Synera

描述

SYNERA由一个薄而均匀的局域层组成麻醉具有集成的氧激活加热组件的配方，旨在增强局部麻醉剂的递送。该制剂为乳剂，其中油相为70毫克利多卡因和70毫克丁卡因的共熔混合物。共晶混合物的熔点低于室温，因此以液态油而不是晶体的形式存在。整个SYNERA补丁的表面积约为50平方厘米，其中10平方厘米是活跃的。

利多卡因在化学上被称为乙酰胺，2-(二乙胺)- n -(2,6-二甲基苯基)，在pH 7.3时辛醇与水的分配比为182，其结构如下:

丁卡因在化学上命名为2-(二甲氨基)乙基对-(丁氨基)苯甲酸酯，在pH 7.3时辛醇与水的分配比为5370，其结构如下:

每个SYNERA贴片含有70毫克利多卡因和70毫克丁卡因共熔混合物。SYNERA配方还含有以下非活性成分:聚乙烯醇、山梨醇单铝酸酯、水、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

SYNERA加热组件产生温和的升温，旨在增强局部麻醉剂的递送。一旦贴片从眼袋中取出并暴露在空气中的氧气中，SYNERA就开始加热。虽然贴片可能会使皮肤温度升高约5°C，但最高皮肤温度不会超过40°C。加热部件由铁粉、活性炭、氯化钠、木粉、水和滤纸组成。

迹象

SYNERA是一种酰胺和酯类联合局部麻醉剂，适用于完整皮肤，为浅表静脉通路和浅表皮肤外科手术(如皮肤病变切除、电干燥和剃须活检)提供局部真皮镇痛临床研究]。

剂量和给药方法

SYNERA只适用于完整的皮肤。打开袋后立即使用。

成人及3岁及以上儿童:

• 静脉穿刺或静脉插管:在静脉穿刺或静脉插管之前，将SYNERA涂抹在完整的皮肤上20至30分钟。
• 浅表皮肤科手术:对于浅表皮肤手术，如浅表切除或剃须活检，在手术前将SYNERA涂抹在完整的皮肤上30分钟。

虽然对3岁以下儿童的疗效尚未确定，但一项研究记录了4至6个月大的婴儿使用SYNERA的安全性。

不建议同时或顺序使用多个SYNERA补丁。然而，在尝试失败后，在新的位置应用一个额外的贴片以促进静脉通路是可以接受的。当SYNERA与其他含有局麻药的产品同时使用时，应考虑从所有配方中吸收的量，因为局麻药被认为至少具有附加毒性。如果在使用过程中出现刺激或烧灼感，请取下贴片。

如何提供

剂型及剂量

SYNERA外用贴片含有70毫克利多卡因和70毫克丁卡因，总皮肤接触面积为50平方厘米，有效含药面积为10平方厘米。

SYNERA的版本如下:国防委员会一个单独包装的SYNERA补丁国防委员会每盒10个单独包装的SYNERA补丁

储存和处理

保存在25°C(77°F);允许在15至30°C(59至86°F)的范围内远足(见USP控制室温]。

请放在儿童及宠物接触不到的地方。

从保护袋中取出后立即使用SYNERA。

请勿切割贴片或以其他方式拆下顶盖，否则可能导致贴片加热至可能导致热损伤的温度。不要盖住贴片顶部的孔，因为这可能会导致贴片不加热。

使用SYNERA后应洗手，并避免与SYNERA眼神接触。用过的贴片应立即处理掉。贴片的粘合面应折叠在一起，然后将贴片扔到儿童和宠物够不到的地方。

制造地址:Galen US Inc. 25 Fretz Road Souderton PA 18964。修订日期:2020年12月

副作用

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在SYNERA的临床开发过程中研究了三种不同的配方:Developmental A (n=138)， Developmental B (n=30)和SYNERA最终配方(n=1281)。每种发育中的贴剂配方与最终的贴剂配方含有相同数量的活性药物(利多卡因和丁卡因各70毫克)，但辅料的数量不同，主要是聚乙烯醇和水。从使用发育贴片的研究中获得的数据已纳入SYNERA安全性的总体评估(不良事件发生率的计算)。

临床试验中最常见的不良事件

局部反应

在使用SYNERA治疗期间或治疗后，治疗部位的皮肤可能出现红斑、变白、水肿或异常感觉。在涉及1449名接受synera治疗的受试者的临床研究中，最常见的局部反应是红斑(71%)、焯水(12%)和水肿(12%)。这些反应通常是轻微的，在贴片去除后很快就会自发消退。没有与治疗相关的严重不良事件。

在临床试验期间，synera治疗的患者中不到4%发生其他类型的应用部位反应(接触性皮炎、皮疹、皮肤变色)。在这些不良事件中，75%是轻微的，在贴片去除后很快就自发消退。

在1%或更少的synera治疗对象中发生的与应用部位相关的不良事件包括皮疹、瘙痒、疼痛、接触性皮炎、感染、皮肤变色、过敏反应、水疱、感觉异常、荨麻疹和囊泡性皮疹。

过敏反应

SYNERA的活性或非活性成分可发生过敏或类过敏反应。它们的特征可能是荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和休克。对贴片的过敏反应应按常规方法处理。

全身(剂量相关)反应

在接受synera治疗的患者中，1%或更少的患者出现全身不良反应，包括头晕、头痛、恶心、嗜睡和呕吐。利多卡因和丁卡因的全身不良反应在性质上与其他酰胺和酯类局部麻醉剂相似，包括中枢神经系统兴奋和/或抑制(头晕、紧张、忧虑、兴奋、混乱、头晕、嗜睡、耳鸣、视力模糊或重影、呕吐、热、冷或麻木的感觉、抽搐、震颤、抽搐、无意识、呼吸抑制和停止)。兴奋性中枢神经系统反应可能是短暂的，或者根本不发生，在这种情况下，第一个表现可能是困倦合并为无意识。当利多卡因血浆浓度低至1000 ng/mL时，中枢神经系统毒性的迹象可能开始出现。可能发生丁卡因毒性的血浆浓度特征不太明确;然而，与利多卡因相比，丁卡因的全身毒性被认为发生在血浆浓度低得多的情况下。共同施用局部麻醉剂的毒性被认为至少是加性的。心血管表现可能包括心动过缓、低血压和导致骤停的心血管衰竭。

药物的相互作用

与SYNERA一起使用时可能导致高铁血红蛋白血症的药物

使用局麻药的患者同时暴露于以下药物(可能包括其他局麻药)时，发生高铁血红蛋白血症的风险增加:

与高铁血红蛋白血症相关的药物示例:

类	例子
硝酸盐和亚硝酸盐	一氧化氮，硝化甘油，硝普苷，一氧化二氮
局部麻醉剂	阿替卡因，苯佐卡因，布比卡因，利多卡因，美哌卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，罗哌卡因，丁卡因
抗肿瘤的药物	环磷酰胺，氟他胺，羟基脲，异环磷酰胺，毛囊酶
抗生素	氨苯砜，呋喃妥英，对氨基水杨酸，磺胺类
抗疟药	氯喹、伯氨喹
抗惊厥药物	苯巴比妥，苯妥英，丙戊酸钠
其他药物	对乙酰氨基酚，甲氧氯普胺，奎宁，磺胺吡啶

抗心律失常的药物

接受I类抗心律失常药物(如托卡胺和美西汀)的患者应谨慎使用SYNERA，因为全身毒性作用被认为是累加性的，可能与利多卡因和丁卡因协同作用。

局部麻醉剂

当SYNERA与其他含有局部麻醉剂的产品同时使用时，应考虑从所有配方中吸收的量，因为全身毒性作用被认为是累加性的，并且可能与利多卡因和丁卡因协同作用。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

高铁血红蛋白症

高铁血红蛋白血症的病例报道与局部麻醉剂的使用有关。虽然所有患者都有高铁血红蛋白血症的风险，但患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、先天性或特发性高铁血红蛋白血症、心脏或肺部损害、6个月以下婴儿以及同时暴露于氧化剂或其代谢物的患者更容易出现该疾病的临床表现。如果这些患者必须使用局部麻醉剂，建议密切监测高铁血红蛋白血症的症状和体征。

高铁血红蛋白血症的症状可在接触后立即出现或延迟数小时，其特征是皮肤变紫和/或血液异常变色。高铁血红蛋白水平可能继续上升;因此，需要立即治疗以避免更严重的中枢神经系统和心血管不良反应，包括癫痫发作、昏迷、心律失常和死亡。停止使用SYNERA和任何其他氧化剂。根据体征和症状的严重程度，患者可能对支持治疗有反应，即氧疗、水合治疗。更严重的临床表现可能需要亚甲蓝、换血或高压氧治疗。

过度曝光

使用SYNERA贴片的时间超过推荐的时间，或同时或连续使用多个SYNERA贴片，可能导致利多卡因和丁卡因的充分吸收，从而导致严重的不良反应[见]过剂量]。

贮存及处置

使用过的SYNERA贴片含有大量的利多卡因和丁卡因(至少是初始量的90%)。儿童或宠物咀嚼或摄入新的或使用过的SYNERA贴片可能会产生严重的不良反应。重要的是，患者应将SYNERA储存和处置在儿童和宠物接触不到的地方。

避免接触眼睛和粘膜

• 应避免将SYNERA与眼睛接触，因为在动物中使用类似产品会产生严重的眼睛刺激。此外，保护性反射的丧失可能导致角膜刺激和潜在的磨损。如果眼睛接触，立即用水或生理盐水冲洗眼睛，保护眼睛直到感觉恢复。
• SYNERA不建议用于粘膜或皮肤屏障受损的区域，因为这些用途尚未研究。应用于破损或发炎的皮肤可能导致利多卡因和丁卡因的毒性血液浓度增加吸收。

磁共振成像

所述一体化加热组件中含有铁粉;因此，SYNERA贴片必须在患者接受磁共振成像之前移除。

过敏反应

与利多卡因、丁卡因或SYNERA的其他成分相关的过敏或类过敏反应可能发生。他们的特点是荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和休克。如果发生过敏反应，应按常规方法处理。

特殊病人群体

• 对于可能对利多卡因和丁卡因的全身作用更敏感的患者，特别是急性疾病或虚弱的患者，应谨慎使用SYNERA。
• 严重肝病或假性胆碱酯酶缺乏症患者，由于不能正常代谢局部麻醉剂，出现利多卡因和丁卡因毒性血浆浓度的风险更大。

接种疫苗

利多卡因已被证明能抑制病毒和细菌的生长。SYNERA对皮内注射活疫苗的影响尚未确定。

患者咨询信息

• 建议患者阅读fda批准的患者标签(使用说明)。
• 告知患者，SYNERA是一种含有两种药物(利多卡因和丁卡因)的局部麻醉剂贴片，以及一种加热成分。这些药物用于减轻与浅表静脉通路和浅表皮肤手术相关的疼痛，如皮肤病变的切除、电干燥和剃须活检。
• 建议患者在打开眼袋后立即使用SYNERA。指导患者不要切割或移除贴片的顶盖，因为这可能导致热损伤。
• 建议患者使用贴片的时间超过推荐时间，或同时或连续使用多个贴片可能导致系统吸收，从而导致严重的不良反应，这是该类药物的典型副作用。
• 建议患者在磁共振成像前必须取下贴片。
• 告知患者SYNERA禁忌用于已知对利多卡因、丁卡因、酰胺类或酯类局部麻醉剂或该产品的任何其他成分敏感的患者和对氨基苯甲酸(PABA)过敏的患者。
• 建议对利多卡因和丁卡因全身性作用更敏感的患者慎用SYNERA，包括急症患者、衰弱患者和肝功能受损患者。严重肝病或假性胆碱酯酶缺乏症患者出现毒性血浆浓度的风险更大。
• 建议接受I类抗心律失常药和/或其他局麻药治疗的患者慎用SYNERA，因为其全身毒性作用可能与利多卡因和丁卡因具有累加性和潜在的协同作用。
• 如果患者有高铁血红蛋白血症史，建议不要使用SYNERA。
• 告知患者使用局部麻醉剂可能导致高铁血红蛋白血症，这是一种必须及时治疗的严重疾病。如果患者或其护理人员出现以下体征或症状，建议患者或护理人员停止使用并立即就医:皮肤苍白、灰色或蓝色(发绀);头痛;心率加快;呼吸短促;头晕;或疲劳。
• 由于潜在的刺激或磨损，建议患者避免将SYNERA与眼睛接触。如果发生接触，立即用水或生理盐水冲洗眼睛，并保护眼睛直到感觉恢复。
• 建议患者，SYNERA只能应用于完整的皮肤。告知患者皮肤暴露于SYNERA可能导致红斑、白化和水肿;这些反应通常是温和的，在贴片移除后很快就会自行消退。
• 告知患者，SYNERA不适用于粘膜或破损皮肤部位。
• 告知患者，如果在使用过程中出现皮肤刺激或烧灼感，应将产品取出。
• 告知患者过敏或类过敏反应的迹象(荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和休克)。指导患者在发生这些情况时立即寻求紧急帮助。
• 告知患者，SYNERA可能导致治疗皮肤感觉减弱或阻塞;因此，在完全恢复感觉之前，患者应避免无意的创伤(摩擦、抓挠或暴露于热或冷环境)。
• 建议患者联系他们的医疗保健专业人员，如果他们想不起在哪里使用贴片。
• 指导患者储存SYNERA，并将使用过的贴片丢弃在儿童和宠物接触不到的地方。
• SYNERA对皮内注射活疫苗的影响尚未确定。
• 建议哺乳期妇女不要将SYNERA直接涂抹在乳头和乳晕上，以避免婴儿直接接触[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌性-尚未进行长期动物研究以评估利多卡因或丁卡因的致癌性。

诱变

通过体外艾姆斯细菌反突变实验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验和小鼠微核实验，测定了利多卡因碱基和丁卡因碱基的致突变性。利多卡因三项检测均为阴性。丁卡因体外Ames试验和小鼠体内微核试验均为阴性。在体外染色体畸变试验中，丁卡因在没有代谢激活的情况下呈阴性，在有代谢激活的情况下呈模棱两可。

生育能力受损

利多卡因通过渗透微型泵连续皮下输注至250 mg/kg/天(1500 mg/m²或35倍于SDA (mg/m²))时，对雌性大鼠的生育能力没有影响。虽然雄性大鼠的利多卡因治疗增加了交配间隔，并导致剂量相关的抗均质精子头数、每日精子产量和生精效率的降低，但当皮下剂量高达60mg /kg (360 mg/m²或8倍于SDA (mg/m²))时，该治疗不影响雄性大鼠的总体生育能力。当皮下剂量高达7.5 mg/kg (45 mg/m²或1倍于SDA (mg/m²))时，丁卡因对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。暴露的多重是基于SYNERA贴片中利多卡因和丁卡因各70毫克的SDA，对60公斤的人(43毫克/平方米)30分钟。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无SYNERA在孕妇中使用的数据，以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。来自流行病学研究和病例系列的现有数据显示，孕妇肠外使用利多卡因未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局的风险。已公布的孕妇使用丁卡因的数据不足以确定任何与药物相关的风险。与肠外给药相比，SYNERA系统吸收利多卡因和丁卡因的量较低，预计不会导致明显的胎儿暴露。SYNERA的全身暴露与应用的持续时间和应用的表面积直接相关[见]临床药理学]。

在一项动物生殖研究中，怀孕大鼠在妊娠第11天以0.8倍单次真皮给药(SDA)的剂量将含有1:10万肾上腺素的利多卡因注射到下颌咬肌或下颌牙龈，导致新生儿发育迟缓。妊娠大鼠和家兔皮下注射丁卡因，在器官发生期间，以1倍的SDA给药，没有产生不良的胚胎效应(见图2)数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间，皮下剂量高达60 mg/kg (360 mg/m²或8倍SDA)的大鼠或高达15 mg/kg (180 mg/m²或4倍SDA (mg/m²)的家兔，利多卡因没有致畸性。在器官发生期间，大鼠皮下剂量高达10mg /kg (60mg /m²或1倍SDA (mg/m²))或家兔皮下剂量高达5mg /kg (60mg /m²或1倍SDA (mg/m²))的丁卡因没有致畸性。SYNERA成分(利多卡因和丁卡因)在器官发生期间以1:1共溶混合物给药，对大鼠(60 mg/m²或1倍SDA (mg/m²))或家兔(120 mg/m²或3倍SDA (mg/m²))没有致畸性。

在妊娠第11天，将含有1:10万肾上腺素的利多卡因以6 mg/kg (36 mg/m²或0.8倍SDA)的剂量注射到龙-埃文斯蒙面妊娠大鼠的下颌咬肌或下颌牙龈，导致后代新生儿行为发育迟缓。在负地向性、静态扶正反射、视觉辨别反应、热、电刺激敏感性和反应、水迷宫习得等方面观察到发育迟缓。新生动物的发育迟缓是短暂的，其反应在以后的生活中变得与未治疗的动物相当。动物数据的临床相关性尚不确定。

在一项已发表的研究中，怀孕大鼠在器官发生期间连续皮下输注利多卡因(100、250和500 mg/kg/天)，没有产生任何结构异常，但在没有母体毒性的情况下，500 mg/kg/天剂量(3000 mg/m²或69倍SDA)确实导致胎儿体重降低。

妊娠和哺乳期母体皮下给药至7.5 mg/kg (45 mg/m²或1倍于SDA (mg/m²))的丁卡因对产前和产后的成熟、行为或生殖发育没有影响。

泌乳

风险概述

目前还没有关于丁卡因在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。已发表的关于肠外给药利多卡因的研究报告称，人乳中利多卡因的血浆比值在0.4至1.1之间。关于利多卡因对母乳喂养儿童的影响的现有数据尚未显示出相关不良反应的一致模式。局部给药后人乳中利多卡因的含量尚不清楚，但局部利多卡因的全身吸收量很低临床药理学]。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对SYNERA的临床需求以及SYNERA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

尽量减少接触

建议哺乳期妇女不要将SYNERA直接涂抹在乳头和乳晕上，以免婴儿直接接触。

儿童使用

SYNERA在3岁及以上儿童患者中的安全性和有效性已经建立在充分和良好对照研究的基础上临床研究]。虽然对3岁以下儿童的疗效尚未确定，但在一项研究中，34名4至6个月大的婴儿接受了SYNERA，评估了SYNERA在婴儿中的安全性。儿童患者贴片的推荐应用时间与成人相同。不建议儿童同时或连续使用两个以上的SYNERA贴片，因为尚未进行充分的研究。

用于老年患者

对照临床研究中，139例65岁以上患者接受了SYNERA治疗，其中41例75岁以上患者接受了SYNERA治疗。视觉模拟量表(VAS)疼痛评分在老年受试者中SYNERA和安慰剂之间的差异明显低于其他成年人群。在老年受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性的总体差异。然而，不能排除65岁以上患者敏感性增加的可能性。静脉给药后，老年患者利多卡因的消除半衰期(2.5小时)明显长于年轻患者(1.5小时)。

过量

在成人中，使用2 - 4个SYNERA贴片30-60分钟后，利多卡因和丁卡因的最大血药峰浓度小于9 ng/mL，且丁卡因水平未检测到。在儿童中，使用一个或两个SYNERA贴片后，观察到的利多卡因最大血药峰浓度分别为63 ng/mL和331 ng/mL。与年龄较大的儿童相比，观察到年龄较小的儿童利多卡因的最大浓度较高。在儿童中观察到的丁卡因最大浓度为65 ng/mL，大多数值<0.9 ng/mL。当利多卡因血浆浓度低至1000 ng/mL时，中枢神经系统毒性的迹象可能开始出现，癫痫发作的风险通常随着血浆浓度的增加而增加。

非常高水平的利多卡因可引起呼吸骤停、昏迷、心输出量减少、总外周阻力和平均动脉压、室性心律失常和心脏骤停。与利多卡因类似，丁卡因与系统性中枢神经系统和心血管不良事件相关，尽管与利多卡因相比，人们认为与丁卡因相关的毒性在较低剂量下发生。共同施用局部麻醉剂的毒性被认为至少是加性的。在没有大量外用过量或口服摄入的情况下，临床效应的其他病因或利多卡因、丁卡因或其他局部麻醉剂的其他来源的过量应予以考虑。过量用药的处理包括密切监测、支持性护理和对症治疗。透析治疗急性利多卡因过量的价值可忽略不计。

禁忌症

• 有利多卡因、丁卡因或酰胺类或酯类局部麻醉剂敏感史的患者禁用SYNERA。
• SYNERA也禁忌用于对对氨基苯甲酸(PABA)过敏的患者和已知对该产品任何其他成分敏感的患者。

临床药理学

作用机制

SYNERA应用于完整皮肤，通过从贴片释放利多卡因和丁卡因进入皮肤，提供局部真皮镇痛。利多卡因为酰胺型局麻药，丁卡因为酯型局麻药。利多卡因和丁卡因都阻断了神经元冲动启动和传导所需的钠离子通道，导致局部麻醉。

药物动力学

吸收

在成人中，SYNERA贴片应用30分钟产生的利多卡因血药浓度峰值小于5 ng/mL，而所有受试者(n = 12，见表1)的血浆中丁卡因浓度均低于定量限制(<0.9 ng/mL)。与应用30分钟相比，SYNERA应用60分钟没有显著增加利多卡因或丁卡因的血药浓度。

表1:正常成人志愿者SYNERA对利多卡因和丁卡因的吸收(n = 12)

SYNERA补丁数量	年龄范围(岁)	申请时间(分钟)	药物含量(mg)	估计吸收量(毫克)*	Cmax (ng / mL)	最高温度(人力资源)
1	18 - 65	30.	利多卡因,70	1.7	1.7	1.7
			盐酸丁卡因,70	1.6	< 0.9	na
*估计吸收剂量是通过从标签声明中减去每个贴片中残留的药物量来计算的 Na =不适用 每个SYNERA贴片的应用表面积为10 cm²。

将SYNERA贴片应用于破损或发炎的皮肤，或同时或依次应用超过四个以上的SYNERA贴片，可能导致更高的血浆局部麻醉水平，从而带来全身毒性的风险。

不建议同时或顺序使用多个SYNERA补丁。然而，利多卡因和丁卡因的血浆水平已在临床中测定药理学在完整皮肤上多次连续和同时应用SYNERA贴片的研究。a)连续使用4个SYNERA贴片，每次30分钟，每次间隔30分钟，b) 3个SYNERA贴片，每次60分钟，每次间隔60分钟，最大血浆利多卡因水平分别小于12 ng/mL和8 ng/mL。两种治疗后血浆均未检出丁卡因。同时应用2个或4个SYNERA贴片60分钟，利多卡因的血药浓度峰值小于9 ng/mL，而丁卡因的血药浓度未在所有受试者中检测到(n=22)。每隔60分钟连续使用4个SYNERA贴片30分钟，产生的利多卡因血药浓度峰值小于12 ng/mL，而丁卡因血药浓度低于定量限(n=11)。

分布

健康志愿者静脉注射利多卡因时，稳态分布体积约为0.8 ~ 1.3 L/kg。在推荐产品应用后观察到的利多卡因浓度，大约75%的利多卡因主要与血浆蛋白结合alpha -酸糖蛋白．在高得多的血浆浓度下(游离碱1 - 4微克/毫升)，利多卡因的血浆蛋白结合是浓度依赖性的。利多卡因通过胎盘和血脑屏障，可能是通过被动扩散特定人群使用]。血浆浓度为5000ng /mL利多卡因时可见中枢神经系统毒性;然而，据报道，少数患者在约1000 ng/mL时可能出现毒性迹象。由于丁卡因在血浆中的快速水解，其体积分布和蛋白质结合尚未确定。

新陈代谢

目前尚不清楚利多卡因或丁卡因是否在皮肤中代谢。利多卡因经肝脏迅速代谢为多种代谢物，包括单乙基甘氨酸乙酯(MEGX)和甘氨酸乙酯(GX)，这两种物质的药理活性与利多卡因相似，但效力不及利多卡因。利多aine的主要代谢途径是顺序n -去乙基化成单乙基甘氨酸乙酯(MEGX)和甘氨酸乙酯(GX)，该途径主要由CYP1A2介导，CYP3A4起次要作用。其代谢物2,6-二吡啶具有未知的药理活性。静脉给药利多卡因后，血清中MEGX和GX浓度分别为利多卡因浓度的11% - 36%和5% - 11%。MEGX的血清浓度约为利多卡因血清浓度的三分之一。丁卡因可被血浆酯酶快速水解。丁卡因的主要代谢物包括para-aminobenzoic酸还有二乙胺乙醇，它们的活性都不确定。

消除

静脉给药后利多卡因从血浆中消除的半衰期约为1.8小时。利多卡因及其代谢物由肾脏排出体外。超过98%的人吸收剂量利多卡因可作为代谢物或母体药物在尿液中回收。不到10%的利多卡因在成人中排泄不变，约20%的利多卡因在新生儿中排泄不变。全身清除率约为8- 10ml /min/kg。在静脉注射研究中，老年患者利多卡因的消除半衰期(2.5小时)明显长于年轻患者(1.5小时)。丁卡因在人体内的半衰期和清除率尚未确定，但在血浆中的水解速度很快。

儿科患者

在4个月至12岁(n=18)的儿童中应用一个SYNERA贴片长达30分钟，利多卡因和丁卡因的最大血药浓度分别为63 ng/mL和65 ng/mL。对4个月至12岁的儿童(n=19)应用两个SYNERA贴片长达30分钟，产生的峰值利多卡因水平高达331 ng/mL，丁卡因水平低于5 ng/mL。

上了年纪的

老年受试者(> 65岁，平均72.0±4.3岁，n=10)应用一个SYNERA贴片20分钟后，未检测到利多卡因和丁卡因的血浆水平。老年受试者(> 65岁，平均69.5±3.7岁，n=12)同时应用两个SYNERA贴片60分钟后，利多卡因最高峰浓度为6 ng/mL，未检出丁卡因。在静脉注射研究中，老年患者利多卡因的消除半衰期(2.5小时)明显长于年轻患者(1.5小时)。

心脏、肾脏和肝脏损伤

没有进行具体的药代动力学研究。利多卡因的半衰期可能在心脏或肝功能不全的个体中延长。由于在血浆中迅速水解，丁卡因没有确定的半衰期。

临床研究

浅静脉通路

三个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验在成人和老年受试者中评估真皮镇痛在静脉穿刺在用SYNERA或安慰剂贴片(有加热成分但不含药物的贴片)治疗20分钟后。在每次试验中，受试者在一只手臂上接受SYNERA，在另一只手臂上接受安慰剂贴片。在所有三项研究中，疼痛都是通过100毫米的VAS来测量的，VAS评分越低，疼痛就越少。在第一项21名受试者的研究中，SYNERA和安慰剂治疗的VAS评分中位数分别为1 mm和9 mm。在第二项研究中，40名受试者中，SYNERA和安慰剂治疗的VAS评分中位数分别为5毫米和28毫米。在第三项研究中，在40名65岁以上的受试者中，SYNERA和安慰剂治疗的VAS评分中位数分别为8 mm和14 mm。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，61名儿科患者在肘前窝静脉穿刺或静脉置管前接受SYNERA或安慰剂治疗20分钟背手的。受试者按年龄组(3 ~ 6岁和7 ~ 17岁)分层。年幼组的儿童报告说，与安慰剂组相比，SYNERA静脉插管组的疼痛更少，根据6分的欧彻面部疼痛量表进行评分。大龄组的孩子使用11分的欧彻疼痛量表对他们的疼痛进行评分，该量表包括面部和数字。接受SYNERA治疗的大龄儿童静脉插管的疼痛评分与接受安慰剂治疗的疼痛评分无显著差异。

在250名成人的双盲试验中，受试者在静脉穿刺前随机接受不带加热元件的SYNERA或带加热元件的SYNERA。有加热元件贴片和没有加热元件贴片的VAS评分中位数分别为17 mm和22 mm。

浅表皮肤外科手术

在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，94名成年受试者在接受a治疗前30分钟服用SYNERA或安慰剂贴片肤浅的皮肤外科手术，如浅表手术切除剃须活检或电干燥。SYNERA和安慰剂治疗的VAS评分中位数分别为5 mm和31 mm。在一项类似设计的研究中，74名65岁以上的受试者中，与安慰剂治疗相比，SYNERA治疗后疼痛减轻，SYNERA和安慰剂治疗的VAS评分中位数分别为10毫米和23毫米。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，88名儿童患者按年龄组(3至6岁和7至17岁)分层，在注射利多卡因之前接受30分钟的SYNERA或安慰剂贴片。在使用Oucher面部疼痛量表的年幼儿童中，接受SYNERA的儿童报告利多卡因注射的疼痛比接受安慰剂的儿童少。年龄较大的儿童使用数值疼痛量表来报告疼痛强度。在年龄较大的儿童中没有观察到不同的治疗方法。

患者信息

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