分配。
存储
保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内远足[见USP受控室温]。存放于儿童接触不到的安全地方。
分销:勃林格殷格翰制药公司里奇菲尔德，康涅狄格州06877美国。修订日期:2017年8月
副作用
下列严重不良反应如下或在处方信息的其他地方描述:
- 胰腺炎(见警告和注意事项]
- 与胰岛素和胰岛素促分泌剂合用的低血糖[见]警告和注意事项]
- 过敏反应[参见警告和注意事项]
- 严重和致残性关节痛[见警告和注意事项]
- 大疱性类天疱疮[参见警告和注意事项]
- 心力衰竭[参见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
TRADJENTA 5 mg每日1次用于2型糖尿病患者的安全性评估是基于14项安慰剂对照试验、1项主动对照研究和1项严重肾功能损害患者的研究。在14项安慰剂对照研究中，共有3625名患者随机接受每日5mg TRADJENTA治疗，2176名接受安慰剂治疗。在所有研究中，接受TRADJENTA治疗的患者平均暴露时间为29.6周。最长随访时间为78周。
TRADJENTA 5 mg每日1次作为单药治疗，在3个持续时间为18周和24周的安慰剂对照试验和另外5个持续时间≤18周的安慰剂对照试验中进行了研究。TRADJENTA联合其他降糖药物的使用在6项安慰剂对照试验中进行了研究:2项与二甲双胍联合(治疗时间为12周和24周);一组使用磺脲类药物(治疗时间为18周);一组联合二甲双胍和磺脲(疗程24周);吡格列酮组1例(疗程24周);另一个是胰岛素组(主要终点是24周)。
在14项安慰剂对照临床试验的汇总数据集中，不良反应发生在≥2%的接受TRADJENTA治疗的患者(n = 3625)中，比接受安慰剂治疗的患者(n = 2176)更常见，见表1。
表1:在TRADJENTA单药或联合治疗的安慰剂对照临床研究中，≥2%的TRADJENTA患者报告的不良反应大于安慰剂
| 不良反应 | TRADJENTA 5 mg (%) N = 3625 |
安慰剂(%) N = 2176 |
| 鼻咽炎 | 7.0 | 6.1 |
| 腹泻 | 3.3 | 3.0 |
| 咳嗽 | 2.1 | 1.4 |
当TRADJENTA与特定降糖药联合使用时，TRADJENTA 5 mg与安慰剂的其他不良反应发生率为:当TRADJENTA与磺脲类药物联合使用时，尿路感染(3.1%对0%)和高甘油三酯血症(2.4%对0%);当TRADJENTA作为吡格列酮的附加用药时，高脂血症(2.7% vs 0.8%)和体重增加(2.3% vs 0.8%);和便秘(2.1% vs 1%)，当TRADJENTA作为基础胰岛素治疗的补充时。在TRADJENTA治疗的临床研究中报告的其他不良反应包括过敏(如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤脱落或支气管高反应性)和肌痛。
在一项比较TRADJENTA和格列美脲治疗104周的对照研究中，所有患者同时接受二甲双胍治疗，TRADJENTA治疗的不良反应≥5% (n = 776)，比磺脲类治疗的患者(n = 775)更频繁，包括背痛(9.1% vs 8.4%)、关节痛(8.1% vs 6.1%)、上呼吸道感染(8.0% vs 7.6%)、头痛(6.4% vs 5.2%)、咳嗽(6.1% vs 4.9%)和四肢疼痛(5.3% vs 3.9%)。
在临床试验项目中，使用TRADJENTA治疗的胰腺炎报告为每10,000名患者每年15.2例，而使用比较剂(安慰剂和活性比较剂，磺脲类)治疗的胰腺炎报告为每10,000名患者每年3.7例。最后一次给药利格列汀后又报告了3例胰腺炎病例。
低血糖症
表2总结了TRADJENTA安慰剂对照研究中低血糖的发生率。当TRADJENTA与磺脲或胰岛素联合使用时，低血糖的发生率增加。
表2:TRADJENTA在2型糖尿病患者安慰剂对照临床研究中的低血糖发生率(%)
| 磺酰脲添加物(18周) | 安慰剂 (N = 84) |
TRADJENTA (N = 161) |
| 低血糖伴血浆葡萄糖<54 mg/dL (%) | 1.2 | 1.9 |
| 严重*低血糖(%) | 0 | 0 |
| 二甲双胍和磺脲类药物(24周) | 安慰剂 (N = 263) |
TRADJENTA (N = 792) |
| 低血糖伴血浆葡萄糖<54 mg/dL (%) | 5.3 | 8.1 |
| 严重*低血糖(%) | 0.8 | 0.6 |
| 基础胰岛素附加治疗(52周) | 安慰剂 (N = 630) |
TRADJENTA (N = 631) |
| 低血糖伴血浆葡萄糖<54 mg/dL (%) | 21.6 | 19.8 |
| 严重*低血糖(%) | 1.1 | 1.7 |
| *低血糖需要他人协助积极给予碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施。 | ||
在一项中位治疗时间为5.9年的TRADJENTA (CAROLINA)主动对照(格列美脲)心血管安全性研究中，TRADJENTA组(N=3014)和格列美脲组(N=3000)的严重低血糖发生率分别为0.3%和2.2%。
用于肾脏损害
在133例严重肾功能损害患者(估计GFR <30 mL/min)中，TRADJENTA与安慰剂进行了52周的比较。在研究的最初12周，背景降糖治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列尼德和吡格列酮。在剩下的试验中，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。总的来说，包括严重低血糖在内的不良事件的发生率与其他TRADJENTA试验中报道的相似。观察到的低血糖发生率较高(TRADJENTA为63%，而安慰剂为49%)，这是由于无症状低血糖事件增加，特别是在前12周，背景血糖治疗保持稳定。10例tradjenta治疗患者(15%)和11例安慰剂治疗患者(17%)报告至少一次确诊的症状性低血糖发作(伴指棒血糖≤54 mg/dL)。在同一时间段内，3例(4.4%)tradjenta治疗患者和3例(4.6%)安慰剂治疗患者报告了严重低血糖事件，定义为需要他人协助积极给予碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施的事件。TRADJENTA组2例(2.9%)患者报告了被认为危及生命或需要住院治疗的事件，安慰剂组1例(1.5%)患者报告了这些事件。
与安慰剂相比，通过平均eGFR和肌酐清除率测量的肾功能在治疗52周期间没有变化。
实验室测试
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受TRADJENTA 5mg治疗的患者实验室结果的变化相似。
尿酸增加
与安慰剂组相比，TRADJENTA组实验室值的变化更频繁，且≥1%是尿酸升高(安慰剂组为1.3%，TRADJENTA组为2.7%)。
脂肪酶增加
在一项用TRADJENTA治疗伴有微量或大量蛋白尿的2型糖尿病患者的安慰剂对照临床试验中，在TRADJENTA组中，脂肪酶浓度从基线到24周平均增加30%，而在安慰剂组中平均下降2%。脂肪酶水平高于正常上限3倍的患者占8.2%，而TRADJENTA组和安慰剂组分别为1.7%。
淀粉酶增加
在一项比较TRADJENTA与格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管安全性研究中，淀粉酶水平高于正常上限3倍的患者比例为1.0%，而TRADJENTA组和格列美脲组的这一比例分别为0.5%。
在没有胰腺炎的潜在体征和症状的情况下，TRADJENTA的脂肪酶和淀粉酶升高的临床意义尚不清楚警告和注意事项]。
生命体征
经TRADJENTA治疗的患者生命体征无临床意义的变化。
上市后经验
在批准后使用TRADJENTA期间发现了其他不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
- 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[见]适应症及用法]
- 过敏反应包括过敏反应、血管性水肿和皮肤脱落
- 严重和致残的关节痛
- 大疱的类天疱疮
- 皮疹
- 口腔溃疡、口炎
- 横纹肌溶解
药物的相互作用
p -糖蛋白或CYP3A4酶诱导剂
利福平降低利格列汀暴露，表明当与强P-gp或CYP3A4诱导剂联合使用时，TRADJENTA的疗效可能会降低。因此，当利格列汀与强P-gp或CYP3A4诱导剂一起使用时，强烈建议使用替代治疗方法[见]临床药理学]。
胰岛素分泌剂或胰岛素
利格列汀与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用时，低血糖的风险增加。TRADJENTA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低低血糖的风险[见]警告和注意事项]。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
胰腺炎
急性胰腺炎，包括致死性胰腺炎，已报道在接受TRADJENTA治疗的患者中。在CARMELINA试验中[见]临床研究]，用TRADJENTA治疗的9例(0.3%)患者报告急性胰腺炎，用安慰剂治疗的5例(0.1%)患者报告急性胰腺炎。在CARMELINA试验中，两名接受TRADJENTA治疗的患者出现急性胰腺炎，结果致命。在TRADJENTA治疗的患者中有急性胰腺炎(包括致命性胰腺炎)的上市后报告。
仔细注意胰腺炎的潜在体征和症状。如怀疑为胰腺炎，应立即停用TRADJENTA并开始适当的治疗。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用TRADJENTA时是否会增加发生胰腺炎的风险。
与胰岛素和胰岛素促分泌剂合用的低血糖症
已知胰岛素分泌剂和胰岛素可引起低血糖。当TRADJENTA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用时，低血糖的风险增加不良反应]。在严重肾功能损害的受试者中，TRADJENTA与胰岛素联合使用与较高的低血糖率相关不良反应]。因此，当与TRADJENTA联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素来降低低血糖的风险。
过敏反应
曾有使用TRADJENTA治疗的患者出现严重过敏反应的上市后报告。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和皮肤脱落。这些反应主要发生在TRADJENTA开始治疗后的前3个月内，有些报告发生在首次给药后。如果怀疑有严重的超敏反应，停用TRADJENTA，评估该事件的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗。
其他二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂也有血管性水肿的报道。有血管性水肿史的患者使用另一种DPP-4抑制剂时要谨慎，因为尚不清楚这些患者是否易患TRADJENTA的血管性水肿。
严重和致残性关节痛
曾有服用DPP-4抑制剂的患者出现严重和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后症状出现的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。一部分患者在重新使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时出现症状复发。考虑DPP-4抑制剂是严重关节疼痛的可能原因，并在适当情况下停药。
大疱的类天疱疮
在CARMELINA试验中，有7例(0.2%)接受TRADJENTA治疗的患者出现了大疱性类天疱疮，而接受安慰剂治疗的患者没有出现大疱性类天疱疮临床研究]，其中3例因大疱性类天疱疮住院。上市后需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例已报道使用DPP-4抑制剂。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂恢复。告知患者在接受TRADJENTA治疗时报告出现水泡或糜烂。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用TRADJENTA，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当的治疗。
心脏衰竭
在另外两种DPP-4抑制剂类药物的心血管结局试验中，已经观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。
在开始治疗有心力衰竭风险的患者(如既往有心力衰竭史和肾功能损害史的患者)之前，考虑TRADJENTA的风险和益处，并观察这些患者在治疗期间心力衰竭的体征和症状。告知患者心衰的特征症状，并立即报告这些症状。如果发生心力衰竭，根据目前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用TRADJENTA。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.
胰腺炎
告知患者在使用TRADJENTA期间有急性胰腺炎的报告。告知患者持续剧烈腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果出现持续的严重腹痛，指示患者立即停用TRADJENTA，并联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。
低血糖症
告知患者，当TRADJENTA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用时，低血糖的发生率增加，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素来降低低血糖的风险[见]警告和注意事项]。
过敏反应
告知患者在TRADJENTA上市后使用期间已报告严重过敏反应，如过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤状况。如果出现过敏反应症状(如皮疹、皮肤脱落或脱皮、荨麻疹、皮肤肿胀或面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难)，患者必须立即停止服用TRADJENTA并寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。
严重和致残性关节痛
告知患者这类药物可能会导致严重的关节疼痛。出现症状的时间从一天到几年不等。如果发生严重的关节疼痛，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。
大疱的类天疱疮
告知患者在使用TRADJENTA期间有大疱性类天疱疮的报告。如果出现水泡或糜烂，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。
心脏衰竭
告知患者心衰的体征和症状。在开始使用TRADJENTA之前，应询问患者心力衰竭史或其他心力衰竭的危险因素，包括中度至重度肾功能损害。如果患者出现心力衰竭的症状，包括呼吸急促、体重迅速增加或足部肿胀，应指示患者尽快与医疗保健提供者联系[见]警告和注意事项]。
错过剂量
指导患者仅按处方服用TRADJENTA。如果漏服了一剂，应在病人记得的时候尽快补服。建议患者下次剂量不要加倍。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期2年的研究中，利格列汀在6、18和60 mg/kg的剂量下没有增加雄性和雌性大鼠的肿瘤发生率。根据AUC暴露，最高剂量60mg /kg约为临床剂量5mg /天的418倍。在一项为期2年的研究中，利格列汀在高达80mg /kg(雄性)和25mg /kg(雌性)的剂量下，或基于AUC暴露的临床剂量的大约35倍和270倍，并没有增加小鼠肿瘤的发生率。高剂量的利格列汀(80 mg/kg)使雌性小鼠淋巴瘤的发生率增加，约为临床剂量的215倍(基于AUC暴露)。
在Ames细菌致突变性试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验中，利格列汀在有无代谢激活的情况下均不具有致突变性或致裂性。
在大鼠生育研究中，利格列汀对早期胚胎发育、交配、生育或生育幼崽没有不良影响，最高剂量为240 mg/kg(约为基于AUC暴露的临床剂量的943倍)。
特定人群使用
怀孕
风险概述
孕妇使用TRADJENTA的有限数据不足以告知与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。
在动物生殖研究中，当利格列汀在器官发生期间以与临床最大推荐剂量相似的剂量给予怀孕大鼠时，未观察到不利的发育影响[见]数据]。
在HbA1c >7的孕前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6%至10%，而在HbA1c >10的妇女中，这一风险高达20%至25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
数据
动物的数据
在器官发生期间，利格列汀分别以240 mg/kg/天和150 mg/kg/天的剂量给予怀孕的Wistar Han大鼠和喜马拉雅兔，未观察到不良发育结果。根据接触情况，这些剂量约为5毫克最大临床剂量的943倍(大鼠)和1943倍(家兔)。Wistar Han大鼠从妊娠第6天至哺乳期第21天给予利格列汀，剂量为人类最大推荐剂量的49倍，在后代中未观察到不良的功能、行为或生殖结果。
利格列汀在怀孕的大鼠和家兔口服后穿过胎盘进入胎儿。
泌乳
风险概述
没有关于利格列汀存在于母乳中的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。然而，利格列汀存在于鼠乳中。因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对TRADJENTA的临床需求以及TRADJENTA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。
儿童使用
TRADJENTA在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
在利格列汀研究中，1085名利格列汀治疗的患者年龄在65岁及以上，131名患者年龄在75岁及以上。在这些利格列汀研究中，没有观察到利格列汀在老年患者和年轻成人患者之间的安全性或有效性的总体差异。
肾功能损害
不建议肾损害患者调整剂量[见]临床药理学]。
在CARMELINA试验的TRADJENTA治疗组中[见临床研究]， 2200例(63%)患者存在肾功能损害(eGFR <60 mL/min/1.73 m²)。约20%的人群eGFR≥45 ~ <60 mL/min/1.73 m2, 28%的人群eGFR≥30 ~ <45 mL/min/1.73 m2, 15%的人群eGFR <30 mL/min/1.73 m2。总的不良反应发生率在TRADJENTA治疗组和安慰剂治疗组之间大致相似。
肝损伤
肝损害患者不建议调整剂量[见]临床药理学]。
临床药理学
作用机制
利格列汀是DPP-4的抑制剂，DPP-4是一种降解肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)的酶。因此，利格列汀增加活性胰高血糖素激素的浓度，刺激胰岛素以葡萄糖依赖的方式释放，降低循环中胰高血糖素的水平。两种促肠促胰岛素激素都参与葡萄糖稳态的生理调节。肠促胰岛素激素在一天中以较低的基础水平分泌，在进食后立即升高。在血糖水平正常和升高的情况下，GLP-1和GIP增加胰腺β细胞的胰岛素生物合成和分泌。此外，GLP-1还减少胰腺α细胞分泌胰高血糖素，导致肝脏葡萄糖输出减少。
药效学
利格列汀以可逆的方式与DPP-4结合，从而增加肠促胰岛素激素的浓度。利格列汀葡萄糖依赖性增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，从而更好地调节葡萄糖稳态。利格列汀选择性地与DPP-4结合并选择性地抑制DPP-4，但在接近治疗暴露的浓度下，不抑制DPP-8或DPP-9的活性。
心脏电生理学
在一项随机、安慰剂对照、主动比较、4向交叉研究中，36名健康受试者被给予单次口服利格列汀5mg、利格列汀100mg(推荐剂量的20倍)、莫西沙星和安慰剂。推荐剂量为5mg或100mg均未观察到QTc的增加。在100mg剂量下，利格列汀的峰值血浆浓度比5mg剂量下的峰值浓度高约38倍。
药物动力学
利格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学已经被表征。健康受试者口服单次5mg剂量后，利格列汀的血药浓度峰值出现在给药后约1.5小时(Tmax);平均血浆曲线下面积(AUC)为139 nmol*h/L，最大浓度(Cmax)为8.9 nmol/L。
利格列汀的血浆浓度至少以双相方式下降，终末半衰期长(>100小时)，这与利格列汀与DPP-4的饱和结合有关。延长的消除阶段不有助于药物的积累。利格列汀积累的有效半衰期，根据口服多剂量利格列汀5mg测定，约为12小时。每日给药一次后，利格列汀5mg在第三次给药时达到稳态血药浓度，与第一次给药相比，稳定状态下的Cmax和AUC增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者内和受试者间变异系数较小(分别为12.6%和28.5%)。利格列汀的血浆AUC在1 ~ 10mg剂量范围内以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学相似。
吸收
利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂肪膳食降低Cmax 15%，增加AUC 4%;该效应无临床相关性。TRADJENTA可随餐或不随餐服用。
分布
健康受试者单次静脉注射利格列汀5mg后稳态平均表观分布容积约为1110 L，表明利格列汀广泛分布于组织。利格列汀的血浆蛋白结合呈浓度依赖性，从1 nmol/L时的约99%下降到≥30 nmol/L时的75%-89%，反映了随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合趋于饱和。在DPP-4完全饱和的高浓度情况下，70%至80%的利格列汀仍与血浆蛋白结合，20%至30%在血浆中未结合。肾或肝损害患者血浆结合不改变。
消除
利格列汀在稳定状态下的终末半衰期约为200小时，而累积半衰期约为11小时。稳态时肾脏清除率约为70 mL/min。
新陈代谢
口服给药后，大部分(约90%)利格列汀原原本本地排出体外，表明代谢是次要的消除途径。一小部分吸收的利格列汀被代谢为一种无药理活性的代谢物，相对于利格列汀，其稳态暴露率为13.3%。
排泄
口服[14在给药后4天内，约85%的放射性通过肠肝系统(80%)或尿液(5%)被消除。
特定的人群
肾功能损害
一项开放标签药代动力学研究评估了利格列汀5mg在不同程度慢性肾功能损害的男性和女性患者中的药代动力学。本研究纳入6例肾功能正常(肌酐清除率[CrCl]≥80 mL/min)、6例轻度肾功能损害(CrCl 50 ~ <80 mL/min)、6例中度肾功能损害(CrCl 30 ~ <50 mL/min)、10例2型糖尿病合并重度肾功能损害(CrCl <30 mL/min)、11例2型糖尿病合并肾功能正常患者。肌酐清除率通过24小时尿肌酐清除率测量或根据Cockcroft-Gault公式从血清肌酐估计。
在稳态条件下，轻度肾功能损害患者的利格列汀暴露与健康受试者相当。
与健康受试者相比，稳态条件下中度肾功能损害患者的利格列汀平均暴露量增加(auτ，ss增加71%，Cmax增加46%)。这种增加与积累半衰期延长、终末半衰期延长或积累因子增加无关。利格列汀的肾脏排泄低于给药剂量的5%，并且不受肾功能下降的影响。
2型糖尿病和严重肾功能损害患者的稳态暴露比2型糖尿病和肾功能正常患者高约40% (AUCτ，ss增加42%，Cmax增加35%)。对于两组2型糖尿病患者，肾脏排泄量低于给药剂量的7%。
这些发现得到了群体药代动力学分析结果的进一步支持。
肝损伤
在轻度肝功能损害患者(Child-Pugh class A)中，利格列汀的稳态暴露(AUCτ，ss)比健康受试者低约25%，Cmax,ss低约36%。在中度肝功能损害患者(Child-Pugh B类)中，利格列汀的AUCss比健康受试者低约14%，Cmax,ss约低8%。严重肝功能损害患者(Child-Pugh C级)与健康受试者相比，在AUC0-24方面有相当的利格列汀暴露，Cmax约低23%。肝损害患者药代动力学参数的降低并未导致DPP-4抑制的降低。
年龄、身体质量指数(BMI)、性别和种族的影响
基于人群药代动力学分析，年龄、BMI、性别和种族对利格列汀的药代动力学没有临床意义的影响[见]特定人群使用]。
药物的相互作用
药物相互作用的体外评价
利格列汀是CYP同工酶CYP3A4的弱至中度抑制剂，但不抑制其他CYP同工酶，也不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11等CYP同工酶的诱诱剂。
利格列汀是p糖蛋白(P-gp)底物，可抑制P-gp介导的高浓度地高辛转运。基于这些结果和体内药物相互作用研究，利格列汀在治疗浓度下不太可能引起与其他P-gp底物的相互作用。
药物相互作用的体内评估
强诱导剂CYP3A4或P-gp(如利福平)减少暴露于利格列汀到亚治疗和可能无效的浓度[见]药物的相互作用]。体内研究表明，与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp和有机阳离子转运蛋白(OCT)底物发生药物相互作用的倾向较低。
表3:共给药对利格列汀全身暴露的影响
| Coadministered药物 | 共给药剂量* | 利格列汀的剂量* | 几何平均比(有/没有共给药的比)无效果= 1.0 | |
| AUC __ | Cmax | |||
| 二甲双胍 | 850毫克TID | 10mg QD | 1.20 | 1.03 |
| 格列本脲 | 1.75毫克# | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
| 吡格列酮 | 45 mg QD | 10mg QD | 1.13 | 1.07 |
| 例如 | 200毫克BID | 5毫克# | 2.01 | 2.96 |
| 利福平* * | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0.56 |
| *多剂量(稳态)，除非另有说明 **有关临床建议的信息[见药物的相互作用]。 #单剂量 †AUC =单剂量治疗的AUC(0 ~ 24小时)，多剂量治疗的AUC = AUC(TAU) QD =每天一次 每日两次 每日三次 |
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表4:利格列汀对全身共给药暴露的影响
| Coadministered药物 | 共给药剂量* | 利格列汀的剂量* | 几何平均比(有/没有共给药的比)无效果= 1.0 | ||
| AUC __ | Cmax | ||||
| 二甲双胍 | 850毫克TID | 10mg QD | 二甲双胍 | 1.01 | 0.89 |
| 格列本脲 | 1.75毫克# | 5 mg QD | 格列本脲 | 0.86 | 0.86 |
| 吡格列酮 | 45 mg QD | 10mg QD | 吡格列酮 | 0.94 | 0.86 |
| 代谢物M-III | 0.98 | 0.96 | |||
| 代谢物M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
| 地高辛 | 0.25 mg QD | 5 mg QD | 地高辛 | 1.02 | 0.94 |
| 辛伐他汀 | 40 mg QD | 10mg QD | 辛伐他汀 | 1.34 | 1.10 |
| 辛伐他汀酸 | 1.33 | 1.21 | |||
| 华法令阻凝剂 | 10毫克# | 5 mg QD | R-warfarin | 0.99 | 1.00 |
| S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
| 印度卢比 | 0.93 * * | 1.04 * * | |||
| PT | 1.03 * * | 1.15 * * | |||
| 炔雌醇和左炔诺孕酮 | 炔雌醇0.03毫克，左炔诺孕酮0.150毫克，每日一次 | 5 mg QD | 炔雌醇 | 1.01 | 1.08 |
| levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
| *多剂量(稳态)，除非另有说明 #单剂量 †AUC=单剂量治疗时的AUC(INF)，多剂量治疗时的AUC=AUC(TAU) **药效学终点AUC=AUC(0-168)， Cmax=Emax 国际标准化比率 PT =凝血酶原时间 QD =每天一次 每日三次 |
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临床研究
血糖控制试验
TRADJENTA已被研究作为单一疗法和与二甲双胍、磺脲、吡格列酮和胰岛素联合使用。TRADJENTA还在2型糖尿病和严重慢性肾功能损害患者中进行了研究。
在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，TRADJENTA治疗在血红蛋白A1c (A1c)、空腹血糖(FPG)和餐后2小时血糖(PPG)方面产生了临床显着改善。
单药治疗
共有730例2型糖尿病患者参加了2项双盲、安慰剂对照研究，一项为期18周的
与安慰剂相比，每日5mg TRADJENTA治疗在A1C、FPG和2小时PPG方面具有统计学意义的改善(表5)。在为期18周的研究中，12%接受5mg TRADJENTA治疗的患者和18%接受安慰剂治疗的患者需要挽救治疗。在为期24周的研究中，10.2%接受TRADJENTA 5mg治疗的患者和20.9%接受安慰剂治疗的患者需要挽救治疗。与安慰剂相比，A1C的改善不受性别、年龄、种族、既往抗高血糖治疗、基线BMI或胰岛素抵抗标准指数(HOMA-IR)的影响。作为典型的2型糖尿病药物治疗试验，TRADJENTA的平均A1C降低似乎与基线时的A1C升高程度有关。在这些为期18周和24周的研究中，给予TRADJENTA组的A1C较基线的变化分别为-0.4%和-0.4%，给予安慰剂组的A1C较基线的变化分别为0.1%和0.3%。两组之间的体重变化与基线相比没有显著差异。
表5:TRADJENTA安慰剂对照单药治疗研究中的血糖参数*
| 18-Week研究 | 24周的研究中 | |||
| TRADJENTA 5毫克 | 安慰剂 | TRADJENTA 5毫克 | 安慰剂 | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 患者人数 | N = 147 | N = 73 | N = 333 | N = 163 |
| 基线(平均) | 8.1 | 8.1 | 8.0 | 8.0 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -0.4 | 0.1 | -0.4 | 0.3 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.6 (-0.9， -0.3) | -- | -0.7 (-0.9， -0.5) | -- |
| 患者[n(%)]达到A1C <7%** | 32 (23.5) | 8 (11.8) | 77 (25) | 17 (12) |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 患者人数 | N = 138 | N = 66 | N = 318 | N = 149 |
| 基线(平均) | 178 | 176 | 164 | 166 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -13年 | 7 | 9 | 15 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -21 (-31， -10) | -- | -23 (-30， -16) | -- |
| 2小时PPG (mg/dL) | ||||
| 患者人数 | 没有数据 | 没有数据 | N = 67 | N = 24 |
| 基线(平均) | -- | -- | 258 | 244 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -- | -- | -34年 | 25 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -- | -- | -58 (-82， -34) | -- |
| *用最后一次观察对人口进行全面分析 **18周研究:安慰剂，n=68;TRADJENTA n = 136 24周研究:安慰剂，n=147;TRADJENTA n = 306 * * * 18-week研究。HbA1c: ANCOVA模型包括治疗、二甲双胍不耐受原因和既往口服降糖药(OADs)数量作为分类，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗、二甲双胍不耐受原因和既往OADs数量作为类别效应，以及基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。 24周的研究。HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。PPG: ANCOVA模型包括治疗和既往OADs数量作为分类效应，以及基线HbA1c和基线餐后血糖作为协变量。 |
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加用二甲双胍联合治疗
共有701名2型糖尿病患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估TRADJENTA联合二甲双胍的疗效。已经接受二甲双胍治疗的患者(n = 491)每天剂量至少1500毫克，在完成为期2周的开放标签安慰剂磨合期后随机分组。接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者(n = 207)在接受二甲双胍单药治疗约6周(剂量至少为每天1500mg)后随机分组。患者随机加入TRADJENTA 5毫克或安慰剂，每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者使用格列美脲进行治疗。
与安慰剂相比，TRADJENTA联合二甲双胍在A1C、FPG和2小时PPG方面提供了统计学上显著的改善(表6)。使用TRADJENTA 5 mg治疗的患者中有7.8%使用了救助性血糖治疗，而使用安慰剂治疗的患者中有18.9%使用了救助性血糖治疗。观察到两个治疗组的体重都有类似的下降。
表6:TRADJENTA联合二甲双胍在安慰剂对照研究中的血糖参数*
| TRADJENTA 5 mg +二甲双胍 | 安慰剂+二甲双胍 | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||
| 患者人数 | N = 513 | N = 175 |
| 基线(平均) | 8.1 | 8.0 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -0.5 | 0.15 |
| 与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.6 (-0.8， -0.5) | -- |
| 患者[n(%)]达到A1C <7%** | 127 (26.2) | 15 (9.2) |
| 台塑(mg / dL) | ||
| 患者人数 | N = 495 | N = 159 |
| 基线(平均) | 169 | 164 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -11年 | 11 |
| 与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均值)(95% CI) | -21 (-27， -15) | -- |
| 2小时PPG (mg/dL) | ||
| 患者人数 | N = 78 | N = 21 |
| 基线(平均) | 270 | 274 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -49年 | 18 |
| 与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均值)(95% CI) | -67 (-95， -40) | -- |
| *用最后一次观察对人口进行全面分析 **TRADJENTA 5 mg +二甲双胍，n=485;安慰剂+二甲双胍，n=163 ***HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往口服OADs数量作为类别效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。PPG: ANCOVA模型包括治疗和既往OADs数量作为分类效应，以及基线HbA1c和基线餐后血糖作为协变量。 |
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二甲双胍初始联合治疗
共有791名饮食和运动控制血糖不足的2型糖尿病患者参加了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照因子研究，旨在评估TRADJENTA作为二甲双胍初始治疗的疗效。接受降糖药治疗的患者(52%)经历了4周的药物洗脱期(持续时间)。在洗脱期和完成2周安慰剂单盲磨合期后，随机选择血糖控制不足(A1C≥7.0%至≤10.5%)的患者。在研究开始时没有使用降糖药的血糖控制不充分(A1C≥7.5%至<11.0%)的患者(48%)立即进入2周的单盲安慰剂磨合期，然后随机分组。随机分组根据基线糖化血红蛋白(<8.5% vs≥8.5%)和既往使用过口服降糖药(无口服降糖药vs单药治疗)进行分层。患者按1:2:2:2:2的比例随机分配到安慰剂组或5个积极治疗组之一。大约相同数量的患者随机接受初始治疗:每日一次5mg TRADJENTA，每日两次500mg或1000mg二甲双胍，或每日两次2.5 mg利格列汀联合500mg或1000mg二甲双胍。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受磺脲、噻唑烷二酮或胰岛素救援治疗。
与安慰剂、单用二甲双胍和单用利格列汀相比，初始联合使用利格列汀可显著改善A1C和空腹血糖(FPG)(表7)。
从基线到第24周，调整后的A1C平均治疗差异(LOCF)为-0.5% (95% CI -0.7， -0.3;P <0.0001)利格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg每日2次与二甲双胍1000每日2次相比;-1.1% (95% ci -1.4， -0.9;p<0.0001)，利格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg每日2次，而TRADJENTA 5 mg每日1次;-0.6% (95% ci -0.8， -0.4;P <0.0001)，利格列汀2.5 mg/二甲双胍500 mg每日两次与二甲双胍500 mg每日两次相比;和-0.8% (95% CI -1.0， -0.6;p<0.0001)，利格列汀2.5 mg/二甲双胍500 mg每日2次，而TRADJENTA 5 mg每日1次。
脂质效应一般为中性。在6个治疗组中，体重没有明显变化。
表7:在饮食和运动控制不充分的随机2型糖尿病患者中，利格列汀和二甲双胍单独或联合使用的最终就诊血糖参数(24周研究)**
| 安慰剂 | TRADJENTA 5毫克每日1次* | 二甲双胍500毫克，每日两次 | 利格列汀2.5 mg每日2次* +二甲双胍500 mg每日2次 | 二甲双胍1000毫克，每日两次 | 利格列汀2.5 mg每日2次* +二甲双胍1000 mg每日2次 | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||||
| 患者人数 | 5 6 = n | N = 135 | N = 141 | N = 137 | N = 138 | N = 140 |
| 基线(平均) | 8.7 | 8.7 | 8.7 | 8.7 | 8.5 | 8.7 |
| 基线变化(调整平均值****) | 0.1 | -0.5 | -0.6 | -1.2 | -1.1 | -1.6 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -- | -0.6 (-0.9, -0.3) |
-0.8 (-1.0, -0.5) |
-1.3 (-1.6, -1.1) |
-1.2 (-1.5, -0.9) |
-1.7 (-2.0, -1.4) |
| 患者[n(%)1]达到A1C <7%*** | 7 (10.8) | 14 (10.4) | 26日(18.6) | 41 (30.1) | 42 (30.7) | 74 (53.6) |
| 接受抢救用药的患者(%) | 29.2 | 11.1 | 13.5 | 7.3 | 8.0 | 4.3 |
| 台塑(mg / dL) | ||||||
| 患者人数 | N = 61 | N = 134 | N = 136 | N = 135 | N = 132 | N = 136 |
| 基线(平均) | 203 | 195 | 191 | 199 | 191 | 196 |
| 基线变化(调整平均值****) | 10 | 9 | -16年 | -33年 | -32年 | -49年 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -- | -19 (-31， -6) | -26 (-38， -14) | -43 (-56， -31) | -42 (-55， -30) | -60 (-72， -47) |
| * TRADJENTA每日总剂量为5mg **使用研究的最后一次观察结果进行全面分析 ***二甲双胍500 mg，每日2次，n=140;利格列汀2.5 mg每日2次+二甲双胍500每日2次，n=136;二甲双胍1000 mg，每日2次，n=137;利格列汀2.5 mg每日2次+二甲双胍1000 mg每日2次，n=138 ****HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，以及基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。 |
||||||
主动对照研究vs格列美脲联合二甲双胍
TRADJENTA的疗效是在一项为期104周的双盲、格列美脲对照、非劣效性研究中对二甲双胍治疗后血糖控制不足的2型糖尿病患者进行的。接受二甲双胍治疗的患者仅进入2周的磨合期，而接受二甲双胍和另一种降糖药物预处理的患者进入6周的磨合期，二甲双胍单药治疗(剂量≥1500mg /天)和另一种药物的洗脱期。在额外的2周安慰剂磨合期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白6.5% - 10%)的患者按1:1的比例随机分为每日1次TRADJENTA 5 mg或格列美脲组。随机分组根据基线HbA1c (<8.5% vs≥8.5%)和既往使用降糖药(单用二甲双胍vs单用二甲双胍加另一种OAD)进行分层。接受格列美脲治疗的患者初始剂量为1mg /天，然后在接下来的12周内根据需要选择性地滴定至4mg /天的最大剂量，以优化血糖控制。此后，格列美脲的剂量保持不变，除了为了防止低血糖而降低剂量。
52周和104周后，TRADJENTA和格列美脲的糖化血红蛋白均较基线降低(52周:TRADJENTA -0.4%，格列美脲-0.6%;104周:TRADJENTA组为-0.2%，格列美脲组为-0.4%)，基线平均值为7.7%(表8)。两组间A1C变化与基线相比的平均差异为0.2%，使用最后一次观察进行治疗的意向人群的双侧置信区间为97.5%(0.1%，0.3%)。这些结果与完井分析一致。
表8:在二甲双胍控制不充分的患者中，比较TRADJENTA和格列美脲作为附加治疗的52周和104周血糖参数**
| 52周 | 周104 | |||
| TRADJENTA 5 mg +二甲双胍 | 格列美脲+二甲双胍(格列美脲平均剂量3mg) | TRADJENTA 5 mg +二甲双胍 | 格列美脲+二甲双胍(格列美脲平均剂量3mg) | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 患者人数 | N = 764 | N = 755 | N = 764 | N = 755 |
| 基线(平均) | 7.7 | 7.7 | 7.7 | 7.7 |
| 基线变化(调整平均值****) | -0.4 | -0.6 | -0.2 | -0.4 |
| 与格列美脲的差异(校正平均)(97.5% CI) | 0.2 (0.1, 0.3) | 0.2 (0.1, 0.3) | ||
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 患者人数 | N = 733 | N = 725 | N = 733 | N = 725 |
| 基线(平均) | 164 | 166 | 164 | 166 |
| 基线变化(调整平均值****) | 8 * | -15年 | 2 t | 9 |
| 低血糖发生率(%)*** | ||||
| 患者人数 | N = 776 | N = 775 | N = 776 | N = 775 |
| * * * * | 5.3 * | 31.1 | 7.5 * | 36.1 |
| *与格列美脲相比p<0.0001;†p=0.0012 vs格列美脲 **使用研究的最后一次观察结果进行全面分析 ***低血糖发生率既包括无症状事件(无典型症状且血糖浓度≤70 mg/dL)，也包括有低血糖典型症状且血糖浓度≤70 mg/dL的有症状事件。 ****HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，以及基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。低血糖发生率(%):对治疗组患者人群进行Cochran-Mantel-Haenszel检验，比较利格列汀组与格列美脲组低血糖发生率的差异。 |
||||
接受利格列汀治疗的患者的平均基线体重为86 kg，观察到在52周和104周时调整后的平均体重分别减少1.1 kg和1.4 kg。格列美脲患者的平均基线体重为87 kg，观察到在52周和104周时，调整后的平均体重比基线增加1.4 kg和1.3 kg(两个时间点的治疗差异p<0.0001)。
加用吡格列酮联合治疗
共有389名2型糖尿病患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估TRADJENTA联合吡格列酮的疗效。口服降糖治疗的患者停药6周(4周后是2周的开放标签安慰剂磨合期)。Drug-naï有患者直接进入2周的安慰剂磨合期。磨合期后，患者随机接受TRADJENTA 5毫克或安慰剂，两种药物均为吡格列酮30毫克/天。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受二甲双胍治疗。测量的血糖终点为A1C和FPG。
在最初与吡格列酮30mg联合使用时，与安慰剂与吡格列酮联合使用相比，TRADJENTA 5mg对A1C和FPG的改善具有统计学意义(表9)。TRADJENTA 5mg /吡格列酮30mg的患者中有7.9%使用了挽救治疗，而安慰剂/吡格列酮30mg的患者中有14.1%使用了挽救治疗。在研究期间，两组患者体重均有所增加，TRADJENTA 5 mg/吡格列酮30 mg组和安慰剂/吡格列酮30 mg组的调整后平均较基线变化分别为2.3 kg和1.2 kg (p = 0.0141)。
表9:TRADJENTA联合吡格列酮在安慰剂对照研究中的血糖参数*
| TRADJENTA 5mg +吡格列酮 | 安慰剂+吡格列酮 | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||
| 患者人数 | N = 252 | N = 128 |
| 基线(平均) | 8.6 | 8.6 |
| 与基线的变化(调整平均值**) | -1.1 | -0.6 |
| 与安慰剂+吡格列酮的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.5 (-0.7， -0.3) | -- |
| 患者[n(%)]达到A1C <7% | 108 (42.9) | 39 (30.5) |
| 台塑(mg / dL) | ||
| 患者人数 | N = 243 | N = 122 |
| 基线(平均) | 188 | 186 |
| 与基线的变化(调整平均值**) | -33年 | -18年 |
| 与安慰剂+吡格列酮的差异(调整平均值)(95% CI) | -14 (-21， -7) | -- |
| *用最后一次观察对人口进行全面分析 **HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。 |
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与磺脲类药物的附加组合
共有245名2型糖尿病患者参加了一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估TRADJENTA联合磺脲类药物(SU)的疗效。接受磺脲类单药治疗的患者(n = 142)在完成为期2周的安慰剂单盲磨合期后被随机化。服用磺脲类药物和另一种口服降糖药的患者(n = 103)在4周的洗脱期和2周的单盲安慰剂适应期后随机化。患者被随机分配到TRADJENTA 5毫克组或安慰剂组，每天一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受二甲双胍治疗。测量的血糖终点包括A1C和FPG。
与一种磺脲类药物联合使用，TRADJENTA在治疗18周后与安慰剂相比，在A1C方面提供了统计学上显著的改善;与安慰剂相比，TRADJENTA对FPG的改善无统计学意义(表10)。接受TRADJENTA 5 mg治疗的患者中有7.6%使用了抢救治疗，接受安慰剂治疗的患者中有15.9%使用了抢救治疗。在体重方面，TRADJENTA和安慰剂没有显著差异。
表10:TRADJENTA联合磺脲类药物在安慰剂对照研究中的血糖参数*
| TRADJENTA 5mg + SU | 安慰剂+ SU | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||
| 患者人数 | N = 158 | N = 82 |
| 基线(平均) | 8.6 | 8.6 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -0.5 | -0.1 |
| 与安慰剂+ SU的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.5 (-0.7， -0.2) | -- |
| 患者[n(%)1]达到A1C <7%** | 23日(14.7) | 3 (3.7) |
| 台塑(mg / dL) | ||
| 患者人数 | N = 155 | N = 78 |
| 基线(平均) | 180 | 171 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | 8 | 2 |
| 与安慰剂+ SU的差异(调整平均值)(95% CI) | -6 (- 17,4) | -- |
| 磺酰脲 *用最后一次观察对人口进行全面分析 **TRADJENTA 5 mg + SU, n=156;安慰剂+ SU, n=82 ***HbA1c: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗和既往oad数量作为类别效应，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量 |
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二甲双胍和磺酰脲的附加联合治疗
共有1058名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估TRADJENTA与磺脲类药物和二甲双胍联合使用的疗效。在这项研究中，患者最常用的磺脲类药物是:格列美脲(31%)、格列本脲(26%)和格列齐特(26%，在美国没有)。服用磺脲类药物和二甲双胍的患者随机接受TRADJENTA 5毫克或安慰剂，每天一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮治疗。测量的血糖终点包括A1C和FPG。
与安慰剂相比，与磺脲类药物和二甲双胍联合使用，TRADJENTA在A1C和FPG方面提供了统计学上显著的改善(表11)。在整个研究人群中(TRADJENTA联合磺脲和二甲双胍治疗的患者)，与安慰剂相比，A1C平均降低了-0.6%，FPG平均降低了-13 mg/dL。使用TRADJENTA 5mg治疗的患者中有5.4%使用了抢救治疗，使用安慰剂治疗的患者中有13%使用了抢救治疗。两组之间的体重变化与基线相比没有显著差异。
表11:TRADJENTA联合二甲双胍和磺脲类药物的安慰剂对照研究中的血糖参数*
| TRADJENTA 5mg +二甲双胍+ SU | 安慰剂+二甲双胍+ SU | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||
| 患者人数 | N = 778 | N = 262 |
| 基线(平均) | 8.2 | 8.1 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -0.7 | -0.1 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.6 (-0.7， -0.5) | -- |
| 患者[n(%)]达到A1C <7%** | 217 (29.2) | 20 (8.1) |
| 台塑(mg / dL) | ||
| 患者人数 | N = 739 | N = 248 |
| 基线(平均) | 159 | 163 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | 5 | 8 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -13 (-18， -7) | -- |
| 磺酰脲 *用最后一次观察对人口进行全面分析 **TRADJENTA 5 mg +二甲双胍+ SU, n=742;安慰剂+二甲双胍+ SU, n=247 ***HbA1c: ANCOVA模型将治疗作为类效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗作为分类，基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。 |
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附加胰岛素联合治疗
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，共有1261例2型糖尿病患者接受了基础胰岛素单独治疗或基础胰岛素联合口服药物治疗，该试验旨在评估TRADJENTA作为基础胰岛素辅助治疗的疗效。随机分组根据基线HbA1c (<8.5% vs≥8.5%)、肾功能损害状态(基于基线eGFR)和同时使用口服降糖药(无、单用二甲双胍、单用吡格列酮、二甲双胍+吡格列酮)进行分层。基线A1C >7%和<10%的患者被纳入研究，包括709例肾功能损害患者(eGFR <90 mL/min)，其中大多数(n=575)被归类为轻度肾功能损害(eGFR 60至<90 mL/min)。患者进入为期2周的安慰剂磨合期，在基础胰岛素(如甘精胰岛素、地特米胰岛素或NPH胰岛素)的基础上，或不进行二甲双胍和/或吡格列酮背景治疗。在跑步期之后，血糖控制不足的患者被随机分配到添加5mg TRADJENTA或安慰剂组，每天给药一次。在入组前、磨合期和治疗的前24周，患者保持稳定剂量的胰岛素。在双盲治疗期间未能达到特定血糖目标的患者可通过增加本底胰岛素剂量来挽救。
TRADJENTA与胰岛素(有或没有二甲双胍和/或吡格列酮)联合使用，在治疗24周后，与安慰剂相比，A1C和FPG的改善具有统计学意义(表12)。基线时，接受TRADJENTA治疗的患者平均每日总胰岛素剂量为42个单位，接受安慰剂治疗的患者为40个单位。背景基线糖尿病治疗包括:单独使用胰岛素(16.1%)，胰岛素联合二甲双胍(75.5%)，胰岛素联合二甲双胍和吡格列酮(7.4%)，胰岛素联合吡格列酮(1%)。从基线到第24周，安慰剂组每日胰岛素剂量的平均变化为+1.3 IU, TRADJENTA组为+0.6 IU。从基线到第24周，两个治疗组的体重平均变化相似。
表12:TRADJENTA联合胰岛素在安慰剂对照研究中的血糖参数*
| TRADJENTA 5毫克+胰岛素 | 安慰剂+胰岛素 | |
| 糖化血红蛋白(%) | ||
| 患者人数 | N = 618 | N = 617 |
| 基线(平均) | 8.3 | 8.3 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | -0.6 | 0.1 |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -0.7 (-0.7， -0.6) | -- |
| 患者[n(%)]达到A1C <7%** | 116 (19.5) | 48 (8.1) |
| 台塑(mg / dL) | ||
| 患者人数 | N = 613 | N = 608 |
| 基线(平均) | 147 | 151 |
| 与基线的变化(调整后的平均值) | 8 | 3. |
| 与安慰剂的差异(调整平均值)(95% CI) | -11 (-16， -6) | -- |
| *研究采用最后一次观察结转(LOCF)方法进行全人群分析 **TRADJENTA +胰岛素，n=595;安慰剂+胰岛素，n=593 ***HbA1c: ANCOVA模型包括治疗、分类肾功能损害状态和伴随的OADs作为分类效应，基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包括治疗、分类肾功能损害状态和伴随的oad作为分类效应，以及基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。 |
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在无肾损害(eGFR≥90ml /min, n=539)、轻度肾损害(eGFR 60 - < 90ml /min, n= 565)或中度肾损害(eGFR 30 - < 60ml /min, n=124)患者中，利格列汀治疗与安慰剂治疗24周后HbA1c与基线的调整后平均变化的差异是相当的。
肾功能损害
共有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估TRADJENTA对2型糖尿病和严重慢性肾功能损害患者的疗效和安全性。估计GFR值<30 mL/min(基于四变量修正饮食在肾脏疾病[MDRD]方程)的参与者符合参加研究的资格。根据基线HbA1c(≤8%和>8%)和背景降糖治疗(胰岛素或任何与胰岛素、SU或格列尼德单药联合治疗，吡格列酮或任何其他降糖药物，不包括任何其他DPP-4抑制剂)进行分层。在研究的最初12周，背景降糖治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列尼德和吡格列酮。在剩下的试验中，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。在本试验的基线，62.5%的患者单独接受胰岛素作为背景糖尿病治疗，12.5%的患者单独接受磺脲类药物治疗。
治疗12周后，与安慰剂相比，TRADJENTA 5mg的A1C改善具有统计学意义，根据最后一次观察结转(LOCF)分析，与安慰剂相比，调整后的平均变化为-0.6%(95%置信区间-0.9，-0.3)。在最初12周后调整抗糖尿病背景治疗后，疗效维持了52周，根据LOCF分析，与安慰剂相比，调整后的A1C平均变化为-0.7%(95%可信区间为-1.0，-0.4)。
心血管安全性试验
CARMELINA
CARMELINA是一项多国、多中心、安慰剂对照、双盲、平行组试验，比较TRADJENTA (N=3494)和安慰剂(N=3485)在有大血管和/或肾脏疾病史的2型糖尿病成年患者中的心血管风险。该试验比较了在糖尿病和其他心血管危险因素的标准护理治疗中加入TRADJENTA和安慰剂的主要不良心血管事件(MACE)风险。该试验是事件驱动的，中位随访时间为2.2年，99.7%的患者获得生命状态。
成年2型糖尿病患者，HbA1c为6.5% - 10%，有蛋白尿和既往大血管疾病(39%)，或有eGFR和尿白蛋白肌酐比(UACR)标准肾功能受损的证据(42%)，或两者兼有(18%)的患者有资格进入试验。
基线时平均年龄为66岁，男性占63%，白种人占80%，亚洲人占9%，黑人占6%。平均HbA1c为8.0%，2型糖尿病的平均病程为15年。试验人群包括17%≥75岁的患者和62%定义为eGFR <60 mL/min/1.73 m²的肾功能损害患者。平均eGFR为55 mL/min/1.73 m²，27%的患者有轻度肾功能损害(eGFR 60 ~ 90 mL/min/1.73 m²)，47%的患者有中度肾功能损害(eGFR 30 ~ <60 mL/min/1.73 m²)，15%的患者有重度肾功能损害(eGFR <30 mL/min/1.73 m²)。患者至少服用一种降糖药(97%)，最常见的是胰岛素及其类似物(57%)、二甲双胍(54%)和磺脲类药物(32%)。患者同时服用抗高血压药(96%)、降脂药(76%)，其中72%服用他汀类药物和阿司匹林(62%)。
主要终点MACE是三种复合结局(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)中的一种首次发生的时间。该研究被设计为一项非劣效性试验，MACE风险比的预先指定风险边际为1.3。
CARMELINA的结果，包括各成分对主要复合终点的贡献，如表13所示。与安慰剂相比，TRADJENTA相关MACE的估计风险比为1.02,95%可信区间为(0.89,1.17)。该置信区间的上界为1.17，排除了1.3的风险边际。Kaplan-Meier曲线描绘了MACE首次发生的时间如图1所示。
表13:CARMELINA试验各组主要不良心血管事件(MACE)
| TRADJENTA 5毫克 N = 3494 |
安慰剂 N = 3485 |
风险比(95% CI) | |||
| 科目数(%) | 每1000日元发病率* | 科目数(%) | 每1000日元发病率* | ||
| 心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中(MACE)首次事件的组合 | 434 (12.4) | 57.7 | 420 (12.1) | 56.3 | 1.02 (0.89, 1.17) |
| 简历死* * | 255 (7.3) | 32.6 | 264 (7.6) | 34.0 | 0.96 (0.81, 1.14) |
| 非致命性心肌梗死* * | 156 (4.5) | 20.6 | 135 (3.9) | 18.0 | 1.15 (0.91, 1.45) |
| 非致命性中风* * | 65 (1.9) | 8.5 | 73 (2.1) | 9.6 | 0.88 (0.63, 1.23) |
| * PY =患者年 **患者可能经历过不止一种成分;因此，各成分的总和大于经历复合结局的患者人数。 |
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图1:Kaplan-Meier: CARMELINA试验中MACE首次发生的时间
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卡罗莱纳
TRADJENTA的心血管风险在CAROLINA进行了评估，这是一项多中心、多国、随机、双盲、平行组试验，比较TRADJENTA (N=3023)和格列美脲(N=3010)在患有2型糖尿病并有心血管疾病史和/或多种心血管危险因素的成年患者中的风险。该试验比较了当TRADJENTA和格列美脲被加入糖尿病和其他心血管危险因素的标准护理治疗中时，它们之间主要不良心血管事件(MACE)的风险。该试验是事件驱动的，中位随访时间为6.23年，99.3%的患者获得生命状态。
如果患者是血糖控制不充分的成人2型糖尿病患者(定义为HbA1c为6.5%至8.5%或6.5%至7.5%，取决于是否treatment-naïve，单药治疗或联合治疗)，并且定义为既往血管疾病，血管相关终末器官损伤证据，年龄≥70岁，和/或两个心血管危险因素(糖尿病病程>10年，收缩压>140 mmHg，当前吸烟者，LDL胆固醇≥135 mg/dL)。
基线时平均年龄为64岁，男性占60%，白种人占73%，亚洲人占18%，黑人占5%。平均HbA1c为7.15%，平均2型糖尿病病程为7.6年。试验人群包括34%≥70岁的患者和19%的eGFR <60 mL/min/1.73 m²的肾功能损害患者。平均eGFR为77 mL/min/1.73m²。患者至少服用一种降糖药(91%)，最常见的是二甲双胍(83%)和磺脲类药物(28%)。患者同时服用降压药(89%)、降脂药(70%)，65%服用他汀类药物和阿司匹林(47%)。
主要终点MACE是三种复合结局(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)中的一种首次发生的时间。该研究被设计为一项非劣效性试验，MACE风险比的95% CI上限为预先指定的风险边际为1.3。
CAROLINA的结果，包括每个成分对主要复合终点的贡献，如表14所示。Kaplan-Meier曲线描绘了MACE首次发生的时间如图2所示。
表14:CAROLINA研究中各治疗组主要心血管不良事件(MACE)
| TRADJENTA 5 mg n=3023 | 格列美脲(1mg ~ 4mg) n=3010 | 风险比 | |||
| 科目数(%) | 每1000日元发病率* | 科目数(%) | 每1000日元发病率* | (95%置信区间) | |
| 心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中(MACE)首次事件的组合 | 356 (11.8) | 20.7 | 362 (12.0) | 21.2 | 0.98 (0.84, 1.14) |
| 简历死* * | 169 (5.6) | 9.2 | 168 (5.6) | 9.2 | 1.00 (0.81, 1.24) |
| 非致命性心肌梗死* * | 145 (4.8) | 8.3 | 142 (4.7) | 8.2 | 1.01 (0.80, 1.28) |
| 非致命性中风* * | 91 (3.0) | 5.2 | 104 (3.5) | 6.0 | 0.87 (0.66, 1.15) |
| * PY =患者年 **患者可能经历过不止一种成分;因此，各成分的总和大于经历复合结局的患者人数 |
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图2:南卡罗来纳州首次出现3P-MACE的时间
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患者信息
TRADJENTA®
(贸易协定)
(利格列汀片)口服
关于TRADJENTA，我应该知道的最重要的信息是什么?
TRADJENTA会导致严重的副作用，包括:
- 胰腺的炎症(胰腺炎)，可能很严重并导致死亡。某些医学问题使你更容易得胰腺炎．
在你开始服用TRADJENTA之前，告诉你的医生你是否有过:
如果您的胃(腹部)疼痛严重且不会消失，请立即停止服用TRADJENTA并致电您的医疗保健提供者。从腹部到背部可能感到疼痛。疼痛可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐。这些可能是胰腺炎的症状
TRADJENTA是什么?
- TRADJENTA是一种处方药，与饮食和运动一起使用，可以降低患有糖尿病的成年人的血糖2型糖尿病．
- TRADJENTA不适合有1型糖尿病．
- 如果你曾经患过胰腺炎，目前还不清楚服用TRADJENTA是否会增加你患胰腺炎的几率。
- 目前尚不清楚TRADJENTA对儿童是否安全有效。
谁不应该服用TRADJENTA?
如果你有以下情况，不要服用TRADJENTA:
- 对利格列汀或TRADJENTA中的任何成分过敏。有关TRADJENTA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
对TRADJENTA严重过敏反应的症状可能包括:
-
- 皮疹、瘙痒、剥落或脱皮
- 皮肤上凸起的红色斑块(荨麻疹)
- 面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难
- 吞咽或呼吸困难
如果您有任何这些症状，停止服用TRADJENTA，并立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。
在服用TRADJENTA之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?
在服用TRADJENTA之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:
- 患有或曾经患有胰腺炎症(胰腺炎)。
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚TRADJENTA是否会伤害未出生的宝宝。如果你怀孕了，和你的医疗保健提供者谈谈在你怀孕期间控制血糖的最好方法。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚TRADJENTA是否会进入母乳。如果您服用TRADJENTA，请与您的医疗保健提供者讨论喂养宝宝的最佳方法。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
TRADJENTA可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响TRADJENTA的工作方式。
特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:
了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。
我该如何服用TRADJENTA?
- 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用TRADJENTA。
- 每日1次，每次1片，伴餐或不伴餐。
- 如果你错过了一剂药，记得就尽快服用。如果你不记得，直到你的下一次剂量，跳过错过的剂量，回到你的正常时间表。不要同时服用两剂TRADJENTA。
- 您的医疗保健提供者可能会告诉您服用TRADJENTA和其他药物糖尿病药物。当TRADJENTA与某些其他糖尿病药物同时服用时，低血糖会更频繁地发生。看到“TRADJENTA可能有哪些副作用?”
- 如果你服用了太多的TRADJENTA，请立即打电话给你的医疗保健提供者或当地的中毒控制中心，或者去最近的医院急诊室。
TRADJENTA可能有哪些副作用?
TRADJENTA可能会导致严重的副作用，包括:
- 看到“关于TRADJENTA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 低血糖(低血糖症)。如果你将TRADJENTA与其他可能导致低血糖的药物一起服用，比如a磺酰脲类或者胰岛素，你低血糖的风险更高。服用TRADJENTA时，磺脲类药物或胰岛素的剂量可能需要降低。低血糖的症状和体征包括:
- 头疼
- 睡意
- 弱点
- 头晕
- 混乱
- 易怒
- 饥饿
- 快速的心跳
- 出汗
- 颤抖或感到紧张
- 过敏(超敏)反应。服用TRADJENTA的人会发生严重的过敏反应。症状可能包括:
- 你的脸、嘴唇、舌头、喉咙和其他皮肤部位肿胀
- 吞咽或呼吸困难
- 皮肤上的凸起、红色区域(荨麻疹)或皮疹、瘙痒、剥落或脱皮
如果您有任何这些症状，停止服用TRADJENTA，并立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。
- 关节痛。一些服用DPP-4抑制剂(如TRADJENTA)的人可能会出现严重的关节疼痛。如果你有严重的关节疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
- 皮肤反应。一些服用DPP-4抑制剂的人，如TRADJENTA，可能会产生一种皮肤反应大疱的类天疱疮可能需要去医院治疗。如果出现水泡或皮肤外层破裂(侵蚀）.你的医生可能会告诉你停止服用TRADJENTA。
- 心力衰竭。心脏衰竭说明你的心脏不能很好地泵血。
在你开始服用TRADJENTA之前，告诉你的医疗保健提供者，如果你曾经有过心力衰竭或肾脏有问题。如果您有以下任何症状，请立即联系您的医疗保健提供者:
- 呼吸越来越急促或呼吸困难，尤其是当你躺下的时候
- 肿胀或液体潴留，尤指在脚、脚踝或腿部
- 体重异常迅速的增加
- 不寻常的疲劳
这些可能是心力衰竭的症状。
TRADJENTA最常见的副作用包括:
如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。
这些还不是TRADJENTA可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存TRADJENTA?
将TRADJENTA保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
- 将TRADJENTA和所有药物放在儿童接触不到的地方。
- 关于安全有效使用TRADJENTA的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用TRADJENTA。不要把TRADJENTA给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。
您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关TRADJENTA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
TRADJENTA的成分是什么?
活性成分:linagliptin
活性成分甘露醇、预糊化淀粉、玉米淀粉、copovidone和硬脂酸镁。薄膜涂层含有以下无活性成分:羟丙纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇和红色氧化铁。
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
从
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