描述
Tekturna含有aliskiren hemifumarate，一种直接肾素抑制剂。半富马酸阿利斯基仁化学描述为(2S,4S,5S,7S)- n -(2-氨基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富马酸酯，其结构式为:
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分子式:C30.H53N3.O6•0.5 c4H4O4
半富马酸Aliskiren是一种白色至微黄色结晶粉末，分子量为609.8(游离碱551.8)。可溶于磷酸缓冲液、正辛醇，易溶于水。
Tekturna为薄膜包衣片剂，含有165.75 mg或331.5 mg阿利斯基伦半准酸盐(相当于150 mg或300 mg阿利斯基伦)和以下辅料:交叉维酮;硬脂酸镁;微晶纤维素;聚维酮;二氧化硅，胶体无水;hypromellose;聚乙二醇;滑石;黑色氧化铁(e172);氧化铁，红色(e172); titanium dioxide (E 171).
迹象
高血压
Tekturna适用于成人和体重大于50kg且至少6岁及以上的儿童高血压患者，以降低血压。
降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中被发现。没有对照试验证明Tekturna可以降低风险。
高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
剂量和给药方法
推荐剂量
对于成人患者和体重大于等于50kg且至少6岁的儿童患者，Tekturna的推荐起始剂量为150mg，每日一次。对于血压控制不充分的患者，每日剂量可增加至300mg，每日一次。300毫克以上的剂量不会导致血压升高，但会导致腹泻率升高。给定剂量的降压效果在2周内基本达到(85%至90%)。
与食物的关系
患者应建立与膳食有关的Tekturna的常规服用模式。高脂肪食物会大大减少吸收临床药理学］．
如何提供
剂型及剂量
150mg浅粉色双凸圆形片剂，印有NVR/IL(第一面/第二一面)。
300毫克浅红色双凸卵形圆形片剂，印有NVR/IU(第一面/第一面)。
储存和处理
Tekturna片剂为淡粉色双凸圆形片剂，含150毫克阿利斯基伦;淡红色双凸卵形片剂，含300毫克阿利斯基伦。150毫克和300毫克片剂的一侧分别印有NVR和IL、IU。
所有强度包装在瓶子和单位剂量吸塑包装(10条10片)如下表7所述。
表7:Tekturna片剂供应
| 平板电脑 | 颜色 | 印记 | 印记 | NDC 70839 - xxx - xx | ||
| 方1 | 方2 | 一瓶30瓶 | 一瓶90瓶 | 吸塑包装100个 | ||
| 150毫克 | 亮粉红色 | 极 | 伊尔 | 150 - 30 | 150 - 90 | 150 - 01 |
| 300毫克 | 亮红色 | 极 | 国际单位 | 300 - 30 | 300 - 90 | 300 - 01 |
储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[参见USP控制室温］．防止受潮。
在原容器中分配水泡。
分销:NODEN PHARMA USA INC, 233 Mt. Airy Rd, 164套房，Basking Ridge, NJ 07920。修订日期:2021年3月
副作用
临床试验经验
以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:
- 胎儿毒性[见警告和注意事项]
- 过敏反应和头颈部血管性水肿[见]警告和注意事项]
- 低血压(见警告和注意事项]
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
成人高血压
以下数据反映了超过6460名患者对Tekturna安全性的评估，其中超过1740名患者治疗时间超过6个月，超过1250名患者治疗时间超过1年。在安慰剂对照临床试验中，因临床不良事件(包括未控制的高血压)而中断治疗的Tekturna患者发生率为2.2%，而安慰剂患者为3.5%。这些数据不包括来自评估aliskiren与arb或acei联合使用的ALTITUDE研究的信息[见]禁忌症，警告和注意事项,临床研究］．
血管性水肿
在临床研究中，报告了两例血管性水肿伴呼吸道症状的病例。另外两例无呼吸道症状的眶周水肿被认为可能是血管性水肿，并导致停药。在完成的研究中，这些血管性水肿病例的发生率为0.06%。
此外，使用Tekturna后出现26例面部、手部或全身水肿，其中4例导致停药。
然而，在安慰剂对照研究中，Tekturna组涉及面部、手部或全身的水肿发生率为0.4%，而安慰剂组为0.5%。在Tekturna和氢氯噻嗪(HCTZ)组的长期主动对照研究中，两个治疗组的面部、手部或全身水肿发生率均为0.4%[见]警告和注意事项］．
胃肠
Tekturna产生剂量相关的胃肠道(GI)不良反应。服用300毫克的患者中有2.3%报告腹泻，而安慰剂组为1.2%。在妇女和老年人(65岁及以上)中，从每日150毫克剂量开始，腹泻率明显增加，150毫克亚组的发生率与男性或年轻患者300毫克的发生率相当(均为2.0%至2.3%)。其他胃肠道症状包括腹痛、消化不良和胃食管反流，尽管每天服用600毫克安慰剂时腹痛和消化不良的发生率与安慰剂相比有所增加。腹泻和其他胃肠道症状通常很轻微，很少导致停药。
咳嗽
在安慰剂对照研究中，Tekturna与咳嗽轻微增加相关(使用Tekturna组为1.1%，而安慰剂组为0.6%)。在ACE抑制剂(雷米普利，赖诺普利)组的主动对照试验中，Tekturna组的咳嗽率约为ACE抑制剂组的三分之一至二分之一。
癫痫发作
在临床试验中，有2例使用Tekturna治疗的患者出现单发强直-阵挛性发作并意识丧失。其中一名患者确实有癫痫发作的易感原因，癫痫发作后脑电图(EEG)和脑成像呈阴性(另一名患者的脑电图和成像结果未报告)。Tekturna已经停产，没有重新挑战。
与安慰剂相比，Tekturna发生率增加的其他不良反应包括皮疹(1%对0.3%)、尿酸升高(0.4%对0.1%)、痛风(0.2%对0.1%)和肾结石(0.2%对0%)。
在一项随机、双盲、安慰剂和主动对照(莫西沙星)、7天重复给药研究中，研究了Aliskiren对心电图间隔的影响，在给药间隔期间进行了霍勒监测和12次导联心电图。阿力克仑对QT间期无影响。
儿童高血压
Aliskiren在267例6至17岁的儿童高血压患者中进行了安全性评估;包括208名患者，治疗52周[见]临床研究］．这些研究未发现任何意想不到的不良反应。6岁及以上儿童患者的不良反应预计与成人相似。
临床化验结果
在对照临床试验中，标准实验室参数的临床相关变化很少与未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者使用Tekturna相关。在高血压患者的多剂量研究中，Tekturna对总胆固醇、高密度脂蛋白、空腹甘油三酯或空腹血糖没有重要的临床作用。
血尿素氮，肌酐
在未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者中，单独接受Tekturna治疗的患者中，尿素氮(BUN)或血清肌酐的轻微升高不到7%，而安慰剂组为6%[见]警告和注意事项］．
血红蛋白和红细胞压积
观察到血红蛋白和红细胞压积的小幅度下降(在所有aliskiren单药治疗中，平均分别下降约0.08 g/dL和0.16%体积百分比)。减少与剂量有关，每天600毫克时为0.24 g/dL和0.79体积%。这种效应也见于其他作用于肾素血管紧张素系统的药物，如血管紧张素抑制剂和arb，并且可能是通过AT1受体刺激促红细胞生成素产生的血管紧张素II的减少介导的。与安慰剂相比，这些降低导致阿利克伦贫血率略有增加(使用阿利克伦为0.1%，每天使用阿利克伦600毫克为0.3%，而安慰剂为0%)。没有患者因贫血而停止治疗。
血清钾
在未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者中，血清钾升高超过5.5 mEq/L的情况并不多见(0.9%，而安慰剂组为0.6%)[见]禁忌症和警告和注意事项］．
血清尿酸
Aliskiren单药治疗的血清尿酸水平中位数增加较小(约6微mol/L)，而HCTZ产生较大的增加(约30微mol/L)。aliskiren与HCTZ的联合作用表现为可加性(约增加40微mol/L)。尿酸的增加似乎导致与尿酸相关的不良事件的轻微增加:尿酸升高(0.4%对0.1%)，痛风(0.2%对0.1%)。0.1%)和肾结石(0.2%对0%)。
肌酸激酶
在阿利克伦单药治疗患者中，约1%的患者肌酸激酶升高超过300%，而安慰剂患者为0.5%。在临床试验中报告了5例肌酸激酶升高，3例导致停药，1例诊断为亚临床横纹肌溶解，1例诊断为肌炎。没有病例伴有肾功能不全。
上市后经验
以下不良反应已被报道在阿利斯基伦上市后的经验。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
超敏反应:过敏反应和血管性水肿需要气道管理和住院治疗
荨麻疹
外周水肿
肝酶随肝功能障碍的临床症状而升高
严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解
瘙痒
红斑
低钠血症
恶心、呕吐
药物的相互作用
环孢霉素
避免环孢素与阿利斯克伦同时使用[见]警告和注意事项和临床药理学］．
伊曲康唑
避免伊曲康唑与阿力克仁同时使用[见]警告和注意事项和临床药理学］．
非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)
对于老年人、容量衰竭(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与影响RAAS的药物(包括阿利克伦)联合使用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。在接受阿利克仑和非甾体抗炎药治疗的患者中，定期监测肾功能。
非甾体抗炎药可能减弱阿利克仑的降压作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断
与单药治疗相比，aliskiren与其他作用于RAAS的药物(如acei或arb)合用与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加相关。与单药治疗相比，大多数接受抑制肾素-血管紧张素系统的两种药物联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般来说，避免阿利克伦与ACE抑制剂或arb联合使用，特别是在CrCl低于60 mL/min的患者中。在服用阿利克伦和其他影响RAAS的药物的患者中监测血压、肾功能和电解质[见]警告和注意事项］．
糖尿病患者与ARB或ACEI同时使用aliskiren是禁忌禁忌症］．
呋喃苯胺酸
阿利克伦和速尿联合口服可减少速尿暴露。监测速尿与阿力克伦合用时的利尿作用。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
胎儿毒性
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用Tekturna特定人群使用］．
当替克妥纳与arb或acei联合使用时，肾脏损害/高钾血症/低血压
Tekturna是接受arb或acei治疗的糖尿病患者的禁忌症，因为肾损害、高钾血症和低血压的风险增加。一般来说，避免Tekturna与ACE抑制剂或arb联合使用，特别是在肌酐清除率(CrCl)低于60 mL/min的患者中禁忌症，药物的相互作用和临床研究］．
过敏反应和头颈部血管性水肿
在接受Tekturna治疗的患者中，有过敏反应和面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部血管性水肿等超敏反应的报道，需要住院和插管。这可能发生在治疗期间的任何时间，并发生在有或没有血管水肿史的患者与乙酰胆碱抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。据报道，上市后出现的过敏反应频率不详。如果血管性水肿累及喉咙、舌头、声门或喉部，或患者有上呼吸道手术史，则可能发生气道阻塞并致命。出现这些症状的患者，即使没有呼吸窘迫，也需要长期观察和适当的监测措施，因为使用抗组胺药和皮质类固醇治疗可能不足以防止呼吸受累。及时给予皮下1:1000的肾上腺素溶液(0.3 mL至0.5 mL)，并采取措施确保气道通畅。
对于出现过敏反应或血管性水肿的患者，立即停用替克那，并且不要再用药剂量和给药方法和禁忌症］．
低血压
在开始Tekturna治疗后，有明显容量减少的患者、盐减少的患者，或联合使用Tekturna和其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物，可能会出现症状性低血压。在使用Tekturna之前，应纠正容量或盐的消耗，或者在密切的医疗监督下开始治疗。
短暂性低血压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。
肾功能受损
替克妥那治疗的患者定期监测肾功能。影响RAAS的药物可引起肾功能改变，包括急性肾功能衰竭。肾功能可能部分依赖于RAAS活性的患者(例如，肾动脉狭窄、严重心力衰竭、心肌梗死后或容量衰竭的患者)或接受ARB、ACEI或非甾体抗炎药(NSAID)，包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)的患者，在Tekturna治疗中发生急性肾功能衰竭的风险可能特别高[见]警告和注意事项，药物的相互作用，特定人群使用,临床研究］．
对于肾功能出现临床显著下降的患者，应考虑停止或停止治疗。
血钾过高
接受替克妥那治疗的患者定期监测血清钾。影响RAAS的药物可引起高钾血症。发生高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病、与arb或acei联合使用[见]禁忌症，警告和注意事项,临床研究，非甾体抗炎药，或钾补充剂或保钾利尿剂。
环孢素或伊曲康唑
与环孢素或伊曲康唑联合给药时，阿利克伦血药浓度显著升高。避免与环孢素或伊曲康唑同时使用替克妥那[见]药物的相互作用］．
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息),使用说明。
患者信息
怀孕
告知育龄女性患者妊娠期间接触泰克妥那的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。建议患者尽快向医生报告怀孕情况。
泌乳
建议哺乳期妇女在使用Tekturna治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用］．
过敏反应和血管性水肿
建议患者立即报告任何提示严重过敏反应的体征或症状(呼吸或吞咽困难、胸闷、荨麻疹、全身皮疹、肿胀、瘙痒、头晕、呕吐或腹痛)或血管性水肿(面部、四肢、眼睛、嘴唇、舌头肿胀、吞咽或呼吸困难)，在咨询开处方的医生之前不要再服用药物。
血管性水肿，包括喉部水肿，可在Tekturna治疗期间的任何时间发生。
症状性低血压
告知患者可能出现头晕，特别是在Tekturna治疗的头几天，并应向开处方的医生报告。建议患者如果发生晕厥，在咨询医生之前应停用替克妥那。
提醒患者，液体摄入不足、出汗过多、腹泻或呕吐可导致血压过度下降，并伴有头晕和可能的晕厥。
钾补充剂
建议接受Tekturna治疗的患者在未咨询处方医师的情况下不要使用含钾的钾补充剂或盐替代品。
与食物的关系
建议患者在用餐时建立服用替克妥那的常规模式。高脂肪食物会大大减少吸收。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期2年的大鼠研究和一项为期6个月的转基因(rasH2)小鼠研究中，对半富马酸阿利斯基伦/kg/天的口服剂量高达1500mg阿利斯基伦进行了致癌潜力评估。虽然没有统计学意义上的肿瘤发病率增加与暴露于aliskiren相关，但在两个物种中，当剂量大于或等于750 mg/kg/天时，在下胃肠道观察到粘膜上皮增生(伴或不伴糜烂/溃疡)，在1只大鼠中发现结肠腺瘤，在另一只大鼠中发现盲肠腺癌，在所研究的大鼠株中发现罕见的肿瘤。在全身暴露(auc0 -24小时)的基础上，大鼠1500mg /kg/天约为最大推荐人剂量(MRHD) (300mg aliskiren/天)的4倍，小鼠约为1.5倍。在4周和13周的研究中，在250 mg/kg/天(最低试验剂量)以及更高剂量的情况下，也观察到大鼠盲肠或结肠粘膜增生。
在Ames反向突变试验中，阿利斯基连半富马酸酯没有基因毒性美国沙门氏菌感染和
大肠杆菌、离体中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、离体中国仓鼠V79细胞基因突变试验和小鼠骨髓微核试验。
雄性和雌性大鼠的生育能力在剂量高达250毫克阿利克芬/公斤/天(8倍的MRHD 300毫克Tekturna/60公斤在毫克/平方米的基础上)不受影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
当给孕妇服用Tekturna时，可能会对胎儿造成伤害。妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率[见]临床考虑］．大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。当检测到怀孕时，应尽快停用Tekturna。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中发生重大畸形和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
妊娠期高血压会增加产妇发生先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖宫产和产后出血)的风险。
高血压增加胎儿发生宫内生长受限和宫内死亡的风险。孕妇高血压应仔细监测和相应的管理。
胎儿/新生儿不良反应
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况:胎儿肾功能下降导致无尿和肾功能衰竭、羊水过少、胎儿肺发育不全和骨骼变形(包括颅骨发育不全)、低血压和死亡。在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。
在怀孕期间服用Tekturna的患者，应进行连续超声检查以评估羊膜内环境。胎儿测试可能是适当的，根据妊娠周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察婴儿在子宫内接触Tekturna的低血压，少尿和高钾血症的历史。如果新生儿出现少尿或低血压，并在子宫内暴露于阿利康，支持血压和肾灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和替代肾功能紊乱的一种手段。
数据
动物的数据
在发育毒性研究中，怀孕的大鼠和家兔在器官发生期间口服半富马酸阿利克伦，剂量分别高达人体最大推荐剂量(MRHD)的20倍和7倍(基于体表面积(mg/m²))。(实际动物剂量为大鼠高达600毫克/公斤/天，家兔高达100毫克/公斤/天)未观察到致畸性;然而，根据体表面积(mg/m²)，给药3.2倍MRHD的家兔，胎儿出生体重下降。妊娠兔的胎盘、羊水和胎儿中均存在阿利斯基伦。
泌乳
风险概述
目前还没有关于母乳中存在阿利斯基伦的信息，也没有关于它对母乳喂养的婴儿的影响，或者对牛奶产量的影响的信息。由于可能发生严重不良反应，包括低血压、高钾血症和哺乳婴儿肾功能损害，建议哺乳妇女在使用Tekturna治疗期间不建议母乳喂养。
儿童使用
Tekturna是2岁以下患者的禁忌症禁忌症］．
Tekturna适用于6岁及以上体重50公斤或以上的儿童高血压患者的治疗。aliskiren在6岁及以上体重为20kg或以上的儿童患者中的安全性和有效性已得到证实，但由于缺乏适当的剂型，Tekturna未被批准用于体重为20kg至50kg以下的6岁及以上患者。一项药代动力学试验和两项随机双盲临床试验支持Tekturna用于6岁及以上儿科患者，这些患者均为6岁至17岁、体重20公斤或以上的高血压儿童患者[见]临床药理学，临床研究］．
Tekturna在6岁以下儿童患者和体重低于20公斤的患者中的安全性和有效性尚未得到证实。2岁至6岁以下患者和体重低于20公斤的患者避免使用，因为该年龄组关于阿利克仁代谢和暴露的信息有限。没有关于体重小于20 kg的儿童患者或肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m²的儿童患者的数据。
幼年动物毒性数据
对幼龄动物(大约相当于人类年龄的2岁以下儿童)进行的毒理学研究发现，与成年大鼠相比，aliskiren的全身暴露量增加了85至385倍。幼年大鼠阿力克连暴露增加归因于阿力克连药物转运体和代谢酶的不成熟。暴露在空气中的人数增加与过早死亡有关。虽然不能确定以病理为基础的死亡原因，但过早死亡归因于aliskiren代谢不成熟。非临床研究结果表明，剂量和暴露之间存在明显的年龄依赖关系。
有子宫内暴露史的新生儿
如果发生少尿或低血压，直接注意维持血压和肾灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。
老年使用
在临床研究中接受aliskiren治疗的患者总数中，1275名(19%)年龄在65岁及以上，231名(3.4%)年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肾功能损害
Tekturna对严重肾功能损害患者[肌酐清除率(CrCl)低于30 mL/min]的安全性和有效性尚未确定，因为这些患者被排除在疗效试验之外临床研究］．
临床药理学
作用机制
肾素是肾脏在血容量和肾灌注减少时分泌的。肾素裂解血管紧张素原形成无活性十肽血管紧张素I (Ang I)， Ang I通过ACE和非ACE途径转化为活性八肽血管紧张素II (Ang II)。Ang II是一种强大的血管收缩剂，导致儿茶酚胺从肾上腺髓质和神经末梢释放。它还促进醛固酮的分泌和钠的再吸收。总之，这些影响会增加血压。Ang II也抑制肾素的释放，从而向系统提供负反馈。这个循环，从肾素到血管紧张素再到醛固酮及其相关的负反馈循环，被称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。Aliskiren是一种直接肾素抑制剂，可降低血浆肾素活性(PRA)并抑制血管紧张素原向Ang i的转化。Aliskiren是否影响其他RAAS成分，如ACE或非ACE途径，尚不清楚。
所有抑制RAAS的药物，包括肾素抑制剂，都抑制了负反馈回路，导致血浆肾素浓度代偿性升高。当这种升高发生在acei和arb治疗期间，结果是PRA水平升高。然而，在阿利克伦治疗期间，无论阿利克伦单独使用还是与其他抗高血压药物合用，肾素水平升高的作用都会被阻断，从而使PRA、Ang I和Ang II均降低。
药效学
在安慰剂对照临床试验中，PRA降低了50%至80%。PRA的减少与剂量无关，也与血压降低无关。对PRA的影响差异的临床意义尚不清楚。
药物动力学
Aliskiren吸收不良(生物利用度约2.5%)，积累半衰期约为24小时。稳定的血液水平在大约7到8天内达到。
吸收与分布
口服给药后，阿利克仁的血药浓度在1至3小时内达到峰值。当与高脂肪膳食一起服用时，aliskiren的平均AUC和Cmax分别下降71%和85%。在aliskiren的临床试验中，它的施用不需要固定的给药关系。
代谢和消除
大约四分之一的吸收剂量作为母体药物出现在尿液中。吸收的剂量有多少被代谢掉是未知的。根据体外研究，主要负责阿利斯基仑代谢的酶似乎是CYP3A4。Aliskiren不抑制CYP450同工酶(cyp1a2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A)或诱导CYP3A4。
转运蛋白
临床前研究发现Pgp (MDR1/Mdr1a/1b)是主要的外排系统，参与阿利克芬的肠道吸收和通过胆道排泄消除。药物在Pgp位点的相互作用可能取决于这种转运体的抑制程度。
药物的相互作用
在几项单剂量和多剂量研究中，研究了共给药对阿利克伦药代动力学的影响，反之亦然。图1(共给药药物对aliskiren的影响)和图2 (aliskiren对共给药药物的影响)给出了表明这些相互作用程度的药代动力学测量。
图1:共给药对Aliskiren药代动力学的影响
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酮康唑:每日一次400毫克的剂量没有进行研究，但预计会进一步增加阿利克仑血药浓度。
**雷米普利、缬沙坦、阿贝沙坦:一般情况下，避免阿利克伦与ACE抑制剂或arb联合使用，特别是在CrCl低于60 mL/min的患者中[见]药物的相互作用］．
华法林:单剂量华法林25mg对阿利克伦的药代动力学无临床显著影响。
图2:Aliskiren对共给药药物的药代动力学影响
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*速尿:接受速尿的患者在开始使用阿利斯克伦后，其效果会减弱。在心力衰竭患者中，阿利克伦(300 mg/天)联合用药可使口服呋塞米(60 mg/天)的血浆AUC和Cmax分别降低17%和27%，并使24小时尿呋塞米排泄量降低29%。这种暴露的变化在24小时内没有导致尿总量和尿钠排泄的统计学显著差异。然而，当呋塞米与阿力克伦300毫克/天共给药时，观察到尿钠排泄的短暂减少和尿量的影响长达12小时。
**雷米普利、缬沙坦:一般来说，避免阿利克伦与ACE抑制剂或arb联合使用，特别是在CrCl低于60 mL/min的患者中[见]药物的相互作用］．
特定的人群
肾功能受损患者
Aliskiren在不同程度肾功能不全的成人患者中进行了评估。肾功能损害受试者阿利克仁的暴露率和程度(AUC和C)与肾功能损害的严重程度没有一致的相关性。这些患者不需要调整起始剂量警告和注意事项］．
在接受血液透析的终末期肾病(ESRD)成年患者中，单次口服300mg阿利克伦的药代动力学被评估。与匹配的健康受试者相比，接受血液透析的ESRD患者aliskiren暴露率和程度(Cmax和AUC)的变化没有临床意义。
在ESRD患者中，血液透析的时间并没有显著改变阿利kiren的药代动力学。因此，接受血液透析的ESRD患者无需调整剂量。
肝损害患者
aliskiren的药代动力学在轻度至重度肝病患者中无明显影响。因此，这些患者不需要调整起始剂量。
儿科患者
对39例6 ~ 17岁的高血压患儿进行了为期8天的药代动力学研究，评估了aliskiren的药代动力学。Aliskiren每日剂量为2mg /kg (50kg儿童患者最低批准推荐剂量的0.67倍)或6mg /kg (50kg儿童患者最高批准推荐剂量)，以迷你片剂(3.125 mg口服微丸)给药。aliskiren的药代动力学参数与成人相似，本研究结果不表明年龄或性别对6 - 17岁患者的aliskiren全身暴露有任何显著影响。暴露量随着体重的增加而减少。
在一项为期8周的随机双盲研究中，267名6至17岁的儿童高血压患者使用aliskiren单药治疗临床研究]，在第28天的阿利克伦空腹浓度显示出与使用类似阿利克伦剂量的成人和儿科患者的其他试验中观察到的药物低谷暴露水平相似。
老年患者
65岁及以上的老年患者暴露量(以AUC测量)增加。这些患者不需要调整起始剂量。
种族或民族群体
黑人、白种人和日本人之间的药代动力学差异很小。
动物毒理学和/或药理学
生殖毒理学研究
半富马酸阿利斯基伦生殖毒性研究未发现妊娠大鼠口服剂量高达600mg阿利斯基伦/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD为300mg /kg/天的20倍)或妊娠家兔口服剂量高达100mg阿利斯基伦/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD为7倍)的致畸性证据。50 mg/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD的3.2倍)对家兔的出生体重产生不利影响。妊娠兔的胎盘、羊水和胎儿中均存在阿利斯基伦。
临床研究
Aliskiren单一疗法
Tekturna的降压作用已在6个随机、双盲、安慰剂对照的8周轻至中度高血压患者临床试验中得到证实。表2显示了坐式槽袖带血压的安慰剂反应和安慰剂减去后的基线变化。
表2:安慰剂对照研究中坐下槽袖带血压(mmHg收缩压/舒张压)的降低
| 研究 | 安慰剂平均变化 | 阿利斯克伦每日剂量，毫克 | |||
| 75 | 150 | 300 | 600 | ||
| 安慰剂,减去 | 安慰剂,减去 | 安慰剂,减去 | 安慰剂,减去 | ||
| 1 | 2.9/3.3 | 5.7 / 4 * | 5.9/4.5 * | 11.2/7.5 * | -- |
| 2 | 5.3/6.3 | -- | 6.1/2.9 * | 10.5/5.4 * | 10.4/5.2 * |
| 3. | 10/8.6 | 2.2/1.7 | 2.1/1.7 | 5.1/3.7 * | -- |
| 4 | 7.5/6.9 | 1.9/1.8 | 4.8 / 2 * | 8.3/3.3 * | -- |
| 5 | 3.8/4.9 | -- | 9.3/5.4 * | 10.9/6.2 * | 12.1/7.6 * |
| 6 | 4.6/4.1 | -- | -- | 8.4/4.9 __ | -- |
| *与安慰剂相比，经多重比较的Dunnett程序ANCOVA p值小于0.05 通过ANCOVA进行两两比较，与安慰剂相比，†p值小于0.05。 |
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这些研究包括大约2730名服用75毫克(最低推荐剂量的0.5倍)至600毫克(最高推荐剂量的两倍)阿利克伦的患者和1231名服用安慰剂的患者。Tekturna的推荐剂量为150或300毫克，每日一次剂量和给药方法］．如表1所示，在所有的研究中，随着给药剂量的增加，反应有所增加，在150mg到300mg之间有合理的效果，在600mg时没有明显的进一步增加。相当大比例(85%至90%)的降压效果在治疗2周内观察到。动态血压监测的研究显示，在整个给药间隔期间血压控制合理;日间平均血压与夜间平均血压之比为0.6 ~ 0.9。
安慰剂对照试验的患者持续使用开放标签aliskiren长达1年。一项随机停药研究(患者被随机分配到继续用药或安慰剂组)证明了持续的降血压效果，该研究显示，在持续服用aliskiren的患者和随机分配到安慰剂组的患者之间存在统计学上的显著差异。停止治疗后，血压在几周内逐渐恢复到基线水平。
没有证据表明突然停止治疗后出现反弹性高血压。
Aliskiren降低了所有人口亚组的血压，尽管黑人患者的降压幅度往往小于高加索人和亚洲人，正如在acei和arb中所看到的那样。
没有研究表明Tekturna或直接肾素抑制剂的成员可以降低高血压患者的心血管风险。
Aliskiren与其他抗高血压药物合用
氢氯噻嗪(HCTZ)
Aliskiren 75、150和300 mg(分别是推荐最低剂量、最低推荐剂量和最大推荐剂量的0.5倍)和HCTZ 6.25、12.5和25 mg在一项8周、2,776例患者、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、15组的因子研究中单独和联合研究。如表3所示，联合治疗的血压降低幅度大于单一治疗的血压降低幅度。
表3:与氢氯噻嗪联合使用后，经安慰剂减分的坐下槽袖带血压(mmHg收缩压/舒张压)降低
| Aliskiren、镁 | 安慰剂平均变化 | 氢氯噻嗪、镁 | |||
| 0 | 6.25 | 12.5 | 25 | ||
| 安慰剂,减去 | 安慰剂减去 | 安慰剂,减去 | 安慰剂,减去 | ||
| 0 | 7.5/6.9 | -- | 3.5/2.1 | 6.4/3.2 | 6.8/2.4 |
| 75 | -- | 1.9/1.8 | 6.8/3.8 | 8.2/4.2 | 9.8/4.5 |
| 150 | -- | 4.8 / 2 | 7.8/3.4 | 10.1/5 | 12/5.7 |
| 300 | -- | 8.3/3.3 | -- | 12.3/7 | 13.7/7.3 |
缬沙坦
在一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、四组、剂量递增的研究中，研究人员对阿利斯克伦150 mg和300 mg以及缬沙坦160 mg和320 mg单独或联合使用进行了研究。阿利克伦和缬沙坦的剂量分别为150 mg和160 mg，在4周时分别增加到300 mg和320 mg。在基线、4周和8周测量坐式槽袖带血压。如表4所示，联合治疗的血压降低幅度大于单一治疗的血压降低幅度。一般来说，阿利斯基伦和血管紧张素受体阻滞剂应该避免[见?禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用］．
表4:与缬沙坦联合使用时，安慰剂减少了坐下槽袖带血压(mmHg收缩压/舒张压)的降低
| Aliskiren、镁 | 安慰剂平均变化 | 缬沙坦、镁 | ||
| 0 | 160 | 320 | ||
| 0 | 4.6/4.1 * | -- | 5.6/3.9 | 8.2/5.6 |
| 150 | -- | 5.4/2.7 | 10.0/5.7 | -- |
| 300 | -- | 8.4/4.9 | -- | 12.6/8.1 |
| *第4周终点安慰剂变化为5.2/4.8，用于含有阿里斯基伦150 mg或缬沙坦160 mg的剂量组。 | ||||
氨氯地平
阿利斯克伦150毫克和300毫克，苯磺酸氨氯地平5毫克和10毫克，在一项8周的随机、双盲、安慰剂对照研究中单独和联合研究了1685名患者。多因子的研究。阿利克伦和氨氯地平治疗总体上显著降低舒张压和收缩压如表5所示。
表5:与氨氯地平联合使用时，减少安慰剂后的坐下槽袖带血压(mmHg收缩压/舒张压)的降低
| Aliskiren、镁 | 安慰剂平均变化 | 氨氯地平、镁 | ||
| 0 | 5 | 10 | ||
| 0 | 6.8/5.4 | -- | 9.0/5.6 | 14.3/8.5 |
| 150 | -- | 3.9/2.6 | 13.9/8.6 | 17.1/10.8 |
| 300 | -- | 8.6/4.9 | 15.0/9.6 | 16.4/11.1 |
Aliskiren在ARB或ACEI治疗糖尿病患者中的应用(高原研究)
患者糖尿病肾脏疾病(定义为存在蛋白尿或降低GFR)的患者被随机分为每日300mg aliskiren组(n=4296)或安慰剂组(n=4310)。所有患者均接受ARB或ARB的背景治疗ACEI。主要疗效终点是主要复合终点发生第一次事件的时间，包括心血管死亡，复苏的猝死，非致命的心肌梗死,非致命的中风意外住院治疗心脏衰竭开始;开始结束阶段肾脏疾病、肾性死亡和血清肌酐浓度从基线增加一倍持续至少1个月。在中位随访约32个月后，该试验因缺乏疗效而提前终止。肾脏受损的风险更高，低血压和血钾过高与安慰剂治疗的患者相比，在aliskiren中观察到的差异如表6所示。
表6:高原地区治疗期间选定不良事件的发生率
| Aliskiren N = 4272 |
安慰剂 N = 4285 |
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| 严重不良事件* (%) | 不良事件(%) | 严重不良事件* (%) | 不良事件(%) | |
| 肾脏损害† | 5.7 | 14.5 | 4.3 | 12.4 |
| 低血压组合 | 2.3 | 19.9 | 1.9 | 16.3 |
| 血钾过高††† | 1.0 | 38.9 | 0.5 | 28.8 |
| †肾功能衰竭，急性肾功能衰竭，慢性肾功能衰竭，肾功能损害 头晕，体位性头晕，低血压，直立性低血压，晕厥前期，晕厥 †††考虑到双重RAAS治疗的肾功能不全患者的基线钾水平变化，高钾血症不良事件的报告由研究者自行决定。 *严重不良事件(SAE)定义为:致命或危及生命的事件，导致持续或严重的残疾/丧失能力，构成先天性异常/出生缺陷，需要住院或延长现有住院时间，或具有医学意义(即，定义为危及患者或可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的事件)。 |
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在接受aliskiren治疗的患者中，卒中风险(3.4% aliskiren vs 2.7%安慰剂)和死亡风险(8.4% aliskiren vs 8.0%安慰剂)的数值也更高。
儿童高血压
在一项为期8周的随机双盲试验中，对267名6至17岁的高血压患儿进行了疗效评估(研究CSPP100A2365;NCT01150357)。大多数患者(82%)患有原发性高血压，59%的患者BMI≥95thÂ百分位数，20%的估计GFR在60到90 mL/min/1.73m²之间，< 2%的估计GFR < 60 mL/min/1.73m²。平均年龄为11.8岁，74%的患者为白种人。在最初的4周，试验患者的剂量反应阶段被随机分为基于体重的低、中、高剂量组。在这个阶段结束时，患者进入一个为期4周的随机停药阶段，在这个阶段中，他们以1:1的比例重新被随机分配到每个体重类别中，继续服用相同剂量的aliskiren或服用安慰剂。
在初始剂量反应阶段，aliskiren以以体重为基础的剂量依赖性方式降低收缩压和舒张压。试验的主要终点坐位收缩压在低、中、高剂量组分别比基线降低了4.8、5.6和8.7 mmHg。在随机停药阶段，阿利克伦高剂量组与安慰剂组坐位收缩压平均变化的平均差异为-2.7 mmHg。
在为期8周的试验之后，208名患者被纳入了一项为期52周的延长试验，在该试验中，患者按1:1的比例随机分配(无论他们在8周研究结束时是服用安慰剂还是阿利克伦)，接受阿利克伦或依那普利(CSPP100A2365E1;NCT01151410)。扩展研究包括3种基于体重的剂量水平;在研究过程中，可以选择增加剂量来控制血压。
在52周结束时，接受阿利克伦(7.6/3.9 mmHg)和依那普利(7.9/4.9 mmHg)治疗的患者的血压从基线下降相似。
患者信息
Tekturna®
(tek-turn-a)
(aliskiren)平板电脑
关于泰克特纳，我应该知道的最重要的信息是什么?
泰克特纳可能会对未出生的婴儿造成伤害或死亡。
- 如果你打算怀孕，和你的医生谈谈其他降低血压的方法。
- 如果您在Tekturna治疗期间怀孕，请停止服用Tekturna并立即告知您的医生。
什么是Tekturna?
泰克妥那是一种处方药，用于治疗高血压（高血压)，体重在50公斤或以上的6岁以上的成人和儿童，以降低血压。
目前尚不清楚Tekturna对6岁以下儿童是否安全有效。
如果出现以下情况，不要服用泰克妥那:
- 你患有糖尿病，正在服用一种叫做血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的药物。
- 你对Tekturna中的任何成分过敏。有关Tekturna成分的完整列表，请参阅本小册子的末尾。
不要给2岁以下的儿童服用Tekturna。
在服用Tekturna之前，告诉你的医生你的所有健康状况，包括:
- 有肾脏或心脏问题。
- 患有糖尿病。
- 曾对其他降压药过敏。
- 怀孕或计划怀孕。看到“关于泰克图纳，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚Tekturna是否会进入母乳。在使用Tekturna治疗期间不应该母乳喂养。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。特别是告诉你的医生，如果你正在服用:
- 一种控制血压的药物叫做血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。
- 水丸(也叫“利尿剂”)。
- 环孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)
- 伊曲康唑(Onmel®，Sporanox®)。
- 钾-含钾药物、钾补充剂或含钾盐替代品。
- 非甾体抗炎药(NSAIDs)
如果你不确定你是否正在服用上面列出的药物之一，请咨询你的医生。了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生或药剂师看。你的医生或药剂师会知道哪些药物一起服用是安全的。
我应该如何服用Tekturna片?
- 完全按照医生的建议服用Tekturna。
- 每天服用一次Tekturna，大约在每天的同一时间。
- 如果需要，你的医生可能会改变你的剂量。
Tekturna可能有哪些副作用?
Tekturna可能会导致严重的副作用，包括:
- 看到“关于泰克图纳，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 严重的过敏反应可能危及生命。停止服用Tekturna并立即获得紧急医疗帮助，如果在使用Tekturna治疗期间出现任何严重反应的症状:
- 呼吸或吞咽困难
- 胸闷
- ais疙瘩(荨麻疹)
- 皮疹
- 脸部、嘴唇、舌头肿胀，
- 喉咙，手臂，腿或整个身体
- 瘙痒
- 头晕
- 呕吐
- 胃(腹)痛
- 低血压(低血压)。如果你同时服用水丸，低盐饮食，你的血压可能会太低，汗水比平常多收透析治疗，有心脏问题，或有呕吐或腹泻。如果你感到昏厥或头晕，躺下，马上叫医生。
- 肾脏问题，包括肾衰竭。如果小便减少，请告诉医生。
- 血钾水平升高(高钾血症)。在使用Tekturna治疗期间，医生会检查你的血钾水平。
泰克特纳最常见的副作用是腹泻。
这些还不是Tekturna可能产生的全部副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存放泰克妥纳药片?
- 将Tekturna储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
- 将Tekturna保存在原始容器中。不要从瓶中取出干燥剂(干燥剂)。
- 保护Tekturna不受潮。
将泰克妥那和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于Tekturna安全有效使用的一般信息。
有时处方药物的用途与病人资料单张所列的用途不同。没有处方的情况下，不要服用Tekturna。不要给其他人服用Tekturna，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问为医疗保健专业人员编写的信息。
什么是高血压(hypertension)?
血压是指心脏跳动和休息时血管中的压力。当压力太大时，你会有高血压。高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。泰克特纳可以帮助你的血管放松，从而降低血压。降低血压的药物可以降低中风或中风的几率心脏病。
Tekturna的成分是什么?
Tekturna为薄膜包衣片剂，含有165.75 mg或331.5 mg阿利斯基伦半准酸盐(相当于150 mg或300 mg阿利斯基伦)。
活性成分:aliskiren hemifumarate
泰克妥那片无效成分:聚维酮，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮，硅无水胶体、羟丙纤维素、巨醇、滑石、氧化铁、黑色(E172)、氧化铁、红色(E172)和二氧化钛(E171)。
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准
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