Timoptic-XE

描述

TIMOPTIC-XE®(马来酸替马洛尔眼科凝胶形成溶液)是一种非选择性β -肾上腺素能受体阻断剂。它的化学名称是(-)-1-(叔丁胺)-3[(4-茂酚-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇马来酸酯(1:1)(盐)。马来酸替马洛尔具有不对称碳原子在其结构和提供的左旋的,同分异构体。马来酸替马洛尔的旋光度为:

它的分子式是C₁₃H₂₄N₄O_3.S·C₄H₄O₄其结构式为:

马来酸替马洛尔的分子量为432.50。它是一种白色、无味的结晶粉末，可溶于水、甲醇和酒精。

TIMOPTIC-XE无菌眼科凝胶形成溶液是一种无菌的、等渗的、缓冲的、两种剂量强度的马来酸噻洛尔水溶液。溶液的pH约为7.0，渗透压为260- 330mosm。每mL TIMOPTIC-XE 0.25%含有2.5 mg噻洛尔(3.4 mg马来酸噻洛尔)。每mL TIMOPTIC-XE 0.5%含有5mg的噻洛尔(6.8 mg的马来酸噻洛尔)。非活性成分:结冷胶、三聚氰胺、甘露醇、注射用水。防腐剂:苯并十二溴铵0.012%。

凝胶形成溶液含有从结冷胶中提取的纯化阴离子杂多糖。结冷胶的水溶液，在阳离子的存在下，具有凝胶的能力。在与角膜前泪膜接触后，TIMOPTIC-XE形成一种凝胶，随后被泪液除去。

迹象

TIMOPTIC-XE无菌眼凝胶形成液适用于高眼压或开角型青光眼患者眼压升高的治疗。

剂量和给药方法

嘱患者将密闭容器倒置，每次使用前摇晃一次。没有必要摇晃容器超过一次。其他局部应用的眼科药物应在TIMOPTICXE前至少10分钟使用[见]预防措施，患者信息和陪同使用说明]。

TIMOPTIC-XE无菌眼科凝胶形成溶液的浓度为0.25%和0.5%。剂量为1滴TIMOPTIC-XE(0.25%或0.5%)，每天1次。

由于某些患者对TIMOPTIC-XE的降压反应可能需要几周才能稳定，因此评估应包括在使用TIMOPTIC-XE治疗约4周后测定眼压。剂量大于0.5% TIMOPTIC-XE一滴，每天一次，还没有研究。如果患者在此方案下眼压仍不能达到满意的水平，可以考虑联合治疗。不建议同时使用两种局部β -肾上腺素能阻滞剂预防措施，药物的相互作用，肾上腺素能阻滞剂]。

当患者从每天两次的TIMOPTIC治疗切换到每天一次的TIMOPTIC- xe治疗时，降压效果保持一致。

如何提供

TIMOPTIC-XE®(马来酸替莫洛尔眼科凝胶形成溶液)是一种无色至近乎无色，微乳白色，微粘稠的溶液。

TIMOPTIC-XE®(马来酸替马洛尔眼科凝胶形成溶液)，0.25%替莫洛尔等量，在白色低密度聚乙烯(LDPE)分配器中提供，具有控制滴头和黄色聚丙烯帽，如下所示:

国防委员会24208-814- 25,5毫升在7.5毫升容量瓶。

TIMOPTIC-XE®(马来酸替莫洛尔眼科凝胶形成溶液)，0.5%替莫洛尔等量，在白色低密度聚乙烯(LDPE)分配器中提供，具有控制滴头和黄色聚丙烯帽，如下所示:

NDC 24208-816-05, 5毫升在7.5毫升容量瓶。

存储

储存在15-25°C(59-77°F)。避免寒冷．避光。

分发方:博士伦(Valeant Pharmaceuticals North America LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA)分部。

副作用

在临床试验中，大约三分之一的患者在滴入滴液后出现短暂性视力模糊(持续时间从30秒到5分钟)。不到1%的患者因视力模糊而退出研究。在TIMOPTIC- xe和TIMOPTIC两种药物中，患者报告灼烧和刺痛的频率是相当的(大约八分之一的患者)。

1-5%的患者报告的不良经历是:

眼:疼痛、结膜炎、分泌物(如结痂)、异物感、瘙痒和撕裂;

系统:头痛、头晕、上呼吸道感染。

以下额外的不良经历已报告与眼给药这种或其他马酸替马洛尔制剂:

整体身体

虚弱/疲劳，胸痛。

心血管

心动过缓、心律失常、低血压、高血压、晕厥、心传导阻滞、脑血管意外、脑缺血、心衰、心绞痛加重、心悸、心搏停止、肺水肿、水肿、跛行、雷诺现象、手脚冰凉。

消化

恶心、腹泻、消化不良、厌食、口干。

免疫

系统性红斑狼疮。

神经系统/精神

重症肌无力、感觉异常、嗜睡、失眠、噩梦、行为改变和精神障碍(包括抑郁、混乱、幻觉、焦虑、定向障碍、紧张和记忆丧失)的体征和症状增加。

皮肤

脱发和牛皮癣样皮疹或牛皮癣加重。

超敏反应

全身性过敏反应的体征和症状，包括过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、局部和全身性皮疹。

呼吸

支气管痉挛(主要见于既往存在支气管痉挛疾病的患者)、呼吸衰竭、呼吸困难、鼻塞、咳嗽和上呼吸道感染。

内分泌

糖尿病患者低血糖的隐蔽性症状[见]警告]。

特殊的感觉

眼部刺激的体征和症状，包括眼睑炎、角膜炎和眼睛干涩;上睑下垂;角膜敏感性降低;黄斑囊样水肿;视力障碍，包括屈光改变和复视;pseudopemphigoid;滤过手术后脉络膜脱离[见]预防措施，一般];和耳鸣。

泌尿生殖

腹膜后纤维化，性欲减退，阳痿和佩罗尼氏病。口服马来酸替洛尔或其他口服β阻断剂的临床经验中报告了以下额外的不良反应，这些不良反应可能被认为是眼用马来酸替洛尔的潜在影响:过敏:红斑皮疹、发热合并喉咙疼痛和痛、喉痉挛伴呼吸窘迫;身体整体:四肢疼痛，运动耐受性下降，体重下降;心血管:动脉功能不全加重，血管舒张;消化:胃肠道疼痛、肝肿大、呕吐、肠系膜动脉血栓形成、缺血性结肠炎;血液学:非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜，粒细胞缺乏症;内分泌:高血糖、低血糖;皮肤:瘙痒，皮肤刺激，色素沉着增加，出汗;肌肉骨骼:关节痛;神经系统/精神病学:眩晕，局部虚弱，注意力下降，可逆性精神抑郁进展为紧张症，急性可逆性综合征，特征为时间和地点定向障碍，情绪不稳定，感觉轻度模糊，神经心理测量性能下降; Respiratory: Rales, bronchial obstruction; Urogenital: Urination difficulties.

药物的相互作用

肾上腺素能阻滞剂

正在口服β -肾上腺素能阻滞剂和TIMOPTIC-XE的患者应观察β -阻滞剂对全身和眼压的潜在叠加效应。不建议同时使用两种局部β -肾上腺素能阻滞剂。

钙拮抗剂

同时使用-肾上腺素能阻滞剂(如TIMOPTIC-XE)和口服或静脉钙拮抗剂时应谨慎，因为可能会引起房室传导障碍、左心室衰竭或低血压。对于心功能受损的患者，应避免同时给药。

Catecholamine-depleting药物

当接受儿茶酚胺消耗药物(如利血平)的患者使用-受体阻滞剂时，建议密切观察患者，因为可能产生叠加效应和低血压和/或明显的心动过缓，这可能导致眩晕、晕厥或体位性低血压。

洋地黄与钙拮抗剂

与洋地黄和钙拮抗剂同时使用-肾上腺素能阻滞剂可能具有延长房室传导时间的累加效应。

CYP2D6抑制剂

在与CYP2D6抑制剂(如奎尼丁、SSRIs)和替莫洛尔联合治疗期间，有报道称系统性β阻断(如心率下降、抑郁)增强。

可乐定

口服-肾上腺素能阻滞剂可加重可乐定停药后的反跳性高血压。目前还没有关于眼用马来酸替马洛尔加重反跳性高血压的报道。

注射肾上腺素

(见预防措施，一般，速发型过敏反应]

警告

与许多局部应用的眼科药物一样，这种药物是全身吸收的。与全身给药β -肾上腺素能阻滞剂相同的不良反应可能发生在眼部局部给药。例如，据报道，在全身或眼内施用马来酸替马洛尔后，发生了严重的呼吸反应和心脏反应，包括哮喘患者因支气管痉挛而死亡，很少发生与心力衰竭有关的死亡[见]禁忌症]。

心脏衰竭

在心肌收缩力减弱的个体中，交感刺激可能是支持循环所必需的，而β -肾上腺素能受体阻断对其的抑制可能导致更严重的衰竭。在没有心力衰竭史的患者中，β -阻滞剂在一段时间内持续抑制心肌，在某些情况下可导致心力衰竭。在出现心力衰竭的第一个体征或症状时，应停用TIMOPTIC-XE。

阻塞性肺疾病

轻度或中度慢性阻塞性肺疾病(如慢性支气管炎、肺气肿)、支气管痉挛性疾病或有支气管痉挛性疾病史(支气管哮喘或支气管哮喘史除外)的患者禁用TIMOPTIC-XE[见]禁忌症一般来说，不应该接受β受体阻滞剂，包括TIMOPTIC-XE。

大手术

大手术前停用β -肾上腺素能阻滞剂的必要性或可取性是有争议的。-肾上腺素能受体阻断损害心脏对-肾上腺素能介导的反射刺激的反应能力。这可能会增加手术过程中全身麻醉的风险。一些接受β -肾上腺素能受体阻滞剂的患者在麻醉期间经历了持续的、严重的低血压。重新启动和维持心跳的困难也有报告。由于这些原因，在接受选择性手术的患者中，一些权威人士建议逐渐停用β -肾上腺素能受体阻滞剂。如果手术中有必要，β -肾上腺素能阻滞剂的作用可以通过足够剂量的肾上腺素能激动剂来逆转。

糖尿病

自发性低血糖患者或正在接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者(尤其是不稳定型糖尿病患者)应谨慎使用β -肾上腺素能阻滞剂。-肾上腺素能受体阻滞剂可掩盖急性低血糖的体征和症状。

甲状腺毒症

-肾上腺素能阻滞剂可能掩盖甲亢的某些临床症状(如心动过速)。疑为甲状腺毒症的患者应谨慎治疗，避免突然停用β -肾上腺素能阻滞剂，以免引起甲状腺风暴。

预防措施

一般

由于-肾上腺素能阻滞剂对血压和脉搏的潜在影响，脑血管功能不全患者应谨慎使用。如果在开始使用TIMOPTIC-XE治疗后出现脑血流量减少的体征或症状，则应考虑替代治疗。

有报道称，细菌性角膜炎与使用多剂量外用眼科产品容器有关。在大多数情况下，这些容器被患有并发角膜疾病或眼上皮表面破坏的患者无意中污染了预防措施，患者信息]。

滤过手术后脉络膜脱离有报道与给予水抑制剂治疗(如替莫洛尔)。

闭角型青光眼

在闭角型青光眼患者中，治疗的直接目标是重新打开眼角。这可能需要收缩瞳孔。马酸替马洛尔对瞳孔几乎没有影响。TIMOPTIC-XE不应单独用于治疗闭角型青光眼。

速发型过敏反应

在服用β受体阻滞剂时，有特异反应史或对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对这些过敏原的反复意外、诊断性或治疗性刺激反应更强。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

肌肉无力

据报道，β -肾上腺素能阻断可增强与某些肌无力症状一致的肌无力(例如，复视、上睑下垂和全身无力)。据报道，替马洛尔很少会增加重症肌无力或重症肌无力症状患者的肌肉无力。

患者资讯

应指示患者避免让配药容器的尖端接触眼睛或周围结构。

还应告知患者，如果处理不当或配药容器的尖端接触眼睛或周围结构，眼液可能会被已知引起眼部感染的常见细菌污染。使用受污染的溶液可能会对眼睛造成严重损害并导致视力丧失[见]预防措施，一般]。

患者还应被告知，如果他们进行了眼部手术或出现眼部疾病(如创伤或感染)，他们应立即征求医生的意见，是否继续使用目前的多剂量容器。

嘱患者将密闭容器倒置，每次使用前摇晃一次。没有必要摇晃容器超过一次。

需要同时使用局部眼科药物的患者应在滴注TIMOPTIC-XE前至少10分钟使用这些药物。

支气管哮喘、支气管哮喘病史、严重慢性阻塞性肺疾病、窦性心动过缓、二度或三度房室传导阻滞或心力衰竭的患者应建议不要服用本品[见]禁忌症]。

注射后短暂性视力模糊，通常持续30秒至5分钟，潜在的视觉障碍可能损害执行危险任务的能力，如操作机械或驾驶机动车辆。

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期两年的大鼠口服马来酸替马洛尔的研究中，在给药300 mg/kg/天的雄性大鼠中，肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率有统计学意义的显著增加(大约是人类眼科最大推荐剂量后全身暴露量的42,000倍)。在大鼠口服剂量相当于大约14000倍的人类眼科最大推荐剂量时，没有观察到类似的差异。

在一项小鼠终生口服研究中，500 mg/kg/天(大约是人体最大推荐剂量后全身暴露量的71,000倍)的雌性小鼠中，良性和恶性肺肿瘤、良性子宫息肉和乳腺腺癌的发病率有统计学意义上的显著增加，但5或50 mg/kg/天(大约分别是人体最大推荐剂量后全身暴露量的700或7,000倍)的发生率没有增加。在随后对雌性小鼠的研究中，死后检查仅限于子宫和肺部，在500 mg/kg/天的剂量下，再次观察到肺部肿瘤发生率的统计学显著增加。

乳腺腺癌的发生率增加与血清催乳素升高有关，在口服噻莫洛尔500 mg/kg/天的雌性小鼠中出现了这种情况，但在口服剂量为5或50 mg/kg/天的雌性小鼠中没有。啮齿类动物乳腺腺癌发病率的增加与其他几种提高血清催乳素的治疗药物有关，但在人类中尚未建立血清催乳素水平与乳腺肿瘤之间的相关性。

此外，在成年女性受试者中，口服剂量高达60mg的马来酸替马洛尔(最大推荐的人类口服剂量)，血清催乳素没有临床意义的变化。

结果表明，马来酸替马洛尔无致突变性在活的有机体内(小鼠)在微核试验和细胞遗传学分析(剂量高达800毫克)和在体外在一个肿瘤细胞转化试验(高达100微克/毫升)。在Ames试验中，使用最高浓度的噻莫洛尔(5,000或10,000 mcg/plate)与测试菌株ta100(在7个重复试验中)观察到的反复性升高有统计学意义相关，但在其余3个菌株中没有。在试验菌株ta100的试验中，未观察到一致的剂量反应关系，且受试与对照回复剂的比值未达到2。比率为2通常被认为是阳性的标准艾姆斯测试．

对大鼠的生殖和生育研究表明没有不利影响对男性或女性生育能力的影响，剂量高达人体眼科最大推荐剂量后全身暴露量的21,000倍。

怀孕

畸形形成的影响

对小鼠、大鼠和家兔进行的噻莫洛尔致畸性研究表明，口服剂量高达50mg /kg/天(人体眼部最大推荐剂量后全身暴露量的7000倍)没有发现胎儿畸形的证据。虽然延迟了胎儿骨化在大鼠中观察到，在这个剂量下，对后代的出生后发育没有不良影响。1000mg /kg/天的剂量(142000倍于人体眼部最大推荐剂量的全身暴露量)对小鼠具有母体毒性，并导致胎儿吸收数量增加。在家兔中，胎儿吸收增加的剂量是人类眼科最大推荐剂量的14000倍，在这种情况下，没有明显的母体毒性。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。TIMOPTIC-XE应在怀孕期间使用，如果潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女

在口服和眼科用药后，在人乳中检测到马来酸替马洛尔。由于TIMOPTICXE在哺乳婴儿中可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在老年和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

过量

没有关于TIMOPTIC-XE的人类过量或意外口服摄入的数据。

曾有报告称，无意中过量使用TIMOPTIC眼液会导致与全身β -肾上腺素能阻滞剂类似的全身效应，如头晕、头痛、呼吸短促、心动过缓支气管痉挛和心脏骤停[另见]不良反应]。马酸替马洛尔片有过量用药的报道。一名30岁女性服用了650毫克马来酸噻莫洛尔片(推荐最大每日口服剂量为60毫克)，并经历了二级和三级疼痛心传导阻滞．她没有治疗就康复了，但大约两个月后出现了心律不齐，高血压、头晕、耳鸣，晕眩，增加脉冲心率，伴有一级心脏传导阻滞。

一个在体外血液透析研究中,使用¹⁴C在人血浆或全血中加入噻洛尔，表明噻洛尔很容易从这些液体中透析出来;然而，一项对肾功能衰竭患者的研究表明，替马洛尔不容易透析。

禁忌症

TIMOPTIC-XE禁忌用于(1)支气管病变患者哮喘;(2)有支气管哮喘病史;(3)重度慢性阻塞性肺疾病[见]警告];(4）窦性心动过缓;(五)第二、三度的房室块;(6)明显的心力衰竭警告));(7)心原性的冲击;或(8)对本产品任何成分过敏。

临床药理学

作用机制

马来酸替马洛尔是一种β 1和β 2(非选择性)肾上腺素能受体阻断剂内在拟交感神经，直接心肌抑制剂，或局部麻醉(membrane-stabilizing)活动。

TIMOPTIC-XE，当局部应用于眼睛时，具有降低升高，以及正常的作用眼内压，无论是否有伴青光眼．升高眼内压力是主要因素风险因素在发病机理的青光眼的视野损失和视神经损害。

精确的机制眼降血压药目前还不清楚TIMOPTIC-XE的作用。TIMOPTIC®(马来酸替马洛尔眼用溶液)在人体中的张力图和荧光光度法研究表明，其主要作用可能与减少水的形成有关。然而，在一些研究中，也观察到流出设施略有增加。

-肾上腺素能受体阻断减少心输出量在健康受试者和患者中心脏病．在心肌功能严重受损的患者中，β -肾上腺素能受体阻断可抑制心肌的刺激作用交感神经系统维持适当心脏功能所必需的。

-肾上腺素能受体阻滞支气管细支气管导致未对抗的副交感神经活动增加气道阻力。这种作用在哮喘或其他支气管痉挛患者中是潜在的危险。

药物动力学

在一项对6名受试者血浆药物浓度的研究中，在每天早晨给药一次TIMOPTIC-XE 0.5%后，测定了替马洛尔的全身暴露。今早给药后的平均血药峰浓度为0.28 ng/mL。

临床研究

在控制,双盲在多中心临床研究中，比较TIMOPTIC- xe 0.25%与TIMOPTIC 0.25%和TIMOPTIC- xe 0.5%与TIMOPTIC 0.5%， TIMOPTICXE每天给药一次与TIMOPTIC同等浓度每天给药两次在降低眼压方面同样有效。TIMOPTIC-XE单剂量给药24小时内，噻洛尔降低眼压的效果明显。六个月的反复观察表明TIMOPTIC-XE的眼压降低效果是一致的。对比TIMOPTIC- xe 0.5%和TIMOPTIC 0.5%的美国和国际最大临床试验结果如图1所示。

图1:各组平均IOP和Std偏差(mm Hg)
美国研究

国际研究

TIMOPTIC- xe每天给药一次，其安全性与同等浓度的TIMOPTIC每天给药两次相似。由于该制剂的物理特性，使用TIMOPTIC-XE的患者出现短暂性视力模糊的发生率较高。在一些接受0.5% TIMOPTIC-XE治疗的患者中，观察到静息心率略有下降(给药后24小时平均下降0.8次/分钟，给药后2小时平均下降3.8次/分钟)[见]不良反应]。

TIMOPTIC-XE尚未在佩戴隐形眼镜的患者中进行研究。

患者信息

使用说明

TIMOPTIC-XE®
(tim-op´tik-XE)
(马来酸替马洛尔眼科凝胶形成液)0.25%和0.5%

在开始使用TIMOPTIC-XE之前，请阅读TIMOPTIC-XE附带的使用说明。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

关于TIMOPTIC-XE的重要信息:

• 使用TIMOPTIC-XE完全按照医生的建议。你的医生会告诉你使用多少TIMOPTIC-XE以及何时使用。
• 如果您在眼睛中使用其他药物，在使用TIMOPTIC-XE和使用其他眼科药物之间至少等待10分钟。
• 不要用TIMOPTICXE瓶口接触眼睛或眼睛周围区域。瓶子的尖端可能会有细菌，这会导致眼睛感染，从而导致严重的眼睛损伤或视力丧失。

我应该如何使用TIMOPTIC-XE?

步骤1。洗手。

步骤2。将封闭的TIMOPTIC-XE瓶子倒置(反)，摇一摇。

步骤3。将TIMOPTIC-XE瓶盖按箭头方向转动(参见图一个）.将瓶盖放在干净干燥的地方。不要让瓶口接触你的手指或其他表面。

图一个

步骤4。用一只手把瓶子夹在拇指和食指之间。用另一只手的食指往下拉眼睑形成滴眼液的口袋(参见图B）.向后倾斜你的头。

图B

第5步。将瓶口靠近眼睛。小心不要用瓶口碰到眼睛。轻轻挤压瓶子，让一滴滴到你的下眼睑和眼睛之间的空间(见图C）.如果一滴没沾到你的眼睛，请再次按照步骤4和5进行操作。

图C

步骤6。如果你的医生告诉你在两只眼睛上使用TIMOPTIC-XE，在另一只眼睛上重复步骤4和5。

步骤7。把瓶盖盖上并盖上。

• TIMOPTIC-XE瓶口是一次给1滴。不要试图把瓶子顶端的洞弄大。
• 不要清洗瓶口。
• 使用完所有剂量的TIMOPTIC-XE后，瓶中会留下一些TIMOPTIC-XE。不要试图从瓶子中取出多余的TIMOPTIC-XE。把它扔掉。

我应该如何存储TIMOPTIC-XE?

• 储存TIMOPTIC-XE在室温59°F至77°F(20°C至25°C)直立位置。
• 不要冻结TIMOPTIC-XE。
• 让TIMOPTIC-XE远离光线。

将TIMOPTIC-XE和所有药物放在儿童接触不到的地方。

如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生询问有关TIMOPTIC-XE的更多信息，该信息是为卫生专业人员编写的。