Tikosyn

描述

TIKOSYN^®多非利特是一种具有III类(心脏动作电位持续时间延长)特性的抗心律失常药物。它的实验式是C₁₉H₂₇N_3.O₅年代₂它的分子量是441.6。结构式为

多非利特的化学名称是:

N -[4 -(2 -(甲基(2 - [4 - ((methylsulfonyl)氨基)苯氧基)乙基]氨基)乙基]苯基]-methanesulfonamide。

多非利特是一种白色到灰白色粉末。极微溶于水和丙二醇，溶于0.1M的氢氧化钠水溶液、丙酮和0.1M的盐酸水溶液。

TIKOSYN胶囊含有以下非活性成分:微晶纤维素，玉米淀粉，胶体硅二氧化硅和硬脂酸镁。TIKOSYN有三种口服剂量:125微克(0.125毫克)橙色和白色胶囊，250微克(0.25毫克)桃子胶囊，500微克(0.5毫克)桃子和白色胶囊。

迹象

维持正常窦性心律(延缓房颤/房颤复发)

TIKOSYN表示维持正常窦性节律延迟;延迟;延迟心房纤颤/心房扑动[AF/AFl])心房纤维性颤动/心房颤振持续时间超过一周并已转为正常的窦节奏。因为TIKOSYN会危及生命室性心律失常因此，它应保留给房颤/心房扑动症状严重的患者。

一般来说，房颤/心房扑动的抗心律失常治疗旨在延长正常窦性心律的时间。一些患者可能会复发(见临床研究)。

心房颤动/扑动的转换

TIKOSYN用于心房颤动和心房扑动向正常窦性心律的转化。

尚未证明TIKOSYN对阵发性心房颤动患者有效。

剂量和给药方法

• TIKOSYN治疗必须在提供连续心电图(如有必要，重新开始)的环境中开始(如有必要，重新开始)。心电图)监督并在人员在场的情况下进行认真的管理培训心室心律失常。患者应继续以这种方式进行至少三天的监测。此外，患者不应在电或药理学转换到正常窦性心律的12小时内出院。
• TIKOSYN的剂量必须根据计算的肌酐清除率和QTc进行个体化。(如果心率小于每分钟60次，应使用QT间期。没有关于心率<每分钟50次时使用TIKOSYN的数据。)通常推荐的TIKOSYN剂量是500mcg BID，根据下面描述的给药算法进行修改。关于较低剂量的考虑，请参见下面的特殊考虑。
• 血清钾应保持在正常范围内在患者继续接受TIKOSYN治疗期间，应将其维持在正常范围内。(见警告，低钾血症和耗钾利尿剂)。在临床试验中，钾水平一般维持在3.6 - 4.0 mEq/L以上。
• 房颤患者应根据通常的医疗惯例在电或药物治疗之前进行抗凝治疗复律法。抗凝剂根据治疗房颤患者的通常医疗实践，在心律转复后可继续治疗。低钾血应在开始TIKOSYN治疗前纠正(见警告，心室性心律失常)。
• 接受TIKOSYN治疗出院的患者住院病人如上所述的设置必须有足够的TIKOSYN供应，以患者的个体化剂量，以允许不间断给药，直到患者可以填写TIKOSYN处方。

个体化剂量起始说明

开始TIKOSYN治疗

步骤1。心电图评估:在给药前，QTc或QT必须使用平均5 - 10次心跳检查。如果QTc或QT大于440 msec(心室传导异常患者大于500 msec)，则禁用TIKOSYN。如果心率低于每分钟60次，应使用QT间期。如果QTc或QT为440毫秒，继续执行步骤2。心率低于每分钟50次的患者尚未被研究过。

步骤2。肌酐清除率的计算:在给药前，患者的肌酐清除率必须使用以下公式计算:

肌酐清除率(男性)=	(体重单位:kg) x(140 -年龄) (72) x血清肌酐(mg/ 100ml)
肌酐清除率(女性)=	(0.85) x(上值)

当血清肌酐以μmol/L计算时，将其值除以88.4 (1mg /dL = 88.4 μmol/L)。

步骤3。起始剂量:TIKOSYN的起始剂量确定如下:

计算肌酐清除率	TIKOSYN剂量
> 60毫升/分钟	500微克，每日两次
40 ~ 60ml /min	250微克，每日两次
20 ~ <40 mL/min	125微克，每日两次
< 20毫升/分钟	Tikosyn是这些患者的禁忌症

步骤4。给予调整后的TIKOSYN剂量并开始持续的心电监测。

第5步。在给药第一次Tikosyn后2 - 3小时，测定QTc或QT(如果心率低于每分钟60次)。如果QTc或QT较第1步基线增加15%以上，或者QTc或QT大于500 msec(心室传导异常患者为550 msec)，则后续给药应调整如下:

如果基于肌酐清除率的起始剂量为:	那么调整剂量(OTc或OT延长)为:
500微克，每日两次	250微克，每日两次
250微克，每日两次	125微克，每日两次
125微克，每日两次	每天一次，125微克

步骤6。在每次后续Tikosyn剂量2 - 3小时后，确定QTc或QT(如果心率低于每分钟60次)(对于住院剂量2 - 5)。不建议基于QTc或QT进一步降低Tikosyn的滴定。

注意:如果在给予第二次剂量Tikosyn后的任何时间，QTc或QT大于500 msec(心室传导异常患者为550 msec)，应停用Tikosyn。

步骤7。在电或药理学转换为正常窦性心律后，患者应至少连续监测心电图3天，或至少监测12小时，以时间较长者为准。

上述步骤总结如下图所示:

Tikosyn疗法的维持

肾功能和QTc或QT(如果心率低于每分钟60次)应每三个月或根据医学需要重新评估。如果QTc或QT超过500毫秒(心室传导异常患者为550毫秒)，应停止TIKOSYN治疗，并应仔细监测患者直至QTc或QT恢复到基线水平。如果肾功能恶化，按照开始TIKOSYN治疗步骤3调整剂量。

特殊注意事项

考虑比算法确定的剂量低的剂量

应使用上述给药算法来确定TIKOSYN的个体化剂量。在临床试验中(见临床研究)，经给药算法修改的最高剂量500 mcg BID的TIKOSYN比经给药算法修改的较低剂量125或250 mcg BID更有效。然而，角扭转的风险与剂量以及患者特征有关(见警告)。因此，医生在与患者协商后，在某些情况下可能会选择低于算法确定的剂量。至关重要的是，如果在任何时候增加这种较低剂量，患者需要再次住院三天。先前对较高剂量的耐受并不能消除再次住院的需要。

计算肌酐清除率大于60 mL/min的患者的最大推荐剂量为500mcg BID;大于500微克BID的剂量与角状畸形的发病率增加有关。

错过一次剂量的病人不应该再加倍下一次剂量。下一剂应该在平常的时间服用。

复律法

如果患者在开始TIKOSYN治疗的24小时内没有转换到正常的窦性心律，则应考虑电转换。心电转复成功后继续使用TIKOSYN的患者应在心电转复后12小时或在TIKOSYN治疗开始后至少3天内继续进行心电图监测，以较长者为准。

从I类或其他III类抗心律失常治疗切换到TIKOSYN

在开始TIKOSYN治疗之前，应在仔细监测至少三(3)个血浆半衰期的情况下停用先前的抗心律失常治疗。由于胺碘酮的药代动力学不可预测，在胺碘酮血浆水平低于0.3微克/毫升或胺碘酮停药至少三个月之前，不应在胺碘酮治疗后开始使用TIKOSYN。

在服用可能相互作用的药物之前停用TIKOSYN

如果TIKOSYN需要停药，以便给药其他可能相互作用的药物，在开始使用其他药物之前，应至少有2天的洗脱期。

如何提供

TIKOSYN®125微克(0.125毫克)胶囊作为4号胶囊提供，浅橙色瓶盖和白色主体，印刷有TKN 125辉瑞，可在:

TIKOSYN®250微克(0.25毫克)胶囊作为4号胶囊供应，桃帽和体，印刷TKN 250辉瑞，可在:

TIKOSYN®500微克(0.5毫克)胶囊作为2号胶囊供应，桃色帽和白色体，印刷有TKN 500辉瑞，可在:

	125 MCG (0.125 mg)	250 MCG (0.25 mg)	500 MCG (0.5 mg)
正面	TKN 125	TKN 250	TKN 500
反向	辉瑞	辉瑞	辉瑞
瓶14	0069-5800-61	0069-5810-61	0069-5820-61
每瓶60瓶	0069-5800-60	0069-5810-60	0069-5820-60
单位剂量/ 40	0069-5800-43	0069-5810-43	0069-5820-43

储存在室温控制下，15°至30°C(59°至86°F)。

防止受潮和潮湿。

分配在紧密的容器(USP)。

分销:辉瑞实验室，辉瑞公司分部，纽约，纽约10017。修订:Â 2019年8月

副作用

TIKOSYN临床项目涉及130项临床研究中约8600名患者，其中包括正常志愿者和室上性和室性心律失常患者。5194名患者接受了TIKOSYN治疗，包括两项大型安慰剂对照死亡率试验(DIAMOND瑞士法郎其中1,511名患者接受了长达三年的TIKOSYN治疗。

在下一节中，将分别介绍室上组患者心律失常和非心源性不良反应的不良反应数据心律失常在DIAMOND CHF和心肌梗死死亡率试验中纳入的患者(见临床研究，结构性心脏病患者的安全性，金刚石的研究，查阅有关这些试验的描述)。

在对室上性心律失常患者的研究中，共有1346名患者和677名患者分别暴露于TIKOSYN和安慰剂551和207患者年。多非利特组共有8.7%的患者因不良事件而停止临床试验，而安慰剂组为8.0%。最常见的停药原因(>1%)是室性心动过速(多非利特组2.0% vs安慰剂组1.3%)。最常见的不良事件是头痛、胸痛和头晕。

严重心律失常和传导障碍

角扭转是唯一一种与TIKOSYN治疗表现出剂量反应关系的心律失常。服用安慰剂的患者没有出现这种情况。在室上性心律失常患者中，尖角扭转的发生率为0.8% (11/1346)警告)。根据推荐给药方案给药的患者中角状畸形的发生率(见剂量和给药方法)为0.8%(4/525)。表6显示了严重心律失常和传导障碍作为不良事件在室上性心律失常患者中报告的随机剂量频率。

表6:室上性心律失常患者严重心律失常和传导障碍的发生率

心律失常事件:	TIKOSYN剂量				安慰剂 N = 677
	<250 mcg BID N = 217	250 mcg BID N = 388	>250-500 mcg BID N = 703	>500 mcg BID N = 38
室性心律失常* ^	3.7%	2.6%	3.4%	15.8%	2.7%
心室纤维性颤动	0	0.3%	0.4%	2.6%	0.1%
室性心动过速^	3.7%	2.6%	3.3%	13.2%	2.5%
角的扭摆	0	0.3%	0.9%	10.5%	0
各种形式的砌块
AV块	0.9%	1.5%	0.4%	0	0.3%
束支块	0	0.5%	0.1%	0	0.1%
心传导阻滞	0	0.5%	0.1%	0	0.1%
*有一种以上心律失常的患者在此类别中只计算一次。 ^室性心律失常和室性心动过速包括所有角扭转病例。

在DIAMOND试验中，共有1511名患者暴露于TIKOSYN，持续1757患者年。尖角畸形在心力衰竭患者中的发生率为3.3%，在近期心肌梗死患者中的发生率为0.9%。

表7显示了在这些试验开始时患有房颤的DIAMOND亚群中作为不良事件报告的严重心律失常和传导障碍的发生率。

表7:DIAMOND研究开始时房颤患者严重心律失常和传导障碍的发生率

	TIKOSYN N = 249	安慰剂 N = 257
室性心律失常* ^	14.5%	13.6%
心室纤维性颤动	4.8%	3.1%
室性心动过速^	12.4%	11.3%
角的扭摆	1.6%	0
各种形式的砌块
AV块	0.8%	2.7%
(左)束支块	0	0.4%
心传导阻滞	1.2%	0.8%
*有一种以上心律失常的患者在此类别中只计算一次。 ^室性心律失常和室性心动过速包括所有角扭转病例。

其他不良反应

表8列出了在室上性心律失常患者的研究中，TIKOSYN报告的频率大于2%的其他不良事件，并且在数字上TIKOSYN报告的频率高于安慰剂。

表8:在室上性心律失常患者中，TIKOSYN不良事件发生频率>2%，并且在数字上TIKOSYN比安慰剂更频繁

不良事件	TIKOSYN %	安慰剂%
头疼	11	9
胸部疼痛	10	7
头晕	8	6
呼吸道感染	7	5
呼吸困难	6	5
恶心想吐	5	4
流感综合征	4	2
失眠	4	3.
意外伤害	3.	1
背部疼痛	3.	2
程序(医疗/外科/保健服务)	3.	2
腹泻	3.	2
皮疹	3.	2
腹部疼痛	3.	2

报告的不良事件发生率>2%，但TIKOSYN组并不比安慰剂组更频繁:心绞痛、焦虑、关节痛，衰弱、房颤、并发症(应用、注射、切口(插入或装置);高血压疼痛心悸周围水肿室上性心动过速、出汗、尿路感染,心室心动过速。

据报道，在室上性心律失常患者中，TIKOSYN的不良事件发生率小于2%，并且在数量上高于安慰剂:血管性水肿，心动过缓、脑缺血，脑血管意外、水肿、面部麻痹弛缓性麻痹，心脏骤停，咳嗽加剧，肝损伤，偏头痛、心肌梗塞、麻痹感觉异常突然死亡，还有晕厥。

在室上性心律失常患者中，TIKOSYN组和安慰剂组的临床显著实验室检查异常发生率相似。血清碱性磷酸酶、GGT、LDH、AST、ALT、总胆红素、总蛋白、血尿素氮，肌酐，血清电解质(钙，氯，葡萄糖，镁，钾，钠)，或肌酸激酶。同样，在血液学参数方面没有观察到临床相关的影响。

在DIAMOND人群中，除术后相关的不良事件梗死和心脏衰竭患者总体与室上性心律失常组相似。

药物的相互作用

药物/实验室测试相互作用

没有已知的。

药物之间相互作用

西咪替丁

(见警告，禁忌症)禁忌同时使用西咪替丁。西米替丁400mg BID(通常处方剂量)与TIKOSYN (500mcg BID)共给药7天，已显示可使多非利特血浆水平增加58%。西咪替丁剂量100mg BID (场外剂量)导致多非利特血浆水平增加13% (500 MCG单剂量)。尚未对中等剂量的西咪替丁进行研究。如果患者需要TIKOSYN和抗溃疡治疗，建议使用奥美拉唑、雷尼替丁或抗酸剂(铝和镁氢氧化物)作为西咪替丁的替代品，因为这些药物对TIKOSYN的药代动力学特征没有影响。

维拉帕米

(见禁忌症)同时使用维拉帕米是禁忌的。TIKOSYN与维拉帕米合用导致多非利特的峰值血浆水平增加42%，尽管多非利特的总暴露量没有显著增加。在一项对室上性心律失常和DIAMOND患者人群的分析中，维拉帕米与多非利特的联合用药与较高的角扭转发生率相关。

酮康唑

(见警告，禁忌症)禁忌同时使用酮康唑。酮康唑每日400mg(批准的最大处方剂量)与TIKOSYN (BID 500 mcg)合用7天，已显示可使dofetilide Cmax男性增加53%，女性增加97%，AUC男性增加41%，女性增加69%。

甲氧苄氨嘧啶单用或与磺胺甲恶唑联用

(见警告，禁忌症)甲氧苄啶单独或与磺胺甲恶唑合用是禁忌。甲氧苄啶160 mg与磺胺甲恶唑800 mg与TIKOSYN (500 mcg BID)合用4天，可使dofetilide AUC增加103%，Cmax增加93%。

氢氯噻嗪(HCTZ)单用或与三氨萜合用

(见禁忌症)合用HCTZ单独使用或与曲安霉素合用是禁忌的。HCTZ 50 mg QD或HCTZ/三胺萜烯50/100 mg QD与TIKOSYN (BID 500 mcg)共给药5天利尿剂半剂量使用)。在单独接受HCTZ治疗的患者中，多非利特AUC增加27%，Cmax增加21%。然而，药效学效应增加了197% (QTc随时间增加)和95%(最大QTc增加)。在接受HCTZ联合triamterene的患者中，do非利特AUC增加了30%，Cmax增加了16%。然而，药效学效果增加了190% (QTc随时间增加)和84%(最大QTc增加)。药效学效应可以用多非利特暴露增加和血清钾降低的结合来解释。在DIAMOND试验中，1252例患者同时接受TIKOSYN和利尿剂治疗，其中493例死亡，而1248例接受安慰剂和利尿剂治疗的患者中有508例死亡。在DIAMOND试验的229例患者中，在他们的伴随药物中添加了消耗钾利尿剂，使用TIKOSYN的患者的相对死亡风险没有显著降低，为0.68 (95% CI: 0.376, 1.230)。

潜在的药物相互作用

多非利特在肾脏中通过阳离子分泌排出。肾阳离子分泌抑制剂禁忌使用TIKOSYN。此外，通过这一途径积极分泌的药物(如曲安特烯、二甲双胍和阿米洛利)应谨慎联合使用，因为它们可能会增加多非利特的水平。

多非利特在一定程度上由细胞色素P450系统的CYP3A4同工酶代谢。CYP3A4同工酶抑制剂可增加全身多非内酯暴露。这种同工酶的抑制剂(例如，大环内酯物抗生素、氮杂茂抗真菌代理,蛋白酶抑制剂,5 -羟色胺再摄取抑制剂，胺碘酮，大麻素，地尔硫卓，葡萄柚果汁，奈法沙酮，诺氟沙星奎宁如zafirlukast)应谨慎地与TIKOSYN合用，因为它们可能会增加多非利特的水平。多非利特不是CYP3A4或其他细胞色素P450同工酶(如CYP2C9、CYP2D6)的抑制剂，预计不会增加CYP3A4代谢的药物水平。

其他药物相互作用信息

地高辛

对健康志愿者的研究表明，TIKOSYN不影响地高辛的药代动力学。在患者中，地高辛与多非利特的联合用药与较高的尖角畸形发生率相关。目前尚不清楚这是否代表与TIKOSYN的相互作用或存在更严重的结构心脏病地高辛患者;结构性心脏病是已知的风险因素心律失常。同时服用地高辛的患者死亡率未见增加。

其他药物

在健康志愿者中，氨氯地平，苯妥英，格列本脲，雷尼替丁，奥美拉唑，激素替代疗法(结合雌激素抗酸剂(氢氧化铝和氢氧化镁)和茶碱对TIKOSYN的药代动力学没有影响。此外，对健康志愿者的研究表明，TIKOSYN不会影响华法林的药代动力学或药效学，也不会影响普萘洛尔(40毫克，每日两次)、苯妥英、茶碱或口服避孕药的药代动力学。

对1445例临床试验患者的血药浓度数据进行群体药代动力学分析，以检验联合用药对多非利特清除率或分布量的影响。伴随用药分组为血管紧张素转换酶抑制剂、口服抗凝血剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、心脏糖苷、CYP3A4诱导剂、CYP3A4底物和抑制剂、P-底物和抑制剂糖蛋白硝酸盐、磺脲类、环利尿剂、保钾利尿剂、噻嗪类利尿剂、管状有机阳离子转运底物和抑制剂，以及延长qtc的药物。服用这些药物的患者(在研究中的任何时刻)与不服用这些药物的患者之间的清除率差异在-16%到+3%之间。使用噻嗪类利尿剂和管状有机阳离子转运抑制剂的患者，多非利特的平均清除率分别降低16%和15%。

致癌，诱变，生育障碍

根据细菌突变试验和小鼠体内细胞遗传畸变试验，无论是否有代谢激活，多非利特都没有遗传毒性作用骨髓在体外的人类淋巴细胞中。在饮食中使用多非利特治疗两年的大鼠和小鼠与对照组相比，没有证据表明肿瘤发病率增加。给药24个月的最高剂量为大鼠10 mg/kg/天，小鼠20 mg/kg/天。这些剂量下的平均多非利特AUC(0-24小时)分别约为人类最大可能AUC的26倍和10倍。

当多非利特给雄性和雌性大鼠的剂量高达1.0 mg/kg/天时，对交配或生育力没有影响，该剂量预计将提供平均多非利特AUC(0-24小时)，约为人类最大可能AUC的3倍。睾丸癌发病率增加萎缩和附睾的精子减少然而，在其他对大鼠的研究中也观察到睾丸重量的减少。在狗和老鼠身上也发现了睾丸重量减少和睾丸萎缩发生率增加的现象。在这3种物种的慢性给药研究中，这些发现的无效应剂量(3、0.1和6 mg/kg/天)与多非利特的平均AUC相关，分别约为人类最大可能AUC的4倍、1.3倍和3倍。

怀孕

在器官发生期间口服多非利特2 mg/kg/天或以上的剂量会对大鼠和小鼠的子宫生长和存活产生不利影响。在剂量低于1 mg/kg/天的大鼠中，除了第5掌骨未骨化的发生率增加，以及输尿管和肾积水的发生外，在低于2 mg/kg/天的剂量下，两种动物均未观察到与药物治疗相关的结构异常。最明显的药物效应关联是在两种动物的胸椎和椎体异常;腭裂adactyly,levocardia，扩张脑心室大鼠的输尿管、肾积水和未骨化的掌骨;并且增加了小鼠未骨化跟骨的发生率。“没有观察到”不利影响两种动物的“剂量”均为0.5 mg/kg/d。该剂量下大鼠和小鼠的平均多非利特AUC(0- 24小时)估计分别约等于人类最大可能AUC和人类可能AUC的一半。目前还没有对孕妇进行充分和良好的对照研究。因此，多非利特应该只给孕妇，当病人的好处证明了胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女

没有关于母乳中存在多非利特的信息。如果患者正在服用TIKOSYN，应建议他们不要母乳喂养婴儿。

老年使用

在TIKOSYN临床研究的患者总数中，46%的患者年龄在65至89岁之间。老年和年轻患者在安全性、QTc效应或有效性方面没有观察到总体差异。由于老年患者更容易出现肾功能下降和肌酐清除率降低，因此在剂量选择上必须谨慎(见剂量和给药方法)。

用于女性

在TIKOSYN的安慰剂对照试验中，女性患者占32%。与其他药物一样，TIKOSYN在女性患者中比在男性患者中与更大的髋部扭转风险相关。在TIKOSYN临床开发项目中，女性患角状畸形的风险大约是男性的3倍。与Torsade de Pointes不同，其他室性心律失常的发生率在接受TIKOSYN的女性患者和接受安慰剂的患者中相似。虽然没有研究专门调查这种风险，但在事后分析中，没有观察到服用TIKOSYN的女性与服用安慰剂的女性相比死亡率增加。

儿童使用

TIKOSYN在儿童(<18岁)中的安全性和有效性尚未确定。

警告

室性心律失常:TIKOSYN(多非利特)可引起严重的室性心律失常，主要是点扭转型(TdP)型室性心动过速，一种与QT间期延长相关的多形性室性心动过速。QT间期延长与多非利特血药浓度直接相关。诸如肌酐清除率降低或某些多非利特药物相互作用等因素会增加多非利特血药浓度。通过根据肌酐清除率调整多非利特的初始剂量来控制血药浓度，并监测心电图QT间期的过度增加，可以降低TdP的风险。

因此，只有在能够提供心电图监测的设施中放置至少三天的患者，并且在接受过严重室性心律失常管理培训的人员在场的情况下，才能开始使用多非利特治疗。在给药前必须计算所有患者的肌酐清除率。有关剂量选择的详细说明，请参见剂量和给药。

临床研究从三方面评价多非利特诱发室性心律失常的危险性:1)通过QT间期的描述及其与多非利特剂量和血药浓度的关系;2)按剂量观察tikosyn治疗患者TdP发生频率;3)通过观察整体死亡率房颤患者和结构性心脏病患者。

QT间期与剂量的关系

QT间期随TIKOSYN剂量的增加呈线性增加(见图1和2)临床药理学和QT间期增加的剂量-反应和浓度反应)。

扭转点的频率

在室上性心律失常人群(房颤和其他室上性心律失常患者)中，角扭转的总发病率为0.8%。按剂量计算的TdP频率见表4。安慰剂组没有TdP病例。

表4:按剂量随机分配给多非利特的患者的点扭转总结;室上性心律失常患者

	TIKOSYN剂量
	<250 mcg BID	250 mcg BID	>250-500 mcg BID	>500 mcg BID	所有剂量
患者人数	217	388	703	38	1346
角的扭摆	0	1 (0.3%)	6 (0.9%)	4 (10.5%)	11 (0.8%)

如表5所示，根据患者的肾功能给药时，TdP的发生率降低(见临床药理学，特殊人群的药代动力学，肾功能损害和剂量和给药方法)。

表5:按肾功能给药前后肾扭转的发生率

人口:	总计 n / n %	之前 n / n %	后 n / n %
室上性心律失常	11/1346 (0.8%)	6/193 (3.1%)	5/1153 (0.4%)
钻石瑞士法郎	25/762 (3.3%)	7/148 (4.7%)	18/614 (2.9%)
钻石MI	7/749 (0.9%)	3/101 (3.0%)	4/648 (0.6%)
钻石房颤	4/249 (1.6%)	0/43 (0%)	4/206 (1.9%)

大多数TdP发作发生在TIKOSYN治疗的前三天(10/11);DIAMOND CHF和DIAMOND MI分别为19/25和4/7赛事;2/4的事件发生在DIAMOND AF亚群中)。

死亡率

在一项对室上性心律失常患者的合并生存分析中(低患病率在结构性心脏病患者中，接受TIKOSYN治疗的患者死亡率为0.9%(12/1346)，安慰剂组为0.4%(3/677)。经治疗持续时间、初步诊断、年龄、性别和结构性心脏病患病率调整后，合并研究(TIKOSYN/安慰剂)的风险比点估计值为1.1 (95% CI: 0.3, 4.3)。DIAMOND CHF和心肌梗死试验检查了结构性心脏病患者的死亡率(射血分数≤35%)。在这些大型双盲研究中，36%(541/1511)的TIKOSYN患者和37%(560/1517)的安慰剂患者死亡。在对506例基线时心房颤动/扑动的DIAMOND患者的分析中，TIKOSYN组的一年死亡率为31%，而安慰剂组为32%临床研究)。

由于事件数量少，在对室上性心律失常患者进行安慰剂对照试验的合并生存分析中，不能有把握地排除TIKOSYN导致的额外死亡率。然而，令人欣慰的是，在两项针对严重心脏病患者(DIAMOND CHF/MI)的大型安慰剂对照死亡率研究中，接受tikosyn治疗的患者的死亡率并不高于接受安慰剂治疗的患者(见临床研究)。

药物之间相互作用

(见禁忌症）

由于多非利特血药浓度与QTc呈线性关系，干扰QTc的合用药物新陈代谢或肾脏消除多非利特可能增加心律失常的风险(Torsade de Pointes)。多非利特在一定程度上被细胞色素P450系统的CYP3A4同工酶代谢，该系统的抑制剂可增加多非利特的全身暴露。更重要的是，多非利特会被肾脏的阳离子分泌所消除，而这一过程的三种抑制剂已被证明会增加全身多非利特的暴露。西咪替丁、甲氧苄啶和酮康唑对肾脏消除的影响(与多非利特同时使用均为禁忌症)表明，所有肾阳离子转运抑制剂都是禁忌症。

低钾血症和耗钾利尿剂

低钾血或低镁症可能与服用含钾利尿剂一起发生，增加角扭转的可能性。在使用TIKOSYN之前，钾水平应在正常范围内，并在使用TIKOSYN期间保持在正常范围内(见剂量和给药方法)。

与延长QT间期的药物和抗心律失常药物合用

TIKOSYN与其他延长QT间期的药物联合使用尚未研究，也不推荐使用。这些药物包括吩噻嗪、西沙必利、贝普利地尔、三环类抗抑郁药某些口服大环内酯类药物和某些氟喹诺酮类药物。I类或III类抗心律失常药物在给药前应至少保留三个半衰期。在临床试验中，仅当血清胺碘酮水平低于0.3 mg/L或胺碘酮已停用至少3个月时，才将TIKOSYN用于先前口服胺碘酮治疗的患者。

预防措施

肾功能损害

多非利特的全身清除率降低，血药浓度随着肌酐清除率的降低而升高。TIKOSYN的剂量必须根据肌酐清除率进行调整剂量和给药方法)。病人接受透析未纳入临床研究，对这些患者的适当剂量建议尚不清楚。没有关于有效性的信息血液透析从血浆中去除多非利特。

肝损伤

调整肌酐清除率后，轻度或中度肝功能损害患者不需要额外的剂量调整。严重肝功能损害的患者尚未被研究。在这些患者中应特别谨慎地使用TIKOSYN。

心脏传导障碍

动物和人体研究均未发现多非利特对传导速度有任何不良影响。在正常志愿者和1度患者中，未观察到TIKOSYN治疗对房室结传导的影响心传导阻滞。患者病窦综合征或患有2度或3度心脏传导阻滞的患者不包括在3期临床试验中，除非是功能性的起搏器是礼物。TIKOSYN与起搏器一起安全使用(DIAMOND研究中53例，室性和室上性心律失常患者试验中136例)。

患者信息

请把病人介绍给医生用药指南。

在开始TIKOSYN治疗之前，应建议患者阅读用药指南，并在每次更新治疗时重新阅读用药指南，以防患者状态发生变化。应充分指导患者遵守TIKOSYN推荐剂量的必要性和药物相互作用的可能性，以及定期监测QTc和肾功能的必要性，以尽量减少严重心律异常的风险。

药物和补品

患者用药史的评估应包括所有非处方、处方和草药/天然制剂，重点是可能影响TIKOSYN药代动力学的制剂，如西咪替丁(见禁忌症)，单用甲氧苄氨嘧啶或与磺胺甲恶唑联合使用(见警告，禁忌症)，丙氯哌嗪(见警告，禁忌症)，甲孕酮(参见警告，禁忌症)、酮康唑(见警告，禁忌症)， dolutegravir(参见禁忌症)、氢氯噻嗪(单独使用或与曲氨蝶烯联合使用)(见禁忌症),其他心血管药物(尤其是维拉帕米)——参见禁忌症)、吩噻嗪类和三环类抗抑郁药(见警告)。如果患者正在服用TIKOSYN并需要抗溃疡治疗，则应使用奥美拉唑，雷尼替丁或抗酸剂(铝和镁氢氧化物)作为西咪替丁的替代品，因为这些药物对TIKOSYN的药代动力学没有影响。患者应告知其医疗保健提供者任何非处方、处方或补充剂使用的变化。如果患者住院或因任何病症开了新的药物，患者必须告知医疗保健提供者正在进行的TIKOSYN治疗。在服用新的over-theÂcounter制剂之前，患者也应该咨询他们的医疗保健提供者和/或药剂师。

电解质失衡

如果患者出现症状，可能与改变有关电解液平衡，如过度或长时间腹泻，出汗，或呕吐或食欲不振或口渴，这些情况应立即报告给他们的卫生保健提供者。

剂量时间表

应告知患者，如果漏服一剂，下次剂量不要加倍。下一剂应该在平常的时间服用。

过量

目前还不知道解药TIKOSYN;因此，过量的治疗应该是对症的和支持性的。过量最突出的表现可能是QT间期的过度延长。

如果用药过量，应开始进行心脏监测。木炭浆可在过量用药后不久给予，但只有在TIKOSYN给药后15分钟内给予才有效。治疗Torsade de Pointes或用药过量可能包括输注异丙肾上腺素，伴或不伴心脏起搏。静脉注射硫酸镁可能有效地管理波因特角弯。密切的医疗监测和监护应继续，直到QT间期恢复到正常水平。

异丙肾上腺素输注麻醉犬心脏起搏可迅速减弱多非利特引起的心房和心室的延长耐火材料剂量依赖的周期。在狗模型中，预防性静脉注射或口服硫酸镁可有效预防多非利特诱发的尖扭型室性心动过速。同样，在男性中，静脉注射硫酸镁可能终止角状畸形，无论原因如何。

TIKOSYN过量在临床研究中很少见;在口腔临床项目中有2例TIKOSYN用药过量的报道。一名患者接受了推荐剂量(28粒胶囊)的高倍数治疗胃愿望30分钟后，没有任何感觉。一名患者无意中间隔一小时接受了两次500微克的剂量，并经历了心室纤维性颤动第二次注射后2小时心脏骤停。

在室上性心律失常人群中，只有38例患者接受了高于500 mcg BID的剂量，所有患者都接受了750 mcg BID，而不考虑肌酐清除率。在这个非常小的患者群体中，角扭转的发生率为10.5%(4/38例患者)，新心室颤动的发生率为2.6%(1/38例患者)。

禁忌症

TIKOSYN禁忌用于先天性或收购了长QT综合征。基线QT间期或QTc >440 msec(心室传导异常患者为500 msec)的患者不应使用TIKOSYN。TIKOSYN也禁忌用于严重肾功能损害(计算肌酐清除率< 20ml /min)的患者。

异拉帕米或阳离子转运系统抑制剂西咪替丁、甲氧苄啶(单独或与磺胺甲恶唑合用)或酮康唑与TIKOSYN合用是禁忌的(见警告和注意事项，药物之间相互作用)，因为这些药物中的每一种都会导致多非利特血浆浓度的大幅增加。此外，其他已知的肾阳离子转运系统抑制剂，如丙氯哌嗪、多替格拉韦和甲地孕酮，不应用于使用TIKOSYN的患者。

氢氯噻嗪(单独使用或与曲氨蝶烯等联合使用)与TIKOSYN合用是禁忌的(见预防措施，药物之间相互作用)，因为这已被证明可显著增加多非利特血药浓度和QT间期延长。

对于已知对该药过敏的患者，也禁忌使用TIKOSYN。

临床药理学

作用机制

多非利特显示出沃恩威廉姆斯III级抗心律失常活性。其作用机制是阻断心脏离子通道携带延迟整流器钾电流的快速分量，IKr。在覆盖几个数量级的浓度下，多非利特只阻断IKr，而没有相关的阻断其他重极化钾电流(例如ikk, IK1)。在临床相关浓度下，多非利特对钠通道(与I类效应相关)、肾上腺素能α受体或肾上腺素能β受体没有影响。

电生理学

多非利特以可预测的、浓度依赖的方式增加单相动作电位持续时间，主要是由于延迟复极。这种影响，以及相关的有效不应期的增加，在心房以及静息和起搏时的心室电生理学研究。体表心电图上观察到的QT间期增加是希-浦肯野系统和心室有效不应期和功能不应期延长的结果。

多非利特不影响心脏传导速度窦房结在有或无结构性心脏病患者的各种研究中的功能。这与多非利特对已存在心脏传导阻滞和/或病窦综合征患者PR间期和QRS宽度的影响是一致的。

在患者中，多非利特可终止诱导的再入性心动过速(如心房颤动/扑动和室性心动过速)并防止其再次诱导。多非利特不增加转化电致心室颤动所需的电能，并能显著降低心室颤动去纤颤状态室性心动过速和心室颤动患者的阈值植入的心律转变器-去纤颤器设备。

血流动力学的影响

在血流动力学研究中，多非利特对心输出量，心脏指数，中风的体积索引，或系统血管抵抗患者室性心动过速，轻至中度充血性心力衰竭或心绞痛左室射血分数正常或低。没有证据表明是阴性的变力多非利特治疗心房颤动的疗效。有明显左心室功能不全的患者心力衰竭发生率没有增加(见临床研究，结构性心脏病患者的安全性，金刚石的研究)。在整个临床方案中，多非利特不影响血压。在患者的研究中，心率降低了4 - 6bpm。

药物动力学、通用

吸收与分布

多非利特的口服生物利用度>90%，在禁食状态下约2 - 3小时出现最大血浆浓度。口服生物利用度不受食物或抗酸剂的影响。多非利特的终末半衰期约为10小时;稳态血浆浓度在2 - 3天内达到，积累指数为1.5至2.0。血浆浓度与剂量成正比。多非利特的血浆蛋白结合率为60 - 70%，与血浆浓度无关，不受肾脏损害的影响。分配容积为3l /kg。

代谢与排泄

单次剂量的多非利特约80%通过尿液排出，其中约80%以不变的多非利特排出，其余20%由无活性或最低活性的代谢物组成。肾脏消除包括两者肾小球过滤和活跃的小管分泌(通过阳离子运输系统，这一过程可被西咪替丁、甲氧苄氨苄、丙氯哌嗪、甲孕酮、酮康唑和多替格雷抑制)。体外对人肝微粒体的研究表明，多非利特可被CYP3A4代谢，但其代谢活性较低亲和力对于同工酶。代谢物由n -脱烷基和n -氧化形成。血浆中没有可量化的代谢物，但在尿液中发现了5种代谢物。

特殊人群的药代动力学

肾功能损害

在不同程度肾功能损害的志愿者和心律失常患者中，多非利特清除率随着肌酐清除率的降低而降低。因此，正如在临床研究中所看到的，多非利特在肌酐清除率较低的患者中的半衰期更长。由于QT间期的增加和室性心律失常的风险与多非利特的血浆浓度直接相关，因此基于计算的肌酐清除率来调整剂量至关重要(见剂量和给药方法)。严重肾功能损害(肌酐清除率< 20ml /min)的患者未纳入临床或药代动力学研究(见禁忌症)。

肝损伤

与年龄和体重匹配的健康志愿者相比，多非利特在轻度至中度肝功能损害志愿者(Child-Pugh A级和B级)中的药代动力学无临床显著改变。没有研究严重肝功能损害的患者。

心脏病患者

人群药代动力学分析表明，经肾功能调整后，多非利特在室上性和室性心律失常、缺血性心脏病或充血性心力衰竭患者中的血药浓度与健康志愿者相似。

上了年纪的

经肾功能矫正后，多非利特清除率与年龄无关。

女性

一项人群药代动力学分析显示，在校正体重和肌酐清除率后，女性口服多非利特清除率比男性低约12 - 18%(血浆多非利特清除率高14 - 22%)。在女性和男性中，肾功能是影响多非利特清除率的最重要因素。在正常女性志愿者中，激素替代疗法(结合雌激素和甲羟孕酮)不会增加多非利特的暴露。

药物之间相互作用

(见预防措施）

QT间期增加的剂量-反应和浓度反应

QT间期增加与多非利特剂量和血药浓度有直接关系。图1显示，在正常志愿者中，多非利特血浆浓度与QTc变化之间的关系是线性的，在第一次给药后约为15 - 25 msec/(ng/mL)，在第23天约为10 - 15 msec/(ng/mL)(反映了给药的稳定状态)。在肾功能损害患者、缺血性心脏病患者以及室上性和室性心律失常患者中，平均QTc增加与多非利特剂量之间也存在线性关系。

图1:年轻志愿者24天的平均qtc -浓度关系

注:经肌酐清除率调整后，500 mcg BID剂量的多非利特血药浓度范围为1 - 3.5 ng/mL。

在两项随机安慰剂对照研究中(下文将进一步描述)，剂量、疗效和相对于基线稳定状态的QTc增加之间的关系如图2所示。这些研究检查了TIKOSYN在持续时间>1周的心房颤动/扑动患者转换为窦性心律和转换后维持正常窦性心律的有效性。如图所示，随着TIKOSYN剂量的增加，患者在6个月时保持窦性心律的概率和稳定给药状态下QTc从基线的变化近似呈线性增加。值得注意的是，在这些研究中，剂量根据肌酐清除率测量和院内QTc延长的结果进行修改。

图2:TIKOSYN剂量、QTc增加与NSR维持的关系

临床研究

慢性心房颤动和/或心房扑动

两项随机、平行、双盲、安慰剂对照、剂量反应试验评估了TIKOSYN的能力:1)将持续时间超过1周的心房颤动或心房颤振(AF/AFl)患者转化为正常窦性心律(NSR); 2)在药物诱导或电性心律转复后维持NSR(延迟AF/AFl复发的时间)。共有996例有1周至2年房颤/心房扑动病史的患者入组。两项研究将患者随机分为安慰剂组、TIKOSYN剂量组(125 mcg、250 mcg、500 mcg)，或在一项研究中使用对照药物，每天两次(这些剂量根据计算的肌酐清除率降低，在一项研究中，根据QT间期或QTc降低)。所有患者在医院开始治疗，并监测他们的心电图(见剂量和给药方法)。

如果患者在过去6个月内有晕厥，房室传导阻滞大于1度，1个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛，2个月内有心脏手术，QT间期延长史或多态室性心动过速与使用抗心律失常药物相关，QT间期或QTc >440 msec，血清肌酐>2.5 mg/mL，其他器官系统明显疾病;用西咪替丁;或使用已知能延长QT间期的药物。

这两项研究大多招募了白种人(超过90%)、男性(超过70%)和≥65岁的患者(超过50%)。大多数(>90%)为NYHA功能I级或II级。大约一半的人患有结构性心脏病(包括缺血性心脏病、心肌病和瓣膜病)，大约一半的人患有结构性心脏病高血压。相当比例的患者同时接受治疗，包括地高辛(超过60%)、利尿剂(超过20%)和ACE抑制剂(超过30%)。大约90%的患者使用抗凝剂。

表1显示了随机剂量的急性转换率(根据计算的肌酐清除率和研究1中QT间期或QTc调整剂量)。在药理学转化的患者中，约70%在24 - - 36小时内转化。

表1:心房颤动/扑动转换为正常窦性心律

	TIKOSYN剂量			安慰剂
	125 mcg BID	250 mcg BID	500 mcg BID
研究1	5/82 (6%)	8/82 (10%)	23/77 (30%)	1/84 (1%)
研究2	8/135 (6%)	14/133 (11%)	38/129 (29%)	2/137 (1%)

在48 - 72小时内未通过随机治疗转化为NSR的患者有电性心律转复。那些在医院转换后仍留在NSR的患者作为门诊患者继续接受随机治疗(维持期)长达一年，除非他们经历房颤/心房扑动复发或因其他原因退出。

表2显示了两项研究中6个月和12个月仍在NSR治疗的患者百分比，以及因AF/AFl复发或不良事件而退出治疗的患者百分比。

表2:随机分组后6个月和12个月的患者状态

	TIKOSYN剂量			安慰剂
	125 mcg BID	250 mcg BID	500 mcg BID
研究1
随机	82	82	77	84
实现NSR	60	61	61	68
6个月
仍在NSR接受治疗	38%	44%	52%	32%
定期付款交单	55％	49%	33%	63%
承兑交单	3%	3%	8%	4%
12个月
仍在NSR接受治疗	32%	26%	46%	22%
定期付款交单	58%	57%	36%	72%
承兑交单	7%	11%	8%	6%
研究2
随机	135	133	129	137
实现NSR	103	118	One hundred.	106
6个月
仍在NSR接受治疗	41%	49%	57%	22%
定期付款交单	48%	42%	27%	72%
承兑交单	9%	6%	10%	4%
12个月
仍在NSR接受治疗	25%	42%	49%	16%
定期付款交单	59%	47%	32%	76%
承兑交单	11%	6%	12%	5％

注意，由于“其他”原因导致的中断，列的总和不能达到100%。

表3、图3和图4显示了使用Kaplan Meier分析的随机剂量，TIKOSYN维持NSR的有效性，表明患者仍在接受治疗。

表3:AF/AFl复发的p值和中位时间(天)

	TIKOSYN剂量			安慰剂
	125 mcg BID	250 mcg BID	500 mcg BID
研究1
p值vs安慰剂	P = 0.21	P = 0.10	P < 0.001
中位复发时间(天)	31	179	> 365	27
研究2
p值vs安慰剂	P = 0.006	P < 0.001	P < 0.001
中位复发时间(天)	182	> 365	> 365	34
研究2中250 mcg BID治疗组和研究1和研究2中500 mcg BID治疗组的AF/AFl复发的中位时间无法准确估计，因为在研究的12个月期间，TIKOSYN维持了>50%的患者(分别为51%、58%和66%)处于NSR状态。

图3:维持正常窦性心律，TIKOSYN方案与安慰剂(研究1)

对于TIKOSYN 500 mcg BID，在6个月和12个月时留在“噪音感应强的地方”的概率分别为62%和58%;TIKOSYN 250 mcg BID分别为50%和37%;安慰剂组分别为37%和25%。

图4:维持正常窦性心律，TIKOSYN方案与安慰剂(研究2)

对于TIKOSYN 500 mcg BID, 6个月和12个月留在“噪音感应强的地方”的概率分别为71%和66%;TIKOSYN 250 mcg BID分别为56%和51%;安慰剂组分别为26%和21%。

在这两项研究中，TIKOSYN均导致在所有时间段内维持在NSR的患者数量呈剂量相关增加，并延迟了持续性房颤的复发时间。两项研究汇总的数据显示，维持在NSR的概率、TIKOSYN剂量和QTc增加之间存在正相关关系(见图2)临床药理学，QT间期增加的剂量-反应和浓度反应)。

对随机分配剂量为500mcg每日两次的TIKOSYN患者的汇总数据分析显示，在男性和女性、年龄<65岁和≥65岁的患者、以心房扑动为主要诊断的患者和以心房颤动为主要诊断的患者中，NSR的维持是相似的。

在住院开始给药期间，研究1和研究2中23%的患者根据计算出的肌酐清除率下调了给药剂量，3%的患者由于QT间期或QTc增加而下调了给药剂量。QT间期或QTc增加导致3%的患者停止治疗。

结构性心脏病患者的安全性:DIAMOND研究(丹麦对多非利特心律失常和死亡率的调查)

这两项DIAMOND研究是为期3年的试验，比较TIKOSYN和安慰剂对左心室功能受损(射血分数≤35%)患者死亡率和发病率的影响。患者接受了至少一年的治疗。一项研究是在中度至重度(60% NYHA III或IV级)充血性心力衰竭(DIAMOND CHF)患者中进行的，另一项研究是在近期心肌梗死(DIAMOND MI)(其中40%患有NYHA III级或IV级心力衰竭)。两组患者猝死的风险都相对较高。DIAMOND试验旨在确定TIKOSYN是否可以降低这种风险。试验没有证明死亡率降低;然而，它们提供了保证，当在医院或同等环境中谨慎启动时，TIKOSYN不会增加结构性心脏病患者的死亡率，这是一个重要的发现，因为其他抗心律失常药物(特别是心律失常抑制试验中研究的IC类抗心律失常药物)(投)和纯III类抗心律失常药物d-索他洛尔(SWORD)]增加了梗死后人群的死亡率。因此，DIAMOND试验为在室性心律失常易感人群中安全使用TIKOSYN提供了证据。此外，DIAMOND试验中房颤患者亚群提供了房颤伴发结构性心脏病患者安全性的进一步证据。然而，请注意，这些房颤患者的BID较低(250 mcg)临床研究，房颤患者)。

在两项DIAMOND研究中，患者被随机分配到500mcg BID的TIKOSYN，但如果计算的肌酐清除率为40 - 60ml /min，如果患者患有房颤，或者QT间期延长(>550 msec或比基线增加>20%)，则降低到250mcg BID。计算肌酐清除率降低的剂量减少分别发生在47%的DIAMOND CHF和45%的心肌梗死患者中。增加QT间期或QTc的剂量减少分别发生在5%和7%的DIAMOND CHF和MI患者中。QT间期或QTc增加(>550毫秒或比基线增加>20%)导致1.8%的DIAMOND CHF患者和2.5%的DIAMOND MI患者停药。

在DIAMOND研究中，所有患者在治疗开始后至少住院3天，并通过遥测监测。QTc大于460毫秒，二度或三度房室传导阻滞(除非有起搏器)，静息心率< 50bpm，或既往有多形性室性心动过速的患者被排除在外。

钻石瑞士法郎研究了1518例确诊左心室功能受损(射血分数≤35%)的重症CHF住院患者。患者接受的治疗中位数持续时间超过一年。随机分配到TIKOSYN组的患者中有311人死于各种原因(n=762)，随机分配到安慰剂组的患者中有317人死亡(n=756)。TIKOSYN组1年生存率为73% (95% CI: 70% - 76%)，安慰剂组为72% (95% CI: 69% - 75%)。心脏性死亡和心律失常死亡也有类似的结果。762例接受TIKOSYN治疗的患者中有25例(3.3%)发生足跖扭转。大多数病例(76%)发生在给药的前3天。总的来说，437/762(57%)的TIKOSYN患者和459/756(61%)的安慰剂患者需要住院治疗。其中，229/762(30%)的TIKOSYN组患者和290/756(38%)的安慰剂组患者因心衰恶化而需要住院治疗。

钻石MI研究了1510例确诊左心室功能受损(射血分数≤35%)的近期心肌梗死住院患者(2 - 7天)。患者接受的治疗中位数持续时间超过一年。随机分配到TIKOSYN组的患者中有230例死亡(n=749)，随机分配到安慰剂组的患者中有243例死亡(n=761)。TIKOSYN组1年生存率为79% (95% CI: 76% - 82%)，安慰剂组为77% (95% CI: 74% - 80%)。心脏和心律失常死亡率也显示出类似的结果。在接受TIKOSYN治疗的749例患者中，有7例(0.9%)发生角扭转。其中，4例发生在给药前3天，3例发生在第4天至研究结束之间。总的来说，371/749(50%)的TIKOSYN患者和419/761(55%)的安慰剂患者需要住院治疗。其中，200/749(27%)的TIKOSYN组患者和205/761(27%)的安慰剂组患者因心衰恶化而需要住院治疗。

房颤患者(DIAMOND AF亚群)。在两项DIAMOND研究中，有506名患者在研究开始时患有房颤(AF)(249名随机分配到TIKOSYN组，257名随机分配到安慰剂组)。随机分配到TIKOSYN组的DIAMOND AF患者接受250 mcg BID;65%的患者肾功能受损，因此250 mcg BID代表他们在房颤试验中接受的剂量，这将使药物暴露与肾功能正常的人给予500 mcg BID相似。在DIAMOND AF亚群中，TIKOSYN组249例患者中有111例死亡(45%)，安慰剂组257例患者中有116例死亡(45%)。TIKOSYN组因任何原因再入院率为125/249或50%，安慰剂组为156/257或61%。其中，TIKOSYN组心力衰竭恶化的再入院率为73/249或29%，安慰剂组为102/257或40%。

在DIAMOND研究的506例基线时患有心房颤动或扑动的患者中，TIKOSYN组中12%的患者和安慰剂组中2%的患者在一个月后转为正常的窦性心律。在那些转换为正常窦性心律的患者中，79%的TIKOSYN组和42%的安慰剂组保持正常窦性心律一年。

在DIAMOND研究中，尽管角状畸形在tikosyn治疗的患者中发生的频率更高(见不良反应)，在个体研究或联合研究的分析中，最初住院3天并根据降低肌酐清除率和增加QT间期而调整剂量的TIKOSYN与这些结构性心脏病患者的死亡率过高风险无关。房颤的存在不影响结果。

患者信息

TIKOSYN®
(田家欣)
(dofetilide)胶囊

在您开始服用TIKOSYN之前，请阅读药物指南，每次您都可以重新补充。这些信息不能代替你和医生谈论你的病情或治疗。

关于TIKOSYN，我应该知道的最重要的信息是什么?

TIKOSYN可能会产生严重的副作用，包括一种被称为扭转角的异常心跳，这可能导致死亡。

为了确定正确的TIKOSYN剂量，必须在医院开始使用TIKOSYN治疗，并在治疗的前3天检查您的心率和肾功能。重要的是，当你回家的时候，你要按照医生给你开的剂量服用TIKOSYN。

当你服用TIKOSYN时，一定要注意是否有心跳异常的迹象。

如果出现以下情况，请打电话给医生并立即前往医院:

• 感觉晕
• 头晕，或者
• 心跳快

什么是TIKOSYN?

TIKOSYN是一种处方药，用于治疗不规则心跳(心房颤动或心房扑动)。

目前尚不清楚TIKOSYN对18岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该使用TIKOSYN?

不要服用TIKOSYN，如果你:

• 心律不齐叫什么长QT综合征
• 有肾脏问题或正在进行肾脏透析
• 服用以下任何一种药物:
  • 西咪替丁(TAGAMET, TAGAMET HB)¹
  • 维拉帕米(CALAN, CALAN SR, COVERA)海关，异optin，异optin sr, verelan, verelan pm, tarka)¹
  • 酮康唑(NIZORAL, XOLEGEL, exina)¹
  • 甲氧苄啶单用(PROLOPRIM, TRIMPEX)或甲氧苄啶与磺胺甲恶唑联用(BACTRIM, SEPTRA SULFATRIM)¹
  • 丙氯哌嗪(COMPAZINE, COMPO)¹
  • 甲地孕酮(MEGACE)¹
  • dolutegravir (TIVICAY)¹
  • 单用氢氯噻嗪或与其他药物合用(如ESIDRIX、EZIDE、HYDRODIURIL、HYDRO-PAR、MICROZIDE或ORETIC)¹

如果你不确定你的药物是否属于上述类型，请咨询你的医生。

• 对TIKOSYN中的多非利特过敏。有关TIKOSYN的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在服用TIKOSYN之前我应该告诉我的医生什么?

在服用TIKOSYN之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题
• 有肾脏或肝脏问题吗
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚TIKOSYN是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚TIKOSYN是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用TIKOSYN还是母乳喂养。你不应该两者都做。

特别是告诉你的医生，如果你服用药物治疗:

• 心脏问题
• 高血压
• 抑郁或其他精神问题
• 哮喘
• 过敏,或花粉热
• 皮肤问题
• 感染

如果你不确定你服用的药物，咨询你的医生。告诉你的医生所有处方药和非处方药、维生素、膳食补充剂以及任何天然或草药疗法。TIKOSYN与其他药物可能相互影响，产生严重的副作用。如果你服用TIKOSYN与某些药物，你将更有可能有不同类型的异常心跳。参见“谁不应该使用TIKOSYN?”

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医生和药剂师看。

我该如何服用TIKOSYN?

• 按照医生的建议服用TIKOSYN。
• 不要改变你的TIKOSYN剂量，除非你的医生告诉你。
• 你的医生会在你开始之前和服用TIKOSYN时做检查。
• 不要停止服用TIKOSYN，直到你的医生告诉你停止。如果您错过了一次剂量，只需在正常时间服用下一次剂量。不要同时服用2剂TIKOSYN。
• TIKOSYN可以带或不带食物服用。
• 如果你服用了太多的TIKOSYN，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。带上你的TIKOSYN胶囊给医生看。

TIKOSYN可能有哪些副作用?

TIKOSYN可能会产生严重的副作用，包括一种被称为扭转角的异常心跳，这可能导致死亡。参见“关于TIKOSYN我应该知道的最重要的信息是什么?”

TIKOSYN最常见的副作用包括:

• 头疼
• 胸部疼痛
• 头晕

如果你有电解质失衡的迹象，立即打电话给你的医生:

• 严重腹泻
• 不寻常的出汗
• 呕吐
• 不饿(食欲不振)
• 口渴(喝得比平时多)

告诉你的医生，如果你有任何副作用，困扰你或不消失。

这些还不是TIKOSYN可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储TIKOSYN?

• 储存TIKOSYN在59°至86°F(15°至30°C)之间。
• 保持TIKOSYN远离湿气和湿度。
• 将TIKOSYN保存在密封的容器中。
• 将TIKOSYN和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于TIKOSYN的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有规定的情况下使用TIKOSYN。不要给其他人服用TIKOSYN，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于TIKOSYN最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关TIKOSYN的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

有关TIKOSYN的更多信息，请访问www.tikosyn.com或致电1-877-TIKOSYN(1-877-845-6796)。

TIKOSYN的成分是什么?

活性成分:dofetilide

活性成分:

胶囊填充:微晶纤维素，玉米淀粉，胶体二氧化硅和硬脂酸镁

胶囊壳:明胶，二氧化钛和FD&C黄6

印迹墨水:氧化铁黑，虫胶、正丁醇、异丙醇、丙二醇和氢氧化铵

参考文献

¹所列商标是其各自所有者的财产。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准