Symtuza

描述

SYMTUZA (darunavir, cobicistat, emtricitabine和替诺福韦alafenamide)是一种固定剂量的联合片剂。

• Darunavir是一种艾滋病毒1蛋白酶。
• Cobicistat是一种基于机制的CYP3A家族细胞色素P450 (CYP)酶抑制剂。
• 恩曲他滨，一种合成核苷模拟胞苷是一种HIV核苷类似物逆转录酶HIV NRTI抑制剂。
• 替诺福韦alafenamide, HIV NRTI，在体内转化为替诺福韦，一种无环核苷膦酸盐(核苷酸)类比腺苷5 '一磷酸。

SYMTUZA片剂为口服给药。每片含有达那韦乙醇酸盐，相当于800毫克达那韦、150毫克可比司他、200毫克恩曲他滨和11.2毫克富马酸替诺福韦阿拉那胺，相当于10毫克替诺福韦阿拉那胺。片剂包括以下非活性成分:胶体硅二氧化硅，交叉纤维素钠，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有聚乙二醇(大醇)、聚乙烯醇(部分水解)、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁的涂层材料薄膜包衣。

内

达那韦乙醇酸盐的化学名称如下:[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基酯单乙醇酸酯。它的分子式是C₂₇H₃₇N_3.O₇S•c₂H₅OH的分子量是593.73。达若那韦乙醇酸盐的结构式如下:

Cobicistat

可比司他被吸附在二氧化硅上。cobicistat的化学名称是1,3-噻唑-5-甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙基-2-基)-1,3-噻唑-4基]甲基}氨基]-4-(morpholin-4基)丁基]氨基}-1,6-二苯己基-2基]氨基甲酸酯。它的分子式是C₄₀H₅₃N₇O₅年代₂分子量是776.02。其结构公式如下:

Emtricitabine

恩曲他滨的化学名称是4-氨基-5-氟-1-(2r -羟甲基[1,3]-oxathiolan-5 - s -yl)-(1H)-嘧啶-2- 1。恩曲他滨是硫代胞苷类似物的(-)对映体，与其他胞苷类似物不同的是，它在5位有一个氟。恩曲他滨的分子式是C₈H₁₀FN_3.O_3.S，分子量为247.24。其结构公式如下:

替诺福韦Alafenamide

富马酸替诺福韦阿拉芬胺原料药的化学名称为l -丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基- 9h -嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧膦基]-，1-甲基乙基酯，(2E)-2-丁烯二酸酯(2:1)。富马酸替诺福韦阿拉那胺的分子式为C₂₁H₂₉O₅N₆P•½(C₄H₄O₄)，公式权重为534.50。其结构公式如下:

迹象

SYMTUZA被认为是治疗成人和体重至少40公斤的儿童患者的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的完整方案:

• 谁以前没有抗逆转录病毒治疗史或
• 病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/ mL)的患者接受稳定的抗逆转录病毒治疗至少6个月，并且没有已知的与达那韦或替诺福韦耐药相关的替代药物。

剂量和给药方法

启动SYMTUZA前的测试

在使用SYMTUZA之前或开始时，对患者进行乙型肝炎(HBV)病毒感染检测[见]警告和注意事项]。

在启动SYMTUZA之前或开始时，以及在SYMTUZA治疗期间，按照临床适当的时间表，评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。对于慢性肾病患者，也要评估血清磷[见]警告和注意事项]。

推荐剂量

SYMTUZA是一种四药固定剂量联合产品，含有800mg darunavir (DRV)、150mg cobicistat (COBI)、200mg恩曲他滨(FTC)和10mg替诺福韦(TAF)。SYMTUZA的推荐剂量是成人和体重至少40公斤的儿童患者每天一次随食物口服一片。对于无法吞下整片的患者，可以使用切片器将SYMTUZA分成两片，并在分裂后立即服用整个剂量[见]临床药理学]。

严重肾功能损害患者不推荐使用

肌酐清除率低于每分钟30ml的患者不推荐使用SYMTUZA特定人群使用]。

严重肝功能损害患者不推荐使用

SYMTUZA不推荐用于严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)特定人群使用]。

怀孕期间不建议使用

怀孕期间不推荐使用SYMTUZA，因为在妊娠中期和晚期，darunavir和cobicistat的暴露量要低得多特定人群使用和临床药理学]。

孕妇不应开始使用SYMTUZA。对于那些在SYMTUZA治疗期间怀孕的人，建议采用另一种方案。

如何提供

剂型及剂量

每片SYMTUZA含有相当于800毫克达那韦的达那韦乙醇酸盐，150毫克可比司他，200毫克恩曲他滨(FTC)和相当于10毫克替诺福韦(TAF)的富马酸替诺福韦(TAF)。片剂呈黄色至黄褐色，呈胶囊状，薄膜包衣，一面刻有“8121”字样，另一面刻有“JG”字样。

储存和处理

SYMTUZA^®(darunavir, cobicistat, emtricitabine和替诺福韦alafenamide)片剂为黄色至黄褐色，胶囊状，薄膜包衣片剂，一面刻有“8121”，另一面刻有“JG”。

SYMTUZA每瓶包装30片(国防委员会59676-800-30)，带有硅胶干燥剂和防儿童封闭。

存储

• 储存在20°C-25°C(68°F-77°F);允许偏差在15°C-30°C(59°F-86°F)。
• 只能在原容器中分配。保持容器紧密封闭，内部有干燥剂，以防止受潮。
• 请将SYMTUZA放在儿童接触不到的地方。

制造商:pattheon Inc, Mississauga ON L5N 7K9, Canada或Janssen Cilag SpA, Latina, IT。修订日期:2023年3月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分进行了讨论:

• 乙型肝炎的严重急性加重[见警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应警告和注意事项］
• 免疫重建综合征警告和注意事项］
• 新发或恶化的肾脏损害[见]警告和注意事项］
• 乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人临床试验

无抗逆转录病毒治疗史成人的不良反应

SYMTUZA在无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染成人中的安全性基于AMBER试验的第48周数据，该试验是一项随机、双盲、主动对照试验，共有362名受试者每天接受一次SYMTUZA治疗，363名受试者接受PREZCOBIX联合治疗^®(darunavir和cobicistat的固定剂量组合)和恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡酯的固定剂量组合(FTC/TDF)。

无论严重程度如何，由于不良事件而停止SYMTUZA或PREZCOBIX+FTC/TDF治疗的受试者比例分别为2%和4%。

表1列出了AMBER报告的最常见(至少发生在2%的受试者中)不良反应的概述，无论其严重程度如何。表2概述了AMBER报告的最常见的至少2级严重程度的实验室异常。与基线相比，接受SYMTUZA和接受PREZCOBIX + FTC/TDF的患者血脂参数的变化见表3。

在SYMTUZA治疗期间，大多数不良反应的严重程度为1级或2级。在SYMTUZA治疗期间，报告了1例3级不良反应，未报告4级不良反应。

表1:≥2%的无抗逆转录病毒治疗史的成人HIV-1感染者报告的不良反应(第48周分析)

	SYMTUZA (N = 362)		Prezcobix + ftc / tdf (N = 363)
	所有的成绩	至少年级 2	所有的成绩	至少年级 2
腹泻	9％	2%	11%	2%
皮疹一个	8%	4%	7%	5%
恶心想吐	6%	1%	10％	3%
乏力	4%	1%	4%	1%
头疼	3%	1%	2%	1%
腹部不适	2%	-	4%	<1％
肠胃气胀	2%	<1％	1%	-
一个包括汇总报道的术语:皮炎、过敏性皮炎、红斑、光敏反应、皮疹、泛发性皮疹、黄斑皮疹、丘疹皮疹、麻疹样皮疹、瘙痒性皮疹、中毒性皮肤疹、荨麻疹

病毒学抑制成人的不良反应

SYMTUZA在病毒学抑制的HIV-1感染成人中的安全性是基于EMERALD试验中1141名受试者的第48周数据得出的，EMERALD试验是一项随机、开放标签、主动对照试验，其中763名受试者接受稳定的抗逆转录病毒治疗方案，包括增强蛋白酶抑制剂(bPI)[每日1次darunavir或atazanavir(均与利托那韦或cobicistat一起增强)，或洛匹那韦与利托那韦联合FTC/TDF]，转而使用SYMTUZA。378名受试者继续使用FTC/TDF的bPI治疗方案。总体而言，本研究中SYMTUZA在受试者中的安全性与没有抗逆转录病毒治疗史的受试者相似。由于不良事件而停止SYMTUZA治疗的受试者比例为1%，无论其严重程度如何。

不良反应较少

以下不良反应发生在没有抗逆转录病毒治疗史或接受SYMTUZA的病毒学抑制的成年人中不到2%，或来自单个成分PREZISTA (darunavir)处方信息中描述的研究。

胃肠道功能紊乱:消化不良，急性胰腺炎，呕吐

皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿，瘙痒，史蒂文斯-约翰逊综合征

代谢和营养紊乱:厌食症，糖尿病，脂肪营养不良

生殖系统和乳房疾病:男子女性型乳房

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛、骨坏死

精神障碍:异常的梦想

免疫系统疾病:(药物)过敏，免疫重建炎症综合征

肝胆的障碍:急性肝炎

实验室异常

表2:≥2%无抗逆转录病毒治疗史的琥珀患者报告的实验室异常(2-4级)(第48周分析)

实验室参数	限制	SYMTUZA N = 362	Prezcobix + ftc / tdf N = 363
年级
肌酸酐
2级	>1.3 ~ 1.8倍ULN	4%	14%
4级	≥3.5 x ULN	<1％	0
甘油三酸酯
2级	301 - 500 mg / dL	7%	4%
三年级	501 - 1000 mg / dL	1%	1%
4级	> 1000 mg / dL	<1％	<1％
总胆固醇
2级	240 - < 300 mg / dL	17%	4%
三年级	≥300mg /dL	2%	1%
低密度脂蛋白胆固醇
2级	160 - 189 mg / dL	9％	4%
三年级	≥190 mg / dL	5%	1%
血糖升高
2级	126 - 250 mg / dL	6%	6%
三年级	251 - 500 mg / dL	<1％	0

接受SYMTUZA治疗的成人受试者中有2%出现ALT和/或AST升高(2-4级合并)抗逆转录病毒琥珀的治疗史(第48周分析)。在接受PREZCOBIX+FTC/TDF的受试者中，结果一致。

表3:AMBER中无抗逆转录病毒治疗史的成人报告的脂质值，与基线相比的平均变化(第48周分析)

	SYMTUZA N = 362		PREZCOBIX + FTC / TDF N = 363
的意思是一个	基线mg / dL	第48周改变	基线mg / dL	第48周改变
Nb	N = 304c		N = 290
总胆固醇	168	+ 30	164	+ 11
高密度脂蛋白胆固醇	45	+ 6	44	+ 2
低密度脂蛋白胆固醇	One hundred.	+ 19	98	+ 5
甘油三酸酯	117	+ 34	112	+ 21
总胆固醇与高密度脂蛋白的比率	4.1	0.2	4.0	0.1
一个从基线开始的变化是具有基线值和第48周值的受试者从基线开始变化的平均值，或基线后开始使用降脂药物之前的最后一个值。 bN对应于筛查/基线时具有配对值且未使用降脂剂的受试者人数。在筛选/基线时使用降脂剂的受试者被排除在分析之外(362名服用SYMTUZA的受试者中有6名，363名服用PREZCOBIX+FTC/TDF的受试者中有8名)。基线后开始使用降脂剂的受试者将其最后一次空腹治疗值(开始使用降脂剂之前)结转(6人使用SYMTUZA, 2人使用PREZCOBIX+FTC/TDF)。 c1名受试者没有48周LDL胆固醇检测结果(n=303)。

在SYMTUZA和PREZCOBIX + FTC/TDF组中，在治疗期间开始使用任何降脂药物的受试者百分比分别为1.7% (n=6)和0.6% (n=2)。

肾脏化验

在AMBER试验中，纳入了725名没有抗逆转录病毒治疗史的成年人，受试者的平均基线eGFR(估计肾小球滤过率)为119 mL/min (SYMTUZA)和118 mL/min (PREZCOBIX + FTC/TDF)。从基线到第48周，SYMTUZA组平均(SD)血清肌酐升高0.05 (0.10)mg/dL, PREZCOBIX + FTC/TDF组平均(SD)血清肌酐升高0.09 (0.11)mg/dL。基线时血清肌酐中位数为0.90 mg/dL (SYMTUZA)和0.89 mg/dL (PREZCOBIX +FTC/TDF)，第48周时为0.95 mg/dL (SYMTUZA)和0.97 mg/dL (PREZCOBIX +FTC/TDF)。血清肌酐在治疗第2周出现升高并保持稳定。基线时尿蛋白-肌酐比(UPCR)中位数为47 mg/g (SYMTUZA)和51 mg/g (PREZCOBIX + FTC/TDF)，第48周时为30 mg/g (SYMTUZA)和34 mg/g (PREZCOBIX + FTC/TDF)。

在EMERALD试验中，1141名病毒学抑制的成年人接受HIV蛋白酶抑制剂和含TDF的方案治疗，平均基线eGFR为104 mL/min (SYMTUZA)和103 mL/min (bPI+FTC/TDF)，他们被随机分配继续他们的治疗方案或切换到SYMTUZA，在第48周，继续基线治疗和切换到SYMTUZA的患者的平均血清肌酐与基线相似。基线时平均(SD)血清肌酐为0.98 (0.18)mg/dL (SYMTUZA)和0.98 (0.19)mg/dL (bPI+FTC/TDF)，第48周时平均(SD)血清肌酐为0.99 (0.18)mg/dL (SYMTUZA)和0.99 (0.21)mg/dL (bPI+FTC/TDF)。基线时血清肌酐中位数为0.97 mg/dL (SYMTUZA)和0.98 mg/dL (bPI+FTC/TDF)，第48周时为1.0 mg/dL (SYMTUZA)和0.97 mg/dL (bPI+FTC/TDF)。基线时的中位UPCR为62 mg/g (SYMTUZA)和63 mg/g (bPI+FTC/TDF)，第48周时为37 mg/g (SYMTUZA)和53 mg/g (bPI+FTC/TDF)。

骨密度

琥珀色的

通过双能x线吸收仪(DXA)评估SYMTUZA与PREZCOBIX + FTC/TDF从基线到第48周对骨矿物质密度(BMD)变化的影响。从基线到第48周，SYMTUZA组的平均骨密度百分比变化为- 0.7%，而PREZCOBIX + FTC/TDF组为- 2.4%，全髋关节为0.2%，而PREZCOBIX + FTC/TDF组为- 2.7%。16%的SYMTUZA患者和22%的PREZCOBIX + FTC/TDF患者腰椎骨密度下降5%或更高。2%的SYMTUZA患者和15%的PREZCOBIX + FTC/TDF患者股骨颈骨密度下降7%或更高。这些骨密度变化的长期临床意义尚不清楚。

翡翠

在EMERALD试验中，bPI和tdf治疗的受试者被随机分组，继续他们的tdf治疗方案或切换到SYMTUZA;从基线到第48周，用DXA评估骨密度的变化。从基线到第48周，SYMTUZA组骨密度的平均百分比变化为1.5%，bPI + FTC/TDF组腰椎为- 0.6%，全髋关节为- 1.4%。2%的SYMTUZA患者和9%的bPI + FTC/TDF患者腰椎骨密度下降5%或以上。没有SYMTUZA患者股骨颈骨密度下降7%或更高，bPI + FTC/TDF患者为2%。这些骨密度变化的长期临床意义尚不清楚。

儿科患者临床试验

体重至少40公斤的儿科患者的不良反应

没有在儿科患者中进行SYMTUZA的临床试验。然而，SYMTUZA组分的安全性通过临床试验GS-US-216-0128(病毒学抑制，N=7，体重≥40 kg)和GS-US-292-0106 (treatment-naïve, N=50，体重≥35 kg)在12至18岁以下的儿童受试者中进行评估，其中darunavir与cobicistat和其他抗逆转录病毒药物联合使用，包含cobicistat，恩曲他宾和替诺福韦alafenamide与elvitegravir。与SYMTUZA在成人中的已知安全性相比，在这些儿童受试者中进行的试验的安全性分析没有发现新的安全性问题[见]临床研究]。

上市后经验

在批准后使用达那韦期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

代谢和营养紊乱:身体脂肪的再分配

肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解(与HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药有关)

皮肤及皮下组织疾病:中毒性表皮坏死松解，急性全身性脓疱病，药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状[见]警告和注意事项］

肾脏和泌尿系统疾病急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死，近端肾小管病变，范可尼综合征警告和注意事项]、结晶肾病和结晶尿

药物的相互作用

不推荐与其他抗逆转录病毒药物

SYMTUZA是治疗HIV-1感染的完整方案，不建议与其他抗逆转录病毒药物共同治疗HIV-1感染。因此，没有提供与其他抗逆转录病毒药物潜在的药物相互作用的信息。

SYMTUZA可能影响其他药物

Darunavir与cobicistat合用是一种CYP3A和CYP2D6抑制剂。可比司他抑制以下转运蛋白:p -糖蛋白(P-gp)、BCRP、MATE1、OATP1B1和OATP1B3。因此，SYMTUZA与主要由CYP3A和/或CYP2D6代谢的药物或P-gp、BCRP、MATE1、OATP1B1或OATP1B3底物合用可能导致这些药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗效果，并可能与不良事件相关。SYMTUZA与具有CYP3A形成的活性代谢物的药物合用可能导致这些活性代谢物的血浆浓度降低，可能导致其治疗效果的丧失(见表4)。

其他药物可能影响SYMTUZA

Darunavir由CYP3A代谢。可比司他由CYP3A代谢，少量由CYP2D6代谢。诱导CYP3A活性的药物联合给药预计会增加darunavir和cobicistat的清除率，导致血浆浓度降低，从而可能导致治疗效果丧失和耐药性的产生。SYMTUZA与其他抑制CYP3A的药物合用可能导致darunavir和cobicistat的血浆浓度升高(见表4)。

替诺福韦阿拉芬胺(TAF)是P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物。强烈影响P-gp活性的药物可能导致TAF吸收的改变。诱导P-gp活性的药物预计会减少TAF的吸收，导致TAF的血浆浓度降低，这可能导致SYMTUZA治疗效果的丧失和耐药性的产生。SYMTUZA与其他抑制P-gp的药物合用可增加TAF的吸收和血浆浓度(见表4)。

影响肾功能的药物

由于恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和活性小管分泌由肾脏排出，因此SYMTUZA与降低肾功能或竞争活性小管分泌的药物合用可能会增加恩曲他滨、替诺福韦和其他肾脏消除药物的浓度，这可能会增加不良反应的风险。被活跃的小管分泌消除的药物包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类药物(如庆大霉素)和大剂量或多种非甾体抗炎药[见]警告和注意事项]。

显著的药物相互作用

表4提供了与SYMTUZA已建立或具有潜在临床意义的药物相互作用的例子，以及预防或管理这些相互作用的建议步骤。这些建议是基于与SYMTUZA成分进行的药物相互作用试验，作为单独的药物或组合的药物，或预测的相互作用。没有与SYMTUZA或所有成分一起给药的药物相互作用试验。已经进行了darunavir与利托那韦或cobicistat或恩曲他滨和替诺福韦前药联合用药的药物相互作用试验。该表包括潜在的重要相互作用，但并非全部包括在内，因此应查阅与SYMTUZA共给药的每种药物的标签，以了解与代谢途径、相互作用途径、潜在风险和共给药时应采取的具体措施有关的信息。

表4:显著的药物相互作用

伴随药物类别:药物名称示例	对浓度的影响	临床评价
- 1-肾上腺素受体拮抗剂;alfuzosin	↑alfuzosin	由于可能出现严重和/或危及生命的反应(如低血压)，禁止同时给药。
抗菌药物:克拉霉素，红霉素，特利霉素	↑内 ↑cobicistat ↑抗菌	考虑替代抗生素同时使用SYMTUZA。
抗癌药物:达沙替尼,nilotinib	↑抗癌剂	当与SYMTUZA合用时，可能需要减少达沙替尼或尼洛替尼的剂量或调整给药间隔。请查阅达沙替尼和尼罗替尼的处方信息以获得剂量说明。
长春花碱、长春新碱		对于长春新碱和长春碱，当SYMTUZA与长春新碱或长春碱同时使用时，如果患者出现明显的血液学或胃肠道副作用，可以考虑暂时停止使用含有可比司他的抗逆转录病毒治疗方案。如果抗逆转录病毒治疗方案必须延长一段时间，考虑开始一个修订方案，不包括CYP3A或P-gp抑制剂。
抗凝剂:直接口服抗凝剂(DOACs)阿哌沙班	↑apixaban	由于潜在的出血风险增加，阿哌沙班与SYMTUZA联合给药的剂量建议取决于阿哌沙班的剂量。参考阿哌沙班处方信息中与P-gp和强CYP3A抑制剂联合给药的阿哌沙班剂量说明。
rivaroxaban	↑rivaroxaban	不建议利伐沙班与SYMTUZA合用，因为它可能导致出血风险增加。
达比加群，依多沙班	↑dabigatran ↑edoxaban	关于联合用药的建议，请参考达比加群酯或依多沙班处方信息。具体的建议是基于适应症、肾功能和联合给药P-gp抑制剂对达比加群或依多沙班浓度的影响。当不受CYP3A4影响但由P-gp转运的DOAC(包括达比加群酯和依多沙班)与SYMTUZA合用时，建议进行临床监测。
其他抗凝血剂华法令阻凝剂	华法林:效果未知	监测SYMTUZA与华法林联合用药时的国际标准化比值(INR)。
抗惊厥药物卡马西平，苯巴比妥，苯妥英	↓cobicistat ↓内 ↓替诺福韦	由于可能失去治疗效果和产生耐药性，因此禁忌症。
非禁忌的具有CYP3A诱导作用的抗惊厥药物:例如，埃斯卡巴西平，奥卡西平	↓cobicistat ↓替诺福韦达拉那韦:效果未知	考虑替代抗惊厥药或抗逆转录病毒治疗，以避免潜在的暴露变化。如果联合给药是必要的，监测缺乏或丧失病毒学反应。
由CYP3A代谢的抗惊厥药:例如,氯硝西泮	↑氯硝西泮	建议临床监测抗惊厥药物。
抗抑郁药:选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs):如帕罗西汀，舍曲林	SSRIs:影响未知	当与SSRIs、TCAs或曲唑酮合用时，应谨慎地调整抗抑郁药物的剂量以达到预期效果，包括使用最低可行的初始或维持剂量，并监测抗抑郁药物的反应。
三环抗抑郁药(TCAs):例如，阿米替林，去西帕明，丙咪嗪，去甲替林	↑见面
其他抗抑郁药:曲唑酮	↑曲唑酮
抗真菌伊曲康唑、依舒康唑、酮康唑、泊沙康唑	↑内 ↑cobicistat	监测达那韦或可比司他增加和/或抗真菌不良反应。
	↑伊曲康唑 ↑isavuconazole ↑酮康唑↔泊沙康唑(未研究)	目前尚无与这些抗真菌药物共同给药的具体剂量建议。监测伊曲康唑或酮康唑不良反应是否增加。
伏立康唑	伏立康唑:效果未知	除非获益/风险评估证明使用伏立康唑是合理的，否则不建议与伏立康唑合用。
Anti-gout:秋水仙碱	↑秋水仙碱	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，有肾脏和/或肝脏损害的患者禁用联合给药。 对于没有肾脏或肝脏损害的患者: 治疗痛风耀斑-秋水仙碱联合用药:0.6 mg(1片)xi剂，1小时后0.3 mg(半片)。疗程重复不得早于3天。 预防痛风耀斑-秋水仙碱联合用药:如果原方案为0.6 mg /天两次，方案应调整为0.3 mg /天一次。如果原方案为0.6 mg /天，方案应调整为0.3 mg /隔天1次。 秋水仙碱联合治疗家族性地中海热每日最大剂量0.6毫克(可按0.3毫克每日两次给药)。
抗疟药:蒿甲醚/ lumefantrine	蒿甲醚:效果未知	监测潜在的抗疟效果下降或潜在的QT间期延长。
抗:利福平	↓cobicistat ↓内 ↓替诺福韦	由于可能失去治疗效果和产生耐药性，因此禁忌症。
利福	↑利福 ↓TAF共bicistat:效果未知 达那韦:效果未知	不建议SYMTUZA与瑞法布汀联合用药。如果需要联合使用，利福布汀的推荐剂量是每隔一天150毫克。监测利法布汀相关不良反应，包括中性粒细胞减少症和葡萄膜炎。
rifapentine	↓内 ↓TAF	不建议与利福喷丁合用。
抗精神病药物: lurasidone	↑lurasidone	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，禁止同时给药。
号使用	↑哌咪清	由于潜在的严重和/或危及生命的反应，如心律失常，联合给药是禁忌的。
例如:奋那嗪、利培酮、噻嗪	↑抗精神病	当与SYMTUZA合用时，可能需要减少由CYP3A或CYP2D6代谢的抗精神病药物的剂量。
喹硫平	↑喹硫平	服用喹硫平患者开始使用SYMTUZA:考虑替代抗逆转录病毒治疗以避免喹硫平暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 服用SYMTUZA患者开始使用喹硫平:关于喹硫平的初始剂量和滴定，请参考喹硫平处方信息。
β-受体阻滞药:例如，卡维地洛尔，美托洛尔，替马洛尔	↑β受体阻断剂	临床监测建议与β受体阻滞剂，由CYP2D6代谢共同给药。
钙通道阻滞剂例如:氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米	钙通道阻滞剂	建议与CYP3A代谢的钙通道阻滞剂共同给药时进行临床监测。
心脏疾病:ranolazine, ivabradine	↑ranolazine	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，禁止同时给药。
dronedarone	↑dronedarone	由于潜在的严重和/或危及生命的反应，如心律失常，联合给药是禁忌的
其他antiarrhvthmics例如:胺碘酮、二丙酰胺、氟卡奈、利多卡因(全身)、美西汀、普罗帕酮、奎尼丁	↑那儿	建议与抗心律失常药物联合用药时进行临床监测。
地高辛	↑地高辛	当与地高辛合用时，滴定地高辛剂量并监测地高辛浓度。
糖皮质激素:地塞米松(全身)	↓内 ↓cobicistat	与全身性地塞米松或其他诱导CYP3A的全身性皮质类固醇合用可能导致治疗效果丧失和对SYMTUZA产生耐药性。考虑替代皮质类固醇。
主要由CYP3A代谢的皮质类固醇:如倍他米松，布地奈德，环奈德，氟替卡松，甲基强的松，莫米松，曲安奈德	↑糖皮质激素	与皮质类固醇(所有给药途径)联合给药，强CYP3A抑制剂显著增加皮质类固醇的暴露，可增加库欣综合征和肾上腺抑制的风险。
		应考虑替代皮质类固醇，包括倍氯米松、强的松和泼尼松(相对于其他类固醇，其PK和/或PD受强CYP3A抑制剂的影响较小)，特别是长期使用。
内皮素受体拮抗剂:应用波生坦	↓内 ↓cobicistat 应用波生坦↑	服用SYMTUZA的患者开始使用波生坦:在接受SYMTUZA治疗至少10天的患者中，根据个体耐受性，开始使用波生坦62.5 mg，每天一次或每隔一天一次。 服用波生坦的患者开始使用SYMTUZA:在开始服用本品前至少36小时停用波生坦。在开始服用SYMTUZA后至少10天后，根据个人耐受性，恢复波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。 在接受波生坦治疗的患者中，从darunavir与利托那韦联合给药到SYMTUZA的转换:维持波生坦剂量。
麦角衍生品:例如，二氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角碱	↑麦角衍生品	由于可能出现严重和/或危及生命的反应，如以末梢血管痉挛和四肢及其他组织缺血为特征的急性麦角毒性，因此禁止同时给药。
丙型肝炎病毒(HCV):直接抗病毒药物:elbasvir/grazoprevir	↑elbasvir / grazoprevir	由于可能增加丙氨酸转氨酶(ALT)升高的风险，联合用药是禁忌的。
glecaprevir / pibrentasvir	↑glecaprevir ↑pibrentasvir	不建议SYTMUZA与glecaprevir/pibrentasvir合用。
草药产品:圣约翰草(贯叶连翘）	↓cobicistat ↓内 ↓替诺福韦	由于可能失去治疗效果和产生耐药性，因此禁忌症。
激素避孕:		当以雌激素为基础的避孕药与SYMTUZA联合使用时，应考虑其他或替代(非激素)避孕形式。
drosperinone /炔雌醇	↑drosperinone ↓炔雌醇	由于可能出现高钾血症，建议与螺螺酮联合给药时进行临床监测。
其他黄体酮/雌激素避孕药	黄体酮:影响未知 雌激素:影响未知	没有数据可用于建议与口服或其他激素避孕药合用。
免疫抑制剂环孢素，西罗莫司，他克莫司	↑免疫抑制剂	这些免疫抑制剂被CYP3A代谢。建议同时使用治疗药物监测。
免疫抑制剂/肿瘤:everolimus		不建议依维莫司和塞图扎联合用药。
伊立替康		在开始伊立替康治疗前至少1周停用本品。除非没有其他治疗方案，否则不要将SYMTUZA与伊立替康联合使用。
吸入受体激动剂:氟替卡松加沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议与沙美特罗合用，这可能会增加与沙美特罗相关的心血管不良事件的风险，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
脂质调节剂:HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀，辛伐他汀	↑洛伐他汀 ↑辛伐他汀	由于潜在的严重反应，如肌病包括横纹肌溶解，联合给药是禁忌的。
例如，阿托伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀	↑阿托伐他汀 ^氟伐他汀^普伐他汀 ↑伐 匹伐他汀:效果未知	对于阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀，在监测安全性的同时，从最低推荐剂量开始滴定。 阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的推荐剂量如下: 阿托伐他汀剂量不应超过20mg /天 瑞舒伐他汀剂量不应超过20mg /天
其他脂质调节剂:洛米他胺	↑lomitapide	由于转氨酶的显著增加与血浆浓度升高相关，因此禁忌症。
CYP3A代谢的麻醉性镇痛药:例如，芬太尼，羟考酮	↑芬太尼 ↑羟考酮	建议仔细监测与cyp3a代谢的麻醉性镇痛药相关的治疗效果和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。
曲马多	↑曲马多	曲马多合用时可能需要减少剂量。
麻醉镇痛药治疗阿片类药物依赖:丁丙诺啡，丁丙诺啡/纳洛酮，美沙酮	丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮:效果未知 美沙酮:影响未知	服用SYMTUZA的患者开始使用浮标诺啡、浮标诺啡/纳洛酮或美沙酮:仔细滴定丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的剂量至所需效果;使用最低可行的初始剂量或维持剂量。 服用丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的患者开始使用SYMTUZA:可能需要调整丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的剂量。监测临床体征和症状。
阿片拮抗物naloxegol	↑naloxegol	由于可能引起阿片类药物戒断症状，SYMTUZA和纳洛戈洛同时给药是禁忌的。
磷酸二酯酶PDE-5抑制剂:例如，阿那非，西地那非，他达拉非，伐地那非	↑PDE-5抑制剂	不建议与阿瓦那非联合给药，因为安全有效的阿瓦那非给药方案尚未建立。 与PDE-5抑制剂合用可能导致PDE-5抑制剂相关不良反应增加，包括低血压、晕厥、视力障碍和阴茎勃起障碍。 PDE-5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的应用由于潜在的西地那非相关不良反应(包括视力障碍、低血压、勃起时间延长和晕厥)，禁止与西地那非一起用于PAH。他达拉非与SYMTUZA合用时，建议调整以下剂量: 服用SYMTUZA的患者开始使用他达拉非:接受SYMTUZA治疗至少一周的患者，开始服用他达拉非20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 他达拉非患者开始使用SYMTUZA:在SYMTUZA开始治疗期间避免使用他达拉非。在开始服用本品前至少24小时停用他达拉非。在开始服用SYMTUZA至少一周后，恢复他达拉非20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 从darunavir与利托那韦合用到SYMTUZA的患者:维持他达拉非的剂量。 PDE-5抑制剂治疗勃起功能障碍:西地那非在48小时内单次剂量不超过25mg，伐地那非在72小时内单次剂量不超过2.5 mg，他达拉非在72小时内单次剂量不超过10mg，可在加强监测PDE-5抑制剂相关不良反应的情况下使用。
血小板聚集抑制剂: ticagrelor	↑ticagrelor	不推荐SYMTUZA和替格瑞洛联合使用。
氯吡格雷	↓氯吡格雷活性代谢物	由于可能降低氯吡格雷的抗血小板活性，不推荐SYMTUZA和氯吡格雷同时给药。
普拉格雷	↔普拉格雷活性代谢物	当普拉格雷与SYMTUZA合用时，不需要调整剂量。
镇静剂和催眠药:口服咪达唑仑，三唑仑	↑咪达唑仑 ↑三唑仑	由于可能出现严重和/或危及生命的反应，如镇静时间延长或增加或呼吸抑制，因此禁止同时给药。
由CYP3A代谢;例如:丁螺环酮、安定、艾司唑仑、唑吡坦	↑镇静剂或安眠药	同时使用时，建议使用由CYP3A代谢的镇静剂/催眠药进行滴定，应考虑使用较低剂量的镇静剂/催眠药，同时监测其作用是否增加和延长或不良反应。
静脉注射咪达唑仑		在发生呼吸抑制和/或长时间镇静的情况下，应在确保密切临床监测和适当医疗管理的情况下联合给予咪达唑仑。应考虑减少肠外注射咪达唑仑的剂量，特别是在服用咪达唑仑超过一剂的情况下。
尿道痉挛fesoterodine	↑fesoterodine	当fesoteroine与SYMTUZA合用时，每日一次的fesoteroine剂量不超过4mg。
solifenacin	↑solifenacin	当索非那新与SYMTUZA合用时，索非那新的剂量不要超过5mg，每天一次。
这张表不包括所有费用 ↑=增加，↓=减少，↔无效果

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

HIV-1和HBV合并感染患者乙型肝炎严重急性加重

HIV-1患者应接受慢性艾滋病检测乙型肝炎启动前的病毒抗逆转录病毒疗法(见剂量和给药方法]。的严重急性恶化肝炎B(如肝脏失代偿和肝衰竭)在合并感染HIV-1和乙型肝炎病毒并已停用含有恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二氧吡酯的产品，并可能伴随SYMTUZA停药。同时感染HIV-1和HBV的患者停用SYMTUZA后，应密切监测临床和实验室随访至少几个月。如果合适，抗乙型肝炎治疗是必要的，特别是在晚期患者肝脏疾病或肝硬化，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿和肝功能衰竭。

肝毒性

药物性肝炎(如急性肝炎、细胞溶解性肝炎)在达那韦(SYMTUZA的一种成分)的临床试验中有报道。既往存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎，发生肝功能异常的风险增加，包括严重的肝脏不良反应。

已报道达那韦上市后肝损伤病例，包括一些死亡病例。这些通常发生在服用多种合用药物的晚期HIV-1疾病患者中，患有包括乙型或丙型肝炎合并感染在内的合并症，和/或发生免疫重建综合征。与达那韦治疗的因果关系尚未确定。

在开始使用SYMTUZA治疗之前应进行适当的实验室检测，并且在治疗期间应根据临床需要对患者进行监测。对于潜在慢性肝炎、肝硬化患者或治疗前转氨酶升高的患者，特别是在SYMTUZA治疗的前几个月，应考虑增加AST/ALT监测。

有新的或恶化的肝功能障碍的证据(包括临床显著的肝酶升高和/或疲劳等症状);厌食症、恶心、黄疸尿色深，肝有压痛，肝肿大)应促使考虑中断或终止SYMTUZA。

严重皮肤反应

在接受达那韦(SYMTUZA的一种成分)治疗的患者中，可能会发生严重的皮肤反应。这些症状包括伴有发热和/或转氨酶升高。史蒂文斯—约翰逊综合征在临床试验中，darunavir与cobicistat以0.1%的比率共同给药。在达那韦上市后的经历中，中毒性表皮坏死松解药物皮疹嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)和急性全身性皮疹脓疱病已被报道。如果出现严重皮肤反应的迹象或症状，立即停用本品。一般包括但不限于严重皮疹或伴有发热的皮疹不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、结膜炎肝炎和/或嗜酸性粒细胞增多症。

在AMBER试验中，在没有接受过SYMTUZA抗逆转录病毒治疗史的受试者中，15%出现了任何原因和任何级别的皮疹事件不良反应]。皮疹事件为轻度至中度，通常发生在治疗的头四周内，并随着持续给药而消退。在使用SYMTUZA的受试者中，因皮疹而停药的比例为2%。

药物相互作用导致严重不良反应或病毒学反应丧失的风险

同时使用SYMTUZA和其他药物可能导致已知的或潜在的重大药物相互作用，这可能导致[见]禁忌症和药物的相互作用]：

• 临床显著的不良反应，从更多的同时暴露的药物。
• 大量暴露于SYMTUZA的临床显著不良反应。
• 较低的活性代谢物暴露会使伴随药物的治疗效果丧失。
• SYMTUZA治疗效果的丧失和低剂量SYMTUZA可能产生的耐药性。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表4，包括剂量建议。在SYMTUZA治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性;回顾SYMTUZA治疗期间的伴随药物;并监测伴随用药的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

当与其他药物一起使用时，SYMTUZA含有经可比司他增强的达那韦，可能会导致与观察到的或预期的达那韦与利托那韦共给药不同的药物相互作用。复杂或未知的药物相互作用机制排除了darunavir与利托那韦共同给药的药物相互作用外推到某些SYMTUZA相互作用[见]药物的相互作用和临床药理学]。

免疫重建综合征

免疫重建综合征已报道患者联合抗逆转录病毒治疗。在抗逆转录病毒联合治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能会出现艾滋病炎症反应懒散的，懒散的剩余机会性感染(如鸟型分支杆菌感染,巨细胞病毒，卡式肺肺炎［卡式肺囊虫肺炎),或肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病)，多肌炎，吉兰-巴罗综合征，和自身免疫性肝炎)也据报道发生在免疫重建的背景下;然而，发病时间变化较大，可在开始抗逆转录病毒治疗数月后发病。

新发或恶化的肾脏损害

上市后肾脏损害的病例，包括急性肾衰竭，近端含有taf的产品有肾小管病变(PRT)和范可尼综合征的报道;虽然大多数病例的特点是潜在的混杂因素可能导致报告的肾脏事件，但这些因素也可能使患者易发生替诺福韦相关的不良事件[见]不良反应]。对于估计肌酐清除率低于每分钟30ml的患者，不推荐使用SYMTUZA。

服用替诺福韦前药的肾功能受损患者和服用对肾脏有害处的包括非甾体抗炎药在内的药物发生肾脏相关不良反应的风险增加。

在开始使用SYMTUZA之前或之后，以及在SYMTUZA治疗期间，按照临床适当的时间表，评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。对于慢性肾病患者，也要评估血清磷。出现临床上明显肾功能下降或有范可尼综合征迹象的患者停用SYMTUZA。

Cobicistat是SYMTUZA的一种成分，由于抑制小管肌酐分泌而使血清肌酐升高而不影响肾小球过滤。在解释启动SYMTUZA的患者估计肌酐清除率的变化时，特别是有疾病或接受药物需要监测估计肌酐清除率的患者，应考虑这一影响。这种升高通常在开始治疗的2周内出现，停药后是可逆的。确诊血清肌酐升高大于0.4 mg/dL的患者应密切监测肾脏安全。

磺胺类过敏

达那韦含有磺胺部分。监测已知磺胺类药物的患者过敏在启动SYMTUZA之后。在达那韦与利托那韦联合应用的临床研究中，有或没有磺胺过敏史的受试者皮疹的发生率和严重程度相似。

乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

乳酸酸中毒使用核苷类似物，包括恩曲他滨(SYMTUZA的一种成分)和TDF(另一种成分)，报道了严重肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例前体药物替诺福韦单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用。任何出现临床或实验室结果提示乳酸的患者应暂停使用SYMTUZA治疗酸中毒或明显的肝毒性(即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性)。

糖尿病和高血糖

新的开始糖尿病既存状况恶化糖尿病相关知识,高血糖在HIV感染患者接受HIV的上市后监测期间，有什么报告蛋白酶抑制剂(PI)治疗。有些病人需要起始或剂量调整胰岛素或口头血糖过低的治疗这些事件的药剂。在某些情况下，糖尿病酮症酸中毒发生。在那些停止PI治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法对频率进行估计，也无法确定HIV PI治疗与这些事件之间的因果关系。

脂肪重新分配

身体脂肪的再分配/积累，包括中央脂肪肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰),外围浪费、面部消瘦、隆胸和“cushingoid在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到“外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病

有报告称出血增加，包括自发性皮肤血肿和关节积血在患有血友病A型和B型用HIV蛋白酶抑制剂(pi)治疗。在一些患者中，额外的血因子给出了。在一半以上的报告病例中，继续使用艾滋病毒药物治疗或在停止治疗后重新使用。PI治疗与这些发作之间的因果关系尚未确定。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

使用说明

建议患者每天按照规定的给药计划与食物一起服用SYMTUZA，因为错过给药可能导致耐药性的发展。告知患者在未咨询医生的情况下不要改变SYMTUZA的剂量或停止使用SYMTUZA治疗。对于不能吞服整片的患者，可以使用切片器将SYMTUZA切开，切开后应立即吞服整片剂量和给药方法]。

HBV合并感染患者治疗后乙型肝炎急性加重

在同时感染HBV和HIV-1并停用含有恩曲他滨和/或TDF的产品的患者中，已经报道了严重的乙型肝炎急性加重，并且同样可能在停用SYMTUZA时发生[见]警告和注意事项]。建议患者在未告知医疗保健提供者之前不要停止使用本品。

肝毒性

告知患者，SYMTUZA可能发生药物性肝炎(如急性肝炎、细胞溶解性肝炎)和肝损伤，包括一些死亡。如果出现肝脏问题的体征和症状，建议患者立即联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者皮肤反应轻重不等，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮疹以及毒性表皮坏死松解，SYMTUZA可能会发生。如果出现严重皮肤反应的体征或症状，包括但不限于严重皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变和/或结膜炎，建议患者立即联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

怀孕

告知患者在怀孕期间不建议使用SYMTUZA，如果在服用SYMTUZA期间怀孕，请告知其医疗保健提供者。告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠登记来监测暴露于SYMTUZA的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。

泌乳

指导HIV-1感染者不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。

药物的相互作用

SYMTUZA可能与许多药物相互作用;因此，应告知患者与SYMTUZA可能存在的严重药物相互作用，以及某些药物是SYMTUZA的禁忌症，其他药物可能需要调整剂量。建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他处方或非处方药物或草药产品，包括圣约翰草[见禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用]。

免疫重建综合征

建议病人如有任何感染症状，如某些晚期爱滋病病毒感染者，应立即通知医护人员(艾滋病)，以前感染的炎症体征和症状可能在开始抗艾滋病毒治疗后不久就会出现[见]警告和注意事项]。

肾功能损害

建议患者避免同时服用或近期使用肾毒性药物。肾功能损害，包括急性肾功能衰竭的病例，已被报道与替诺福韦前药的使用有关[见]警告和注意事项]。

乳酸酸中毒和严重肝肿大

乳酸性酸中毒和严重肝肿大合并脂肪变性，包括死亡病例，已报道使用类似SYMTUZA的药物。如果患者出现提示乳酸性酸中毒或明显肝毒性的临床症状，建议停用SYMTUZA警告和注意事项]。

脂肪重新分配

告知患者，接受包括SYMTUZA在内的抗逆转录病毒治疗的患者体内可能会出现脂肪的再分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

内

Darunavir被评估为致癌小鼠和大鼠口服灌胃至104周的电位。小鼠每日剂量分别为150、450和1000 mg/kg，大鼠每日剂量分别为50、150和500 mg/kg。在两种动物的雄性和雌性中，肝细胞腺瘤和癌的发病率都有剂量相关的增加甲状腺在雄性大鼠中观察到滤泡细胞腺瘤。在啮齿类动物中观察到的肝细胞发现被认为与人类的相关性有限。大鼠反复给药达那韦可引起肝微粒体酶诱导并增高甲状腺激素消除,使大鼠而非人类易患甲状腺肿瘤。在最高测试剂量下，达那韦的全身暴露量(基于AUC)在小鼠(小鼠)和大鼠(大鼠)之间，是在SYMTUZA中达那韦推荐治疗剂量下观察到的人类暴露量的0.5至0.6倍。Darunavir在一组试验中没有致突变性或基因毒性在体外和在活的有机体内检测包括细菌反向突变(Ames)、人淋巴细胞染色体畸变和在活的有机体内小鼠微核试验。

Cobicistat

在一项针对小鼠的长期致癌性研究中，分别在雄性和雌性中，剂量高达50和100 mg/kg/天时，未观察到与药物相关的肿瘤发生率增加。这些剂量的Cobicistat暴露量分别约为SYMTUZA中Cobicistat治疗日剂量的人体全身暴露量的8.6倍(男性)和20倍(女性)。在一项长期的大鼠抗比司他致癌性研究中，滤泡细胞腺瘤和/或癌的发生率增加甲状腺雄性在25和50毫克/公斤/天的剂量下，雌性在30毫克/公斤/天的剂量下观察到。滤泡细胞的发现被认为是大鼠特异性的，继发于肝微粒体酶诱导和甲状腺激素失衡，与人类无关。在大鼠致癌性研究中测试的最高剂量下，全身暴露量约为SYMTUZA中cobicistat治疗日剂量下人体全身暴露量的2倍。在反突变细菌试验中，可比司他没有基因毒性(艾姆斯测试),鼠标淋巴瘤，或大鼠微核试验。

Emtricitabine

在恩曲他滨的长期致癌性研究中，在剂量高达750 mg / kg /天的小鼠中(是SYMTUZA中恩曲他滨推荐剂量下人体全身暴露量的26倍)或在剂量高达600 mg / kg /天的大鼠中(是推荐剂量下人体全身暴露量的31倍)，未发现与药物相关的肿瘤发生率增加。在反突变细菌试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤试验或小鼠微核试验中，恩曲他滨没有基因毒性。恩曲他滨对雄性大鼠的生育能力的影响约为每日200毫克剂量的人的107倍，对雄性和雌性小鼠的影响约为每日200毫克剂量的88倍。从出生前开始每天接触的小鼠的后代生育能力正常(在子宫内在每日暴露量(AUC)下达到性成熟，大约是每日推荐剂量200毫克时人类暴露量的88倍。

替诺福韦alafenamide

由于TAF能迅速转化为替诺福韦，而且与TDF相比，TAF在大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量更低，因此仅对TDF进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了TDF的长期口服致癌性研究，暴露量大约是在人类中观察到的300毫克TDF治疗HIV-1感染时的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在这些研究中，在给予每日推荐剂量的TAF后，替诺福韦暴露量约为人类的167倍(小鼠)和55倍(大鼠)。在雌性小鼠中，高剂量的替诺福韦暴露使肝腺瘤增加，约为人类暴露的10倍(300 mg TDF)和167倍(10 mg TAF)。在大鼠中，该研究没有发现致癌物质。

TAF在反向突变细菌试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中没有遗传毒性。雄性大鼠在交配前28天和雌性大鼠在交配前14天至妊娠第7天以相当于人体体表面积比较剂量155倍的剂量给予TAF，对其生育能力、交配表现或早期胚胎发育没有影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于SYMTUZA的个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

怀孕期间不推荐使用SYMTUZA，因为在妊娠中期和晚期，darunavir和cobicistat的暴露量要低得多剂量和给药方法]。一项评估妊娠期间抗逆转录病毒药物代谢动力学的研究表明，与产后相比，妊娠中期和晚期的达那韦和可比司他暴露量明显降低(见数据)和[参见临床药理学]。

未来的来自APR的妊娠数据不足以充分评估出生缺陷的风险流产。然而，来自APR的现有数据显示，darunavir、cobicistat、emtricitabine或替诺福韦alafenamide (TAF)的主要出生缺陷总体风险与美国亚特兰大大都会参考人群中2.7%的主要出生缺陷背景率相比，没有统计学上的显著差异先天性缺陷计划(MACDP)(参见数据）.流产率未在apr中报告。在美国一般人群中，临床确认的妊娠流产率估计为15-20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在动物生殖研究中，分别给药达那韦低于1倍(小鼠和家兔)和高2.6倍(大鼠)，可比司他高1.7倍和4.1倍(大鼠和家兔)，恩曲他滨高88倍和7.3倍(小鼠和家兔)，替诺福韦alafenamide高等于或高85倍(大鼠和家兔)时，未观察到SYMTUZA各组分的不良发育影响。分别)比人体在SYMTUZA中这些成分的推荐日剂量下暴露(见数据）.在哺乳期给大鼠施用可比司他时，可比司他暴露量为人类在推荐治疗剂量下暴露量的1.1倍，未见不良发育影响。

临床考虑

怀孕期间不建议使用

不建议在怀孕期间使用SYMTUZA，因为怀孕期间darunavir和cobicistat的暴露量要低得多数据)和[参见临床药理学]。

孕妇不应开始使用SYMTUZA。对于在SYMTUZA治疗期间怀孕的个体，建议采用替代方案。

数据

人类的数据

Darunavir和cobicistat结合背景方案在临床试验中进行了评估，7名孕妇在入组前服用Darunavir和cobicistat，并愿意在整个研究过程中继续服用Darunavir和cobicistat。研究期间包括妊娠中期和晚期，持续12周产后。6名孕妇完成了试验。

在妊娠中期和晚期，作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分，darunavir和cobicistat的暴露量明显低于产后[见]临床药理学]。

完成研究的6名孕妇中有1人在妊娠晚期至产后期间出现HIV-1 RNA > 1000拷贝/mL的病毒学失败。5名孕妇在整个研究期间持续出现病毒学应答(HIV RNA <50拷贝/mL)。尚无临床资料表明妊娠期间服用达那韦和并存司他时的病毒学反应。

来自APR的关于暴露于SYMTUZA成分的孕妇总体主要出生缺陷的前瞻性报告与美国背景专业进行了比较出生缺陷率。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。使用外部比较器的局限性包括方法和人群的差异，以及由于潜在疾病造成的混淆。

内

根据对美国儿科协会(APR)的前瞻性报告，960多名孕妇在怀孕期间暴露于含darunavirv的方案导致活产(包括640多名在妊娠早期暴露，320多名在妊娠中期/晚期暴露)患病率妊娠早期暴露于含达那韦方案的活产婴儿出生缺陷发生率为3.7% (95% CI: 2.4%至5.5%)，妊娠中期/晚期暴露于含达那韦方案的活产婴儿出生缺陷发生率为2.5% (95% CI: 1.1%至4.9%)。

Cobicistat

根据对APR的前瞻性报告，在怀孕期间暴露于含可比司他方案导致活产的560多例(包括在妊娠早期暴露于含可比司他方案的470多例和在妊娠中期/晚期暴露于含可比司他方案的80多例)，在妊娠早期和中期/晚期暴露于含可比司他方案的活产婴儿中出生缺陷的发生率分别为3.6% (95% CI: 2.1%至5.7%)和1.1% (95% CI: 0.0%至6.2%)。

Emtricitabine

根据对APR的前瞻性报告，5400多名妊娠期间暴露于含恩曲他滨方案导致活产(包括3900多名妊娠早期暴露和1500多名妊娠中期/晚期暴露)，妊娠早期暴露于含恩曲他滨方案的活产出生缺陷患病率为2.6% (95% CI: 2.2%至3.2%)和2.7% (95% CI:(1.9%至3.7%)，妊娠中期/晚期暴露于含恩曲他滨的方案。

替诺福韦(TAF)

根据对APR的前瞻性报告，在怀孕期间暴露于含taf方案导致活产的660多例(包括在妊娠早期暴露的520多例和在妊娠中期/晚期暴露的130多例)，在妊娠早期和中期/晚期暴露于含taf方案的活产婴儿中，出生缺陷的发生率分别为4.2% (95% CI: 2.6%至6.3%)和3.0% (95% CI: 0.8%至7.5%)。

动物的数据

内

用达那韦进行的生殖研究显示，在小鼠中没有胚胎毒性或致畸性(从妊娠日起剂量高达1000mg /kg)。GD(6-15单独使用达那韦)和大鼠(在利托那韦存在或不存在的情况下，从GD 7-19开始剂量高达1000mg /kg)以及兔(从GD 8-20开始剂量高达1000mg /kg/天单独使用达那韦)。在这些研究中，达那韦暴露(基于AUC)在大鼠中较高(2.6倍)，而在小鼠和家兔中，与在SYMTUZA中推荐每日剂量的达那韦相比，暴露较低(不到1倍)。

Cobicistat

在妊娠第6-17天给妊娠大鼠口服可比司他，剂量高达125 mg/kg/天。增加后-植入当母体剂量为125 mg/kg/天时，胎儿体重下降。当剂量高达125 mg/kg/天时，未发现畸形。在SYMTUZA中，服用50 mg/kg/天的孕妇全身暴露量(AUC)比服用推荐日剂量的人类暴露量高1.7倍。

在妊娠7-20期间，对怀孕家兔口服剂量高达100 mg/kg/天的可比司他。在最高剂量为100 mg/kg/天时，未观察到对母体或胚胎/胎儿的影响。在SYMTUZA中，100 mg/kg/天的全身暴露量(AUC)比推荐日剂量的cobicistat人体暴露量高4.1倍。

在一项对大鼠进行的产前/产后发育研究中，从妊娠第6天至出生后第20、21或22天，以高达75 mg/kg的剂量口服可比司他。在75 mg/kg/天的剂量下，没有注意到母体或发育毒性。该剂量下的全身暴露量(AUC)是SYMTUZA中cobicistat推荐日剂量下人体暴露量的1.1倍。

Emtricitabine

通过器官发生(分别在妊娠第6至15天和第7至19天)给妊娠小鼠和家兔口服恩曲他滨(高达1000 mg/kg/天)。在对恩曲他滨进行的胚胎-胎儿毒性研究中，未观察到明显的毒理学效应，在SYMTUZA中，恩曲他滨对小鼠的暴露量约为人类的88倍，对家兔的暴露量约为人类的7.3倍。

在一项产前/产后发育研究中，小鼠被给予高达1000mg /kg/天的剂量;从出生前开始每天接触的后代没有观察到与药物直接相关的明显不良反应(在子宫内在SYMTUZA中，每日暴露于恩曲他滨的风险约为人体每日推荐剂量的88倍。替诺福韦阿拉芬胺(TAF): TAF通过器官发生(分别在妊娠第6至17天和第7至20天)口服给药给妊娠大鼠(最高250 mg/kg/天)和家兔(最高100 mg/kg/天)。大鼠和家兔的TAF暴露量与(大鼠)大致相似，而兔的TAF暴露量是人类推荐日剂量的85倍，未观察到不良的胚胎-胎儿效应。TAF迅速转化为替诺福韦;在SYMTUZA中TAF推荐日剂量下，大鼠和家兔的替诺福韦暴露量分别是人的51倍(大鼠)和80倍(家兔)。

由于TAF可迅速转化为替诺福韦，并且与TDF(替诺福韦的另一种前药)相比，TAF在大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，因此仅使用TDF对大鼠进行了产前/产后发育研究。哺乳期给药剂量高达600 mg/kg/天;在妊娠第7天[和哺乳期第20天]的后代中，替诺福韦暴露量约为人类每日推荐剂量TDF暴露量的14[21]倍，未观察到不良反应。

泌乳

风险概述

的疾病控制和预防中心建议美国感染艾滋病毒的母亲不得母乳喂养婴儿，以避免产后传播艾滋病毒感染的风险。

根据已发表的数据，恩曲他滨已被证明存在于人类母乳中。没有关于达那韦、可比司他或TAF在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。达若那韦和共存司他存在于哺乳期大鼠的乳汁中。替诺福韦已被证明在给予TDF后存在于哺乳期大鼠和恒河猴的乳汁中数据）.由于潜在的(1)艾滋病毒传播(在艾滋病毒阴性的婴儿中)，(2)病毒耐药性(在艾滋病毒阳性的婴儿中)，以及(3)母乳喂养婴儿的严重不良反应，指导母亲不要母乳喂养如果他们接受了SYMTUZA。

数据

动物的数据

内

在大鼠中进行的研究(单独使用达那韦或与利托那韦联合使用)表明，达那韦可从乳汁中排出。在大鼠产前和产后发育研究中，由于幼崽通过牛奶接触药物物质，观察到幼崽体重增加的减少。使用达那韦获得的最大母体血浆暴露量(使用利托那韦达到1000mg /kg)约为使用推荐临床剂量的达那韦与利托那韦的人获得的最大母体血浆暴露量的66%。

Cobicistat

在产前/产后发育期间毒理学研究中，在给药至75 mg/kg/天的情况下，在哺乳期第10天给药2小时后，测量了平均可比司他的乳血浆比高达1.9。

替诺福韦Alafenamide

对老鼠和猴子的研究表明，替诺福韦会从牛奶中排出。在哺乳期第11天，最高剂量的动物口服TDF(高达600 mg/kg/天)后，替诺福韦排泄到哺乳期大鼠的乳汁中，最高剂量约为血浆中位浓度的24%。替诺福韦被排泄到哺乳期恒河猴的乳汁中，单次皮下(30 mg/kg)剂量的替诺福韦浓度高达约4%的血浆浓度，导致暴露量(AUC)约为血浆暴露量的20%。

儿童使用

通过对SYMTUZA成分的研究，SYMTUZA治疗体重至少40 kg的儿科患者HIV-1感染的安全性和有效性得到了证实。在这一组中使用SYMTUZA的证据来自SYMTUZA在成人中的充分和良好对照的研究，以及SYMTUZA成分研究(试验GS-US-216-0128和GS-US-292-0106)在12至18岁以下感染HIV-1的儿科受试者中的额外药代动力学、安全性和病毒学数据[见]不良反应，临床药理学,临床研究]。

SYMTUZA在体重低于40公斤的儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

Darunavir是SYMTUZA的一种成分，不推荐用于3岁以下的儿科患者，因为在给药的幼鼠中观察到Darunavir的毒性和死亡率。

幼年动物毒性数据

内

在一项幼崽毒性研究中，大鼠直接服用达那韦(高达1000毫克/公斤)，从出生后第5天开始，血浆暴露水平为人类暴露水平的0.1至1.0。在一项为期4周的大鼠毒理学研究中，当在出生后第23天(相当于人类2至3岁)开始给药时，未观察到血浆暴露(与利托那韦联合)为人类血浆暴露水平的2倍而死亡。

老年使用

SYMTUZA的临床试验包括35名65岁以上的受试者，其中26名接受了SYMTUZA治疗。在老年受试者和65岁或以下的受试者之间没有观察到安全性或有效性的差异。一般来说，老年患者在使用和监测SYMTUZA时应谨慎，因为老年患者肝功能下降和伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见]临床药理学]。

肾功能损害

严重肾功能损害(肌酐清除率低于每分钟30ml)的患者不推荐使用SYMTUZA。肌酐清除率大于或等于每分钟30ml的患者无需调整SYMTUZA的剂量[见]临床药理学]。

可比司他可降低肌酐清除率而不影响实际肾小球功能。对于与SYMTUZA联合使用时需要调整剂量以治疗肾功能损害的药物，尚无剂量建议[见]警告和注意事项]。

肝损伤

轻度(Child-Pugh A类)或中度(Child-Pugh B类)肝功能损害患者无需调整SYMTUZA的剂量。SYMTUZA尚未在严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)中进行研究，关于SYMTUZA成分在该人群中的使用的数据有限。因此，SYMTUZA不推荐用于严重肝功能损害的患者临床药理学]。

过量

人类急性过量使用SYMTUZA的经验是有限的。没有具体的解药服用过量过量使用SYMTUZA的治疗包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

由于darunavir和cobicistat与血浆蛋白高度结合，它们不太可能被显著去除血液透析或腹膜透析。血液透析治疗在3小时内去除约30%的恩曲他滨剂量透析恩曲他滨给药后1.5小时内开始(血流量400ml /min，透析液流量600ml /min)。替诺福韦通过血液透析有效去除，提取系数约为54%。目前尚不清楚恩曲他滨或替诺福韦是否可以通过腹膜透析。

禁忌症

Darunavir和cobicistat都是细胞色素P450 3A (CYP3A)的抑制剂同种型。SYMTUZA不应与高度依赖CYP3A清除和血浆浓度升高与严重和/或危及生命事件(窄治疗指数)相关的药物共同给药。Darunavir和cobicistat都是细胞色素P450 3A (CYP3A)异构体的底物。SYMTUZA与CYP3A诱导剂合用预计会降低darunavir和cobicistat的血浆浓度，这可能导致darunavir的疗效丧失和耐药性的产生。由于可能发生严重和/或危及生命的事件或失去治疗效果，禁止与SYMTUZA合用的药物示例[见]药物的相互作用]如下所列。

• α1-adrenoreceptor拮抗剂: alfuzosin
• 抗惊厥药:卡马西平，苯巴比妥，苯妥英
• 反痛风：秋水仙碱，用于肾脏和/或肝脏损害患者
• 抗:利福平
• 抗精神病药物:鲁拉西酮、匹莫齐
• 心脏疾病:无人机，伊伐布雷定，雷诺嗪
• 麦角衍生物，如二氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角碱
• 草本产品:圣约翰草(贯叶连翘）
• 丙型肝炎直接作用抗病毒: elbasvir / grazoprevir
• 脂质改性剂:洛伐他汀，辛伐他汀
• 阿片样物质拮抗剂:naloxegol
• PDE-5抑制剂:西地那非时用于治疗肺动脉高压
• 镇静/催眠药:口服咪达唑仑、三唑仑

临床药理学

作用机制

SYMTUZA是抗逆转录病毒药物darunavir(加上CYP3A抑制剂cobicistat)、恩曲他滨和替诺福韦alafenamide的固定剂量组合[见]微生物学(12.4)]。

药效学

心脏电生理学

已对达那韦、可比司他和替诺福韦进行了全面的QT间期试验。恩曲他滨或SYMTUZA联合用药对QT间期的影响尚未评估。

内

在一项针对40名健康受试者的全面QT/QTc研究中，达那韦(与100mg利托那韦共给药)约为推荐剂量2倍的达那韦剂量不影响QT/QTc间期。

Cobicistat

在48名健康受试者的全面QT/QTc研究中，单剂量的cobicistat 250 mg和400 mg(是SYMTUZA剂量的1.67和2.67倍)不影响QT/QTc间期。服用共存司他的受试者PR间期延长。基线校正后，与安慰剂相比，250 mg可比司他剂量的PR最大平均值(95%置信上限)为9.5(12.1)毫秒，400 mg可比司他剂量为20.2(22.8)毫秒。由于SYMTUZA固定剂量联合片剂中使用的150mg cobicistat剂量低于全面QT间期研究中研究的最低剂量，因此使用SYMTUZA治疗不太可能导致临床相关的PR延长。

替诺福韦Alafenamide

在一项对48名健康受试者进行的全面QT/QTc研究中，替诺福韦阿拉那胺在推荐剂量或约为推荐剂量5倍的剂量下不影响QT/QTc间期，也不延长PR间期。

对血清肌酐的影响

在肾功能正常(eGFRCG≥80 mL/min, N=12)和轻中度肾功能损害(eGFRCG 50 ~ 79 mL/min, N=18)的受试者中研究了可比司他对血清肌酐的影响。在肾功能正常(-9.9±13.1 mL/min)和轻中度肾功能损害(-11.9±7.0 mL/min)的受试者中，使用150 mg可比司他治疗7天后，用Cockcroft-Gault法(eGFRCG)计算的肾小球滤过率较基线有统计学意义的下降。在停用cobicistat 7天后，与基线相比，肾功能正常或轻度至中度肾功能损害的受试者eGFRCG没有统计学意义上的变化。实际肾小球滤过率，由清除率决定探针在肾功能正常和轻度至中度肾功能损害的受试者中，使用可比司他治疗期间与基线相比没有改变，表明可比司他抑制小管肌酐分泌，体现为eGFRCG的降低，而不影响实际肾小球滤过率。

药物动力学

吸收、分布、代谢和排泄

与整片吞下给药相比，口服片剂对SYMTUZA成分的生物利用度没有影响。

SYMTUZA各组分的药代动力学(PK)特性和PK参数分别见表5和表6。

表5:SYMTUZA各成分的药动学性质

	内	Cobicistat	Emtricitabine	TAF
吸收
最高温度(h)	3.0	3.0	1.5	0.5
高脂肪食物的影响一个(与禁食相比)
AUClast LS平均比值，90% CI	1.52 (1.32 - -1.76)	1.41 (1.02 - -1.96)	1.00 (0.96 - -1.04)	1.12 (1.01 - -1.23)
Cmax LS平均比值，90% CI	1.82 (1.55 - -2.14)	1.30 (0.94 - -1.80)	0.79 (0.71 - -0.89)	0.55 (0.42 - -0.71)
分布
%与人血浆蛋白结合	95b	97 - 98	< 4	~ 80
蛋白质结合数据的来源	在体外	在体外	在体外	体外
Blood-to-plasma比率	0.64	0.5	0.6	1.0
新陈代谢
新陈代谢	CYP3A	CYP3A (主要) CYP2D6 (小)	没有显著代谢	组织蛋白酶的c (PBMCs) CES1 (肝细胞) CYP3A (最小)
消除
t1/2(h)	9.4	3.2	7.5	0.5d
主要淘汰途径	新陈代谢	新陈代谢	肾小球滤过和活跃的小管分泌	新陈代谢 (>口服剂量的80%)
经粪便排出的剂量的百分比e	79.5f	86.2	13.7	31.7
经尿液排出的剂量的百分比e	13.9f	8.2	70	＜1
外周血单个核细胞;羧酸酯酶-1 一个约928千卡;504千卡来自脂肪 (56克)，260千卡来自碳水化合物，164千卡来自蛋白质。 b主要是α -1-酸性糖蛋白 c在活的有机体内TAF在细胞内水解形成替诺福韦 (主要代谢物)，它被磷酸化为活性代谢物，二磷酸替诺福韦。在体外研究表明TAF在pbmc和巨噬细胞中被组织蛋白酶A代谢为替诺福韦;肝细胞中的CES1。与中度CYP3A诱导探针依非韦伦共给药时，TAF暴露不受影响。 d请注意，具有药理活性的代谢物替诺福韦二磷酸在pbmc中的半衰期为150-180小时。替诺福韦在血浆中的中位消除半衰期约为44小时。 e质量平衡研究中的剂量:达那韦 (单次给药14C]达那韦与利托那韦多剂量合用100 mg;cobicistat (单次给药14C] cobicistat多次给药后6天);emtricitabine (单次给药14C]恩曲他滨后多次给药10天);TAF (单次给药14C] TAF)。 f未改变的达鲁那韦分别占粪便和尿液给药剂量的41.2%和7.7%。

表6:Darunavir, Cobicistat, Emtricitabine，替诺福韦Alafenamide (TAF)及其代谢物替诺福韦(Tenofovir)与食物口服SYMTUZA后hiv感染成人的稳态药代动力学参数

参数平均值(SD)	内		Cobicistat一个	Emtricitabine一个	TAF	替诺福韦一个
Cmax ng / mL	8826 (33.3)一个		1129 (35.3)	2056 (25.3)	163 (51.9)一个	18.8 (37.6)
AUC24h ng.h /毫升	87909 (20232)b	85972 (22413)c	8745 (43.9)	11918.0 (35.9)	132 (41)b	339 (37.1)
C0h ng / mL	1899 (759)b	1813 (859)c	31 (135)	93.1 (58.3)	NA	11.7 (39.3)
一个来自2期PK亚研究(N=21) b来自SYMTUZA 3期研究TMC114FD2HTX3001在ARV naïve患者中的群体PK分析(N=355) c来自SYMTUZA 3期研究TMC114IFD3013在ARV经历受试者中的群体PK分析(N=750)

特定的人群

老年患者

内

对服用达那韦与可比司他、恩曲他滨和替诺福韦阿拉那胺联合用药的hiv感染者的药代动力学分析显示，小于或等于65岁的达那韦药代动力学与大于65岁的达那韦药代动力学没有显著差异(N=25)。

可比司他和恩曲他滨

合比司他和恩曲他滨在老年人(65岁及以上)中的药代动力学尚未得到充分评估。

TAF联合恩曲他滨、依维替重力韦和可比司他的2期和3期试验中hiv感染者的群体药代动力学分析显示，年龄对75岁以下TAF暴露没有临床相关影响。

体重至少40公斤的儿科患者

现有的SYMTUZA不同成分的药代动力学数据表明，体重至少40公斤的成人和儿童受试者之间的暴露没有临床相关差异。

Darunavir和Cobicistat

在12岁至18岁以下、体重至少40公斤的儿童受试者中，接受达鲁那韦800 mg和可比司他150 mg联合用药(N=7)，成人和儿童受试者的几何平均达鲁那韦Cmax值相似。darunavir AUC24h和C24h的几何平均值比成人低15%和32%，儿童受试者的几何平均值比分别为0.85 (90% CI: 0.64, 1.13)和0.68 (90% CI: 0.30, 1.55)。这些差异不被认为具有临床意义。几何平均共存药AUC24h、Cmax和C24h值在儿童受试者和成人中具有可比性(表7)。

表7:Darunavir与Cobicistat联合应用于HIV 1型感染成人和体重至少40 kg的儿童受试者后，Darunavir和Cobicistat的多剂量PK参数^一个

几何平均值(CV%)	内	Cobicistat
儿童主题一个	N = 7	N = 7
AUC24h (mcg.hr /毫升)	77.22 (29.5)	8.33 (34.9)
Cmax(微克/毫升)	7.32 (21.7)	1.10 (20.0)
C24h(微克/毫升)	0.68 (91.6)	0.02 (123.9)b
成年人c	N = 21	N = 21
AUC24h (mcg.hr /毫升)	90.56 (45.3)	7.69 (43.9)
Cmax(微克/毫升)	8.34 (33.3)	1.04 (35.3)
C24h(微克/毫升)	1.00 (108.0)	0.02 (135.1)d
变异系数;MCG =微克 一个来自GS-US-216-0128试验的密集PK分析，其中艾滋病毒感染的受试者服用达那韦800毫克和共存司他150毫克，每天一次，2次nrti bN = 5;两名cobicistat C24h浓度检测不到的受试者的数据被排除在汇总统计之外 c来自GS-US-299-0102试验的密集PK分析，其中hiv感染者每天服用一次SYMTUZA dN = 18

恩曲他滨和替诺福韦

在24名12岁至18岁以下儿童受试者中，接受恩曲他滨+ TAF或埃韦替重力韦+可比司他的儿童受试者中，恩曲他滨Cmax和C24h的几何平均值与成人相当，几何平均值比值分别为1.10 (90% CI: 0.98, 1.23)和1.07 (90% CI: 0.88, 1.29)(表8)。儿童受试者的恩曲他滨AUC24h几何平均值比成人高21%，几何平均值比值为1.21 (90% CI: 1.09, 1.34)。儿童受试者的几何平均替诺福韦alafenamide Cmax和AUClast值分别比成人低29%和23%，几何平均比值分别为0.71 (90% CI: 0.50, 1.00)和0.77 (90% CI: 0.59, 1.02)(表8)。观察到的差异未被认为具有临床意义。

表8:HIV 1型成人和儿童患者口服食物给药后恩曲他滨和替诺福韦阿拉那胺的多剂量PK参数

几何平均值(CV%)	Emtricitabine	替诺福韦alafenamide
儿童主题一个	N = 24	N = 24
AUC24h (mcg.hr /毫升)b	14.0 (23.9)	0.16 (55.8)
Cmax(微克/毫升)	2.2 (22.5)	0.14 (64.4)
C24h(微克/毫升)	0.10 (38.9)c	NA
成年人d	N = 19	N = 19
AUC24h (mcg.hr /毫升)b	11.6 (16.6)	0.21 (47.3)
Cmax(微克/毫升)	2.0 (20.2)	0.19 (64.6)
C24h(微克/毫升)	0.09 (46.7)	NA
变异系数;MCG =微克;NA =不适用 一个来自研究GS-US-292-0106在treatment-naïve感染HIV-1的儿科受试者中进行的密集PK分析 b替诺福韦阿拉芬胺的AUClast cN = 23 d试验GS-US-292-0102在接受恩曲他滨+替诺福韦阿拉那胺和依维替韦+可比司他治疗的hiv感染成人中进行了密集的PK分析

性别和种族

darunavir, cobicistat, emtricitabine或替诺福韦alafenamide的药代动力学没有基于性别或种族的临床相关差异。

肾脏损害患者

内

达鲁那韦与利托那韦合用的中度肾功能损害HIV-1感染患者的药代动力学没有改变(肌酐清除率在30-60 mL/min之间，通过Cockcroft-Gault方法估计，N=20)。目前尚无严重肾功能损害的HIV-1感染患者的药代动力学数据终末期肾病darunavir与cobicistat同时服用特定人群使用]。

Cobicistat

严重肾功能损害受试者(根据Cockcroft-Gault方法估计肌酐清除率低于30 mL/min)和健康受试者之间的共比他药代动力学没有观察到临床相关差异[见]特定人群使用]。恩曲他滨:严重肾功能损害患者(根据Cockcroft-Gault方法估计肌酐清除率低于30ml /min)的平均全身恩曲他滨暴露量高于肾功能正常的受试者[见]特定人群使用]。

替诺福韦Alafenamide

在TAF的研究中，严重肾功能损害受试者(Cockcroft-Gault方法估计肌酐清除率为15- 30ml /min)和健康受试者之间的TAF或其代谢物替诺福韦的药代动力学未观察到临床相关差异[见]特定人群使用]。

肝功能损害患者

内

在轻度肝功能损害(Child-Pugh A级，n=8)和中度肝功能损害(Child-Pugh B级，n=8)受试者中，达若那韦(600 mg与利托那韦100 mg，每日两次)的药代动力学与肝功能正常受试者(n=16)相比无临床相关差异。严重肝功能损害对达那韦药代动力学的影响尚未得到评估[见]特定人群使用]。

Cobicistat

在中度肝功能损害受试者(Child-Pugh Class B)和健康受试者之间共存他司他药代动力学无临床相关差异。严重肝功能损害对可比司他药代动力学的影响尚未得到评价特定人群使用]。

Emtricitabine

恩曲他滨在肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究;然而，恩曲他滨不能被肝酶显著代谢，因此肝损害的影响应该是有限的特定人群使用]。替诺福韦Alafenamide:在轻度、中度(Child-Pugh A类和B类)或重度肝功能损害(Child-Pugh C类)患者中未观察到替诺福韦Alafenamide或其代谢物替诺福韦药代动力学的临床相关变化;(见特定人群使用]。

乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染患者

内

在服用达那韦和利托那韦联合给药的hiv感染者中，对临床试验数据进行的48周分析表明，乙型肝炎和/或慢性乙型肝炎丙型肝炎病毒合并感染状态对达那韦暴露无明显影响。

Cobicistat

临床试验中没有足够的药代动力学数据来确定乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染对共存司他药代动力学的影响。

恩曲他滨和替诺福韦

恩曲他滨和替诺福韦阿拉那胺在合并乙型和/或丙型肝炎病毒感染的受试者中的药代动力学尚未得到充分评估。

怀孕和产后

作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分，服用达若那韦/可比司他后，在妊娠中期和晚期，与产后6-12周相比，总达若那韦和未结合的达若那韦暴露量显著降低(见表9和图1)。

表9:作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分，每日一次给予Darunavir/Cobicistat后，妊娠中期、妊娠晚期和产后总达若那韦的药代动力学结果

总达那韦的药代动力学 (均数±标准差)	妊娠中期 N = 7	妊娠晚期 N = 6	产后 (6 - 12周) N = 6
Cmax ng / mL	4340±1616	4910±970	7918±2199
AUC24h ng.h /毫升	47293±19058	47991±9879	99613±34862
Cmin ng / mL	168±149	184±99	1538±1344

图1:作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分，在妊娠第2和第3个月与产后相比，服用达若那韦/可比司他800/150 mg /天一次后，总达若那韦和非结合达若那韦及总可比司他的药代动力学结果(受试者内比较)

药物的相互作用

Darunavir由CYP3A代谢。可比司他由CYP3A代谢，少量由CYP2D6代谢。Darunavir与cobicistat合用是一种CYP3A和CYP2D6抑制剂。可比司他抑制以下转运蛋白:P-gp、BCRP、MATE1、OATP1B1和OATP1B3。基于在体外数据显示，cobicistat预计不会诱导CYP1A2或CYP2B6在活的有机体内数据显示，预计cobicistat不会在临床上显著程度上诱导MDR1或CYP3A。可比司他对CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导作用尚不清楚，但基于CYP3A，预计其诱导作用较低在体外感应数据。

恩曲他滨不是人类CYP450酶的抑制剂。在体外临床药物相互作用研究表明，cypp介导的恩曲他滨与其他药物相互作用的可能性很低。替诺福韦阿拉芬胺不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或UGT1A的抑制剂。它不是CYP3A的抑制剂或诱导剂在活的有机体内。

在健康受试者中进行了darunavir/cobicistat和达比加群酯的药物相互作用研究。达那韦与达比加群酯共给药的影响见表10。

表10:药物相互作用:药代动力学参数流行性流感减毒活疫苗药物darunavir/cobicistat存在时

流行性流感减毒活疫苗药物	剂量/时间表		N	PK	的平均比值(90% CI)流行性流感减毒活疫苗药物加/不加达那韦的药代动力学参数 无效应=1.00
	流行性流感减毒活疫苗药物	内/ cobicistat			Cmax	AUC	Cmin
Dabigatran etexilate	150毫克	800/100 mg单剂	14	↑	2.64 (2.29 - -3.05)	2.64 (2.32 - -3.00)	-
		800/100毫克q.d一个	14	↑	1.99 (1.72 - -2.30)	1.88 (1.65 - -2.13)	-
N =有数据的受试者数量 每日一次 一个每日800/100 mg，连用14天，然后与达比加群酯合用。

微生物学

作用机制

内

Darunavir是HIV-1蛋白酶的抑制剂。它选择性地抑制感染细胞中HIV-1编码Gag-Pol多蛋白的切割，从而阻止成熟病毒颗粒的形成。

Cobicistat

Cobicistat是一种选择性的、基于机制的CYP3A亚家族cyppp450抑制剂。可比司他抑制CYP3A介导的代谢可增强CYP3A底物的全身暴露。

Emtricitabine

恩曲他滨是胞苷的核苷类似物，通过细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5'-三磷酸。恩曲他滨5'-三磷酸通过与天然底物脱氧胞苷5'-三磷酸竞争和被合并到新生病毒DNA中从而抑制HIV-1逆转录酶(RT)的活性，从而导致链终止。恩曲他滨5 ' -三磷酸是哺乳动物DNA聚合酶α， β， ε和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。

替诺福韦Alafenamide

TAF是替诺福韦(2 ' -脱氧腺苷单磷酸类似物)的膦酸前药。血浆暴露于TAF允许渗透到细胞中，然后TAF通过组织蛋白酶a水解在细胞内转化为替诺福韦，替诺福韦随后被细胞激酶磷酸化为活性代谢物替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸通过HIV RT结合到病毒DNA中抑制HIV-1复制，从而导致DNA链终止。替诺福韦二磷酸是哺乳动物DNA聚合酶的弱抑制剂，包括线粒体DNA聚合酶γ，没有证据表明在细胞培养中对线粒体有毒性。

抗病毒活性

内

Darunavir在急性感染的t细胞系、人pbmc和中位EC的人单核/巨噬细胞中显示出对HIV-1实验室株和临床分离株和HIV-2实验室株的活性₅₀值范围为1.2至8.5 nM(0.7至5.0 ng/mL)。Darunavir在细胞培养中对广泛的HIV-1 M组(a、B、C、D、E、F、G)和O组EC原代分离株显示抗病毒活性₅₀取值范围在0.1 ~ 4.3 nM之间。欧共体₅₀在存在人血清的情况下，darunavir的值中位数增加5.4。

Cobicistat

可比司他在细胞培养中对HIV-1没有检测到抗病毒活性。恩曲他滨:在T淋巴母细胞样细胞系、MAGI-CCR5细胞系和原代pbmc中评估了恩曲他滨对实验室和临床分离的HIV-1的抗病毒活性。欧共体₅₀恩曲他滨在1.3 ~ 640 nM范围内。恩曲他滨在细胞培养中对HIV-1分支A、B、C、D、E、F和G (EC)显示抗病毒活性₅₀值范围为7 ~ 75 nM)，显示出菌株对HIV-2 (EC)的特异性活性₅₀值范围为7-1,500 nM)。

替诺福韦Alafenamide

TAF对实验室和临床分离的HIV-1亚型B的抗病毒活性在淋巴母细胞样细胞系、PBMCs、原代单核/巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞中进行了评估。欧共体₅₀TAF值为2.0 ~ 14.7 nM。TAF在细胞培养中对所有HIV-1组(M, N, O)显示抗病毒活性，包括A, B, C, D, E, F和G (EC)亚型₅₀值范围为0.10 ~ 12.0 nM)和菌株对HIV-2 (EC)的特异性活性₅₀值范围为0.91 ~ 2.63 nM)。

在细胞培养联合抗病毒活性试验中，达若那韦、恩曲他滨和替诺福韦联合使用无拮抗作用。此外，darunavir, emtricitabine和替诺福韦alafenamide与已批准的主要HIV抗病毒药物(pi, nrti, nnrti和iniss)中的一组代表性药物无拮抗作用。已批准的HIV抗病毒药物的抗病毒活性不被共存司他拮抗。

电阻

细胞培养

内

在细胞培养中，选择了对达那韦敏感性降低的HIV-1分离株，并从接受达那韦与利托那韦联合治疗的受试者中获得。从野生型HIV-1细胞培养中获得的darunavir耐药病毒对darunavir的敏感性降低了21- 88倍，并在蛋白酶中产生了以下2 - 4个氨基酸替换:S37D、R41E/T、K55Q、H69Q、K70E、T74S、V77I或I85V。从9株含有多个PI耐药相关替换的HIV-1病毒株中筛选达鲁纳病毒耐药HIV-1细胞培养结果显示，蛋白酶基因共出现22个突变，编码氨基酸替换L10F、V11I、I13V、I15V、G16E、L23I、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、F53L、L63P、A71V、G73S、L76V、V82I、I84V、T91A/S和Q92R，其中以L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V最为常见。这些darunavir耐药病毒至少有8个蛋白酶取代，在最终EC中表现出50- 641倍的darunavir敏感性降低₅₀取值范围为125nm ~ 3461nm。

Emtricitabine

在细胞培养和用恩曲他滨治疗的受试者中选择对恩曲他滨敏感性降低的HIV-1分离株。降低对恩曲他滨的易感性与HIV-1 RT中M184V或I替代相关。

替诺福韦Alafenamide

在细胞培养中选择对TAF敏感性降低的HIV-1分离株。TAF选择的HIV-1分离株在HIV-1 RT中表达K65R替代，有时存在S68N或L429I替代。此外，在HIV-1 RT中观察到K70E的替代。

临床试验

Darunavir耐药相关替代(V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54L或M、T74P、L76V、I84V和L89V) HIV-1蛋白酶来源于经历过抗逆转录病毒治疗的患者的临床试验数据，这些患者均为经历过蛋白酶抑制剂治疗的患者。美国国际艾滋病协会(IAS-USA)定义的PI耐药替代品降低了对达那韦的病毒学反应。

在AMBER临床试验中，没有抗逆转录病毒治疗史的受试者中，有7名患者在治疗方案中定义病毒学失败，并且在失败或更晚的时间点HIV-1 RNA≥400拷贝/mL，他们在SYMTUZA组中有基线后的耐药数据。所有受试者均未检测到darunavir耐药相关替代或其他初级蛋白酶抑制剂耐药相关替代，只有一名受试者出现M184M/I/V，这导致对恩曲他滨和拉米夫定耐药。在比较PREZCOBIX +恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡酯组中，有2例方案定义的病毒学失败，基线后耐药数据，均未检测到耐药出现。

在病毒学抑制的受试者切换到SYMTUZA的EMERALD临床试验中，1名受试者出现反弹，2名早期停止研究的受试者出现基线后耐药基因型。没有受试者使用达若那韦、初级蛋白酶抑制剂、恩曲他滨或替诺福韦耐药相关替代品。在对照组中，有3名受试者在基线后基因型反弹，未观察到与耐药相关的替代。

抗力移转

内

已观察到pi之间的交叉阻力。在细胞培养中，Darunavir对amprenavir、atazanavir、indinavir、lopinavir、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和/或替普那韦耐药的3309株临床分离株的敏感性降低了不到10倍，这表明对这些PIs耐药的病毒仍然对Darunavir敏感。在这些PI耐药的临床分离株中，26%至96%对其他PI的敏感性下降不到10倍[奈非那韦(26%)、利托那韦(34%)、洛匹那韦(46%)、因地那韦(57%)、阿扎那韦(59%)、沙奎那韦(64%)、安非那韦(70%)和替普那韦(96%)]。

darunavir与核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、gp41融合抑制剂、CCR5共受体拮抗剂或整合酶链转移抑制剂之间不太可能发生交叉耐药，因为病毒靶点不同。

Emtricitabine

M184V或I取代的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定交叉耐药，但对二腺苷、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定保持敏感性。

替诺福韦Alafenamide

替诺福韦耐药相关替代K65R和K70E导致对阿巴卡韦、二腺苷、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。具有多个胸腺嘧啶类似物取代(M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R)的HIV-1或具有T69S双插入突变或包含K65R的Q151M取代复合物的多核苷抗性HIV-1在细胞培养中对TAF的敏感性降低。

动物毒理学和/或药理学

在给予替诺福韦阿拉芬胺3个月和9个月后，在相同严重程度的狗中观察到轻微到轻微的葡萄膜单核细胞浸润;3个月恢复期后出现可逆性。当狗的全身暴露量为每日推荐剂量TAF的3.5倍(TAF)和0.62倍(替诺福韦)时，未观察到眼睛毒性。

临床研究

无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染患者的临床试验结果

SYMTUZA在无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1患者中的疗效在3期试验TMC114FD2HTX3001 [NCT02431247， (AMBER)]中进行了评估，受试者以1:1的比例随机分配，接受SYMTUZA (N=362)或PREZCOBIX和FTC/TDF (N=363)的联合治疗，每天一次。中位年龄为34.0岁(18-71岁)，88.3%为男性，83%为白人，11%为黑人，2%为亚洲人。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.5 log10拷贝/mL(范围1.3-6.7)，18%的基线病毒载量≥100,000拷贝/mL。中位基线CD4+细胞计数为453个细胞/mm^3.(范围38至1456格/毫米^3.）.

治疗48周时的病毒学结果见表11。

表11:没有抗逆转录病毒治疗史的HIV-1患者48周AMBER的病毒学结果

	SYMTUZA N = 362	PREZCOBIX + FTC / TDF N = 363
病毒学反应
HIV-1 RNA <50拷贝/mL	91%	88%
治疗的区别一个	2.7 (95% ci: -1.6;7.1)
病毒学失败b	4%	3%
第48周窗期无病毒学数据c	4%	8%
原因
由于不良事件或死亡而中止试验	2%	4%
因其他原因中止试验d	1%	3%
在窗口期间缺少数据，但在试验中	1%	1%
一个基于分层调整MH试验，分层因素为HIV-1 RNA水平(≤100,000或> 100,000拷贝/mL)和CD4+细胞计数(< 200或≥200细胞/μL)。 b纳入在第48周窗口内有≥50拷贝/mL的受试者;由于缺乏或丧失疗效而提前停药的受试者;因不良事件(AE)、死亡、缺乏或丧失疗效以外的原因停药且停药时病毒值≥50拷贝/mL的受试者。 c第295天-第378天 d其他原因包括撤回同意、失去跟踪和不遵守规定等。

第48周CD4+细胞计数较基线平均增加189和174个细胞/mm^3.在SYMTUZA组和PREZCOBIX + FTC/TDF组中，

病毒学抑制的HIV-1感染患者改用SYMTUZA的临床试验结果

3期试验TMC114IFD3013 [NCT02269917， (EMERALD)]评估了SYMTUZA对HIV-1感染的病毒学抑制(HIV-1 RNA小于50拷贝/mL)受试者的疗效。受试者被病毒学抑制至少2个月，并且在入组前一年病毒载量升高不超过一次超过50个HIV-1 RNA拷贝/mL。受试者接受稳定的抗逆转录病毒治疗方案(至少6个月)，包括每日一次的bPI [darunavir或atazanavir(均与利托那韦或cobicistat一起增加)，或洛匹那韦与利托那韦]联合恩曲他滨和TDF。受试者没有达那韦治疗失败的历史，也没有已知或疑似达那韦耐药相关的替代品。方案没有明确排除恩曲他滨或替诺福韦耐药相关的替代品。他们要么改用SYMTUZA (N=763)，要么继续他们的治疗方案(N=378)(随机2:1)。受试者的中位年龄为46岁(范围19-78岁)，82%为男性，75%为白人，21%为黑人，2%为亚洲人。中位基线CD4+细胞计数为628个细胞/mm^3.(量程111-1921格/毫米^3.）.总体而言，15% (N=169)的受试者先前有病毒学失败。5名受试者存档了替诺福韦耐药相关替代，53名受试者存档了恩曲他滨耐药相关替代，主要在RT位置M184。在48周(N=50)或最后一次治疗病毒载量(N=3)时，所有接受恩曲他滨耐药替代的受试者的HIV-1 RNA均<50拷贝/mL。病毒学结果见表12。先前的病毒学失败不影响治疗结果。

表12:在HIV-1病毒学抑制的受试者切换到SYMTUZA后，48周时EMERALD的病毒学结果

	SYMTUZA N = 763	bPI + FTC / TDF N = 378
病毒学失败一个	1%	1%
治疗的区别b	0.3 (95% ci: -0.7;1.2)
HIV-1 RNA <50拷贝/mL	95%	94%
第48周窗期无病毒学数据c	4%	6%
原因
由于不良事件或死亡而中止试验	1%	1%
因其他原因中止试验d	3%	4%
在窗口期间丢失数据，但正在试用	<1％	1%
一个纳入在第48周窗口内有≥50拷贝/mL的受试者;由于缺乏或丧失疗效而提前停药的受试者;非因不良事件(AE)、死亡、缺乏或丧失疗效而停药，且停药时病毒值≥50拷贝/mL的受试者。 b基于MH测试调整筛选时的bPI (ATV与rtv或COBI, DRV与rtv或COBI, LPV与rtv)。 c第295天-第378天 d其他原因包括撤回同意、失去跟踪和不遵守规定等

第48周CD4+细胞计数较基线平均增加20个细胞/mm^3.切换到SYMTUZA和8个细胞/毫米的受试者^3.在保持PI + FTC/TDF基线的受试者中。

儿童HIV-1感染的临床试验结果

SYMTUZA成分的药代动力学特征、安全性和抗病毒活性在12岁至18岁以下感染HIV-1的儿科受试者中进行了开放标签临床试验:GS-US-216-0128 (N=7)和GS-US-292-0106 (N=50)。

在2/3期试验GS-US-216-0128中，darunavir 800 mg和cobicistat 150 mg，每日一次，2次nrti，在7名12至18岁以下、体重至少40 kg的病毒学抑制的儿童受试者中进行评估。受试者的年龄中位数(范围)为14(12-16)岁，体重中位数(范围)为57 (45-78)kg。基线时，所有受试者的血浆HIV-1 RNA <50拷贝/mL, CD4+细胞计数中位数(范围)为1,117(658-2,416)个细胞/mm^3.。在第48周，维持HIV-1 RNA <50拷贝/mL的受试者比例为86%，CD4+细胞计数较基线的中位数变化为-342个细胞/mm^3.(范围-1,389至210格/毫米^3.）.有资料的6名受试者CD4+细胞计数均在800细胞/mm以上^3.第48周。

在2/3期试验GS-US-292-0106中，cobicistat 150 mg，恩曲他滨200 mg，替诺福韦alafenamide 10 mg，作为固定剂量联合方案的一部分，与elvitegravir 150 mg一起，在50名年龄在12岁至18岁以下，体重至少35 kg的HIV-1儿科受试者中进行了评估。受试者年龄中位数(范围)为15岁(12-17岁)。基线时，血浆HIV-1 RNA中位数(范围)为4.7 (3.3-6.5)log10拷贝/mL, CD4+细胞计数中位数(范围)为456(95- 1110)个细胞/mm^3.22%基线血浆HIV-1 RNA >100,000拷贝/mL)。在第48周，HIV-1 RNA <50拷贝/mL的受试者比例为92%，CD4+细胞计数较基线增加的中位数为220个细胞/mm^3.。

SYMTUZA在体重低于40公斤的儿童患者中的应用尚未确定[见]特定人群使用]。

患者信息

SYMTUZA^®
(sim toó zah)
(达那韦、可比司他、恩曲他滨和替诺福韦)片

关于SYMTUZA，我应该知道的最重要的信息是什么?

SYMTUZA可能会导致严重的副作用，包括:

• 乙型肝炎病毒感染(HBV)的恶化。您的医疗保健提供者将在开始使用SYMTUZA治疗之前对您进行HBV检测。如果您有HBV感染并服用SYMTUZA，如果您停止服用SYMTUZA，您的HBV可能会恶化(突然发作)。“突然发作”是指你的乙肝病毒感染突然复发，病情比以前更严重。
  • 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用SYMTUZA。
  • 不要用完SYMTUZA。在你的SYMTUZA完全消失之前，重新填写你的处方或与你的医疗保健提供者交谈。
  • 如果您停止服用SYMTUZA，您的医疗保健提供者将需要经常检查您的健康状况，并在几个月内定期进行血液检查以检查您的HBV感染情况，或者给您提供治疗HBV感染的药物。停止服用SYMTUZA后，告诉您的医疗保健提供者您可能出现的任何新的或不寻常的症状。
• 肝酶的变化。有乙型或丙型肝炎病毒感染史或有某些肝酶改变的人在SYMTUZA治疗期间发生新的或恶化的肝脏问题的风险可能增加。没有肝脏疾病史的人在使用SYMTUZA治疗期间也可能出现肝脏问题。您的医疗保健提供者可能需要在使用SYMTUZA治疗之前和治疗期间做测试来检查您的肝酶。
• 严重的肝脏问题。在极少数情况下，严重的肝脏问题可能会导致死亡。如果出现以下症状:皮肤或眼睛的白色部分变黄，尿液呈深茶色，大便呈浅色，食欲不振数天或更长时间，恶心，呕吐或胃痛，请立即告知您的医疗保健提供者。

SYMTUZA可能导致严重或危及生命的皮肤反应或皮疹。有时这些皮肤反应和皮疹会变得很严重，需要去医院治疗。如果你出现皮疹，立即打电话给你的医疗保健提供者。停止服用塞图扎如果出现以下症状的任何皮肤变化，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 发热
• 疲劳
• 肌肉或关节疼痛
• 水泡或皮肤损伤
• 口腔溃疡或溃疡
• 眼睛发红或发炎，如“红眼病”(结膜炎)

参见“SYMTUZA可能的副作用是什么?”有关副作用的更多信息。

什么是SYMTUZA?

SYMTUZA是一种处方药，无需其他抗逆转录病毒药物治疗人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)感染的成人和体重至少为88磅(40公斤)的儿童:

• 过去没有接受过抗hiv -1药物，或
• 当他们的医疗保健提供者确定他们符合某些要求时。

HIV-1是导致收购了免疫缺陷综合症(艾滋病)。

SYMTUZA含有处方药物达那韦、可比司他、恩曲他滨和替诺福韦。

目前尚不清楚SYMTUZA对体重低于88磅(40公斤)的儿童是否安全有效。

谁不应该服用SYMTUZA?

请勿将本品与以下任何药物同时服用:

• alfuzosin
• 卡马西平
• 秋水仙碱，如果你有肝脏或肾脏问题
• dronedarone
• Elbasvir和grazoprevir
• 含麦角菌的药物，如:
  • 双氢麦角胺
  • 酒石酸麦角胺
  • methylergonovine
• ivabradine
• lomitapide
• 洛伐他汀或含有洛伐他汀的产品
• lurasidone
• 口服咪达唑仑
• naloxegol
• 苯巴比妥
• 苯妥英
• 号使用
• ranolazine
• 利福平
• 西地那非，当用于治疗肺动脉高血压（多环芳烃）
• 辛伐他汀或含有辛伐他汀的产品
• 圣约翰草(贯叶连翘)，或者含有圣约翰草的产品
• 三唑仑

如果你将这些药物与SYMTUZA一起服用，可能会发生严重的问题。这不是一份完整的药物清单。因此，告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物。

在服用SYMTUZA之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎
• 有肾脏问题
• 对磺胺过敏
• 有糖尿病
• 有血友病
• 怀孕或计划怀孕。

  怀孕注册表:在怀孕期间服用抗逆转录病毒药物的妇女有一个妊娠登记。登记的目的是收集有关您和您宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。

  • 目前尚不清楚SYMTUZA是否会伤害您未出生的宝宝。
  • 怀孕期间不应该使用SYMTUZA，因为怀孕期间你的身体可能没有足够的SYMTUZA。
  • 如果您在服用SYMTUZA期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。如果您在服用SYMTUZA期间怀孕，您的医疗保健提供者将为您开出不同的药物。
• 正在哺乳或计划哺乳。不要母乳喂养，如果你服用SYMTUZA。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV传染给宝宝的风险。
  • SYMTUZA中有一种叫做恩曲他滨的药物可以进入你的母乳。目前尚不清楚SYMTUZA中的其他药物是否会进入母乳。
  • 和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，局部面霜，维生素和草药补充剂。一些药物与SYMTUZA相互作用。保留一份药物清单，向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

• 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与SYMTUZA相互作用的药物清单。
• 不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您与其他药物一起服用SYMTUZA是否安全。

我该如何服用SYMTUZA?

• 完全按照您的医疗保健提供者的建议服用SYMTUZA。
• 不要改变你的剂量或停止服用SYMTUZA没有告诉你的医疗保健提供者。
• 每天1次随餐服用。
• 如果吞咽困难，可以用切片器将药片切开。片剂分开后，整个剂量(两半)应立即服用。
• 不要错过任何一剂辛图沙。
• 当您的SYMTUZA供应不足时，请从您的医疗保健提供商或药房获得更多。这一点非常重要，因为即使停药很短时间，血液中的病毒数量也会增加。这种病毒可能会对SYMTUZA产生耐药性，变得更难治疗。
• 如果服用过量，请致电您的医疗保健提供者或立即前往最近的医院急诊室。

SYMTUZA可能有哪些副作用?

SYMTUZA可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于SYMTUZA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强壮，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始使用HIV-1药物后出现新的症状，请立即告知您的医疗保健提供者。
• 新的或更严重的肾脏问题，包括肾衰竭。您的医疗保健提供者应该做血液和尿液测试，以检查您的肾脏在您开始之前和服用SYMTUZA期间。如果您出现新的或更严重的肾脏问题，您的医疗保健提供者可能会告诉您停止服用SYMTUZA。
• 血液中乳酸过多(乳酸酸中毒)。乳酸过多是一种严重但罕见的会导致死亡的医疗紧急情况。如果出现以下症状，请立即告知您的医疗保健提供者:虚弱或比平时更累，不寻常的肌肉疼痛，呼吸短促或呼吸急促，胃痛伴恶心和呕吐，手脚发冷或发蓝，感到头晕或头晕，或心跳加快或异常。
• 糖尿病和高血糖(hyperglycemia)。一些服用蛋白酶抑制剂包括SYMTUZA的人可能会高血糖或者你的糖尿病会变得更糟。告诉你的医疗保健提供者，如果你注意到口渴增加或如果你开始更频繁地在服用SYMTUZA。
• 体脂变化可能发生在服用HIV-1药物的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部(“水牛驼峰”)、乳房和身体中部(躯干)的脂肪量增加。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。这些疾病的确切原因和长期健康影响尚不清楚。
• 血友病患者出血增加。一些血友病患者使用蛋白酶抑制剂后出血增加。

SYMTUZA最常见的副作用包括:

• 腹泻
• 皮疹
• 恶心想吐
• 乏力
• 头疼
• 胃的问题
• 气体

这些还不是SYMTUZA可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储SYMTUZA?

• 将SYMTUZA片剂保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• SYMTUZA瓶含有干燥剂，并有一个儿童防盖。
• 保持SYMTUZA容器紧密封闭，其中有干燥剂，以保护SYMTUZA不受潮。

请将SYMTUZA放在儿童接触不到的地方。

关于SYMTUZA安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。请勿将SYMTUZA用于未指定的病症。不要把SYMTUZA给其他人服用，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关SYMTUZA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

SYMTUZA的原料是什么?

活性成分:达那韦，可比司他，恩曲他滨和替诺福韦

活性成分:胶体二氧化硅，交联纤维素钠，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有聚乙二醇(大醇)、聚乙烯醇(部分水解)、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁的涂层材料薄膜包衣。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。