Tiazac

描述

Tiazac®(盐酸地尔硫卓)是一种钙离子细胞内流抑制剂(慢通道阻断剂)。化学上，盐酸地尔硫卓是1,5-苯并噻唑平-4(5H)- 1,3 -(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]- 2,3 -二氢-2-(4-甲氧基苯基)-，单盐酸，(+)-顺式。其化学结构为:

盐酸地尔硫卓为白色至灰白色结晶粉末，有苦味。它溶于水、甲醇和氯仿它的分子量是450.98。替阿扎克胶囊含有盐酸地尔硫卓缓释微珠，剂量分别为120、180、240、300、360和420毫克。

Tiazac还含有:黑色氧化铁，D&C红28号，丙烯酸乙酯FD&C蓝1号、FD&C绿3号、FD&C红40号、明胶硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯、聚维酮、辛甲基硅氧烷、硬脂酸蔗糖、滑石粉和二氧化钛。

口服给药。

迹象

高血压

Tiazac适用于治疗高血压．它可以单独使用，也可以与其他药物联合使用抗高血压的药物。

慢性稳定型心绞痛

Tiazac适用于慢性稳定的治疗心绞痛．

剂量和给药方法

高血压

剂量需要根据个别病人的需要通过滴定来调整。当作为单一疗法使用时，通常的起始剂量为120至240毫克，每天一次。慢性治疗14天降压效果最大;因此，剂量调整应相应安排。临床试验研究的常用剂量范围为120 - 540毫克，每日一次。目前540mg剂量的临床经验有限;然而，剂量可以增加到540毫克，每天一次。

心绞痛

治疗心绞痛的剂量应根据每个病人的需要调整，开始剂量为120毫克至180毫克，每日一次。个别患者可能对每日一次高达540毫克的较高剂量有反应。必要时，应在7至14天内进行滴定。

与其他心血管药物合用:

1. 舌下硝酸甘油(NTG):在盐酸地尔硫卓治疗期间，可根据需要中止急性心绞痛发作。
2. 预防性硝酸盐治疗:盐酸地尔硫卓可以安全地与短效和长效硝酸盐合用。
3. β受体阻断剂:(见警告和注意事项．）
4. 降压药:盐酸地尔硫卓与其他降压药合用时，有附加降压作用。因此，盐酸地尔硫卓或合并降压药的剂量可能需要调整。

高血压或用其他制剂地尔硫卓治疗的心绞痛患者可以安全地以最接近的每日等效总剂量切换到地尔硫卓胶囊。然而，随后的更高或更低剂量的滴定可能是必要的，并应根据临床指示开始。

将胶囊内容物洒在食物上

替阿扎克(盐酸地尔硫卓)缓释胶囊也可通过小心打开胶囊并将胶囊内容物洒在一匙苹果酱上给药。苹果酱应立即吞下，不要咀嚼，然后用一杯凉水，以确保完全吞咽胶囊内容物。苹果酱不能太烫，而且要足够软，不需要咀嚼就能咽下去。任何胶囊内容物/苹果酱混合物应立即使用，不要储存以备将来使用。不建议细分盐酸地尔硫卓缓释胶囊的内容物。

如何提供

Tiazac®(盐酸地尔硫卓)缓释胶囊(USP

强度	描述	数量	NDC #
120毫克	薰衣草/薰衣草胶囊印记:Tiazac 120	30.	0187-2612-30
		90	0187-2612-90
180毫克	白色/蓝绿色胶囊印:Tiazac 180	30.	0187-2613-30
		90	0187-2613-90
240毫克	#1蓝绿色/薰衣草胶囊印记:Tiazac 240	30.	0187-2614-30
		90	0187-2614-90
300毫克	#0白色/薰衣草胶囊印:Tiazac 300	30.	0187-2615-30
		90	0187-2615-90
360毫克	#0蓝绿色/蓝绿色胶囊印记:Tiazac 360	30.	0187-2616-30
		90	0187-2616-90
420毫克	#00白色/白色胶囊印:Tiazac 420	30.	0187-2617-30
		90	0187-2617-90

储存条件:25°C(77°F)储存;允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。避免湿度过大。

分发方:Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA。制造商:Bausch Health Companies Inc.， Steinbach, MB R5G 1Z7, Canada。修订日期:2020年10月

副作用

在使用Tiazac以及其他地尔硫卓制剂的研究中，严重的不良反应非常罕见。应该认识到，患者受损心室功能和心传导异常通常被排除在这些研究之外。共有256名高血压患者接受了4至8周的治疗;共有207例慢性稳定型心绞痛患者接受Tiazac治疗3周，剂量范围为120 ~ 540 mg，每日1次。两名患者在540mg剂量时出现了一级房室传导阻滞。下表列出了安慰剂对照试验中最常见的不良反应，无论是否与药物有关，在接受Tiazac高达360毫克和高达540毫克的患者中，与安慰剂患者的比率进行比较。

双盲安慰剂对照高血压试验中最常见的不良事件*

不良事件(COSTART期限)	安慰剂	Tiazac
	N =57 # PTS (%)	高达360毫克n=149 # pts (%)	480 - 540 mg n=48 # PTS (%)
水肿、外围	1 (2)	八(5)	7 (15)
头晕	4 (7)	6 (4)	2 (4)
血管舒张	1 (2)	5 (3)	1 (2)
消化不良	0 (0)	7 (5)	0 (0)
咽炎	2 (4)	3 (2)	3 (6)
皮疹	0 (0)	3 (2)	0 (0)
感染	2 (4)	2 (1)	3 (6)
腹泻	0 (0)	2 (1)	1 (2)
心慌	0 (0)	2 (1)	1 (2)
紧张	0 (0)	3 (2)	0 (0)
*治疗组患者不良事件发生率为安慰剂组患者的2%或以上。

双盲安慰剂对照高血压试验中最常见的不良事件*

不良事件(COSTART期限)	安慰剂	Tiazac
	N =50 # PTS (%)	高达360毫克n=158 # pts (%)	540 mg n=49 # PTS (%)
头疼	1 (2)	13 (8)	4 (8)
水肿、外围	1 (2)	3 (2)	5 (10)
疼痛	1 (2)	10 (6)	3 (6)
头晕	0 (0)	5 (3)	5 (10)
衰弱	0 (0)	1 (1)	2 (4)
消化不良	0 (0)	2 (1)	3 (6)
呼吸困难	0 (0)	1 (1)	3 (6)
支气管炎	0 (0)	1 (1)	2 (4)
AV块	0 (0)	0 (0)	2 (4)
感染	0 (0)	2 (1)	1 (2)
流感综合征	0 (0)	0 (0)	1 (2)
咳嗽增加	0 (0)	2 (1)	1 (2)
期外收缩	0 (0)	0 (0)	1 (2)
痛风	0 (0)	2 (1)	1 (2)
肌痛	0 (0)	0 (0)	1 (2)
阳痿	0 (0)	0 (0)	1 (2)
结膜炎	0 (0)	0 (0)	1 (2)
皮疹	0 (0)	2 (1)	1 (2)
腹部肿大	0 (0)	0 (0)	1 (2)
*治疗组患者不良事件发生率为安慰剂组患者的2%或以上。

此外，以下事件在其他地尔硫卓产品的临床试验中很少报道(少于2%):

心血管

心绞痛,心律失常，房室阻滞(二度或三度)，束支阻滞，充血性心力衰竭，心电图异常,低血压，心慌，晕厥，心动过速，室性心动过速。

神经系统

不正常的梦想，失忆、抑郁、步态异常，幻觉，失眠，紧张，感觉异常，性格改变;嗜眠症，耳鸣，地震．

胃肠

厌食症便秘，腹泻，口干，味觉障碍，轻度升高血清谷，血糖， LDH和碱性磷酸酶(见警告，急性肝损伤)、恶心、口渴、呕吐、体重增加。

皮肤病学的

瘀点，光敏性，瘙痒．

其他

蛋白尿过敏反应;弱视，衰弱， CPK升高，结晶尿;呼吸困难、水肿、鼻出血、眼睛刺激、头痛、高血糖，高尿酸血，阳痿肌肉痉挛;鼻交通拥堵颈部僵硬;夜尿症骨关节疼痛，疼痛，多尿症，鼻炎性困难;男子女性型乳房．

此外，在接受盐酸地尔硫卓治疗的患者中，很少报道以下上市后事件:急性全身性皮疹脓疱病，脱发，多形性红斑,表皮剥脱的性皮炎，史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解锥体外系症状牙龈增生，溶血性贫血，出血时间增加，光敏性(包括苔藓样物质)角化病和色素沉着过度暴露在阳光下的皮肤区域);白血球减少症，紫癜，视网膜病变,血小板减少症．此外，事件，如心肌梗死在这些病人身上观察到的与疾病的自然史不容易区分。有大量文献记载的全身性皮疹，以白细胞分裂性为特征血管炎，据报道。然而，这些事件与盐酸地尔硫卓治疗之间的明确因果关系尚未确定。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

由于潜在的叠加效应，在与其他已知影响心脏收缩性和/或传导的药物同时服用盐酸地尔硫卓的患者中，需要谨慎和仔细的滴定(见警告)。药理学研究表明，当与Tiazac同时使用-受体阻滞剂或洋地黄时，可能存在延长房室传导的累加效应(见警告)。与所有药物一样，在使用多种药物治疗患者时应多加小心。地尔硫卓是细胞色素P450 3A4酶系统的底物和抑制剂。其他作为酶系统特异性底物、抑制剂或诱导剂的药物可能对地尔硫卓的疗效和副作用有显著影响。服用其他CYP450 3A4底物药物的患者，特别是有肾脏和/或肝脏损害的患者，可能需要在开始或停止同时给药地尔硫卓时调整剂量，以维持最佳治疗血药水平。

麻醉剂

心脏收缩性、电导率和自动性的降低，以及心肌梗死血管扩张与麻醉剂相关的钙通道阻滞剂可能会增强。当同时使用麻醉剂和钙通道阻滞剂时，应仔细滴定。

苯二氮平类药物

研究表明，与安慰剂相比，地尔硫卓使咪达唑仑和三唑仑的AUC增加了3- 4倍，C增加了2倍。咪达唑仑和三唑仑与地尔硫卓合用时消除半衰期也增加(1.5- 2.5倍)。在地尔硫卓共给药期间观察到的这些药代动力学效应可导致咪达唑仑和三唑仑的临床效果增加(例如，镇静时间延长)。

β受体阻断剂

国内对照和非对照研究表明，盐酸地尔硫卓和β受体阻滞剂合用通常耐受性良好，但现有数据不足以预测左心室功能障碍或心传导异常患者合用治疗的效果。在5名正常志愿者中，盐酸地尔硫卓与心得安同时服用导致所有受试者心得安水平升高，心得安的生物利用度提高了约50%。在体外实验中，心得安似乎被地尔硫卓取代了其结合位点。如果联合治疗与心得安同时开始或停止，可能需要调整心得安的剂量(见警告)。

丁螺环酮

在9名健康受试者中，与安慰剂相比，地尔硫卓显著增加丁螺环酮平均AUC 5.5倍和c4.1倍。地尔硫卓对丁螺环酮的T1和Tmax无显著影响。丁螺环酮与地尔硫卓合用时，可能会增强疗效和增加毒性。在联合给药期间，后续的剂量调整可能是必要的，并应基于临床评估。

卡马西平

据报道，地尔硫齐与卡马西平同时使用可导致卡马西平血清水平升高(增加40%至72%)，在某些情况下导致毒性。同时接受这些药物的患者应监测潜在的药物相互作用。

西咪替丁

一项针对6名健康志愿者的研究显示，在西咪替丁1200mg /天和单剂量地尔硫卓60mg治疗1周后，地尔硫卓的峰值血浆水平(58%)和AUC(53%)显著增加。雷尼替丁产生较小的，不显著的增加。这种作用可能是由已知的西咪替丁对肝细胞色素P450的抑制作用介导的，P450是负责第一次传递的酶系统新陈代谢地尔硫卓。目前接受地尔硫卓治疗的患者在开始和停止西咪替丁治疗时应仔细监测其药理作用的变化。调整地尔硫卓的剂量是有必要的。

可乐定

窦性心动过缓导致住院和起搏器据报道，插入与可乐定与地尔硫卓同时使用有关。监测同时服用地尔硫卓和可乐定的患者心率。

环孢霉素

地尔硫卓和环孢素之间的药代动力学相互作用已在涉及肾脏和肾脏的研究中观察到心脏移植手术病人。在肾和心脏移植受者中，需要减少15%至48%的环孢素剂量，以维持与添加地尔硫卓之前相似的环孢素谷浓度。如果这些药物同时使用，应监测环孢素浓度，特别是当地尔硫卓治疗开始、调整或停止时。

环孢素对地尔硫卓血药浓度的影响尚未得到评价。

洋地黄

在24名健康男性受试者中，盐酸地尔硫卓与地高辛联合用药可使血浆地高辛浓度增加约20%。另一名研究人员发现，12名患者的地高辛水平没有升高冠状动脉疾病．由于地高辛水平的影响存在相互矛盾的结果，因此建议在开始、调整和停止盐酸地尔硫卓治疗时监测地高辛水平，以避免可能的数字化过度或数字化不足(见警告)。

Ivabradine

同时使用地尔硫卓会增加对伊伐布雷定的暴露并可能加重心动过缓传导扰动。避免同时使用伊伐布雷定和地尔硫卓。

奎尼丁

地尔硫卓使奎尼丁的AUC(0→∞)提高51%，T½提高36%，CLoral降低33%。可能需要监测奎尼丁的不良反应，并相应地调整剂量。

利福平

利福平与地尔硫卓合用可使地尔硫卓血浆浓度降至无法检测的水平。应尽可能避免地尔硫卓与利福平或任何已知的CYP3A4诱导剂合用，并考虑替代治疗。

他汀类药物

地尔硫卓是CYP3A4的抑制剂，已被证明可显著增加某些患者的AUC他汀类药物．的风险肌病和横纹肌溶解CYP3A4代谢的他汀类药物增加与同时使用地尔硫卓。如果可能，使用非cyp3a4代谢的他汀类药物与地尔硫卓。否则，减少地尔硫卓和他汀类药物的剂量，并监测肌肉毒性的体征和症状。

在一项健康志愿者交叉研究(N=10)中，在14天的治疗方案结束时，联合使用20mg剂量的辛伐他汀和120mg BID地尔硫松SR，导致辛伐他汀平均AUC比单独使用辛伐他汀增加5倍。地尔硫卓平均稳态暴露量增加的受试者，辛伐他汀暴露量也增加。如果需要辛伐他汀和地尔硫卓同时给药，将辛伐他汀每日剂量限制在10mg，地尔硫卓每日剂量限制在240mg。

在一项10名受试者随机、开放标签、4向交叉研究中，地尔硫卓(120 mg BID地尔硫卓SR, 2周)与单剂量20mg洛伐他汀联合使用导致平均洛伐他汀AUC和Cmax比单独使用洛伐他汀增加3- 4倍。在同一项研究中，20 mg单剂量普伐他汀与地尔硫卓共给药期间AUC和Cmax均无显著变化。洛伐他汀或普伐他汀对地尔硫卓血浆水平无显著影响。

警告

心脏传导

盐酸地尔硫卓延长AV节点耐火材料经期没有明显延长窦房结恢复时间，除患者病窦综合征．这种影响很少会导致心率异常缓慢(特别是在患病的患者中)窦或二度或三度房室传导阻滞(3007例患者中有13例或0.43%)。地尔硫卓与-受体阻滞剂或洋地黄合用可能导致心脏传导的累加效应。普林斯泰姆氏心绞痛患者出现了心搏停止(2至5秒)后，单剂量60mg地尔硫卓。

充血性心力衰竭

尽管地尔硫卓呈阴性变力在分离的动物组织制剂中，血液动力学研究在心室功能正常的人身上没有显示出减少心脏指数对收缩力(dP/dt)也没有一致的负面影响。口服地尔硫卓治疗脑室功能受损患者的急性研究(射血分数(24%±6%)患者心室功能指标均有改善，但收缩功能(dP/dt)无明显下降。充血性恶化心脏衰竭已报道的患者既往存在心室功能损害。盐酸地尔硫卓联合β受体阻滞剂治疗心室功能受损患者的经验有限。使用这种组合时应谨慎。

低血压

与盐酸地尔硫卓治疗相关的血压降低可能偶尔导致症状性低血压。

急性肝损伤

在临床研究中观察到转氨酶轻度升高伴或不伴碱性磷酸酶和胆红素升高。这种升高通常是短暂的，即使持续地尔硫卓治疗也经常消失。在罕见的情况下，酶如碱性磷酸酶、LDH、SGOT和SGPT显著升高，以及其他与急性肝损伤一致的现象已被注意到。这些反应往往发生在治疗开始后的早期(1至8周)，并且在停止药物治疗后是可逆的。在某些情况下，与盐酸地尔硫卓的关系尚不确定，但在某些情况下可能存在(见预防措施)。

预防措施

一般

盐酸地尔硫卓被肝脏广泛代谢，并由肾脏和腹腔排出胆汁．与任何长期给药一样，应定期监测肾脏和肝脏功能的实验室参数。肾功能或肝功能受损的患者慎用。在亚急性对狗和大鼠进行的长期毒性研究表明，高剂量的地尔硫卓与肝损伤有关。在特殊的亚急性肝脏研究中，大鼠口服125 mg/kg及更高剂量与肝脏组织学变化相关，当停药后这种变化是可逆的。在狗身上，20 mg/kg的剂量也与肝脏改变有关;然而，这些变化在持续给药后是可逆的。

皮肤病事件(见不良反应)可能是短暂的，即使继续使用盐酸地尔硫卓也可能消失。然而，皮肤爆发进展到红斑多形性和/或剥脱性皮炎也很少报道。应该一个皮肤病学的反应持续，应停药。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

一项为期24个月的大鼠口服剂量水平高达100mg /kg/天的研究和一项为期21个月的小鼠口服剂量水平高达30mg /kg/天的研究没有显示出致癌性的证据。在体外或体内的哺乳动物细胞试验或体外细菌试验中也没有发生诱变反应。在一项对雄性和雌性大鼠进行的研究中，口服剂量高达100 mg/kg/天，未观察到生育力受损的证据。

怀孕

在小鼠、大鼠和兔子身上进行了生殖研究。给药剂量范围为临床试验中最佳剂量范围上限(480毫克/天或60公斤病人8毫克/公斤/天)的4至6倍(取决于品种)，导致胚胎和胎儿死亡。这些研究表明，在一个物种或另一个物种中，有一种导致基因异常的倾向骨架心,视网膜和舌头。还观察到早期个体幼犬体重和幼犬存活率降低，分娩时间延长和死产发生率增加。目前还没有针对孕妇的良好对照研究;因此，孕妇使用盐酸地尔硫卓，只有当潜在的益处证明其对胎儿的潜在风险是合理的。

哺乳期妇女

地尔硫卓在人乳中排泄。一份报告显示，母乳中的浓度可能接近血清水平。如果使用Tiazac被视为至关重要的，应制定另一种喂养婴儿的方法。

儿童使用

对儿童的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

地尔硫卓的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

过量

小鼠和大鼠的口服ld50分别为415 ~ 740 mg/kg和560 ~ 810 mg/kg。静脉注射致死浓度分别为60和38 mg/kg。狗的口服LD50被认为超过50毫克/公斤，而猴子的致死率为360毫克/公斤。

人体中毒剂量尚不清楚。由于广泛的代谢，标准剂量的地尔硫卓后血液水平可变化10倍以上，限制了过量病例中血液水平的有效性。已有29份关于地尔硫卓过量的报告，剂量从不足1克到10.8克不等。其中16份报告涉及多种药物摄入。22份报告显示，服用过量地尔硫卓的患者从不足1克到10.8克不等的剂量中恢复。有7例死亡报告;虽然摄入地尔硫卓的数量未知，但在7份报告中有6份证实了多种药物摄入。

地尔硫卓过量后观察到的事件包括心动过缓、低血压、心传导阻滞心脏衰竭。大多数关于过量用药的报告都描述了一些支持性医疗措施和/或药物治疗。心动过缓经常对阿托品心脏传导阻滞也是如此，尽管心脏起搏也经常用于治疗心脏传导阻滞。使用液体和血管加压剂来维持血压，在心力衰竭的情况下，使用肌力药物。此外，一些患者接受了呼吸支持治疗，活性炭和/或静脉补钙。静脉给钙逆转地尔硫卓过量药理学作用的有效性证据是相互矛盾的。

如果发生过量或夸张的反应，除了应采取适当的支持措施胃肠去污。地尔硫卓似乎不会被腹膜或血液透析．根据已知的地尔硫卓药理作用和/或报告的临床经验，可以考虑以下措施:

心动过缓

给予阿托品(0.60 ~ 1.0 mg)。如果迷走神经阻塞没有反应，请谨慎使用异丙肾上腺素。

高度AV块

治疗方法与以上的心动过缓相同。固定高度房室传导阻滞应采用心脏起搏治疗。

心脏衰竭

使用肌力药物(异丙肾上腺素，多巴胺或多巴酚丁胺)和利尿剂。

低血压

抗利尿激素(如多巴胺或去甲肾上腺素)。实际治疗和剂量应取决于临床情况的严重程度以及治疗医师的判断和经验。

在一些报道的病例中，过量使用钙通道阻滞剂与低血压和心动过缓有关，最初对阿托品难耐，但当患者接受大剂量(接近1克/小时(超过24小时)氯化钙。

由于广泛的代谢，标准剂量的地尔硫卓后的血浆浓度可变化10倍以上，这大大限制了其在评估过量病例中的价值。

木炭血液灌流已成功地用作辅助治疗，以加速药物消除。过量服用高达10.8克口服地尔硫卓已成功地治疗使用适当的支持性护理．

禁忌症

地尔硫卓禁忌症:

• 除心室起搏器功能正常外，病态窦性综合征患者
• 二度或三度房室传导阻滞患者，心室起搏器功能正常者除外
• 患者有严重低血压(小于90mm)Hg收缩压）
• 对该药过敏的患者
• 患者急性心肌梗死肺部充血的记录是x射线在入学．

临床药理学

盐酸地尔硫卓的治疗效果被认为与其在心脏和血管膜去极化过程中抑制钙离子的细胞内流的能力有关平滑肌．

作用机制

高血压

地尔硫卓的降压作用主要是通过松弛血管平滑肌和降低周围血管阻力来实现的。血压降低的幅度与高血压的程度有关:因此高血压患者有降压效果，而血压正常者只有轻微的降压。

心绞痛

盐酸地尔硫卓已被证明能提高运动耐受性，这可能是由于它能降低心肌需氧量。这是通过降低心率和全身血压在次最大和最大工作量。

地尔硫卓已被证明是有效的扩张器的冠状动脉心外膜和心内膜下都有。地尔硫卓可抑制自发性和麦角碱引起的冠状动脉痉挛。

在动物模型中，地尔硫卓干扰可兴奋组织中的缓慢内向(去极化)电流。它在不改变动作电位结构的情况下引起各种心肌组织的兴奋-收缩解耦。地尔硫卓在药物水平下使冠状血管平滑肌松弛，使大、小冠状血管平滑肌扩张，使大、小冠状动脉扩张，几乎没有负性肌力作用。由此导致的冠状动脉血流(心外膜和心内膜下)的增加发生在缺血和非缺血模型中，并伴随着全身血压的剂量依赖性降低和外周阻力的降低。

血流动力学和电生理效应

与其他钙通道拮抗剂一样，地尔硫卓可降低窦房性和房室在离体组织中传导，在离体制剂中有负性肌力效应。在完整的动物中，高剂量可以看到AH间隔的延长。

在男性中，地尔硫卓可预防自发性和麦角母牛引起的冠状动脉痉挛．它会导致周围血管阻力的降低和血压的适度下降血压正常的人在缺血性脑卒中患者的运动耐量研究中心脏病在任何给定的工作量下，都会降低心率和血压。迄今为止的研究，主要是在心室功能良好的患者中，没有发现负性肌力作用的证据;心输出量，射血分数，左心室末端-舒张压压力没有受到影响。这些数据对于心室功能差的患者的影响没有预测价值，并且在先前存在心室功能损害的患者中有报道心衰增加。目前关于地尔硫卓和β受体阻滞剂在心室功能差患者中的相互作用的数据还很少。地尔硫卓通常会轻微降低静息心率。

Tiazac具有抗高血压作用仰卧的还有站立的姿势。体位性低血压在突然摆出直立姿势时很少被注意到。无反射性心动过速与慢性降压作用有关。

盐酸地尔硫卓降低血管阻力，增加心输出量中风的体积)，并使心率略有下降或没有变化。在动态运动中，舒张压的增加受到抑制，而最大可达到的收缩压通常会降低。盐酸地尔硫卓慢性治疗不会改变或增加血浆儿茶酚胺。肾素-活性未增加血管紧张素-醛固酮轴已经被观察到。盐酸地尔硫卓降低血管紧张素II对肾脏和外周的影响。高血压动物模型对地尔硫卓有反应，血压降低，尿量增加尿钠排泄尿钠/没有变化钾比率。在男性中，有短暂性钠尿和钾尿的报道，但仅在静脉注射0.5 mg/kg体重的高剂量时。

地尔硫卓相关的AH间期延长在一级心脏传导阻滞患者中并不明显。在病态窦综合征患者中，地尔硫卓显著延长窦周期长度(在某些情况下可达50%)。静脉注射剂量为20mg的地尔硫卓可使AH传导时间和房室结功能和有效不应期延长约20%。

在两项针对256名高血压患者的短期、双盲、安慰剂对照研究中，Tiazac显示出临床不重要但具有统计学意义的剂量相关性PR间期增加(0.008秒)。在任何临床试验中都没有出现超过一级的房室传导阻滞(见警告)。

药效学

高血压

在短期、双盲、安慰剂对照临床试验中，Tiazac在轻度至中度高血压患者中显示出剂量相关的降压反应。在一项对198名患者的平行组研究中，Tiazac被给予了四周的治疗。安慰剂、90mg、180mg、360 mg和540 mg的舒张压波谷(给药后24小时)变化分别为-5.4、-6.3、-6.2、-8.2和-11.8 mm Hg。仰卧位舒张压、站立位舒张压、收缩压均有统计学意义的线性剂量效应。

在另一项剂量递增设计的临床试验中，Tiazac也以线性剂量相关的方式降低血压。两周治疗间隔后测量的仰卧舒张压在120 mg/天组降低了-3.7 mm Hg，而安慰剂组降低了-2.0 mm Hg;在升级到240 mg/天组降低了-7.6 mm Hg，而安慰剂组降低了-2.3 mm Hg;在升级到360 mg/天组降低了-8.1 mm Hg，而安慰剂组降低了-0.9 mm Hg;在升级到480/540 mg/天组降低了-10.8 mm Hg，而安慰剂组降低了-2.2 mm Hg。

心绞痛

在一项双盲、平行组、安慰剂对照试验中(大约50名患者/组，在慢性稳定型心绞痛患者中)，Tiazac剂量为120至540毫克/天增加运动耐量时间。在给药后24小时的波谷，使用Bruce运动方案的运动耐量时间，安慰剂组和120毫克、240毫克、360毫克和540毫克治疗组分别比基线增加了14、26、41、33和32秒。在给药后8小时的峰值，安慰剂组和120 mg、240 mg、360 mg和540 mg Tiazac组的运动耐受时间相对于基线分别增加了13、38、64、55和42秒，具有统计学意义。与基线相比，Tiazac治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，心绞痛发作和硝酸甘油需要量有统计学上的显著减少。

药代动力学和代谢

地尔硫卓能很好地吸收胃肠道但经历了大量的肝脏首过效应。口服立即释放制剂的绝对生物利用度(与静脉给药相比)约为40%。只有2%到4%不变的地尔硫卓出现在尿液中。地尔硫卓的血浆消除半衰期约为3.0 ~ 4.5小时。诱导或抑制肝微粒体酶的药物可改变地尔硫卓的配置。Â地尔硫卓的治疗血药浓度似乎在40至200纳克/毫升之间。剂量强度增加时，线性发生偏离;半衰期随剂量稍有增加。

地尔硫卓的两个主要代谢物是去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓。去乙酰代谢物的冠状血管扩张剂效能约为地尔硫卓的25%至50%，血浆浓度为母体地尔硫卓的10%至20%。然而，最近的研究采用敏感和特异的分析方法证实了地尔硫卓的几个顺序代谢途径的存在。在人类尿液中发现了多达九种地尔硫卓代谢物。健康志愿者单次静脉给药后的总放射性测量表明存在其他不明代谢物。这些代谢物排泄较慢(总放射性的半衰期约为20小时)，浓度超过地尔硫卓。

体外结合研究表明盐酸地尔硫卓与血浆蛋白的结合率为70%至80%。体外竞争配位体结合研究也表明盐酸地尔硫卓的结合不受地高辛、氢氯噻嗪、苯丁酮、心得安、水杨酸或华法林。一项比较肝功能正常患者和肝硬化接受速释地尔硫卓的患者发现，肝损害患者的地尔硫卓消除半衰期增加，生物利用度增加69%。肾功能严重受损的患者(肌酐清除率< 50ml /min)接受速释地尔硫卓的患者与肾功能正常的患者相比，地尔硫卓浓度有适度的增加。

Tiazac胶囊

与稳定状态下的速释片剂相比，约93%的药物从Tiazac制剂中被吸收。当Tiazac与高脂肪早餐同时服用时，地尔硫卓的吸收程度不受影响;然而，Tmax发生的时间稍早。单次或多次给药后的表观消除半衰期为4至9.5小时(平均6.5小时)。

Tiazac展示了非线性药代动力学。当Tiazac胶囊的日剂量从120 mg增加到540 mg时，地尔硫卓血药浓度的增加超过了比例，AUC、Cmax和Cmin分别增加了6.8倍、6倍和8.6倍，剂量增加了4.5倍。

患者信息

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