Tarka

描述

trandolapril/盐酸维拉帕米呃)结合a的缓释配方钙通道阻滞剂，盐酸维拉帕米，和an的立即释放制剂血管紧张素转化酶抑制剂,trandolapril。

异搏定组件

盐酸维拉帕米在化学上被描述为苯乙腈，α[3-[[2-(3,4二甲氧基苯基)乙基]甲基胺]丙基]- 3,4 -二甲氧基-α-(1-甲基乙基)盐酸盐。它的实验式是C₂₇H₃₈N₂O₄HCl，其结构式为:

盐酸维拉帕米是一种近乎白色的结晶状粉末，分子量为491.08。它溶于水、氯仿和甲醇。它几乎没有气味，只有苦味。

Trandolapril组件

曲多拉普利是一种非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂曲多拉普利的乙酯前药。化学上描述为(2S,3aR,7aS)-1-[(S)- n -[(S)-1-羧基-3苯基丙基]丙烯基]六氢-2-吲哚啉甲酸1-乙酯。它的实验式是C₂₄H₃₄N₂O₅其结构式为:

Trandolapril是一种白色或近乎白色的粉末，分子量为430.54。可溶于氯仿、二氯甲烷和甲醇(> 100mg /mL)。

TARKA片剂为口服剂型，含有控释制剂盐酸维拉帕米和速释制剂曲多普利。片剂强度为:曲多普利2 mg/盐酸维拉帕米ER 180 mg、曲多普利1 mg/盐酸维拉帕米ER 240 mg、曲多普利2 mg/盐酸维拉帕米ER 240 mg、曲多普利4 mg/盐酸维拉帕米ER 240 mg。该片剂还含有以下成分:玉米淀粉、二辛基磺基琥珀酸钠、乙醇、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚维酮、纯净水、二氧化硅、海藻酸钠、富马酸硬脂酸钠、合成氧化铁、滑石粉和二氧化钛。

迹象

TARKA适用于高血压的治疗。

这种固定的联合药物不适用于高血压的初始治疗(见剂量和给药方法）.

在使用TARKA时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利会引起粒细胞缺乏症，特别是在肾损害或胶原血管疾病患者中，而现有数据不足以表明trump olapril没有类似的风险(见警告-中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症）.

剂量和给药方法

特兰多拉普利治疗高血压的推荐剂量范围为每天1 - 4mg，单次或两次给药。Isoptin-SR治疗高血压的推荐剂量范围为每天120 - 480mg，单次给药或分两次给药。

危害(见警告)一般与剂量无关;维拉帕米的症状是剂量依赖性现象(主要是头晕、房室传导阻滞、便秘)和剂量非依赖性现象的混合物，前者比后者更为常见。因此，任何联合使用曲多拉普利和维拉帕米的治疗都与两组剂量无关的危险相关。维拉帕米的剂量依赖性副作用并没有因为加入曲多拉普利而减少，反之亦然。

很少有剂量无关的危害是严重的。为了尽量减少剂量无关的危险，通常只有在患者(a)在各自的最大推荐剂量和最短给药间隔下，使用一种或另一种单药治疗未能达到预期的降压效果，或(b)由于剂量限制性副作用，一种或另一种单药治疗的剂量不能进一步增加时，才适合开始使用TARKA治疗。

TARKA的临床试验只探索了一天一次的剂量。在每日2次、每日2次、每日240 mg异索普利的基础上，每日1次添加4 mg异索普利的降压效果和/或不良反应尚未被研究，在每日2 mg异索普利的基础上，每日2次添加180 mg异索普利的效果也未被评估。在异索汀- sr 120 - 240mg /天一次和曲多乐普0.5 - 8mg /天一次的剂量范围内，联合使用的效果随着任何一种成分剂量的增加而增加。

替代疗法

为方便起见，接受曲多拉普利(最多8毫克)和维拉帕米(最多240毫克)分开片剂，每天一次给药的患者，可能希望接受含有相同成分剂量的TARKA片剂。

TARKA应与食物一起服用。

如何提供

TARKA 2/180毫克片剂以粉红色椭圆形薄膜包衣片剂的形式供应，含有2毫克立即释放形式的曲多拉普利和180毫克缓释形式的盐酸维拉帕米。该碑的一侧为三角形和182，另一侧为平面。

国防委员会0074-3287-13 - 100瓶

TARKA 2/240毫克片剂以金椭圆形薄膜包衣片剂的形式供应，含有2mg即刻释放的曲多拉普利和240mg缓释形式的盐酸维拉帕米。该碑的一侧为三角形和242，另一侧为平面。

国防委员会0074-3289-13 - 100瓶

TARKA 4/240毫克片剂呈红褐色，椭圆形，薄膜包衣片剂，含有4毫克立即释放形式的曲多拉普利和240毫克缓释形式的盐酸维拉帕米。碑的一面是一个三角形和244，另一面是平的。

国防委员会0074-3290-13 - 100瓶

分发在密封良好的容器与安全关闭。

存储

储存在15°-25°C(59°-77°F)见USP。

艾伯维公司(AbbVie Inc.): North Chicago, IL 60064, U.S.A.修订:2019年9月

副作用

TARKA已在超过1,957名受试者和患者中进行了评估。其中541例患者参加了美国临床对照试验，其中老年患者占23%，251例患者参加了国外临床对照试验。在TARKA的临床试验中，没有观察到这种联合药物特有的不良反应。不良反应的发生仅限于先前报道的维拉帕米或曲多普利。TARKA在272例治疗1年或更长时间的患者中进行了长期安全性评估。不良经历通常是轻微和短暂的。

在美国安慰剂对照高血压研究中，分别有2.6%和1.9%的TARKA和安慰剂患者因不良事件需要停药。在541例安慰剂对照高血压试验中，使用曲多拉普利(0.5- 8mg)和维拉帕米(120- 240mg)组合治疗的患者中，1%或更多的不良经历如下所示。

在美国安慰剂对照试验中，不良事件发生率≥1%的TARKA患者

	TARKA (N = 541) %发病率(终止率)	安慰剂 (N = 206) %发病率(终止率)
AV块一级	3.9 (0.2)	0.5 (0.0)
心动过缓	1.8 (0.0)	0.0 (0.0)
支气管炎	1.5 (0.0)	0.5 (0.0)
胸部疼痛	2.2 (0.0)	1.0 (0.0)
便秘	3.3 (0.0)	1.0 (0.0)
咳嗽	4.6 (0.0)	2.4 (0.0)
腹泻	1.5 (0.2)	1.0 (0.0)
头晕	3.1 (0.0)	1.9 (0.5)
呼吸困难	1.3 (0.4)	0.0 (0.0)
水肿	1.3 (0.0)	2.4 (0.0)
乏力	2.8 (0.4)	2.4 (0.0)
头痛(s) +	8.9 (0.0)	9.7 (0.5)
肝酶增加*	2.8 (0.2)	1.0 (0.0)
恶心想吐	1.5 (0.2)	0.5 (0.0)
肢体疼痛(ies)	1.1 (0.2)	0.5 (0.0)
疼痛回来+	2.2 (0.0)	2.4 (0.0)
关节疼痛(s)	1.7 (0.0)	1.0 (0.0)
上呼吸道感染+	5.4 (0.0)	7.8 (0.0)
上呼吸道阻塞*	2.4 (0.0)	3.4 (0.0)
*也包括SGPT, SGOT，碱性磷酸酶的增加 +安慰剂组不良事件发生率高于TARKA组

在对照或非对照试验(N = 990)中，有0.3%或更多的患者(合并或不合并利尿剂)可能、可能或肯定与药物治疗相关的其他临床不良事件(N = 990)，以及较少发生的临床显著事件(斜体)包括:

心血管

心绞痛，二度房室传导阻滞，束支传导阻滞，水肿，潮红，低血压，心肌梗死，心悸，室性早搏，非特异性ST-T改变，近晕厥，心动过速。

中枢神经系统

嗜睡，感觉减退，失眠，失去平衡，感觉异常，眩晕。

皮肤病学的

瘙痒,皮疹。

情感，精神，性的状态

焦虑、阳痿、精神状态异常。

眼睛，耳朵，鼻子，喉咙

鼻衄，耳鸣，上呼吸道感染，视力模糊。

胃肠

腹泻、消化不良、口干、恶心。

一般身体功能

胸痛，不适，虚弱。

泌尿生殖器的

子宫内膜异位症，血尿，夜尿，多尿，蛋白尿。

造血

白细胞减少，中性粒细胞减少。

肌肉骨骼系统

关节痛/肌痛，痛风(尿酸升高)。

肺

呼吸困难

血管性水肿

在美国和国外的研究中，有3例(0.15%)接受TARKA治疗的患者出现血管性水肿(N = 1,957)。血管性水肿伴喉部水肿可能是致命的。如果出现面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部血管性水肿，应停止TARKA治疗，并立即进行适当的治疗(见警告）.

低血压

(见警告）.在高血压患者中，低血压发生率为0.6%，近晕厥发生率为0.1%。低血压或晕厥是0.4%高血压患者停止治疗的原因。

急性心血管不良反应的治疗

需要治疗的心血管不良反应很少发生，因此治疗经验有限。当口服TARKA(维拉帕米成分)后出现严重低血压或完全性房室传导阻滞时，应立即采取适当的紧急措施，如静脉给予盐酸异丙肾上腺素、双酒石酸左旋肾上腺素、阿托品(均以常规剂量)或葡萄糖酸钙(10%溶液)。肥厚性心肌病(IHSS)患者应使用α -肾上腺素能药物(苯肾上腺素、双酒石酸甲氨醇或甲氧苄胺)维持血压，应避免使用异丙肾上腺素和左旋肾上腺素。如果需要进一步的支持，可以使用肌力药物(多巴胺或多巴酚丁胺)。实际的治疗和剂量应根据病情的严重程度和临床情况以及治疗医师的判断和经验而定。

其他

其他不良经验(除了上表和上面列出的那些)，已报告与个别组件如下所列。

异搏定组件

心血管

(见警告）.CHF/肺水肿，房室传导阻滞3°，房室分离，跛行，紫癜(血管炎)，晕厥。

消化系统

牙龈增生。可逆性(停止维拉帕米后)非梗阻性麻痹性肠梗阻与使用维拉帕米有关的报道很少。

血液和淋巴

瘀斑或瘀伤。

神经系统

脑血管意外，神志不清，精神症状，颤抖，嗜睡。

皮肤

皮疹，脱发，角化过度，斑疹，出汗，荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形红斑。

泌尿生殖

男性乳房发育不良，溢乳/高泌乳素血症，排尿增多，月经不均匀。

Trandolapril组件

情感，精神，性的状态

性欲减退。

胃肠

胰腺炎。

临床化验结果

血液学

(见警告）.白细胞，中性粒细胞，淋巴细胞，血小板都很低。

血清电解质

血钾过高(见预防措施),低钠血症。

肾功能检查

在接受TARKA联合或不联合氢氯噻嗪治疗的患者中，肌酐和血尿素氮水平分别升高1.1%和0.3%。这些增加都不需要停止治疗。这些实验室值的增加更可能发生在肾功能不全或预先使用利尿剂的患者中，根据其他ACE抑制剂的经验，预计特别可能发生在肾动脉狭窄的患者中(见注意事项和警告）.

肝功能检查

肝酶(SGOT、SGPT、LDH和碱性磷酸酶)和/或血清胆红素升高。0.9%的患者因肝酶升高而停药(见警告）.

营销后经历

有一个单独的上市后报告与维拉帕米和秋水芹碱联合使用有关的瘫痪(四瘫)。这可能是由于维拉帕米抑制CYP3A4和P-gp导致秋水仙碱穿过血脑屏障引起的。不建议维拉帕米和秋水仙碱联合使用(见预防措施-药物的相互作用）.

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

心脏衰竭

异搏定组件

维拉帕米具有负性肌力作用，在大多数患者中，这种负性肌力作用通过其后负荷减少(降低全身血管阻力)特性得到补偿，而不会对心室功能造成净损害。在临床经验中，4954例患者中，87例(1.8%)发生充血性心力衰竭或肺水肿。对于严重左心室功能不全的患者(如射血分数小于30%，肺楔压高于20mmhg，或有严重心衰症状)和任何程度的心室功能不全的患者，如果他们正在接受-肾上腺素能阻滞剂(见预防措施-药物的相互作用）.如果可能，轻度心室功能障碍患者在维拉帕米治疗前应使用最佳剂量的洋地黄和/或利尿剂(注意与地高辛的相互作用:注意事项)。

Trandolapril组件

作为ACE抑制剂，曲多拉普利可能导致充血性心力衰竭患者过度低血压(见警告-低血压）.

低血压

异搏定组件

偶尔，维拉帕米的药理作用可使血压降至正常水平以下，从而引起头晕或症状性低血压。

Trandolapril组件

曲多拉普利可引起症状性低血压。像其他ACE抑制剂一样，在无并发症的高血压患者中，trandolapril很少与症状性低血压相关。症状性低血压最可能发生在长期使用利尿剂、限盐饮食、透析、腹泻或呕吐导致盐或容量减少的患者身上。量和/或盐的消耗应在开始使用曲度普利治疗前纠正(见预防措施-药物的相互作用和不良反应）.

在对照研究中，0.6%的患者接受trandolapril和verapamil HCl ER的任何组合治疗，出现低血压。

在伴有充血性心力衰竭，伴或不伴肾功能不全的患者中，ACE抑制剂治疗可引起过度低血压，这可能与少尿或氮血症相关，并且很少与急性肾功能衰竭和死亡相关(见剂量和给药方法）.

如果出现症状性低血压，应将患者置于仰卧位，必要时可静脉滴注生理盐水。短暂性低血压反应不是进一步给药的禁忌症;然而，应考虑降低维拉帕米盐酸ER和/或曲多普利的剂量或减少利尿治疗。

肝酶升高/肝功能衰竭

异搏定组件

转氨酶升高伴或不伴碱性磷酸酶和胆红素升高已有报道。这种升高有时是短暂的，即使继续维拉帕米治疗也可能消失。几例与维拉帕米相关的肝细胞损伤已被证实;其中一半患者除了SGOT、SGPT和碱性磷酸酶升高外，还有临床症状(不适、发烧和/或右上腹疼痛)。

Trandolapril组件

ACE抑制剂很少与胆汁淤积性黄疸、暴发性肝坏死和死亡相关。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的黄疸患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

3.2%的患者在使用几种曲度四月/维拉帕米组合剂量中的任何一种时出现肝脏异常。因此，定期监测服用TARKA的患者的肝功能是谨慎的。

副旁路道(Wolff-Parkinson-White综合征或Lown-Ganong-Levine综合征)

异搏定组件

一些阵发性和/或慢性心房颤动或心房扑动伴副房室通路的患者在静脉注射维拉帕米(或洋地黄)后，经旁房室结的副房室通路的顺行传导增加，产生非常迅速的心室反应或心室颤动。虽然口服维拉帕米发生这种情况的风险尚未确定，但这些接受口服维拉帕米的患者可能存在风险，并且在这些患者中使用维拉帕米是禁忌症(见禁忌症）.

治疗通常是dc -心脏复律。口服维拉帕米后复律安全有效。

房室传导阻滞

异搏定组件

维拉帕米对房室传导和窦房结的影响可导致无症状的一级房室传导阻滞和短暂性心动过缓，有时伴有节逃逸节律。PR间期延长与维拉帕米血浆浓度相关，特别是在治疗的早期滴定阶段。然而，较高程度的房室传导阻滞并不常见(0.8%)。明显的一级传导阻滞或逐渐发展为二级或三级房室传导阻滞需要减少剂量，在极少数情况下，需要停止盐酸维拉帕米的治疗，并根据临床情况进行适当的治疗。

肥厚性心肌病(IHSS)患者

异搏定组件

120例肥厚性心肌病患者(多数难治性或对心得安不耐受)接受维拉帕米720mg /天的剂量治疗后，出现了各种严重的不良反应。3例死于肺水肿;所有患者均有严重的左心室流出梗阻和左心室功能障碍病史。其他8例患者出现肺水肿和/或严重低血压;在这些患者中，大多数存在异常高(超过20mmhg)的毛细血管楔压和明显的左心室流出梗阻。11%的患者发生窦性心动过缓，4%的患者发生二度房室传导阻滞，2%的患者发生窦性停搏。必须认识到，这组患者患有严重的疾病，死亡率很高。大多数不良反应对减少剂量反应良好，只有极少数情况下维拉帕米必须停药。

类过敏反应和可能的相关反应

可能是由于血管紧张素转换酶抑制剂影响了包括内源性缓激肽在内的类二十烷酸和多肽的代谢，因此，接受包括曲多拉普利在内的ACE抑制剂治疗的患者可能会发生各种不良反应，其中一些不良反应很严重。

血管性水肿

有报道称，使用包括曲多拉普利在内的ACE抑制剂治疗的患者可出现面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和喉部血管性水肿。0.13%的曲多拉普利治疗患者出现血管性水肿或面部水肿的症状。4例中有2例危及生命，在没有治疗或使用药物(皮质类固醇)的情况下痊愈。血管性水肿伴喉部水肿可能是致命的。如果出现喉鸣或面部、舌头或声门血管性水肿，应立即停止TARKA治疗，患者应按照公认的医疗护理进行治疗，并仔细观察，直到肿胀消失。在肿胀局限于面部和嘴唇的情况下，这种情况通常不需要治疗就会消退;抗组胺药可能有助于缓解症状。如果有舌头、声门或喉部受损伤，可能导致气道阻塞，应立即进行紧急治疗，包括但不限于皮下注射1:10 000(0.3至0.5 mL)肾上腺素溶液(见预防措施和不良反应）.

同时服用ACE抑制剂和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)抑制剂(如替西莫司、西罗莫司、依维莫司)或奈普利素抑制剂(如苏比利)的患者发生血管性水肿的风险可能会增加。

脱敏过程中的类过敏反应

两名接受膜翅目毒液脱敏治疗同时接受ACE抑制剂的患者持续发生危及生命的类过敏反应。在同样的患者中，当暂时停用ACE抑制剂时，这些反应没有发生，但当无意中重新使用ACE抑制剂时，这些反应再次出现。

膜暴露时的类过敏反应

据报道，在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现了类过敏反应。在接受低密度脂蛋白分离术合并葡聚糖硫酸吸收的患者中也有类过敏反应的报道。

中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症

Trandolapril组件

另一种ACE抑制剂卡托普利，很少在无并发症的高血压患者中引起粒细胞缺乏症和骨髓抑制，但在肾功能损害患者中更常见，特别是如果他们同时患有胶原血管疾病，如系统性红斑狼疮或硬皮病。来自曲多普利或TARKA临床试验的现有数据不足以表明曲多普利不会以相似的比率引起粒细胞缺乏症。与其他ACE抑制剂一样，应考虑定期监测胶原血管疾病和/或肾脏疾病患者的白细胞计数。

胎儿毒性

Trandolapril组件

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用TARKA。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止TARKA，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内TARKA暴露史的婴儿是否有低血压、少尿和高钾血症(见预防措施-儿童使用）.

兔0.8 mg/kg/天(9.4 mg/m²/天)、大鼠1000 mg/kg/天(7000 mg/m²/天)、食蟹猴25 mg/kg/天(295 mg/m²/天)剂量均未产生致畸作用。假设一名体重为50公斤的妇女，这些剂量分别是根据体重和体表面积计算的最大人体剂量4毫克的10倍和3倍(兔子)、1250倍和2564倍(大鼠)和312倍和108倍(猴子)。

兔用剂量为0.8 mg/kg/天，大鼠用剂量为100.0 mg/kg/天，食蟹猴用剂量为25 mg/kg/天(分别是人类最大预计剂量的10倍、1250倍和312倍，假设女性体重为50公斤)，均未产生致畸作用。

预防措施

用于肝功能受损患者

TARKA尚未在肝功能受损的受试者中进行评估。

异搏定组件

由于维拉帕米被肝脏高度代谢，对于肝功能受损的患者应谨慎使用。严重的肝功能障碍使维拉帕米立即释放的消除半衰期延长至约14 ~ 16小时;因此，这些患者应给予肝功能正常患者约30%的剂量。

仔细监测PR间期的异常延长或其他过度药物作用的迹象(见过剂量)应予以执行。

Trandolapril组件

肝功能受损患者的曲多普利和曲多普利特浓度升高。

用于肾功能受损患者

TARKA尚未在肾功能受损患者中进行评估。

异搏定组件

给药剂量中约70%的维拉帕米作为代谢物随尿液排出。维拉帕米不能通过血液透析去除。在获得进一步的数据之前，维拉帕米对肾功能受损的患者应谨慎使用。这些患者应仔细监测PR间期的异常延长或其他过量迹象(见过剂量）.

Trandolapril组件

由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，在易感个体中可以预期肾功能的变化。对于肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的严重心力衰竭患者，使用包括曲多拉普利在内的ACE抑制剂治疗可能与少尿和/或进行性氮血症相关，很少与急性肾功能衰竭和/或死亡相关。

在单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者中，一些患者在接受ACE抑制剂治疗后，血尿素氮和血清肌酐升高。在停止ACE抑制剂和/或利尿剂治疗后，这些增加几乎总是可逆的。对于这类患者，应在治疗的最初几周内监测肾功能。

一些没有明显既往肾血管疾病的高血压患者出现尿素和血清肌酐升高，通常是轻微和短暂的，特别是当ACE抑制剂与利尿剂同时使用时。这更可能发生在已有肾脏损害的患者中。可能需要减少剂量和/或停用任何利尿剂和/或ACE抑制剂。

对高血压患者的评估应始终包括肾功能的评估(见剂量和给药方法）.

用于减毒的患者(减少)神经肌肉传递

异搏定组件

据报道，维拉帕米可减少杜氏肌营养不良患者的神经肌肉传递，并可延长神经肌肉阻滞剂维库溴铵的恢复时间。当维拉帕米用于神经肌肉传递减弱的患者时，可能需要减少维拉帕米的剂量(见预防措施-手术和麻醉）.

高钾血症和保钾利尿剂

Trandolapril组件

在临床试验中，高钾血症(血钾> 6.00 mEq/L)发生在约0.4%的接受特兰多拉普利治疗的高血压患者中，0.8%的接受特兰多拉普利(0.5- 8mg)联合维拉帕米SR (120- 240mg)治疗的患者中。在大多数情况下，升高的血钾水平是孤立的值，尽管继续治疗，它还是消失了。这些患者都没有因为高钾血症而中止试验。发生高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病和同时使用保钾利尿剂、钾补充剂和/或含钾盐替代品，如果有的话，应谨慎使用，与曲多拉普利一起使用(见预防措施-药物的相互作用）.

咳嗽

可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道，总是在停止治疗后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。在曲度四月的对照试验中，2%的曲度四月患者和0%的安慰剂患者出现咳嗽。没有证据表明这与剂量有关。

手术和麻醉

Trandolapril组件

在接受大手术或使用降压药物麻醉的患者中，trump april可阻断继发于代偿性肾素释放的血管紧张素II的形成。如果低血压发生，并被认为是由于这种机制，它可以通过体积扩张来纠正(见预防措施€”用于神经肌肉传导减弱(减少)的患者）.

药物的相互作用

体外代谢研究表明维拉帕米被细胞色素P450代谢，包括CYP3A4、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C18。维拉帕米已被证明是CYP3A4酶和p糖蛋白(P-gp)的抑制剂。

据报道，与CYP3A4抑制剂(如红霉素、利托那韦)的临床显著相互作用导致维拉帕米血浆水平升高，而CYP3A4诱导剂(如利福平)导致维拉帕米血浆水平降低。因此，接受细胞色素P450系统抑制剂或诱导剂的患者应监测药物相互作用。

Ivabradine

同时使用维拉帕米会增加对伊伐布雷定的暴露，并可能加重心动过缓和传导障碍。避免维拉帕米和伊伐布雷定同时使用。

洋地黄

维拉帕米在数字化患者中的临床应用表明，如果地高辛剂量适当调整，该组合耐受性良好。慢性维拉帕米治疗可使血清地高辛水平在治疗的第一周增加50%至75%，这可导致地高辛毒性。在肝硬化患者中，维拉帕米对地高辛动力学的影响被放大。维拉帕米可使地黄素的全身清除率和外源性清除率分别降低27%和29%。当使用维拉帕米时，应减少地高辛的维持剂量，并应仔细监测患者，以避免数字化过度或不足。一旦怀疑过度数字化，应减少地高辛的日剂量或暂时停用。一旦停止任何含有维拉帕米的治疗方案，包括TARKA (trandolapril/盐酸维拉帕米ER)，应重新评估患者，以避免数字化不足。未发现曲多拉普利(或其代谢物)与地高辛之间有临床意义的药代动力学相互作用。

锂

异搏定组件

据报道，在同时使用维拉帕仑治疗期间，对锂效应的敏感性增加(神经毒性)，血清锂水平没有变化或增加。在同时接受锂离子和ACE抑制剂治疗的患者中，有血清锂水平升高和锂毒性症状的报道。TARKA和锂应谨慎联合使用，并建议经常监测血清锂水平。如果同时使用利尿剂，可能会增加锂中毒的风险。

克拉霉素

在同时服用克拉霉素的患者中观察到低血压、缓慢性心律失常和乳酸酸中毒。

红霉素

在同时服用乙基琥珀酸红霉素的患者中观察到低血压、心律失常缓慢和乳酸酸中毒。

西咪替丁

西咪替丁与长期服用维拉帕米之间的相互作用尚未研究。在健康志愿者的急性研究中获得了不同的清除率结果;维拉帕米的清除率降低或保持不变。未发现曲多拉普利(或其代谢物)与西咪替丁之间有临床意义的药代动力学相互作用。

抗心律失常的药物

异搏定组件

丙吡胺磷酸盐

维拉帕米和磷酸二丙酰胺之间可能相互作用的数据尚无。因此，服用维拉帕米前48小时或服用维拉帕米后24小时内不应使用双帕米。

氟卡尼

一项对健康志愿者的研究表明，同时使用氟卡奈和维拉帕米可能对心肌收缩力、房室传导和复极有累加性影响。与氟克奈和维拉帕米同时治疗可能导致累加性阴性变力的效果和延长房室传导。

奎尼丁

在少数患者中肥厚性心肌病(IHSS)，同时使用维拉帕米和奎尼丁导致显著低血压．在获得进一步的数据之前，维拉帕米和奎尼丁联合治疗肥厚性心肌病应该避免。

研究了奎尼丁和维拉帕米对8例房室传导的电生理影响。维拉帕米显著抵消了奎尼丁对房室传导的影响。有报道称维拉帕米治疗期间奎尼丁水平升高。

降压药

TARKA与其他药物同时使用抗高血压包括利尿剂，血管舒张药， β -肾上腺素能阻滞剂和α -拮抗剂可能导致添加剂降血压药效果。有报道称维拉帕米可能导致α激动剂普拉唑嗪和特拉唑嗪浓度升高。

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

Trandolapril组件

双重封锁RAS血管紧张素受体阻滞剂,血管紧张素转换酶抑制剂或aliskiren会增加低血压的风险，血钾过高，以及肾功能的改变(包括急性肾衰竭)与单一疗法相比。与单药治疗相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在服用TARKA和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。

不能在患有糖尿病．肾功能不全(GFR <60 ml/min)的患者避免阿利克伦与TARKA联合使用。

β-受体阻滞药

异搏定组件

与-肾上腺素能阻滞剂和维拉帕米同时治疗可能导致心率、房室传导和/或心脏收缩性的负面影响。药物相互作用研究表明，服用维拉帕米后，美托洛尔和丙泊洛尔的最大浓度增加。

维拉帕米联合β -肾上腺素能阻滞剂应谨慎使用，并密切监测。

无症状的心动过缓(36次/分)伴有徘徊心房起搏器已观察到患者同时接受噻莫洛尔(一种β -肾上腺素能阻滞剂)滴眼液和口服维拉帕米。

伴随利尿剂治疗

Trandolapril组件

与其他ACE抑制剂一样，使用利尿剂的患者，特别是那些最近开始使用的患者利尿剂在开始TARKA治疗后，可能偶尔会出现血压过度降低的情况。在开始TARKA治疗前，停用利尿剂或谨慎增加盐的摄入量，可以将TARKA加重降压作用的可能性降到最低。如果不能停用利尿剂，则应减少TARKA的起始剂量(见剂量和给药方法）.未发现曲多拉普利(或其代谢物)与速尿之间有临床意义的药代动力学相互作用。

增加血清钾的药剂

Trandolapril组件

Trandolapril可以减弱钾噻嗪类利尿剂引起的损失和单独使用时血清钾增加。使用保钾利尿剂(螺内酯、曲氨喋呤或阿米洛利)、钾补充剂或含钾盐替代品同时使用ACE抑制剂可增加高钾血症的风险。如果同时使用这些药物，应谨慎使用，并适当监测血清钾(见预防措施）.

HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类药物”)

异搏定组件

HMG-CoA还原酶抑制剂(CYP3A4底物)与维拉帕米联合使用与以下报道相关肌病/横纹肌溶解．

10mg维拉帕米与80mg辛伐他汀多剂量联合给药导致辛伐他汀暴露量是单独使用辛伐他汀后的2.5倍。将服用维拉帕米的患者辛伐他汀的剂量限制在每日10mg。将洛伐他汀的每日剂量限制在40mg。其他CYP3A4底物(如阿托伐他汀)可能需要较低的起始和维持剂量，因为维拉帕米可能会增加这些药物的血浆浓度。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)

Trandolapril组件

对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，联合给药非甾体抗炎药，包括选择性给药cox - 2抑制剂，与ACE抑制剂，包括曲多拉普利，可导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测患者的肾功能非甾体抗炎药治疗。

ACE抑制剂的降压作用，包括曲多拉普利减毒非甾体抗炎药。

Neprilysin抑制剂

Trandolapril组件

患者服用伴用药neprilysin抑制剂(如sacubitril)可能有增加的风险血管性水肿(见警告）.

氟立班丝氨

异搏定组件

使用中度CYP3A4抑制剂，如维拉帕米与氟班色林显著增加氟班色林浓度，可导致严重低血压和晕厥．同时使用是禁忌的(见禁忌症）.在开始氟班色林治疗前至少2周停用TARKA。停止氟班色林后2天内不要使用TARKA。

其他(维拉帕米成分)

硝酸盐

维拉帕米与短效和长效硝酸盐同时使用，没有任何不良的药物相互作用。两种药物的药理学特征和临床经验表明有益的相互作用。

卡马西平

维拉帕米在联合治疗期间可能增加卡马西平浓度。这可能会产生卡马西平的副作用，如复视、头痛、共济失调或头晕。

抗感染的药物

用利福平治疗可显著降低口服维拉帕米的生物利用度。有报道说红霉素泰利霉素可能会增加维拉帕米的浓度。

巴比妥酸盐

苯巴比妥治疗可增加维拉帕米清除率。

免疫抑制药物

维拉帕米治疗可能会增加血清环孢素水平，西罗莫司和他克莫司。

茶碱

维拉帕米治疗可抑制清除和增加血浆中茶碱的水平。

镇静剂和抗抑郁药

由于新陈代谢通过CYP酶系统，有报道称维拉帕米可能增加丁螺环酮、咪达唑仑、阿莫曲坦和丙咪嗪的浓度。

秋水仙碱

秋水仙碱是CYP3A和外排转运蛋白P-gp的底物。维拉帕米已知可抑制CYP3A和P-gp。当维拉帕米和秋水仙碱同时给药时，维拉帕米对P-gp和/或CYP3A的潜在抑制可能导致秋水仙碱暴露增加(见预防措施€”药物的相互作用）.

Dabigatran

维拉帕米，一种P-gp抑制剂，增加达比加群(a)的暴露凝血酶抑制剂)当同时给药时;然而，当与维拉帕米一起使用时，不需要调整达比加群的剂量。

其他

维拉帕米的浓度可因同时服用蛋白酶抑制剂如利托那韦，并通过同时给药磺胺吡嗪或圣约翰草减少。

阿霉素的浓度可因维拉帕米的施用而增加。

有报道称维拉帕米可能提高口服抗糖尿病格列本脲的浓度。

吸入麻醉药

动物实验表明，吸入麻醉剂有抑制作用心血管通过减少钙离子向内移动的活性。当同时使用吸入性麻醉剂和钙拮抗剂(如维拉帕米)时，应仔细滴定，以避免过度的心血管抑制。

神经肌肉阻滞剂

临床数据和动物研究表明维拉帕米可能增强神经肌肉阻断剂(箭毒像和去极化)。当药物同时使用时，可能需要减少维拉帕米的剂量和/或神经肌肉阻滞剂的剂量。

黄金

在使用注射金(金硫硫酸钠)和同时使用包括TARKA在内的ACE抑制剂治疗的患者中，亚硝酸盐反应(症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压)很少被报道。

其他(Trandolapril成分)

未发现曲多普利(或其代谢物)与硝苯地平之间有临床意义的药代动力学相互作用。

的抗凝剂曲多拉普利对华法林疗效无明显影响。

雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点

患者同时服用mTOR抑制剂(如替西莫司、西罗莫司、依维莫司)治疗可能增加血管性水肿的风险(见警告-血管性水肿）.

治疗药物

血管紧张素转换酶抑制剂如曲多拉普利与抗糖尿病药物(胰岛素或口头血糖过低的代理)可能导致增加血糖降低效果。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

异搏定组件

一项为期18个月的大鼠毒性研究显示，在人体最大推荐剂量的低倍数(6倍)，而不是最大耐受剂量下，没有显示出致瘤潜力。没有证据表明致癌维拉帕米在大鼠饮食中以每天10、35和120 mg/kg的剂量或分别约为人最大推荐日剂量(480 mg/kg/天或9.6 mg/kg/天)的1倍、3.5倍和12倍给药2年的潜力。

维拉帕米对小鼠无诱变作用艾姆斯测试在5个试验菌株中，每片剂量为3mg，有或没有代谢激活。

在雌性大鼠的研究中，每日膳食剂量高达人类最大推荐剂量的5.5倍(55mg /kg/天)，没有显示出生育能力受损。对男性生育能力的影响尚未确定。

Trandolapril组件

小鼠(78周龄)和大鼠(104周龄和106周龄)分别灌胃口服曲多拉普利进行长期研究。在剂量高达25毫克/公斤/天(85毫克/平方米/天)的小鼠或剂量高达8毫克/公斤/天(60毫克/平方米/天)的大鼠中没有发现致癌潜力的证据。这些剂量分别是313和32倍(小鼠)和100和23倍(大鼠)最大推荐人体日剂量(MRHDD) 4毫克(基于体重和体表面积)，假设一个50公斤的人。在微生物致突变性(Ames)试验中评估了曲多拉普利的基因毒性潜力点突变小鼠微核试验和中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验。在这些体外和体内实验中，没有证据表明它们具有致突变或致裂的潜力。

在大鼠的生殖研究中，分别以体重和体表面积为基础，服用高达100mg /kg/day (710 mg/m²/day)的trandolapril或MRHDD的1250和260倍的剂量，没有显示出任何生育能力受损。

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触TARKA的后果(见警告）.与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

哺乳期妇女

维拉帕米在人乳中排泄。放射性标记的曲多普利或其代谢物在大鼠乳汁中分泌。不应给哺乳期的母亲服用TARKA。

老年使用

在安慰剂对照研究中，23%接受TARKA治疗的患者年龄在65岁及以上，2.4%接受TARKA治疗的患者年龄在75岁及以上，这些患者与年轻患者在有效性或安全性方面没有观察到总体差异。然而，不能排除某些老年患者的敏感性较高。

儿童使用

有子宫内TARKA暴露史的新生儿:

如果少尿或出现低血压，直接注意血压和肾的支持灌注．交换输血或透析可能需要作为一种手段扭转低血压和/或替代肾功能紊乱。

TARKA对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

过量

没有关于TARKA治疗过量的具体信息。

异搏定组件

维拉帕米过量可导致明显的低血压、心动过缓和传导系统异常(如房室性结性心律)离解和高度AV块，包括心搏停止）.其他继发于灌注不足的症状(如代谢障碍)酸中毒，高血糖(如高钾血症、肾功能不全和惊厥)可能很明显。

将所有维拉帕米过量均视为严重，并保持至少48小时的观察，最好在医院持续护理。缓释制剂可能出现延迟的药效学后果。维拉帕米会减少胃肠运输时间。在服用过量的情况下，ISOPTIN SR片剂偶尔会在胃或肠内形成结块。这些结块在腹部x线平片上未见，也没有经证实的医学胃肠排空方法能有效清除它们。内窥镜检查在过量服用且症状持续异常长的情况下可能会被合理考虑。维拉帕米不能被血液透析．

过量用药应给予支持治疗。肾上腺素能刺激或注射用药物的钙溶液的施用可增加钙离子通量通过慢通道，并已有效地用于治疗维拉帕米故意过量。可考虑采取下列措施:

心动过缓和传导系统异常

阿托品异丙肾上腺素和心脏起搏。

低血压

静脉输液、血管加压剂(如:多巴胺如多巴酚丁胺)、钙溶液(如10%氯化钙溶液)。

心脏失败

肌力药物(如异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺)、利尿剂。心脏骤停应按常规措施处理，包括心肺复苏术．

Trandolapril组件

雄鼠口服trandolapril的LD50为4875 mg/kg，雌鼠口服LD50为3990 mg/kg。在大鼠中，口服剂量为5000mg /kg的死亡率较低(5只雄性中有1只;0雌性)。在狗中，口服剂量为1000mg /kg未引起死亡，未观察到异常临床症状。

在人类中，最可能的临床表现是严重低血压引起的症状。目前尚不能广泛使用实验室测定的特兰多拉普利及其代谢物的血清水平，而且在任何情况下，这种测定在特兰多拉普利过量用药的管理中没有确定的作用。没有数据表明生理调节(例如改变尿液pH值的调节)可能会加速trump olapril及其代谢物的消除。尚不清楚是否可以通过血液透析有效地将曲多普利或曲多普利特从体内排出。

血管紧张素II可能是一种特异性的拮抗剂解药但血管紧张素II在分散的研究机构之外基本上是不可用的。因为曲度普利的降压作用是通过血管舒张和有效的血容量减少经正常静脉滴注治疗曲多普利过量是合理的生理盐水解决方案。

禁忌症

TARKA禁忌用于对任何ACE抑制剂或维拉帕米过敏的患者。

由于维拉帕米成分，TARKA禁忌用于:

1. 严重的左心室功能障碍(见警告）.
2. 低血压(收缩压血压低于90毫米汞柱)或心源性冲击．
3. 病窦综合征(人工心室起搏器正常工作的患者除外)。
4. 二度或三度房室传导阻滞(人工心室起搏器功能正常的患者除外)。
5. 患者心房扑动或心房纤颤和一个附件绕过(如Wolff-Parkinson-White综合征，Lown-Ganong-Levine综合征)警告）.
6. 服用氟立班色林的患者(见预防措施，药物的相互作用）.

由于含有trandolapril成分，TARKA禁忌用于有血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗相关血管性水肿史的患者。

糖尿病患者不能与TARKA同时给药(见预防措施，药物的相互作用）.

TARKA禁忌与neprilysin抑制剂(如sacubitril)联合使用。在切换到苏比里尔/缬沙坦(一种neprilysin抑制剂)的36小时内不要使用TARKA(见警告）.

临床药理学

盐酸维拉帕米和曲多拉普利已单独或联合用于治疗高血压．对于这四种剂量强度，联合用药的降压效果近似于单个成分的加性。

异搏定组件

维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，通过调节离子钙在动脉细胞膜上的内流来发挥其药理作用平滑肌在传导性和收缩性心肌细胞中也是如此。维拉帕米通过降低全身血压发挥降压作用血管阻力，通常无直立性血压下降或反射心动过速．在等长或动态运动中，维拉帕米不会改变心室功能正常患者的收缩期心功能。维拉帕米不改变总血钙水平。

Trandolapril组件

曲曲普利被去酯化成它的二酸代谢物曲曲普利。在人和动物体内均抑制血管紧张素转换酶(ACE)。Trandolaprilat的效力是trandolapril的8倍。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩剂血管紧张素II。血管紧张素II也刺激醛固酮分泌物肾上腺皮质．

ACE的抑制导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管加压素活性降低和醛固酮分泌减少。后者的减少可能导致血钾的少量增加。在对照临床试验中，TARKA治疗导致钾平均增加0.1 mEq/L(见预防措施）.去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈导致血浆肾素活性(PRA)增加。

ACE与激酶II相同，后者是一种降解缓激肽的酶。是否增加了缓激素的水平，一种有效的血管降压剂肽，在TARKA治疗效果中所起的作用仍有待阐明。

虽然曲多普利降低血压的机制被认为主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但曲多普利即使在低肾素高血压患者中也有降压作用。在研究的所有种族中，曲度普利都是一种有效的降压药。黑人患者(通常主要是肾素水平低的组)和非黑人患者对2 - 4mg的曲多拉普利都有反应。

药代动力学和代谢

TARKA

健康受试者口服单剂量TARKA后，曲多拉普利在0.5- 2小时内达到血药浓度峰值，维拉帕米在4-15小时内达到峰值。维拉帕米活性去甲基代谢物诺维拉帕米的血浆浓度在5-15小时内达到峰值。酯基的裂解使曲多拉普利转化为活性的二酸代谢物曲多拉普利，在2-12小时内达到血药浓度峰值。与单药治疗相比，当曲多普利与维拉帕米联合使用时，曲多普利和曲多普利特的药代动力学没有改变。

当控释维拉帕米240 mg与曲多普利4 mg合用时，维拉帕米和诺维拉帕米的AUC和Cmax均升高。维拉帕米和诺维拉帕米的Cmax分别增加了54%和30%，AUC分别增加了65%和32%。TARKA 4/240 (4 mg trandolapril和240 mg盐酸维拉帕米ER)与高脂膳食混合使用不会改变trandolapril的生物利用度，而维拉帕米的峰值浓度和曲线下面积(AUC)分别降低37%和28%。因此，食物会降低维拉帕米的生物利用度，维拉帕米和去维拉帕米达到血浆浓度峰值的时间都会延迟约7小时。维拉帕米的两种光学异构体都受到类似的影响。

trump ' april的消除半衰期约为6小时。稳态时，曲多乐普利特的有效半衰期为22.5小时。像所有ACE抑制剂一样，曲多拉普利特也有一个延长的终末消除期，涉及一小部分给药，可能代表与血浆和组织ACE的结合。

维拉帕米的终末半衰期为6-11小时。每日服用一次TARKA约一周后，两种成分的稳态血浆浓度即可达到。在稳定状态下，维拉帕米和曲多拉普利特的血浆浓度比单次口服TARKA后观察到的浓度高两倍。

维拉帕米和曲多拉普利特在老年人(≥65岁)中的药代动力学差异显著。维拉帕米和诺维拉帕米在老年人中的生物利用度分别提高了87%和77%，曲度普利的生物利用度提高了约35%。auc分别高出约80%和35%。

异搏定组件

在立即释放制剂中，超过90%的口服剂量被吸收，维拉帕米的血浆浓度在给药后1至2小时达到峰值。与立即释放制剂相比，缓释片的吸收速率延迟，但吸收程度相似。因为维拉帕米在第一次通过入口时的快速生物转化循环在美国，绝对生物利用度从20%到35%不等。维拉帕米剂量与血浆浓度之间存在非线性相关关系。

在维拉帕米的早期剂量滴定中，维拉帕米的血浆浓度与PR间期的延长存在关系。然而，在长期给药期间，这种关系可能消失。维拉帕米的血浆浓度与血压降低之间没有关系。

在健康受试者中，口服维拉帕米在肝脏中进行广泛的代谢。血浆中已鉴定出12种代谢物;除诺维拉帕米外，其余均为微量。所给剂量的约70%作为代谢物随尿液排出，16%或更多在5天内随粪便排出。尿排泄未改变的药物约为剂量的3%至4%。维拉帕米约90%与血浆蛋白结合。

在肝功能不全患者中，维拉帕米清除率降低约30%，消除半衰期延长至14至16小时(见预防措施）.对于肝功能不全的患者，可能需要调整剂量。在老年人(≥65岁)中，维拉帕米清除率降低导致消除半衰期增加。

Trandolapril组件

口服trandolapril后，trandolapril的绝对生物利用度约为trandolapril的10%和trandolaprilat的70%。血浆浓度随剂量成比例增加，但不随剂量增加。曲多普利特的血药浓度呈三相下降。较长时间的终末消除期可能只占与ACE饱和结合的剂量的一小部分。

口服放射标记剂量的特兰多普利后，排泄的特兰多普利及其代谢物约占尿中剂量的33%，粪便中约占66%。不到1%的剂量以不变的药物形式随尿液排出。trandolapril的血清蛋白结合率约为80%，且与浓度无关。trump aprilat的结合是浓度依赖性的，从1000 ng/mL时的65%到0.1 ng/mL时的94%不等，表明随着浓度的增加结合饱和。

与正常人相比，在肌酐清除率低于30 mL/min和血液透析患者中，川多普利和川多普利特的血浆浓度约高2倍，肾清除率降低约85%。建议对肾功能受损患者调整剂量(见剂量和给药方法）.

轻度至中度酒精患者口服给药肝硬化结果表明，曲多普利和曲多普利的血药浓度分别是正常人的9倍和2倍，但对ACE活性的抑制作用不受影响。对于肝功能不全的患者，应考虑降低剂量剂量和给药方法）.

药效学

TARKA

维拉帕米不干扰曲多拉普利对ACE的抑制作用。曲多拉普利不改变维拉帕米对心内传导的影响。

异搏定组件

维拉帕米使主动脉扩张冠状动脉冠状动脉，无论是在正常区域还是缺血区域，都是一种有效的抑制剂冠状动脉痉挛．这种特性增加了冠状动脉痉挛患者的心肌氧输送，这也是维拉帕米在血管痉挛(Prinzmetal's或变型)和不稳定状态下有效的原因心绞痛在休息的时候。

维拉帕米有规律地降低全身总阻力(后负荷)扩张外周小动脉。通过减少钙的流入，维拉帕米延长了疗效耐火材料期间内AV节点并以速率相关的方式减慢房室传导。

正常的窦性节律通常不受影响，但在患者患病时窦维拉帕米可能会干扰窦房结冲动产生，可能引起窦性骤停或窦房传导阻滞。房室传导阻滞可发生在没有预先存在传导缺陷的患者中警告）.

维拉帕米不能改变正常的心房动作电位脑室传导时间，但抑制抑制心房纤维的振幅、去极化速度和传导。维拉帕米可缩短广泛性、副旁路束有效不应期。心室率加速和/或心室纤维性颤动已报道心房颤振或心房纤维性颤动和维拉帕米后共存的辅助AV通路(见警告）.

血流动力学和心肌代谢:维拉帕米降低后负荷和心肌收缩力。改善左心室舒张压患者的功能特发性肥厚性subaortic狭窄(IHSS)和冠心病患者心脏病维拉帕米治疗也观察到。在大多数患者中，包括器质性心脏病患者，维拉帕米的负性肌力作用被后负荷和后负荷的减少所抵消心脏指数通常不减。然而，严重左心室功能不全的患者(如肺楔压约20mmhg或射血分数小于30%)，或服用-肾上腺素能阻滞剂或其他心脏抑制剂的患者，可能发生心室功能恶化(见预防措施-药物的相互作用）.

肺功能

维拉帕米不会引起支气管收缩，因此不会损害呼吸机函数。

Trandolapril组件

单次给药2 mg后，ACE活性抑制在4小时达到最大值(70-85%)，24小时下降约10%。给药后8天，ACE抑制率仍为40%。

四项安慰剂对照剂量反应研究在827名黑人和非黑人轻度至中度高血压患者中进行，使用每日一次口服剂量为0.25至16 mg /天的trandolapril。每日一次的最小有效剂量在非黑人患者为1.0 mg，在黑人患者为2.0 mg。波谷进一步下降仰卧的在非黑人患者中使用较高剂量获得舒张压，并且在剂量超过4 mg(高达16 mg)时未见进一步的反应。在给药间隔结束时，降压作用有所减弱。

在慢性治疗期间，任何剂量的最大血压降低都要在一周内实现。在轻度至中度高血压患者的安慰剂对照试验中，经过6周的单药治疗后，非黑人患者每天一次剂量2至4mg，在给药24小时后，平卧或站立时的收缩压/舒张压平均比安慰剂反应低7-10/4-5 mmHg。在黑人患者中，每日服用2 - 4mg可使血压比安慰剂降低4-6/3-4毫米汞柱。

临床研究

在对照临床试验中，每日一次剂量的TARKA、曲多普利4 mg/维拉帕米HCl ER 240 mg或曲多普利2 mg/维拉帕米HCl ER 180 mg，在给药后24小时使安慰剂校正的坐位压(收缩压/舒张压)降低约7-12/6-8 mmHg。TARKA的每一种成分都增加了抗高血压的作用。治疗效果在不同年龄组(<65岁，≥65岁)和性别(男性，女性)中一致。

TARKA 4/240联合用药的降压效果明显大于单独用药。

TARKA的降压作用在治疗期间至少持续1年。

动物药理学和/或动物毒理学

慢性动物毒理学研究表明，维拉帕米引起透镜状和/或缝合当30mg /kg/天或更大时，直线变化，而当62.5 mg/kg/天或更大时，比格犬会发生白内障，而大鼠则没有。维拉帕米引起的白内障在人类中尚未见报道。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。