Tasmar

在开TASMAR之前，医生应该完全熟悉这些处方信息的细节。

患者不应使用Tasmar，直到对风险进行了完整的讨论，并且患者提供了书面承认，说明了风险(见患者对风险的认知部分)。

描述

TASMAR®片剂含有100mg tolcapone。

托尔卡彭，一种抑制剂catechol-O-methyltransferase（COMT的)，用于治疗帕金森病，作为左旋多巴/卡比多巴治疗的辅助药物。它是一种黄色、无味、不吸湿的结晶化合物，相对分子质量为273.25。托尔卡酮的化学名称为3,4-二羟基-4'-甲基-5硝基二苯甲酮。它的实验式是C₁₄H₁₁没有₅其结构式为:

核心成分:一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸钙、聚维酮K-30、乙醇酸淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁。薄膜涂层:羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉、乙基纤维素、三乙酸酯和十二烷基硫酸钠，染料体系为:黄色和红色氧化铁。

迹象

TASMAR作为左旋多巴和卡比多巴的辅助药物用于治疗特发性帕金森病的症状和体征。由于存在潜在致命性急性暴发性肝衰竭的风险，TASMAR (tolcapone)通常应用于服用左旋多巴/卡比多巴的帕金森病患者，这些患者出现症状波动，对其他辅助治疗反应不满意或不适合其他辅助治疗。由于存在肝损伤的风险，并且TASMAR在有效时可提供可观察到的症状获益，因此在开始治疗后3周内未能显示出实质性临床获益的患者应停止TASMAR治疗。

TASMAR的有效性在随机对照试验中得到证实，这些患者在接受左旋多巴联合卡比多巴或另一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂治疗时出现了剂量结束时的磨损现象，而在没有出现这种现象的患者中也出现了这种现象(见临床药理学：临床研究）.

剂量和给药方法

由于潜在致命性急性暴发性肝衰竭的风险，TASMAR (tolcapone)通常应用于服用多巴/卡比多巴的帕金森病患者，这些患者出现症状波动，对其他辅助治疗反应不满意或不适合其他辅助治疗(见适应症、剂量和给药部分)。

由于有肝损伤的风险，并且当tasmar有效时可提供可观察到的症状获益，因此在开始治疗3周内未能显示出实质性临床获益的患者应停用tasmar。

如果患者表现出肝脏疾病的临床证据或两个SGPT/ALT或SGOT/AST值大于正常上限，则不应开始TASMAR治疗。严重运动障碍或肌张力障碍患者应谨慎治疗(见注意事项:横纹肌溶解)。

在使用TASMAR期间出现肝细胞损伤证据并因任何原因停药的患者，如果重新使用TASMAR，可能会增加肝损伤的风险。这些患者通常不应考虑用TASMAR再治疗。

仅对同时服用卡比多巴左旋多巴治疗的患者开TASMAR。TASMAR的初始剂量总是100毫克，每天三次。TASMAR的推荐日剂量也是每天100毫克。在临床试验中，当剂量为200mg tid时，ALT的升高更为频繁。虽然目前尚不清楚200mg剂量是否会增加急性暴发性肝衰竭的风险，但只有在预期的临床获益增加是合理的情况下，才使用200mg是谨慎的黑框警告，警告， P注意事项:实验室检查）.如果患者在总共3周的治疗(无论剂量如何)后未能显示出预期的200mg剂量的增量益处，则应停用TASMAR。

在临床试验中，TASMAR的第一天剂量总是与左旋多巴/卡比多巴的第一天剂量一起服用，随后的TASMAR剂量大约在6和12小时后给予。

在临床试验中，如果左旋多巴的日剂量大于600mg，或者患者在开始治疗前有中度或重度运动障碍，大多数患者需要减少左旋多巴的日剂量。

为了优化个体患者的反应，可能需要减少左旋多巴的日剂量。在临床试验中，那些需要左旋多巴减量的患者每日左旋多巴剂量的平均减量约为30%。(超过70%的左旋多巴每日剂量超过600毫克的患者需要这样的减量。)

TASMAR可与左旋多巴/卡比多巴的速效和缓释制剂联合使用。

TASMAR可与食物或不食物一起服用(见临床药理学）.

肝功能受损患者

任何有肝病或两项SGPT/ALT或SGOT/AST高于正常上限的患者不应开始TASMAR治疗。(见黑框警告、警告和临床药理学）

肾功能受损患者

轻度至中度肾功能损害患者不建议调整TASMAR的剂量。然而，严重肾功能损害的患者应谨慎治疗。对于肌酐清除率低于25ml /min的受试者，托尔卡彭的安全性尚未得到检验临床药理学）.

从TASMAR中撤出患者

与任何多巴胺能药物一样，TASMAR剂量的停药或突然减少可能导致帕金森病或高热和精神错乱的症状和体征的出现，这是一种类似于抗精神病药恶性综合征的综合征注意事项:多巴胺能治疗报告的事件）.如果决定停止TASMAR治疗，则建议密切监测患者并根据需要调整其他多巴胺能治疗。对于任何出现高热或严重僵硬的患者，应在鉴别诊断中考虑这种综合征。逐渐减少TASMAR还没有系统的评估。由于TASMAR对COMT的抑制持续时间平均为5 - 6小时，因此将给药频率降低到每天两次或一次，本身可能无法防止戒断效应。

如何提供

TASMAR以薄膜包衣片剂的形式供应，含有100mg tolcapone。100毫克米色至淡黄色米色片剂呈六角形和双凸形。100mg片剂的一面是TASMAR和片剂强度(100)，另一面是一个V。

TASMAR 100毫克片剂每瓶90瓶(国防委员会0187-0938-01)。

存储

储存在密封容器中，温度为20°至25°C(68°至77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。

制造商:Bausch Health Companies IncSteinbach, MB R5G 1Z7，加拿大。2020年10月修订。

副作用

严重肝细胞损伤的病例，包括导致死亡的暴发性肝衰竭，已在上市后使用中报告。截至2005年5月，在全世界使用的4万多例患者中，报告了3例致命的暴发性肝衰竭。这种发病率可能比一般人群的背景发病率高10- 100倍。所有三例病例均在开始TASMAR治疗的前六个月内报告。对参与临床试验的3400多名接受TASMAR治疗的患者的实验室监测数据分析表明，SGPT/ALT或SGOT/AST的升高通常发生在TASMAR治疗的前6个月内。

估计增加的不精确是由于不确定的基本率和与TASMAR相关的实际病例数。特发性潜在致命性暴发性肝衰竭(即，不是由于病毒性肝炎或酒精)的发生率很低。根据移植登记数据估计，在美国每年大约有3/ 100万例患者。这一估计是否为估计TASMAR使用者肝功能衰竭风险增加的适当基础尚不确定。例如，TASMAR使用者与肝移植候选者在年龄和总体健康状况上存在差异。同样，漏报病例可能导致严重低估与使用TASMAR相关的风险增加。

在托尔卡酮的上市前开发过程中，研究了两种不同的患者群体，即有剂量终止消退现象的患者和对左旋多巴治疗有稳定反应的患者。然而，所有患者均接受左旋多巴制剂的同时治疗，并且在其他临床方面相似。这两种人群的不良反应都显示出来了。

在双盲安慰剂对照试验(N=892)中，最常见的不良反应是运动障碍、恶心、腹泻、厌食症、睡眠障碍、呕吐、尿液变色、嗜睡、幻觉、肌张力障碍和出汗，与安慰剂相比，100 mg或200 mg TASMAR治疗组的发生率差异(TASMAR减去安慰剂)至少为5%或更高。

参加双盲安慰剂对照试验的592名患者中约有16%因不良反应停止治疗，而接受安慰剂的298名患者中有10%停止治疗。腹泻是迄今为止最常见的停药原因(托尔卡彭组约为6%，安慰剂组为1%)。

对照临床研究中的不良反应发生率

表4列出了参与双盲、安慰剂对照研究的至少1%接受托尔卡彭治疗的患者中出现的治疗紧急不良反应，并且在至少一个托尔卡彭组中更常见。在这些研究中，托尔卡彭或安慰剂被加入左旋多巴/卡比多巴(或苯塞拉齐)。

开处方者应意识到，这些数字不能用于预测在常规医疗实践过程中不良反应的发生率，因为患者特征和其他因素与临床研究中普遍存在的差异。同样，引用的频率也不能与其他涉及不同治疗、用途和研究者的临床研究中获得的数据进行比较。然而，引用的数据确实为处方者估计药物和非药物因素对研究人群不良反应发生率的相对贡献提供了一些依据。

表4。试验开始后不良反应患者总结(TASMAR组至少1%，至少一个TASMAR剂量组大于安慰剂)

	安慰剂	Tolcapone tid
	N = 298	100毫克 N = 296	200毫克 N = 298
不良反应	（%）	（%）	（%）
运动障碍	20.	42	51
恶心想吐	18	30.	35
睡眠障碍	18	24	25
肌张力障碍	17	19	22
做梦过度	17	21	16
厌食症	13	19	23
肌肉抽筋	17	17	18
直立的投诉	14	17	17
嗜眠症	14	18	14
腹泻	8	16	18
混乱	9	11	10
头晕	10	13	6
头疼	7	10	11
幻觉	5	8	10
呕吐	4	8	10
便秘	5	6	8
乏力	6	7	3.
上呼吸道感染	3.	5	7
下降	4	4	6
出汗了	2	4	7
尿路感染	4	5	5
口腔干燥	2	5	6
腹部疼痛	3.	5	6
晕厥	3.	4	5
尿液变色	1	2	7
消化不良	2	4	3.
流感	2	3.	4
呼吸困难	2	3.	3.
平衡损失	2	3.	2
肠胃气胀	2	2	4
运动机能亢进	1	3.	2
胸部疼痛	1	3.	1
低血压	1	2	2
感觉异常	2	3.	1
刚度	1	2	2
关节炎	1	2	1
胸部不适	1	1	2
运动功能减退	1	1	3.
排尿障碍	1	2	1
颈部疼痛	1	2	2
燃烧	0	2	1
鼻腔充血	0	2	1
搅动	0	1	1
出血皮肤	0	1	1
易怒	0	1	1
智力缺陷	0	1	1
多动	0	1	1
不适	0	1	0
恐慌反应	0	1	0
肿瘤的皮肤	0	1	0
白内障	0	1	0
兴奋	0	1	0
发热	0	0	1
脱发	0	1	0
眼睛发炎	0	1	0
高渗性	0	0	1
子宫肿瘤	0	1	0

性别对不良反应的影响

女性患者可能比男性更容易出现嗜睡。

在帕金森病患者的所有试验中观察到的其他不良事件

在这些试验中，临床研究者使用他们自己选择的术语记录了所有不良事件。为了对发生不良事件的个体比例提供有意义的估计，使用COSTART词典术语将相似类型的不良事件分组为较少数量的标准化类别。这些类别在下面的清单中使用。

所有报告的至少发生两次的事件(严重或潜在严重事件一次)，除了上面已经列出的事件外，包括琐碎事件和过于模糊而没有意义的术语，不考虑确定与TASMAR的因果关系。

事件在身体系统类别中进一步分类，并使用以下定义按频率递减的顺序列举:频繁不良事件定义为发生在至少1/100患者中的事件;不常见不良事件定义为发生在1/100至1/1000患者之间的不良事件;罕见不良事件被定义为发生在少于1/1000患者中的不良事件。

神经系统-频繁的抑郁、感觉迟钝、震颤、语言障碍、眩晕、情绪不稳定;罕见:神经痛、健忘症、锥体外系综合征、敌意、性欲增加、躁狂反应、神经紧张、偏执反应、脑缺血、脑血管意外、妄想、性欲下降、神经病变、冷漠、舞蹈症、肌阵挛、精神病、思维异常、抽搐;罕见:反社会反应，精神错乱，脑病，偏瘫，脑膜炎。

消化系统-频繁:牙障碍;罕见:吞咽困难、胃肠出血、肠胃炎、口腔溃疡、流涎增多、大便异常、食管炎、胆石症、结肠炎、舌头障碍、直肠障碍;罕见:胆囊炎、十二指肠溃疡、胃肠癌、胃张力失调。

整体身体-频繁:腹部疼痛、意外伤害、腹痛、感染;罕见:疝气、疼痛、过敏反应、蜂窝织炎、真菌感染、病毒感染、癌、寒战、细菌感染、肿瘤、脓肿、面部水肿;罕见:死亡。

心血管系统-频繁:心悸;罕见:高血压、血管舒张、心绞痛、心力衰竭、心房颤动、心动过速、偏头痛、主动脉瓣狭窄、心律失常、动脉痉挛、心动过缓、脑出血、冠状动脉紊乱、心脏骤停、心肌梗死、心肌缺血、肺栓塞;罕见:动脉硬化，心血管疾病，心包积液，血栓形成。

肌肉骨骼系统-频繁:肌痛;罕见:腱鞘炎、关节病、关节紊乱。

泌尿生殖系统-频繁:尿失禁、阳痿;罕见:前列腺障碍、排尿困难、夜尿、多尿、尿潴留、尿路障碍、血尿、肾结石、前列腺癌、乳腺肿瘤、少尿、子宫张力减退、子宫障碍、阴道炎;罕见:膀胱结石，卵巢癌，子宫出血。

呼吸系统-频繁:支气管炎、咽炎;罕见:咳嗽加重、鼻炎、哮喘、鼻出血、换气过度、喉炎、呃逆;罕见:呼吸暂停，缺氧，肺水肿。

皮肤和附属物-频繁:皮疹;罕见:带状疱疹、瘙痒症、脂溢症、皮肤变色、湿疹、多形性红斑、皮肤病、疖病、单纯疱疹、荨麻疹。

特殊的感觉-频繁:耳鸣;罕见:复视、耳痛、眼出血、眼痛、流泪障碍、中耳炎、唇腭裂;罕见:青光眼。〇新陈代谢和营养罕见:水肿，高胆固醇血症，口渴，脱水。

血液和淋巴系统-罕见:贫血;罕见:白血病、血小板减少症。

内分泌系统-罕见:糖尿病。

不保密的-罕见:外科手术。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

蛋白结合

虽然tolcapone是高度蛋白质结合的，在体外研究表明，浓度为50微克/毫升的托卡彭在治疗浓度下不会取代其他高蛋白结合药物的结合位点。实验包括华法林(0.5 ~ 7.2 mcg/mL)、苯妥英(4.0 ~ 38.7 mcg/mL)、甲苯丁胺(24.5 ~ 96.1 mcg/mL)和地黄霉素(9.0 ~ 27.0 mcg/mL)。

儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)代谢药物

托尔卡彭可能影响COMT代谢药物的药代动力学。然而，对COMT底物卡比多巴的药代动力学没有影响。托尔卡彭对其他同类药物如α-甲基多巴、多巴酚丁胺、阿波啡和异丙肾上腺素的药代动力学影响尚未得到评价。当这些化合物与托卡彭合用时，应考虑减少剂量。

托尔卡彭对其他药物代谢的影响

在体外已经进行了实验来评估托尔卡酮与细胞色素P450 (CYP)同工酶相互作用的潜力。与底物CYP 2A6(华法林)、CYP 1A2(咖啡因)、CYP 3A4(咪达唑仑、特非那定、环孢子素)、CYP 2C19 (s -甲苯妥英)和CYP 2D6(地西帕明)未观察到相关的相互作用在体外。与地西帕明(一种由细胞色素P450 2D6代谢的药物)没有相互作用，也在一项研究中得到证实在活的有机体内托尔卡彭不改变地西帕明药代动力学的研究。

由于其对细胞色素P450 2C9的亲和力在体外在美国，托尔卡彭可能会干扰一些药物，这些药物的清除依赖于这一代谢途径，如托尔布胺和华法林。然而，在一个在活的有机体内相互作用研究表明，托尔卡彭不改变托尔丁胺的药代动力学。因此，涉及细胞色素P450 2C9的临床相关相互作用似乎不太可能。同样，托尔卡彭不影响地西帕明(一种由细胞色素P450 2D6代谢的药物)的药代动力学，表明不太可能与由该酶代谢的药物相互作用。由于华法林与托尔卡彭合用的临床资料有限，因此两药合用时应监测凝血参数。

增加儿茶酚胺的药物

在休息或运动时，托尔卡彭不影响麻黄碱(一种间接拟交感神经药物)对血液动力学参数或血浆儿茶酚胺水平的影响。由于托尔卡彭不会改变麻黄碱的耐受性，所以这两种药物可以合用。

TASMAR与左旋多巴/卡比多巴和地西帕明联合用药时，血压、脉搏率和血浆地西帕明浓度无明显变化。总的来说，不良事件发生的频率略有增加。这些不良反应是根据已知的三种药物各自的不良反应来预测的。因此，对正在接受TASMAR和左旋多巴/卡比多巴治疗的帕金森病患者使用地西帕明时应谨慎。

药物滥用和依赖

托尔卡彭不是受管制的物质。

在老鼠和猴子身上进行的研究没有发现任何潜在的生理或心理依赖。虽然临床试验没有显示任何滥用、耐受或身体依赖的潜在证据，但尚未进行旨在评估这些影响的人体系统研究。

警告

(见黑体警告)由于潜在致命的急性暴发性肝衰竭的风险，TASMAR (tolcapone)通常应用于服用左旋多巴/卡比多巴的帕金森病患者，这些患者出现症状波动，对其他辅助治疗反应不满意或不适合其他辅助治疗(见适应症和剂量和给药部分)。

由于存在肝损伤的风险，并且TASMAR在有效时可提供可观察到的症状获益，因此在开始治疗后3周内未能显示出实质性临床获益的患者应停止TASMAR治疗。

如果患者表现出肝脏疾病的临床证据或两个SGPT/ALT或SGOT/AST值大于正常上限，则不应开始TASMAR治疗。严重运动障碍或肌张力障碍患者应谨慎治疗(见注意事项:横纹肌溶解)。

在使用TASMAR期间出现肝细胞损伤证据并因任何原因停药的患者，如果重新使用TASMAR，可能会增加肝损伤的风险。因此，这类患者通常不应考虑再治疗。

在对照3期试验中，约1%的患者在100mg tid和3%的患者在200mg tid时ALT或AST升高到正常上限的3倍以上。女性比男性更有可能增加肝酶(大约5%比2%)。大约三分之一酶升高的患者出现腹泻。100 mg tid时肝酶升高到正常上限的8倍以上的有0.3%，200 mg tid时为0.7%。在100mg tid和200mg tid治疗的患者中，酶升高分别导致0.3%和1.7%的患者停药。升高通常发生在开始治疗的6周至6个月内。在大约一半肝酶升高的病例中，当患者继续TASMAR治疗时，酶水平在1至3个月内恢复到基线值。当停止治疗时，酶通常在2至3周内下降，但在某些情况下需要长达1至2个月才能恢复正常。

是参与儿茶酚胺代谢的两个主要酶系统。

在日常生活活动中入睡和嗜睡

托尔卡彭(TASMAR)可增加同时服用卡比多巴左旋多巴产品患者的血浆左旋多巴水平(见剂量和给药方法）.单独服用卡比多巴左旋多巴产品或与其他多巴胺能药物一起服用的卡比多巴左旋多巴产品的患者曾报告在从事日常生活活动(包括驾驶机动车)时，在没有事先警告的情况下突然入睡。其中一些情节导致了汽车事故。虽然这些患者中有许多人在接受TASMAR治疗时报告嗜睡，但有些人确实意识到他们没有任何警告信号，比如过度嗜睡，并认为他们在事件发生前立即警觉起来。一些患者在开始治疗一年后报告了这些事件。

与安慰剂治疗相比，TASMAR治疗(TASMAR 100 mg-18%， 200 mg-14% vs安慰剂-13%)增加了嗜睡的风险。在临床试验中，接受200mg TASMAR治疗的患者中有1%因嗜睡而停药，而接受100mg TASMAR或安慰剂治疗的患者中有0%因嗜睡而停药。在从事日常生活活动时入睡通常发生在先前存在嗜睡的患者身上，尽管有些患者可能没有这样的病史。由于这个原因，开处方者应该不断地重新评估患者的困倦或嗜睡，特别是因为一些事件发生在治疗开始后很长一段时间。开处方者应意识到，患者可能不承认困倦或困倦，直到直接询问困倦或困倦在特定活动。在TASMAR治疗期间，已经经历嗜睡或突发性睡眠发作的患者不应参加这些活动。

在开始使用TASMAR治疗之前，应告知患者发生嗜睡的可能性，并明确询问可能增加TASMAR治疗嗜睡风险的因素，如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者报告白天明显嗜睡或在需要积极参与的活动(如谈话、进食等)中入睡，可考虑停用TASMAR。如果继续使用TASMAR治疗，应建议患者不要开车，避免在患者昏昏欲睡时可能导致伤害的其他潜在危险活动。没有足够的信息来确定减少剂量将消除在从事日常生活活动时入睡的发作。

预防措施

低血压和晕厥

帕金森病患者的多巴胺能治疗与直立性低血压有关。托尔卡彭提高左旋多巴的生物利用度，因此可能增加直立性低血压的发生。在TASMAR临床试验中，分别使用安慰剂、100 mg和200 mg TASMAR tid治疗的患者中，有8%、14%和13%的患者至少发生一次直立性低血压。接受安慰剂(100 mg和200 mg TASMAR)治疗的患者中，分别有2%、5%和4%的患者在治疗期间的某个时间报告了直立性症状，并且至少有一次体位性低血压的发作记录(然而，直立性症状本身的发作总是没有伴随着生命体征测量)。无论治疗组如何，基线时有直立性的患者比无症状的患者更有可能在研究期间发生直立性低血压。此外，托尔卡彭治疗的患者比安慰剂治疗的患者效果更大。在使用TASMAR治疗时，多巴胺激动剂或selegiline的基线治疗并未增加出现直立性低血压的可能性。大约0.7%接受TASMAR治疗的患者(5%的患者被记录至少有一次直立性低血压发作)最终因可能与低血压相关的不良事件而退出治疗。

在对照3期试验中，分别约5%、4%和3%的托尔卡彭200mg tid、100mg tid和安慰剂患者报告至少一次晕厥发作。与没有任何低血压记录的患者相比，在所有三个治疗组中，有低血压记录的患者中晕厥的报告通常更频繁(尽管晕厥的发作，根据病史，本身没有生命体征测量记录)。

腹泻

在临床试验中，分别接受安慰剂、100毫克和200毫克TASMAR治疗的患者中，腹泻发生率分别约为8%、16%和18%。虽然腹泻通常被认为是轻度至中度的严重程度，但大约3%至4%的托尔卡彭患者出现了被认为是严重的腹泻。腹泻是最常见的导致停药的不良事件，分别约有1%、5%和6%接受安慰剂、100毫克和200毫克TASMAR tid治疗的患者过早退出试验。停止TASMAR治疗腹泻与症状的严重程度有关。腹泻导致轻度、中度和重度腹泻患者停药的比例分别约为8%、40%和70%。虽然停止TASMAR后腹泻一般会消失，但在安慰剂组、100 mg和200 mg TASMAR组中，腹泻导致0.3%、0.7%和1.7%的患者住院。

通常，腹泻在托尔卡彭开始治疗后6至12周出现，但也可能早在治疗开始后2周，晚至治疗开始后数月出现。临床试验数据表明，使用托尔卡彭引起的腹泻有时可能与厌食症(食欲下降)有关。

从临床试验数据中没有得出一致的托尔卡彭诱发腹泻的描述，其作用机制目前尚不清楚。建议对所有持续性腹泻病例进行随访并进行适当的检查(包括潜血样本)。

幻觉/ Psychotic-Like行为

在临床试验中，接受安慰剂治疗的患者出现幻觉的比例约为5%，而每天三次服用100毫克或200毫克安慰剂的患者出现幻觉的比例分别为8%和10%。在接受安慰剂治疗的患者中，幻觉导致药物停药和过早退出临床试验的比例为0.3%，而接受TASMAR 100 mg或200 mg每日三次治疗的患者中，这一比例分别为1.4%和1.0%。在安慰剂组中，有0.0%的患者出现幻觉而住院，相比之下，每天三次服用100毫克或200毫克TASMAR的患者中，这一比例分别为1.7%和0.0%。

一般来说，幻觉在托尔卡彭治疗开始后不久出现(通常在前2周内)。临床试验数据表明，与使用托尔卡彭相关的幻觉可能对左旋多巴剂量减少有反应。幻觉消失的患者在幻觉出现后左旋多巴的平均剂量减少175 ~ 200 mg(20% ~ 25%)。幻觉通常伴随着神志不清，在较小程度上伴有睡眠障碍(失眠)和多梦。75岁以上用TASMAR治疗的老年患者出现幻觉的几率可能会增加eriatric使用）.

上市后报告表明，患者在TASMAR治疗期间或开始或增加TASMAR剂量后，可能会出现新的或恶化的精神状态和行为变化，这些变化可能很严重，包括精神病样行为。其他用于改善帕金森氏症症状的药物可能对思维和行为也有类似的影响。这种异常的思维和行为可能表现为一种或多种症状，包括偏执观念、妄想、幻觉、精神错乱、精神错乱样行为、定向障碍、攻击行为、躁动和谵妄。

通常，有严重精神障碍的患者不应该使用TASMAR治疗，因为有加重精神疾病的风险。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森病的症状，并可能降低TASMAR的有效性。

运动障碍

TASMAR可能增强左旋多巴的多巴胺能副作用，并可能导致和/或加重先前存在的运动障碍。虽然减少左旋多巴的剂量可能会改善这种副作用，但在对照试验中，许多患者尽管减少了左旋多巴的剂量，但仍然经常出现运动障碍。运动障碍是在对照试验中观察到的最常见的不良反应，在接受安慰剂治疗的患者中约有20%出现了运动障碍，而在接受TASMAR 100 mg或200 mg每日三次治疗的患者中，这一比例分别为42%和51%。在安慰剂组中，运动障碍的停药率为0.0%，而在每天三次接受TASMAR 100毫克或200毫克的组中，分别为0.3%和1.0%。

冲动控制/强迫行为

报告显示，患者可能会有强烈的赌博冲动、性冲动增加、强烈的花钱冲动、暴饮暴食和/或其他强烈的冲动，并且无法控制这些冲动。这些报告与患者同时服用TASMAR和卡比多巴/左旋多巴，以及其他增加中枢多巴胺能张力的药物有关，这些药物用于治疗帕金森病患者。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当剂量减少或停止用药时，这些冲动已经停止。因为患者可能没有意识到这些行为是异常的，所以处方医生必须明确询问患者或他们的护理人员，在接受TASMAR治疗期间，他们是否出现了新的或增加的赌博冲动、性冲动、不受控制的消费或其他冲动。如果患者在服用TASMAR时出现这种冲动，医生应考虑减少剂量或停药病人信息）.

横纹肌溶解

严重横纹肌溶解的病例中，有一例多器官系统衰竭迅速进展到死亡。这些病例的复杂性使得无法确定TASMAR在其发病机制中起什么作用(如果有的话)。包括运动障碍在内的严重的长时间运动活动可导致横纹肌溶解。然而，有些病例包括发烧、意识改变和肌肉僵硬。因此，横纹肌溶解可能是文献中所描述的综合征的结果高热和精神错乱(见预防措施：多巴胺能治疗报告的事件）.

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者无需调整剂量，但严重肾功能损害患者应谨慎治疗(见临床药理学：托尔卡彭的药代动力学和剂量和给药方法）.

肾毒性

当大鼠每天给药1或2年(暴露量为人类暴露量的6倍或更高)时，近端小管细胞损伤的发生率很高，包括变性、单细胞坏死、增生、核细胞肥大和非典型细胞核。这些影响与临床化学参数的变化无关，并且没有既定的方法来监测这些病变在人类中可能发生的情况。尽管有人推测，这些毒性可能是一种物种特异性机制的结果，但尚未进行证实这一理论的实验。

肝损伤

由于肝损伤的风险，TASMAR治疗不应该在任何肝病患者中开始。出于类似的原因，对于SGPT/ALT或SGOT/AST两个值大于正常上限的患者不应开始治疗(见黑框警告)或任何其他肝细胞功能障碍的证据。

血尿

在安慰剂对照试验中，安慰剂组、100 mg和200 mg TASMAR组的血尿率分别约为2%、4%和5%。TASMAR增加的病因并不总是得到解释(例如，尿路感染或华法林治疗)。在美国的安慰剂对照试验中(N=593)，显微镜下确认的血尿率在安慰剂、100 mg和200 mg TASMAR组分别约为3%、2%和2%。

多巴胺能治疗报告的事件

下面列出的事件已知与使用增加多巴胺能活性的药物有关，尽管它们最常与使用直接多巴胺激动剂有关。虽然有报道与托尔卡彭戒断有关的高热和精神错乱的病例(见下面的段落)，纤维化并发症的预期发生率如此之低，以至于即使托尔卡彭引起这些并发症的发生率与其他多巴胺能疗法相似，在暴露于托尔卡彭的规模的队列中，甚至不可能检测到一个单独的例子。

高热和混乱

在临床试验中，有4例类似于抗精神病药恶性综合征的复合症状(以体温升高、肌肉僵硬和意识改变为特征)，与其他多巴胺能药物快速减量或停药相关的症状类似，已报道与tolcapone突然停药或降低剂量相关。在其中3例中，CPK也升高。一名患者死亡，另外三名患者在大约2周、4周和6周的时间内康复。在上市使用期间，罕见的病例报告了这种症状。

纤维化的并发症

一些使用麦角衍生多巴胺能药物治疗的患者出现腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液和胸膜增厚。虽然这些并发症可能在停药后消失，但并不总是完全消失。虽然这些不良事件被认为与这些化合物的麦角碱结构有关，但其他非麦角糖衍生的药物(如托卡酮)是否会增加多巴胺能活性，目前尚不清楚。

临床试验中出现3例胸腔积液，1例合并肺纤维化。这些患者同时服用多巴胺激动剂(培高利特或溴隐肽)，既往有心脏病或肺部病理史(非恶性肺病变)。

黑素瘤

流行病学研究表明，帕金森病患者患黑色素瘤的风险比一般人群高2- 6倍。观察到的风险增加是由于帕金森氏病还是其他因素，如用于治疗帕金森氏病的药物，目前尚不清楚。由于上述原因，建议患者和提供者在使用TASMAR进行任何适应症时经常定期监测黑色素瘤。理想情况下，定期皮肤检查应由适当的合格人员(如皮肤科医生)进行。

实验室测试

尽管对肝细胞损伤的证据进行频繁的实验室监测被认为是必要的，但定期监测肝酶是否能预防暴发性肝衰竭的发生尚不清楚。然而，人们普遍认为，早期发现药物性肝损伤并立即停用可疑药物可以提高康复的可能性。因此，建议采用以下肝脏监测方案。

在开始TASMAR治疗之前，医生应进行适当的检查以排除肝脏疾病的存在。在确定适合TASMAR治疗的患者中，血清谷丙转氨酶(SGPT/ALT)和血清谷草转氨酶(SGOT/AST)水平应在治疗的前6个月在基线和定期(即每2至4周)测定。在头六个月之后，建议每隔一段时间进行一次临床相关的定期监测。虽然更频繁的监测增加了早期发现的机会，但监测的精确时间表是一个临床判断问题。

如果剂量增加到200mg tid(见剂量和给药方法)，应在增加剂量前进行肝酶监测，然后在随后的6个月治疗中每2至4周进行一次。6个月后，建议每隔一段时间进行临床相关的定期监测。

如果SGPT/ALT或SGOT/AST水平超过正常上限的2倍，或临床体征和症状提示肝功能障碍(如持续恶心、疲劳、嗜睡、厌食、黄疸、尿色深、瘙痒和右上象限压痛)。

特殊人群

如果患者表现出活动性肝病的临床证据或两个SGPT/ALT或SGOT/AST值大于正常上限，则不应开始TASMAR治疗。有严重运动障碍或肌张力障碍的患者应谨慎治疗(见预防措施:横纹肌溶解）.严重肾功能损害的患者应谨慎治疗(见适应症，剂量和给药，黑框警告和警告）.

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

在小鼠和大鼠中进行了饮食中加入托尔卡彭的致癌性研究。小鼠分别接受100、300和800 mg/kg/天的剂量治疗80周(雌性)或95周(雄性)，剂量相当于临床推荐日剂量600 mg时人类暴露量(AUC = 80 mcg·hr/mL)的0.8、1.6和4倍。大鼠按50、250和450 mg/kg/天的剂量治疗104周。在雄性大鼠中，Tolcapone暴露量分别是人类暴露量的1、6.3和13倍;在雌性大鼠中，Tolcapone暴露量分别是人类暴露量的1.7、11.8和26.4倍。雌性大鼠的子宫腺癌发病率增加，其暴露量相当于人类暴露量的26.4倍。大鼠肾小管损伤和肾小管肿瘤形成的证据。中、高剂量雌性大鼠肾小管细胞腺瘤发生率低;中、高剂量雄性大鼠和高剂量雌性大鼠均发生小管细胞癌，高剂量雄性大鼠有统计学显著增加。暴露量相当于人类暴露量的6.3倍(男性)或11.8倍(女性)或更高;当暴露量为人体暴露量的1倍(男性)或1.7倍(女性)时，未观察到肾脏肿瘤。 Minimal-to-marked damage to the renal tubules, consisting of proximal tubule cell degeneration, single cell necrosis, hyperplasia and karyocytomegaly, occurred at the doses associated with renal tumors. Renal tubule damage, characterized by proximal tubule cell degeneration and the presence of atypical nuclei, as well as one adenocarcinoma in a high-dose male, were observed in a 1-year study in rats receiving doses of tolcapone of 150 and 450 mg/kg/day. These histopathological changes suggest the possibility that renal tumor formation might be secondary to chronic cell damage and sustained repair, but this relationship has not been established, and the relevance of these findings to humans is not known. There was no evidence of carcinogenic effects in the long-term mouse study. The carcinogenic potential of tolcapone in combination with levodopa/carbidopa has not been examined.

诱变

托尔卡彭在1990年代是致裂的在体外小鼠淋巴瘤/胸苷激酶检测存在代谢激活。托尔卡彭在艾姆斯试验中没有诱变作用在体外V79/HPRT基因突变试验，或计划外DNA合成试验。它在人体中不具有致裂性在体外人淋巴细胞染色体畸变测定在活的有机体内小鼠微核试验。

生育能力受损

当剂量达到300 mg/kg/天(为人剂量的5.7倍，每mg/m)时，托尔卡彭不影响大鼠的生育能力和一般生殖性能²基础)。

怀孕

托尔卡彭在器官发生期间单独给药，在大鼠剂量高达300 mg/kg/天或家兔剂量高达400 mg/kg/天(每mg/m为推荐临床每日剂量600 mg的5.7倍和15倍)时，没有致畸性²分别为基础)。然而，在家兔中，100 mg/kg/天的剂量增加了流产率(3.7倍于临床日剂量，1 mg/m)²基数)或更大。在300 mg/kg大鼠和400 mg/kg家兔中观察到母体毒性的证据(体重增加减少、死亡)。当在妊娠后期和整个哺乳期给雌性大鼠给予托尔卡彭时，在250/150 mg/kg/天的剂量下，观察到雌性幼崽产仔数减少，生长和学习性能受损(由于产妇死亡率高，在妊娠后期剂量从250 mg/kg/天减少到150 mg/kg/天);1 mg/m相当于临床剂量的4.8/2.9倍²基础)。

托尔卡彭总是与左旋多巴/卡比多巴同时服用，已知左旋多巴会导致家兔内脏和骨骼畸形。托尔卡彭(100 mg/kg/天)与左旋多巴/卡比多巴(80/20 mg/kg/天)联合使用在整个器官发生过程中，与单独使用左旋多巴/卡比多巴相比，胎儿畸形(主要是外骨骼和手指缺陷)的发生率增加。托尔卡酮的血浆暴露量(基于AUC)是预期人体暴露量的0.5倍，左旋多巴的血浆暴露量是治疗条件下人体暴露量的6倍。在一项大鼠胚胎-胎儿联合发育研究中，托尔卡彭(10、30和50 mg/kg/day)和左旋多巴/卡比多巴(120/30 mg/kg/day)联合用药以及左旋多巴/卡比多巴单独用药均可降低胎儿体重。托尔卡彭暴露量是预期人类暴露量的0.5倍或更高;左旋多巴暴露量是预期人类暴露量的21倍或更高。单独给药50mg /kg/天的高剂量tolcapone与降低胎儿体重无关(血浆暴露量是预期人类暴露量的1.4倍)。

临床研究尚无关于在孕妇中使用TASMAR的经验。因此，只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，TASMAR才应该在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

在动物实验中，托尔卡彭被排泄到母鼠的乳汁中。

目前尚不清楚托尔卡彭是否会通过母乳排出体外。由于许多药物在母乳中排泄，当托尔卡彭给哺乳期妇女使用时应谨慎。

儿童使用

托尔卡彭在儿科患者中没有明确的潜在用途。

老年使用

帕金森氏症主要是老年人的疾病。因此，托尔卡彭临床试验患者的平均年龄为60 - 65岁。为了调查与高龄相关的安全性，确定了三个亚组:小于65岁，65至75岁和大于75岁。安全参数总体上没有一致的相关趋势。然而，75岁以上的患者可能比75岁以下的患者更容易出现幻觉，而75岁以上的患者可能不太可能出现肌张力障碍(见预防措施:幻觉/ Psychotic-Like行为）.在托尔卡彭临床试验中，治疗效果的测量(对“关闭”时间的影响、左旋多巴剂量和对日常生活活动的影响)不受年龄的影响(见临床药理学:临床研究）.托尔卡彭的药代动力学未被发现受年龄的影响(见临床药理学：特殊人群）.

过量

在左旋多巴/卡比多巴联合或不联合给药的情况下，托尔卡彭给人的最高剂量为每日800毫克。这是一项为期一周的研究，对象是健康的老年志愿者。在该剂量下，tolcapone的峰值血浆浓度平均为30 mcg/mL(与100 mg和200 mg tolcapone分别为3 mcg/mL和6 mcg/mL相比)。恶心、呕吐和头晕被观察到，特别是与左旋多巴/卡比多巴联合使用。

基于动物数据的tolcapone致死血浆浓度阈值>100 mcg/mL。大鼠在高剂量的口服(灌胃)和静脉注射剂量下，以及狗在快速静脉注射剂量下观察到呼吸困难。

用药过量的管理

建议住院治疗。需要一般的支持性治疗。基于该化合物的物理化学性质，血液透析不太可能有益。

禁忌症

TASMAR片禁忌用于肝病患者、因TASMAR诱导的肝细胞损伤或对药物或其成分过敏而退出TASMAR治疗的患者。

有非外伤性横纹肌溶解或高热病史和可能与药物有关的精神错乱的患者也忌讳TASMAR预防措施：多巴胺能治疗报告的事件）.

临床药理学

作用机制

托尔卡彭是一种选择性和可逆性的儿茶酚抑制剂O甲基转移酶(COMT)。

在哺乳动物中，COMT分布在各个器官中。活性最高的是肝脏和肾脏。COMT也发生在心脏、肺、平滑肌和骨骼肌、肠道、生殖器官、各种腺体、脂肪组织、皮肤、血细胞和神经元组织中，尤其是神经胶质细胞中。COMT催化s -腺苷- l-蛋氨酸的甲基转移到含有儿茶酚结构的底物的酚基。COMT的生理底物包括多巴、儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素)及其羟基化代谢物。COMT的功能是消除具有生物活性的儿茶酚和一些其他羟基化代谢物。在脱羧酶抑制剂存在的情况下，COMT成为左旋多巴的主要代谢酶，在大脑和外周催化代谢为3-甲氧基-4-羟基- l -苯丙氨酸(3-OMD)。

托尔卡酮的确切作用机制尚不清楚，但据信与其抑制COMT和改变左旋多巴血浆药代动力学的能力有关。当托尔卡彭与左旋多巴和芳香氨基酸脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)联合服用时，左旋多巴的血浆水平比单独服用左旋多巴和芳香氨基酸脱羧酶抑制剂后更持久。据信，这些持续的左旋多巴血浆水平导致大脑中更持续的多巴胺能刺激，从而对帕金森病患者的体征和症状产生更大的影响，并增加左旋多巴的不良反应，有时需要减少左旋多巴的剂量。托尔卡彭在最小程度上进入中枢神经系统，但已被证明能抑制动物中枢COMT活动。

药效学

红细胞COMT活性

对健康志愿者的研究表明，托尔卡彭可逆地抑制人红细胞儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)活性。抑制作用与血浆tolcapone浓度密切相关。单剂量200 mg的托尔卡酮对红细胞COMT活性的最大抑制平均大于80%。多次给药(200mg / d)时，托尔卡酮血药谷浓度下的红细胞COMT抑制率为30% ~ 45%。

对左旋多巴及其代谢产物药动学的影响

当托尔卡彭与左旋多巴/卡比多巴一起给药时，左旋多巴的相对生物利用度(AUC)增加了约两倍。这是由于左旋多巴清除率降低，导致左旋多巴的终末消除半衰期延长(从大约2小时延长到3.5小时)。一般情况下，左旋多巴平均峰血药浓度(Cmax)及其出现时间(Tmax)不受影响。在第一次给药后起效，并在长期治疗期间保持。对健康志愿者和帕金森氏病患者的研究证实，服用100至200毫克tolcapone效果最大。当左旋多巴/卡比多巴给药时，托卡彭显著且剂量依赖性地降低了血浆3-OMD水平。

帕金森氏病患者的人群药代动力学分析显示，托尔卡酮对左旋多巴血浆浓度的影响与健康志愿者相同。

托尔卡彭的药代动力学

托尔卡彭的药代动力学在50mg至400mg的剂量范围内呈线性，与左旋多巴/卡比多巴的联合给药无关。托尔卡彭的消除半衰期为2 ~ 3小时，没有明显的积累。当tid剂量为100mg或200mg时，Cmax分别约为3mcg /mL和6mcg /mL。

吸收

托尔卡彭被迅速吸收，Tmax约为2小时。口服后的绝对生物利用度约为65%。在给药前1小时和给药后2小时内进食会使相对生物利用度降低10%至20%(见剂量和给药方法）.

分布

托尔卡彭的稳态分布体积很小(9l)。托尔卡彭由于其高血浆蛋白结合而不能广泛分布到组织中。在0.32 ~ 210 mcg/mL浓度范围内，tolcapone的血浆蛋白结合率>99.9%。在体外实验表明托卡彭主要与血清白蛋白结合。

代谢和消除

托尔卡彭在排泄前几乎被完全代谢掉，只有极少量(0.5%的剂量)在尿液中保持不变。tolcapone的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化;葡萄糖醛酸缀合物是无活性的。此外，该化合物经COMT甲基化为3- o -甲基-tolcapone。托尔卡彭被代谢为伯醇(甲基的羟基化)，随后氧化为羧酸。在体外实验表明细胞色素P450 3A4和P450 2A6可能催化氧化。还原成胺和随后的n -乙酰化在很小程度上发生。口服a¹⁴c标记剂量的托尔卡酮，60%的标记物质通过尿液排出，40%通过粪便排出。Tolcapone是一种低提取比的药物(提取比为0.15)，中等的全身清除率约为7 L/h。

特殊人群

托尔卡彭的药代动力学与性别、年龄、体重和种族(日本人、黑人和高加索人)无关。基于所涉及的代谢途径，多态代谢是不可能的。

肝损伤

一项针对肝功能损害患者的研究表明，中度非肝硬化肝病对托卡彭的药代动力学没有影响。然而，在中度肝硬化肝病(Child-Pugh Class B)患者中，未结合托卡酮的清除率和分布量减少了近50%。这种减少可使未结合药物的平均浓度增加两倍(见剂量和给药方法）.如果患者表现出活动性肝病的临床证据或两个SGPT/ALT或SGOT/AST值大于正常上限，则不应开始TASMAR治疗黑框警告）.

肾功能损害

托尔卡酮的药代动力学尚未在一项特定的肾损害研究中进行研究。然而，在临床试验中使用群体药代动力学研究了肾功能与托尔卡彭药代动力学的关系。400多例患者的数据证实，在较宽的肌酐清除率范围内(30 mL/min至130 mL/min)，托卡彭的药代动力学不受肾功能的影响。这可以用这样一个事实来解释，即只有少量的未改变的托尔卡酮(0.5%)从尿液中排出。托卡酮的葡萄糖醛酸缀合物主要通过尿液排出，但也通过胆汁排出。对于肌酐清除率高于25ml /min的肾功能受损患者，这种稳定且无活性代谢物的积累不应构成风险(见剂量和给药)。考虑到tolcapone的高蛋白结合，血液透析不会显著去除该药物。

药物的相互作用

看到药物的相互作用。

临床研究

TASMAR作为左旋多巴辅助治疗帕金森病的有效性在三个持续13至26周的多中心随机对照试验中得到了证实，并得到了四个为期6周的试验的支持，这些试验的结果与较长时间试验的结果一致。在两个较长的试验中，托尔卡彭在帕金森病患者中进行了评估，这些患者在给药间隔结束时对左旋多巴的反应恶化(所谓的波动患者，出现了药效消失现象)。在剩下的试验中，托尔卡彭在对左旋多巴反应相对稳定的患者(所谓的非波动者)中进行评估。

波动的病人

在两项为期3个月的试验中，尽管左旋多巴治疗效果最佳，但有症状的患者仍随机接受安慰剂、托尔卡彭100mg tid或200mg tid。该试验的正式双盲部分为期3个月，主要结果是比较两种治疗从基线到“开”(功能相对良好的时期)和“关”(功能相对较差的时期)的时间变化。在整个试验期间，患者定期记录在每种状态下花费的时间。

除主要结局外，还使用统一帕金森病评定量表(UPDRS)的子部分对患者进行评估，UPDRS是一种常用的多项目评定量表，旨在评估心理状态(第一部分)、日常生活活动(第二部分)、运动功能(第三部分)、治疗并发症(第四部分)和疾病分期(第五和第六部分);研究者全球变化评估(IGA)，这是一种主观量表，旨在评估帕金森病5个领域的整体功能;疾病影响概况(SIP)，一个包含12个领域的多项目量表，旨在评估患者在多个领域的功能;以及左旋多巴/卡比多巴每日剂量的变化。

在其中一项研究中，202名患者被随机分配到美国和加拿大的11个中心。在这项试验中，所有患者同时服用左旋多巴和卡比多巴。在第二项试验中，欧洲24个中心的177名患者被随机分组。在这项试验中，所有患者同时服用左旋多巴和苯塞拉齐。

下表显示了这两项试验的结果:

表1。美国/加拿大波动者研究

主要措施
	基线 (小时)	从基线更改 在第3个月 (小时)	假定值*
“关闭”唤醒时间__
安慰剂	6.2	-1.2	-
100mg tid	6．4	-2.0	0.169
200mg tid	5.9	-3.0	< 0.001
“开启”唤醒时间__
安慰剂	8.7	1.4	-
100mg tid	8.1	2.0	0.267
200mg tid	9.1	2.9	0.008
辅助措施
	基线	第3个月与基线的变化	假定值*
总日剂量(mg)
安慰剂	948	16	-
100mg tid	788	-166年	< 0.001
200mg tid	865	-207年	< 0.001
全球(整体)改善百分比
安慰剂	-	42	-
100mg tid	-	71	< 0.001
200mg tid	-	91	< 0.001
UPDRS运动
安慰剂	19.5	-0.4	-
100mg tid	17.6	-1.9	0.217
200mg tid	20.6	-2.0	0.210
UPDRS诽谤联盟
安慰剂	7.5	-0.3	-
100mg tid	7.7	-0.8	0.487
200mg tid	8.3	0.2	0.412
SIP(总)
安慰剂	14.7	-2.2	-
100mg tid	14.9	-0.4	0.210
200mg tid	17.6	-0.3	0.216
*与安慰剂相比。标称p值不为多次比较进行调整。 __“关”或“开”是基于清醒日“关”或“开”的百分比，假设一天清醒16小时。

表2。欧洲波动研究

主要措施
	基线 (小时)	从基线更改 在第3个月 (小时)	假定值*
“关闭”唤醒时间__
安慰剂	6.1	-0.7	-
100mg tid	6.5	-2.0	0.008
200mg tid	6.0	-1.6	0.081
“开启”唤醒时间__
安慰剂	8.5	-0.1	-
100mg tid	8.1	1.7	0.003
200mg tid	8.4	1.7	0.003
辅助措施
	基线	从基线更改 在第3个月	假定值*
总日剂量(mg)
安慰剂	660	-29年	-
100mg tid	667	-109年	0.025
200mg tid	675	-122年	0.010
全球(整体)改善百分比
安慰剂	-	37	-
100mg tid	-	70	0.003
200mg tid	-	78	< 0.001
UPDRS运动
安慰剂	24.0	-2.1	-
100mg tid	22.4	-4.2	0.163
200mg tid	22.4	-6.5	0.004
UPDRS诽谤联盟
安慰剂	7.9	-0.5	-
100mg tid	7.5	-0.9	0.408
200mg tid	7.7	-1.3	0.097
SIP(总)
安慰剂	21.6	-0.9	-
100mg tid	16.6	-1.9	0.419
200mg tid	18.4	-4.2	0.011
*与安慰剂相比。标称p值不为多次比较进行调整。 __“关”或“开”是基于清醒日“关”或“开”的百分比，假设一天清醒16小时。

对“关闭”时间和左旋多巴剂量的影响不因年龄和性别而异。

Non-Fluctuating病人

在这项研究中，298名特发性帕金森病患者在美国和加拿大的20个中心接受稳定剂量的左旋多巴/卡比多巴治疗，没有出现磨损现象，随机分为安慰剂组、托尔卡彭100mg tid组或托尔卡彭200mg tid组，为期6个月。有效性的主要衡量标准是UPDRS的日常生活活动部分(子量表II)。此外，将日左旋多巴剂量的变化、UPDRS的其他亚量表和SIP作为次要指标进行评估。结果如下表所示:

表3。美国/加拿大无波动研究

主要措施
	基线	从基线更改 第6个月	假定值*
UPDRS诽谤联盟
安慰剂	8.5	0.1	-
100mg tid	7.5	-1.4	< 0.001
200mg tid	7.9	-1.6	< 0.001
辅助措施
	基线	从基线更改 第6个月	假定值*
总日剂量(mg)
安慰剂	364	47	-
100mg tid	370	-21年	< 0.001
200mg tid	381	-32年	< 0.001
UPDRS运动
安慰剂	19.7	0.1	-
100mg tid	17.3	-2.0	0.018
200mg tid	16.0	-2.3	0.008
SIP(总)
安慰剂	6.9	0.4	-
100mg tid	7.3	-0.9	0.044
200mg tid	7.3	-0.7	0.078
出现波动的患者百分比
安慰剂	-	26	-
100mg tid	-	19	0.297
200mg tid	-	14	0.047
*与安慰剂相比。标称p值不为多次比较进行调整。

影响日常生活活动没有年龄和性别的差别。

患者信息

应指示患者仅按处方服用TASMAR。

患者不应使用TASMAR，直到对风险进行了完整的讨论，并且患者提供了书面承认，说明了风险(见患者对风险的认知部分)。

告知患者提示肝损伤发病的临床体征和症状(持续恶心、疲劳、嗜睡，厌食症，黄疸深色尿液;瘙痒，右上方象限温柔)(见警告）.如果出现肝功能衰竭的症状，应建议患者立即联系医生。告知患者需要定期进行血液检查以监测肝酶。

告知患者可能会出现嗜睡或困倦，在他们获得足够的TASMAR经验以评估它是否对他们的精神和/或运动表现产生不利影响之前，他们不应该开车或操作其他复杂的机械。在TASMAR治疗期间，建议患者在驾驶、操作机器或在高处工作时要谨慎。因为可能有添加剂镇静剂当患者同时服用其他中枢神经系统抑制剂和TASMAR时，也应谨慎使用。告知患者可能发生恶心，特别是在开始TASMAR治疗时。

告知患者可能会出现幻觉和其他类似精神病的行为。

告知患者现有疾病发展或恶化的可能性运动障碍和/或肌张力障碍启动TASMAR后。

告知患者可能出现体位性(直立性)疾病。低血压不论有无头晕恶心等症状晕厥，有时出汗。建议病人慢慢起身，尤其是长时间坐着或躺着后。当患者第一次开始TASMAR治疗时，低血压可能更容易发生。

指导患者和护理人员在服用TASMAR时向处方医生报告赌博的强烈冲动、性冲动的增加、花钱的增加、暴饮暴食和其他强烈冲动以及无法控制这些冲动。

尽管TASMAR并没有被证明是产生畸形的在动物中，它总是与左旋多巴/卡比多巴一起给药，这是已知的导致发自肺腑的还有兔子的骨骼畸形。因此，如果患者在治疗期间怀孕或打算怀孕，应建议他们通知医生注意事项:怀孕）.

托尔卡彭在大鼠体内被排泄到母奶中。由于托尔卡彭可能会排泄到人乳中，建议患者在打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿时通知医生。