术前

描述

术前,美托洛尔琥珀酸，是beta₁选择性(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂，口服，可作为缓释片使用。TOPROL-XL为每日一次给药提供可控和可预测的美托洛尔释放。该片剂包括含有琥珀酸美托洛尔的多个控释微丸的多单位系统。每个颗粒作为一个单独的药物输送单元，设计用于在剂量间隔内连续输送美托洛尔。片剂中琥珀酸美托洛尔含量分别为23.75、47.5、95和190 mg，相当于酒石酸美托洛尔25、50、100和200 mg (USP)。其化学名称为(±)1-(异丙胺)-3-[对-(2-甲氧基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸酯(2:1)(盐)。其结构公式为:

琥珀酸美托洛尔为白色结晶粉末，分子量为652.8。易溶于水;可溶于甲醇;难溶于乙醇;微溶于二氯甲烷和2-丙醇;几乎不溶于乙酸乙酯、丙酮、二乙醚和庚烷。非活性成分:二氧化硅，纤维素化合物，富马酸硬脂酰钠，聚乙二醇，二氧化钛，石蜡。

迹象

高血压

TOPROL-XL适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在包括美托洛尔在内的各种药理学类降压药的对照试验中被发现。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。

TOPROL-XL可与其他抗高血压药物合用。

心绞痛

TOPROL-XL适用于长期治疗心绞痛，减少心绞痛发作，提高运动耐受性。

心脏衰竭

TOPROL-XL可降低心力衰竭患者心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

剂量和给药方法

高血压

成年人

通常初始剂量为25至100毫克，每日一次。每周一次(或更长时间)调整剂量，直到达到最佳的血压降低。一般来说，任何给定剂量水平的最大效果将在治疗1周后显现。每天400毫克以上的剂量还没有研究。

儿童高血压患者≥6岁:TOPROL-XL推荐起始剂量为1mg /kg，每日1次，但最大起始剂量不应超过50mg，每日1次。根据血压反应调整剂量。每日一次超过2mg /kg(或超过200mg)的剂量尚未在儿科患者中进行过研究[见]特定人群使用和临床药理学]。

TOPROL-XL尚未在6岁以下的儿科患者中进行研究特定人群使用]。

心绞痛

个体化TOPROL-XL的剂量。通常初始剂量为每日100毫克，单次给药。每隔一周逐渐增加剂量，直至获得最佳临床反应或心率明显减慢。每天400毫克以上的剂量还没有研究。如果要停止治疗，应在1 -2周内逐渐减少剂量[见]警告和注意事项]。

心脏衰竭

剂量必须个体化，并在滴定过程中密切监测。在开始使用TOPROL-XL之前，稳定其他心力衰竭药物治疗的剂量。对于NYHA II级心衰患者，TOPROL-XL的推荐起始剂量为25mg每日一次，持续两周;对于更严重的心衰患者，TOPROL-XL的推荐起始剂量为12.5 mg每日一次。每两周加倍剂量至患者耐受的最高剂量水平或最多200mg TOPROL-XL。最初滴定困难不应妨碍以后尝试引入TOPROL-XL。如果患者出现症状性心动过缓，减少TOPROL-XL的剂量。如果心衰发生短暂性恶化，考虑增加利尿剂剂量，降低TOPROL-XL剂量，或暂时停药。在心衰恶化的症状稳定之前，不应增加toprol - xl的剂量。

政府

TOPROL-XL片剂记分可分;但是，不要压碎或咀嚼整片或半片。

如何提供

剂型及剂量

25mg片剂:白色，椭圆形，双凸，涂膜刻字片，刻“A/β”。

50毫克片剂:白色、圆形、双凸、涂膜、刻有“A/mo”字样的刻痕碑。

100mg片剂:白色、圆形、双凸、涂膜、刻有“A/ms”字样的刻痕碑。

200毫克片剂:白色、椭圆形、双凸、涂膜、刻有“A/mY”字样的刻痕碑。

储存和处理

含有琥珀酸美托洛尔的片剂相当于酒石酸美托洛尔的指示重量，USP为白色，双凸，覆膜，并有标记。

平板电脑	形状	雕刻	一瓶100瓶NDC 70842	1000瓶NDC 70842
25毫克	椭圆形	A /β	110 - 02年	110 - 10
50毫克	轮	A /莫	111 - 02年	111 - 10
100毫克	轮	/女士	112 - 02年	112 - 10
200毫克	椭圆形	/我的	113 - 02年	113 - 10

储存在25°C(77°F)。远足允许在15-30°C(59-86°F)。(参见USP控制室温。)

生产厂家:阿斯利康公司Södertälje，瑞典产品。修订日期:2023年3月。

副作用

以下不良反应在标签的其他地方有说明:

• 心绞痛或心肌梗塞恶化[见]警告和注意事项]
• 心衰恶化[见警告和注意事项]。
• 房室传导阻滞恶化[见禁忌症]。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。然而，来自临床试验的不良反应信息确实为确定似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

高血压和心绞痛

大多数不良反应是轻微和短暂的。最常见的不良反应(>2%)是疲倦、头晕、抑郁、腹泻、呼吸短促、心动过缓和皮疹。

心脏衰竭

在MERIT-HF研究中，比较TOPROL-XL每日剂量高达200mg(平均剂量159 mg，每日一次;n=1990)与安慰剂(n=2001)相比，10.3%的TOPROL-XL患者因不良反应而停药，而安慰剂患者为12.2%。

下表列出了MERIT-HF研究中TOPROL-XL组的不良反应发生率≥1%，且不考虑因果关系评估，不良反应发生率高于安慰剂0.5%以上。

在MERIT-HF研究中，TOPROL-XL组发生的不良反应发生率≥1%，比安慰剂组高0.5%以上

	术前 N =1990 %的患者	安慰剂 N =2001 %的患者
头晕/眩晕	1.8	1.0
心动过缓	1.5	0.4

术后不良事件

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，8351名接受非血管手术的动脉粥样硬化疾病或有风险的患者，未接受β受体阻滞剂治疗，TOPROL-XL 100mg在手术前2至4小时开始，然后以每天200mg的剂量持续30天。使用TOPROL-XL与较高的心动过缓发生率相关(6.6% vs. 2.4%;人力资源2.74;95% CI 2.19, 3.43)，低血压(15% vs. 9.7%;人力资源1.55;95% CI 1.37, 1.74)，卒中(1.0% vs. 0.5%;人力资源2.17;95% CI 1.26, 3.74)和死亡(3.1% vs. 2.3%;人力资源1.33;95% CI 1.03, 1.74)。

上市后经验

在批准后使用TOPROL-XL或立即释放美托洛尔期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管疾病:四肢寒冷，动脉功能不全(通常为雷诺型)，心悸，周围水肿，晕厥，胸痛，低血压。

呼吸系统:喘息(支气管痉挛)，呼吸困难。

中枢神经系统:精神错乱，短期记忆丧失，头痛，嗜睡，噩梦，失眠，焦虑/紧张，幻觉，感觉异常。

胃肠道:恶心，口干，便秘，胀气，烧心，肝炎，呕吐。

超敏反应:瘙痒。

杂项:肌肉骨骼疼痛、关节痛、视力模糊、性欲减退、男性阳痿、耳鸣、可逆性脱发、粒细胞缺乏症、眼睛干涩、牛皮癣加重、佩雷氏病、出汗、光敏、味觉障碍。

潜在不良反应

此外，还有其他β -肾上腺素能阻滞剂未在上面列出的不良反应，这些不良反应应被视为TOPROL-XL的潜在不良反应。

中枢神经系统:可逆性精神抑郁发展为紧张症;一种急性可逆性综合征，以时间和地点的定向障碍、短期记忆丧失、情绪不稳定、感觉模糊和神经心理测量性能下降为特征。

血液:粒细胞缺乏症，非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜。

超敏反应:喉痉挛，呼吸窘迫。

药物的相互作用

儿茶酚胺消耗药物

观察TOPROL-XL加儿茶酚胺消耗剂治疗的患者是否有低血压或明显的心动过缓的迹象，这可能导致眩晕、晕厥或体位性低血压。

CYP2D6抑制剂

强CYP2D6抑制剂如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀和普罗帕酮可使美托洛尔浓度加倍。虽然没有关于中度或弱抑制剂的信息，但这些也可能增加美托洛尔的浓度。血浆浓度升高会降低美托洛尔的心脏选择性[见]临床药理学]。当不能避免联合用药时，密切监测患者。

洋地黄，可乐定和钙通道阻滞剂

洋地黄苷、可乐定、地尔硫卓和维拉帕米减慢房室传导并降低心率。与受体阻滞剂合用可增加心动过缓的风险。

如果可乐定和-受体阻滞剂(如美托洛尔)同时使用，应在逐渐停用可乐定前几天停用-受体阻滞剂，因为-受体阻滞剂可能加剧可乐定停用后的反跳性高血压。如果用-受体阻滞剂治疗代替可乐定，在可乐定停止给药后几天再使用-受体阻滞剂。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

突然停止治疗

在突然停止某些β -阻滞剂治疗后，心绞痛加重，在某些情况下，心肌梗死发生。当长期停用TOPROL-XL时，特别是缺血性心脏病患者，应在1至2周内逐渐减少剂量并监测患者。如果心绞痛明显恶化或发生急性冠状动脉缺血，应及时恢复TOPROL-XL，并采取适当措施处理不稳定型心绞痛。警告患者在没有医生建议的情况下不要中断治疗。由于冠状动脉疾病很常见，可能未被发现，因此仅因高血压治疗的患者应避免突然停用TOPROL-XL。

心脏衰竭

加重心力衰竭可能发生在TOPROL-XL的滴定过程中。如果出现这些症状，在增加TOPROL-XL的剂量之前，增加利尿剂并恢复临床稳定性[见]剂量和给药方法]。可能需要降低TOPROL-XL的剂量或暂时停药。这样的发作不妨碍随后成功滴定TOPROL-XL。

Bronchospastic疾病

支气管痉挛患者一般不应使用-受体阻滞剂。然而，由于其相对的β - 1心脏选择性，TOPROL-XL可用于对其他降压治疗无反应或不能耐受的支气管痉挛性疾病患者。因为β - 1选择性不是绝对的，所以使用尽可能低剂量的TOPROL-XL。支气管扩张剂，包括β 2激动剂，应随时可用或同时使用[见]剂量和给药方法]。

心动过缓

使用TOPROL-XL后出现心动过缓，包括窦性暂停、心脏传导阻滞和心脏骤停。一级房室传导阻滞、窦房结功能障碍、传导障碍(包括Wolff- Parkinson-White)或同时服用药物导致心动过缓的患者[见]药物的相互作用，患病风险可能会增加。接受TOPROL-XL治疗的患者监测心率。如果出现严重的心动过缓，减少或停止使用TOPROL- XL。

嗜铬细胞瘤

如果TOPROL-XL用于嗜铬细胞瘤，则应与α受体阻滞剂联合使用，且仅在α受体阻滞剂启动后使用。在嗜铬细胞瘤的情况下单独使用β受体阻滞剂与由于骨骼肌β介导的血管舒张衰减而引起的血压升高有关。

大手术

在接受非心脏手术的患者中避免开始大剂量美托洛尔缓释方案，因为在有心血管危险因素的患者中使用美托洛尔与心动过缓、低血压、中风和死亡有关。

大手术前不应常规停用长期给予的β -阻断治疗;然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险。

低血糖症

-受体阻滞剂可能会阻止低血糖的早期预警信号，如心动过速，并在治疗期间的任何时候增加严重或长期低血糖的风险，特别是糖尿病患者、儿童和禁食(即手术、不规律进食或呕吐)的患者。如果发生严重低血糖，应指导患者寻求紧急治疗。

甲状腺毒症

-肾上腺素能阻滞剂可能掩盖甲状腺机能亢进的某些临床症状，如心动过速。突然停用β阻断剂可引起甲状腺风暴。

外周血管疾病

受体阻滞剂可使周围血管疾病患者的动脉功能不全症状加速或加重。

过敏反应

在服用-受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的刺激反应更强烈，并且可能对用于治疗过敏反应的常规剂量的肾上腺素无反应。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

为了评估酒石酸美托洛尔的致癌潜力，已经进行了长期的动物研究。在为期2年的研究中，大鼠口服三种剂量水平，最高800mg /kg/天(41次，每次mg/m)²在此基础上(60公斤患者每日剂量为200毫克)，自发发生的任何类型的良性或恶性肿瘤的发展均未增加。唯一似乎与药物相关的组织学改变是肺泡中泡沫巨噬细胞轻度局灶性积聚的发生率增加，胆道增生轻微增加。在一项为期21个月的瑞士白化病小鼠研究中，三种口服剂量水平高达750毫克/公斤/天(18次，每毫克/米)²根据每日剂量200毫克(60公斤的患者)，在接受最高剂量的雌性小鼠中，良性肺肿瘤(小腺瘤)的发生频率高于未治疗的对照动物。恶性或全(良性加恶性)肺肿瘤发生率没有增加，肿瘤或恶性肿瘤的总发生率也没有增加。这项为期21个月的研究在CD-1小鼠中重复进行，在任何类型的肿瘤上，无论性别，治疗小鼠和对照小鼠之间都没有观察到统计学或生物学上的显著差异。

酒石酸美托洛尔(小鼠显性致死试验、体细胞染色体试验、沙门氏菌/哺乳动物微粒体诱变试验和体细胞间期细胞核异常试验)和琥珀酸美托洛尔(沙门氏菌/哺乳动物微粒体诱变试验)的所有遗传毒性试验均为阴性。

在一项对大鼠进行的研究中，在剂量高达22倍(mg/m)的剂量下，没有观察到酒石酸美托洛尔导致生育能力受损的证据²以体重60公斤的病人每日剂量200毫克为基础。

特定人群使用

怀孕

风险概述

妊娠期未经治疗的高血压和心力衰竭可导致母亲和胎儿的不良后果(见临床考虑）.已发表的观察性研究的现有数据尚未证明妊娠期间使用美托洛尔会导致重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的药物相关风险。然而，关于孕妇在怀孕期间使用-受体阻滞剂(包括美托洛尔)导致宫内生长受限、早产和围产期死亡率的报道并不一致(见数据）.在动物生殖研究中，美托洛尔已被证明，在大鼠中口服500毫克/公斤/天的剂量会增加着床后的损失并降低新生儿存活率，大约是60公斤的患者每日剂量200毫克/毫克的24倍²的基础上。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期高血压会增加产妇发生先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖宫产和产后出血)的风险。高血压增加胎儿发生宫内生长受限和宫内死亡的风险。孕妇高血压应仔细监测和相应的管理。

在怀孕期间，中风量和心率增加，心输出量增加，尤其是在妊娠早期。妊娠晚期患有慢性心力衰竭的孕妇有早产的风险。

胎儿/新生儿不良反应

美托洛尔通过胎盘。怀孕期间服用美托洛尔的母亲所生的新生儿可能有低血压、低血糖、心动过缓和呼吸抑制的风险。观察新生儿并进行相应的管理。

数据

人类的数据

已发表的观察性研究的数据并未显示妊娠期使用美托洛尔与重大先天性畸形有关联。已发表的文献报道了孕妇在怀孕期间使用美托洛尔导致宫内生长迟缓、早产和围产期死亡率的不一致发现;然而，这些研究在方法上的局限性阻碍了解释。方法学的局限性包括回顾性设计、同时使用其他药物以及其他可能解释研究结果的未调整混杂因素，包括母亲的潜在疾病。这些观察性研究不能明确地确定或排除妊娠期间任何与药物相关的风险。

动物的数据

美托洛尔已被证明增加大鼠着床后损失并降低新生儿存活率，口服剂量为500 mg/kg/天，即24次，每mg/m²以体重60公斤的病人每日剂量200毫克为基础。

妊娠大鼠口服美托洛尔至200mg /kg/天，即60kg患者每日200mg剂量的10倍，未观察到胎儿异常。

泌乳

风险概述

从已发表的文献中有限的可用数据报道美托洛尔存在于人乳中。婴儿每日从母乳中摄取美托洛尔的估计剂量从0.05毫克到不足1毫克不等。估计婴儿的相对剂量为母亲体重调整剂量的0.5%至2%(见数据）.没有发现美托洛尔对母乳喂养婴儿的不良反应。没有关于美托洛尔对产奶量影响的信息。

临床考虑

不良反应监测

监测母乳喂养的婴儿的心动过缓和其他β -阻滞剂的症状，如无精打采(低血糖)。

数据

根据已发表的病例报告，估计婴儿每日从母乳中获得的美托洛尔剂量从0.05毫克到不足1毫克不等。估计婴儿的相对剂量为母亲体重调整剂量的0.5%至2%。

两名妇女服用了未确定剂量的美托洛尔，在服用了一剂美托洛尔后采集了牛奶样本。据报道，母乳中美托洛尔和α -羟基美托洛尔的估计量不到母亲体重调整剂量的2%。

在一项小型研究中，在一个给药间隔内每2 - 3小时收集一次母乳，3位母亲(产后至少3个月)服用了未确定剂量的美托洛尔。母乳中美托洛尔的平均含量为71.5微克/天(范围为17.0至158.7微克)。婴儿的平均相对剂量是母亲体重调整剂量的0.5%。

生殖潜能的女性和男性

风险概述

根据已发表的文献，-受体阻滞剂(包括美托洛尔)可能导致勃起功能障碍并抑制精子活力。在大鼠中没有观察到美托洛尔导致生育能力受损的证据临床前毒理学]。

儿童使用

144名6至16岁的高血压儿童患者被随机分配到安慰剂组或TOPROL-XL三种剂量水平中的一种(0.2、1或2 mg/kg每日一次)，并随访4周。该研究没有达到其主要终点(收缩压降低的剂量反应)。一些预先指定的次要终点已证明有效，包括:

• DBP降低的剂量反应;
• 与安慰剂相比，1 mg/kg的收缩压变化
• 2 mg/kg与安慰剂比较收缩压和舒张压的变化。

经安慰剂校正后，收缩压的平均降低幅度为3 ~ 6mmhg，舒张压的平均降低幅度为1 ~ 5mmhg。平均心率下降幅度从每分钟5到7次不等，但在一些个体中可以看到明显更大的下降[见]剂量和给药方法]。

与成人患者相比，6至16岁的儿童患者在不良事件概况方面没有观察到临床相关差异。

TOPROL-XL在6岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

TOPROL-XL治疗高血压的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报道的高血压患者的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。

在MERIT-HF试验中随机分配到TOPROL-XL的1990例心力衰竭患者中，50%(990)为65岁及以上，12%(238)为75岁及以上。老年和年轻患者的疗效和不良反应发生率无显著差异。

一般来说，考虑到老年患者肝、肾或心功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，应使用较低的起始剂量。

肝损伤

目前尚无研究将TOPROL-XL用于肝功能损害患者。由于TOPROL-XL是由肝脏代谢的，因此在肝功能不佳的情况下，美托洛尔的血药浓度可能会大幅升高。因此，开始治疗时的剂量应低于某一特定适应症的推荐剂量;肝功能受损患者逐渐增加剂量。

肾功能损害

肾功能衰竭患者美托洛尔的全身可用性和半衰期与正常人没有显著的临床差异。慢性肾衰竭患者不需要减少剂量临床药理学]。

过量

体征和症状

过量使用TOPROL-XL可能导致严重的心动过缓、低血压和心源性休克。临床表现还包括房室传导阻滞、心力衰竭、支气管痉挛、缺氧、意识障碍/昏迷、恶心和呕吐。

治疗

考虑对病人进行重症监护。心肌梗死或心力衰竭患者可能容易出现明显的血流动力学不稳定。β受体阻滞剂过量可能导致对肾上腺素能药物(包括β受体激动剂)复苏的显著抵抗。根据美托洛尔的药理作用，采取以下措施:

血液透析不太可能对消除美托洛尔作出有益的贡献临床药理学]。心动过缓:评估是否需要阿托品、肾上腺素能刺激药物或起搏器来治疗心动过缓和传导障碍。

低血压

治疗潜在的心动过缓。考虑静脉输注血管加压素，如多巴胺或去甲肾上腺素。

心力衰竭和休克

在适当的时候可以通过适当的体积扩张，注射胰高血糖素(如有必要，随后静脉输注胰高血糖素)，静脉给药肾上腺素能药物，如多巴酚丁胺，在血管舒张的情况下加入α1受体激动药物。

支气管痉挛

通常可通过支气管扩张剂逆转。

禁忌症

TOPROL-XL禁忌用于严重心动过缓，二度或三度心脏传导阻滞，心源性休克，失代偿性心力衰竭，病态窦性综合征(除非放置永久性起搏器)，以及对本产品任何成分过敏的患者。

临床药理学

作用机制

美托洛尔是一种β - 1选择性(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂。然而，这种优先效应并不是绝对的，在较高的血浆浓度下，美托洛尔也会抑制主要位于支气管和血管肌肉组织的β -肾上腺素受体。

美托洛尔没有内在的拟交感神经活性，只有在血浆浓度远高于β阻断所需浓度时才能检测到膜稳定活性。动物和人体实验表明，美托洛尔减慢窦率，减少房室结传导。

美托洛尔的相对β - 1选择性已被以下研究证实:(1)在正常受试者中，美托洛尔不能逆转肾上腺素β - 2介导的血管舒张作用。这与非选择性β受体阻滞剂的作用形成对比，后者完全逆转了肾上腺素的血管舒张作用。在同等β受体阻断剂量下，美托洛尔对哮喘患者FEV1和FVC的降低明显低于非选择性β受体阻断剂心得安。高血压:β -阻滞剂的降压作用机制尚未阐明。然而，已经提出了几种可能的机制:(1)儿茶酚胺在外周(特别是心脏)肾上腺素能神经元部位的竞争性拮抗，导致心输出量减少;导致交感神经向外周流出减少的中枢效应;(3)抑制肾素活性。

心绞痛

通过阻断儿茶酚胺引起的心率、心肌收缩的速度和程度以及血压的增加，美托洛尔降低了心脏在任何给定强度下的氧气需求，因此在心绞痛的长期治疗中很有用。

心脏衰竭

-受体阻滞剂对心力衰竭有益作用的确切机制尚未阐明。

药效学

临床药理学研究证实了美托洛尔在人体中的β阻断活性，表现为:(1)在休息和运动时降低心率和心输出量，运动时降低收缩压，(3)抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速，降低反射性直立性心动过速。

血浆美托洛尔水平与运动心率降低之间的关系与药物配方无关。当美托洛尔的血药浓度为30- 540 nmol/L时，β 1阻断作用在最大作用的30-80%范围内(运动心率降低约8 - 23%)。当血药浓度高于300 nmol/L时，美托洛尔β - 1的相对选择性降低，β - 2肾上腺素受体的阻断作用增强。

在五项正常健康受试者的对照研究中，每天给药一次琥珀酸缓释美托洛尔和每天给药一次至四次的速释美托洛尔，在100至400mg的剂量范围内，在24小时内提供了相当的β - 1阻断总量(β - 1阻断下面积与时间曲线)。在另一项对照研究中，每种产品50mg，每日一次，缓释琥珀酸美托洛尔在24小时内比立即释放美托洛尔产生明显更高的总β - 1阻断。对于琥珀酸美托洛尔缓释，运动心率的降低百分比在整个给药间隔内相对稳定，β - 1阻断水平随着剂量的增加而增加，从每天50毫克到300毫克。

一项对心力衰竭患者的对照交叉研究比较了50mg即刻释放美托洛尔每日一次、100mg和200mg缓释琥珀酸美托洛尔每日一次的血浆浓度和β - 1阻断作用。缓释型琥珀酸美托洛尔200mg每日一次，与即刻型美托洛尔50mg每日一次相比，在24小时内对运动诱发和动态心电图监测心率的抑制作用更大。

在其他研究中，琥珀酸美托洛尔治疗可改善左心室射血分数。琥珀酸美托洛尔在治疗6个月后也可延缓左心室收缩末期和舒张末期容积的增加。

尽管-肾上腺素能受体阻断在治疗心绞痛、高血压和心力衰竭方面是有用的，但在某些情况下交感神经刺激是至关重要的。在心脏严重受损的患者中，足够的心室功能可能依赖于交感神经驱动。在AV阻断存在的情况下，β -阻断可能会阻止交感神经活动对传导的必要促进作用。β -肾上腺素能阻断通过干扰支气管痉挛患者内源性肾上腺素能支气管扩张剂活性导致支气管被动收缩，也可能干扰这类患者的外源性支气管扩张剂。

药物动力学

吸收

每日一次给药TOPROL-XL后的血浆峰值水平平均为每日一次或分次给药常规美托洛尔后相应剂量的血浆峰值水平的四分之一至二分之一。在稳定状态下，服用TOPROL-XL后，在50至400mg的剂量范围内，美托洛尔的平均生物利用度相对于相应的单剂量或分剂量的常规美托洛尔为77%。

美托洛尔的生物利用度随剂量增加呈剂量相关(尽管不是成正比)，并且在给予TOPROL-XL后不受食物的显著影响。

然而，口服常规美托洛尔片后的峰值血浆水平约为静脉给药后的50%，表明首次代谢约为50%。

分布

美托洛尔能穿过血脑屏障，据报道其在脑脊液中的浓度为同期血浆浓度的78%。只有一小部分药物(约12%)与人血清白蛋白结合。

新陈代谢

美托洛尔是R-和S-对映体的外消旋混合物，主要由CYP2D6代谢。口服时，它表现出依赖于氧化表型的立体选择性代谢。

消除

消除主要是通过肝脏的生物转化，血浆半衰期约为3至7小时。不到5%的口服美托洛尔在尿液中恢复原状;其余的由肾脏作为代谢物排出体外，这些代谢物似乎没有阻断活性。

静脉给予美托洛尔后，未改变药物的尿恢复率约为10%。

特定的人群

肾脏损害患者

肾功能衰竭患者美托洛尔的全身可用性和半衰期与正常人没有显著的临床差异。

儿科患者

研究了120例儿童高血压患者(6-17岁)服用TOPROL-XL的药代动力学特征，TOPROL-XL的剂量范围为12.5 - 200mg，每日一次。美托洛尔的药代动力学与先前在成人中的描述相似。美托洛尔在6岁以下患者中的药代动力学尚未研究。

体重，年龄和种族

美托洛尔表观口服清除率(CL/F)随体重线性增加。年龄、性别和种族对美托洛尔的药代动力学无显著影响。

药物的相互作用

CYP2D6

美托洛尔主要通过CYP2D6代谢。在CYP2D6广泛代谢表型的健康受试者中，奎尼丁100 mg(一种强效CYP2D6抑制剂)和即刻释放的美托洛尔200 mg联合使用可使s -美托洛尔的浓度增加两倍，并使美托洛尔的消除半衰期延长一倍。在4例心血管疾病患者中，普罗帕酮150mg t.d.与即刻释放的美托洛尔50mg t.d.联合使用，可使美托洛尔的稳态浓度是单独使用美托洛尔时的2- 5倍。大量代谢者同时使用CYP2D6抑制药物会增加(几倍)美托洛尔血液水平，降低美托洛尔的心脏选择性药物的相互作用]。

药物基因组学

大约8%的白种人(代谢不良者)和大约2%的其他人群缺乏CYP2D6。CYP2D6可被多种药物抑制。CYP2D6代谢不良者会增加美托洛尔血液水平(几倍)，降低美托洛尔的心脏选择性。

临床研究

高血压

在一项双盲研究中，1092名轻中度高血压患者被随机分为每日一次的TOPROL-XL(25、100或400 mg)、PLENDIL®(非洛地平缓释片)、联合用药或安慰剂组。9周后，TOPROL-XL在给药后24小时使坐位血压降低6-8/4-7 mmHg(安慰剂校正的基线变化)。TOPROL-XL与PLENDIL合用对血压的影响更大。

在对照临床研究中，即刻释放的美托洛尔在单独使用或与噻嗪类利尿剂联合使用时是一种有效的降压药，每日剂量为100-450毫克。TOPROL-XL的剂量为100 - 400mg，每日一次，产生的β - 1阻断作用与传统的美托洛尔片类似，每日服用2 - 4次。此外，在安慰剂对照研究中，每日50mg的TOPROL-XL可降低给药后24小时的血压。在对照、比较的临床研究中，立即释放的美托洛尔作为降压药与心得安、甲基多巴和噻嗪类利尿剂相当，并且对仰卧和站立血压都有影响。由于在给定剂量下达到的血浆水平是可变的，并且抗高血压活性与药物血浆浓度之间缺乏一致的关系，因此选择适当剂量需要个体滴定。

心绞痛

在对照临床试验中，一种立即释放的美托洛尔已被证明是一种有效的抗心绞痛药物，可以减少心绞痛发作的次数，增加运动耐受性。在这些研究中使用的剂量范围为每天100至400毫克。TOPROL-XL，每日一次，剂量为100 - 400mg，已被证明具有与每日服用2 - 4次的传统美托洛尔片相似的β阻断作用。

心脏衰竭

MERIT-HF是一项随机双盲、安慰剂对照的TOPROL-XL研究，3991例射血分数≤0.40、NYHA II-IV级心力衰竭患者因缺血、高血压或心肌病被1:1随机分配到TOPROL XL或安慰剂组。该方案排除了β受体阻滞剂使用禁忌症患者、预期接受心脏手术的患者以及心肌梗死或不稳定型心绞痛28天内的患者。试验的主要终点是:(1)全因死亡率加上全因住院(到首次事件发生的时间)和全因死亡率。患者稳定在最佳的心脏衰竭伴随治疗，包括利尿剂，ACE抑制剂，心脏糖苷和硝酸盐。在随机分组时，41%的患者为NYHA II级;55% NYHA III类;65%的患者发生缺血性心脏病引起的心力衰竭;44%有高血压病史;25%患有糖尿病;48%有心肌梗死史。 Among patients in the trial, 90% were on diuretics, 89% were on ACE inhibitors, 64% were on digitalis, 27% were on a lipid-lowering agent, 37% were on an oral anticoagulant, and the mean ejection fraction was 0.28. The mean duration of follow-up was one year. At the end of the study, the mean daily dose of TOPROL-XL was 159 mg.

由于全因死亡率显著降低(34%，名义p= 0.00009)，试验提前终止。全因死亡和全因住院的风险降低了19% (p= 0.00012)。该试验还显示心力衰竭相关死亡率和心力衰竭相关住院率以及NYHA功能分级的改善。

下表显示了总体研究人群的主要结果。下图显示了各种亚组比较的主要结果，包括美国与非美国人群(后者没有预先指定)。全因死亡率加全因住院治疗和死亡率加心力衰竭住院治疗的联合终点在整个研究人群和亚组中显示一致的效果。然而，亚组分析很难解释，也不知道这些是代表真正的差异还是偶然的影响。

MERIT-HF研究的临床终点

临床终点	患者人数		相对危险度(95% Cl)	TOPROL-XL降低风险	名义上的假定值
	安慰剂 n = 2001	TOPROLXL n = 1990
全因死亡率加上全因住院率1	767	641	0.81 (0.73 - -0.90)	19%	0.00012
全因死亡率	217	145	0.66 (0.53 - -0.81)	34%	0.00009
全因死亡率加上心力衰竭住院1	439	311	0.69 (0.60 - -0.80)	31%	0.0000008
心血管疾病的死亡率	203	128	0.62 (0.50 - -0.78)	38%	0.000022
突然死亡	132	79	0.59 (0.45 - -0.78)	41%	0.0002
因心力衰竭加重而死亡	58	30.	0.51 (0.33 - -0.79)	49%	0.0023
因心力衰竭加重而住院2	451	317	N/A	N/A	0.0000076
心血管住院2	773	649	N/A	N/A	0.00028
1.第一个事件的时间 2.治疗组比较检查住院人数(Wilcoxon检验);相对风险和风险降低不适用。

US =美国;纽约心脏协会;EF =喷射分数;MI =心肌梗死;HR =心率。

患者信息

建议患者按照医嘱定期持续服用TOPROL-XL，最好在饭后或饭后立即服用。如果漏服了一剂，病人应该只服用下一剂(不要加倍服用)。在未咨询医生的情况下，患者不应中断或停止使用TOPROL-XL。

建议患者(1)在确定患者对TOPROL-XL治疗的反应之前，避免操作汽车和机械或从事其他需要警惕的任务;如出现呼吸困难，应向医生求诊;(3)在任何类型的手术前告知医生或牙医他或她正在服用TOPROL-XL。

心脏衰竭如果患者出现心力衰竭恶化的迹象或症状，如体重增加或呼吸急促，应建议他们咨询医生。

低血糖的风险

告知患者或护理人员有…的风险低血糖症当TOPROL-XL被给予空腹或呕吐的患者时。指导患者或护理人员如何监测低血糖的迹象。(见警告和注意事项]。