Symbyax

描述

SYMBYAX(奥氮平和氟西汀盐酸胶囊)含有一种非典型的抗精神病药物和一个选择性血清素再摄取抑制剂奥氮平(再普乐和再普乐Zydis的有效成分)和盐酸氟西汀(百忧解、百忧解周和萨拉芬的有效成分)。

奥氮平属于噻吩苯二氮卓类。化学名称是2-甲基-4-(4-甲基-1哌嗪基)- 10H-thieno [2, 3 -b][1,5]苯二氮。分子式是C₁₇H_20.N₄S，对应的分子量是312.44。

盐酸氟西汀是选择性的5 -羟色胺再摄取抑制剂(五羟色胺再摄取抑制剂）.化学名称为(±)- n -甲基-3-苯基-3-[(α，α，α-三氟对甲基)氧]盐酸丙胺。分子式是C₁₇H₁₈F_3.NO•HCl，相对分子质量为345.79。

其化学结构为:

奥氮平是一种黄色结晶固体，几乎不溶于水。

盐酸氟西汀是一种白色到灰白色的结晶固体，在水中的溶解度为14毫克/毫升。SYMBYAX胶囊有以下口服剂量组合:

奥氮平

盐酸氟西汀

奥氮平是一种黄色结晶固体，几乎不溶于水。盐酸氟西汀是一种白色到灰白色的结晶固体，在水中的溶解度为14毫克/毫升。SYMBYAX胶囊有以下口服剂量组合:

	3毫克/25毫克	6毫克/25毫克	6毫克/50毫克	12毫克/25毫克	12毫克/50毫克
奥氮平	3.	6	6	12	12
氟西汀碱当量	25	25	50	25	50

每个胶囊还含有预糊化淀粉、明胶、二甲基硅氧烷、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、食用黑色墨水、红色氧化铁、黄色氧化铁和/或黑色氧化铁。

迹象

SYMBYAX®适用于治疗:

• 双相I型障碍的急性抑郁发作[见临床研究]。
• 治疗难治性抑郁症(重性抑郁症患者对当前发作中不同剂量和持续时间的抗抑郁药物的两项独立试验无反应)[见]临床研究]。

剂量和给药方法

双相I型障碍相关抑郁发作

成年人

每天晚上给药一次SYMBYAX，通常从6mg / 25mg (mg奥氮平/mg等效氟西汀)胶囊开始。虽然食物对奥氮平和氟西汀的吸收没有明显的影响，但食物对SYMBYAX吸收的影响尚未研究。如有指示，根据疗效和耐受性调整剂量。在奥氮平6毫克至12毫克和氟西汀25毫克至50毫克的剂量范围内，SYMBYAX显示出抗抑郁疗效[见]临床研究]。奥氮平18毫克以上和氟西汀75毫克以上剂量的安全性尚未在成人临床研究中进行评估。定期复查是否需要继续药物治疗。

儿童和青少年(10至17岁)

每天晚上给药一次SYMBYAX，通常从3mg / 25mg胶囊开始，不考虑膳食，推荐的目标剂量在批准的剂量范围内(6/25;6/50;12/50毫克)[见临床研究]。奥氮平大于12mg和氟西汀大于50mg的安全性尚未在儿科临床研究中得到评估。定期复查是否需要继续药物治疗。

难治性抑郁症

每天晚上服用一次SYMBYAX，通常从6mg / 25mg胶囊开始。虽然食物对奥氮平和氟西汀的吸收没有明显的影响，但食物对SYMBYAX吸收的影响尚未研究。如有指示，根据疗效和耐受性调整剂量。在奥氮平6毫克至18毫克和氟西汀25毫克至50毫克的剂量范围内，SYMBYAX显示出抗抑郁疗效[见]临床研究]。18毫克/75毫克以上剂量的安全性尚未在临床研究中进行评估。定期复查是否需要继续药物治疗。

特定的人群

对于有低血压反应易感的患者、肝功能损害患者、或表现出可能减慢SYMBYAX代谢的综合因素(女性、老年、非吸烟)或可能对奥氮平药理学敏感的患者，以3mg / 25mg或6mg / 25mg的剂量开始SYMBYAX。缓慢滴定，并根据需要调整剂量的患者表现出的因素组合，可能减慢代谢。SYMBYAX尚未在>65岁或<10岁的患者中进行系统研究特定人群使用和临床药理学]。

用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的患者切换

停止用于治疗精神疾病的MAOI与开始使用SYMBYAX治疗之间至少间隔14天。相反，在停用SYMBYAX后至少5周，方可开始用于治疗精神疾病的MAOI禁忌症]。

SYMBYAX与其他mao如利奈唑胺或亚甲基蓝的使用

对于正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝治疗的患者，不要开始使用SYMBYAX，因为这增加了血清素综合征的风险。对于需要更紧急治疗精神疾病的病人，应考虑其他干预措施，包括住院治疗[见]禁忌症]。

在某些情况下，已经接受SYMBYAX治疗的患者可能需要紧急治疗利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝。如果无法获得利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝治疗的可接受替代品，并且判断利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝的潜在益处大于特定患者血清素综合征的风险，则应立即停用SYMBYAX，并可给予利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝。在最后一次给药利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝(以先到者为准)后，患者应监测血清素综合征症状5周或24小时。在最后一次给药利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝24小时后，可以恢复SYMBYAX治疗警告和注意事项]。

以非静脉途径(如口服片剂或局部注射)或远低于1 mg/kg的剂量静脉注射SYMBYAX的风险尚不清楚。然而，临床医生应该意识到使用这种药物可能会出现血清素综合征的新症状[见]警告和注意事项]。

停止SYMBYAX治疗

已报道与停用氟西汀(SYMBYAX的一种成分)、SNRIs和SSRIs相关的症状[见]警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

胶囊(奥氮平毫克/氟西汀当量毫克):

• 3毫克/25毫克
• 6毫克/25毫克

SYMBYAX胶囊以3/ 25mg、6/ 25mg(奥氮平毫克/等效氟西汀毫克)的剂量供应。

SYMBYAX	胶囊强度
	3毫克/25毫克	6毫克/25毫克
颜色	桃黄色&淡黄色	芥末黄色和淡黄色
胶囊。	PU3230	PU3231
识别	礼来公司3230	礼来公司3231
	3/25	6/25
NDC代码
瓶30	0002-3230-30	0002-3231-30
一个氟西汀碱当量。

储存和处理

保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。保持密封，防止受潮。

销售:礼来美国有限责任公司，印第安纳波利斯，印第安纳州46285，美国。修订日期:2021年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 儿童、青少年和年轻人的自杀想法和行为[见]黑框警告和警告和注意事项]
• 老年痴呆相关精神病患者死亡率增高[见]警告和注意事项]
• 抗精神病药恶性综合征(NMS)[见警告和注意事项]
• 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)[见]警告和注意事项]
• 高血糖(见警告和注意事项]
• 血脂异常(见警告和注意事项]
• 体重增加[参见警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]
• 闭角型青光眼[见]警告和注意事项]
• 过敏反应和皮疹[见警告和注意事项]
• 躁狂/轻躁狂的激活[见警告和注意事项]
• 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项]
• 直立性低血压[参见警告和注意事项]
• 下降(见警告和注意事项]
• 白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症[见]警告和注意事项]
• 吞咽困难(见警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]
• 异常出血[见警告和注意事项]
• 低钠血症(见警告和注意事项]
• 潜在的认知和运动障碍[见]警告和注意事项]
• 体温失调[见警告和注意事项]
• QT延长[见警告和注意事项]
• 抗胆碱能(抗毒碱)作用[见警告和注意事项]
• 高泌乳素血症(见警告和注意事项]
• 不良反应[见警告和注意事项]
• 性功能障碍[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映或预测实践中观察到的不良反应率。

表中的数据代表了经历过至少一次治疗中出现的上述不良反应的个体比例。如果在基线评估后第一次发生或在接受治疗时恶化，则认为是治疗紧急反应。

成年人

以下信息来自SYMBYAX的临床研究数据库，该数据库包含2547例难治性抑郁症患者、伴有双相I型障碍的抑郁发作患者、伴有精神病的重度抑郁症患者或性功能障碍患者，暴露时间约为1085患者年。SYMBYAX治疗的条件和持续时间变化很大，包括(重叠类别)开放标签和双盲研究阶段，住院和门诊患者，固定剂量和剂量滴定研究，短期或长期暴露。

短期对照研究中与双相I型障碍相关的抑郁发作和治疗难治性抑郁症的不良反应

总体而言，SYMBYAX组771例患者中有11.3%因不良反应而停药，而安慰剂组477例患者中这一比例为4.4%。与使用MedDRA字典编码的SYMBYAX患者相比，导致停用的不良反应(SYMBYAX发生率至少为1%，大于安慰剂)是体重增加(2%)和镇静(1%)，而安慰剂患者体重增加和镇静发生率为0%。

对照研究中常见的不良反应，包括与双相I型障碍和治疗难治性抑郁症相关的抑郁发作

在短期研究中，使用MedDRA字典编码的与SYMBYAX相关的最常见不良反应(发生率≥5%，在SYMBYAX对照数据库中至少是安慰剂的两倍)为:注意力障碍、口干、疲劳、嗜睡、食欲增加、外周水肿、镇静、嗜睡、震颤、视力模糊和体重增加。临床试验中报道的奥氮平与氟西汀联用的不良反应与奥氮平或氟西汀单药治疗期间出现的不良反应大体一致。

在一项针对治疗难治性抑郁症成人患者的为期47周的维持性研究中，与SYMBYAX使用相关的不良反应与短期研究中的不良反应大致相似。在整个研究过程中，symbyax治疗的患者均观察到体重增加、高脂血症和高血糖。

短期对照研究中不良反应发生率为2%或以上，包括双相I型障碍相关抑郁发作和难治性抑郁症

表16列举了与使用SYMBYAX相关的治疗中出现的不良反应(SYMBYAX的发生率至少为2%，是安慰剂的两倍或更多)。symbyax对照柱包括各种诊断的患者，而安慰剂柱仅包括双相抑郁症和具有精神病特征的重度抑郁症患者。

表16:不良反应:在成人短期对照临床研究中的发生率

系统器官类别	不良反应	报告事件的患者百分比
		SYMBYAX控股 (N = 771)	安慰剂 (N = 477)
眼睛疾病	视力模糊	5	2
胃肠道功能紊乱	口干	15	6
	肠胃气胀	3.	1
	腹胀	2	0
一般疾病和行政现场情况	乏力	12	2
	水肿一个	15	2
	衰弱	3.	1
	疼痛	2	1
	发热	2	1
感染和侵扰	鼻窦炎	2	1
调查	体重增加了	25	3.
代谢和营养紊乱	增加食欲	20.	4
肌肉骨骼和结缔组织疾病	关节痛	4	1
	四肢疼痛	3.	1
	肌肉骨骼僵硬	2	1
神经系统紊乱	嗜眠症b	27	11
	地震	9	3.
	注意障碍	5	1
精神疾病	不安	4	1
	思想不正常	2	1
	紧张	2	1
生殖系统和乳房疾病	勃起功能障碍	2	1
一个包括水肿、周围水肿、凹陷性水肿、全身性水肿、眼睑水肿、面部水肿、重力水肿、局部水肿、眶周水肿、肿胀、关节肿胀、面部肿胀和眼睛肿胀。 b包括嗜睡、镇静、嗜睡和嗜睡。

锥体外系症状

肌张力障碍，抗精神病药物的类效果

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效和高剂量下，频率和严重程度更大。总的来说，在服用抗精神病药物的男性和年轻人群中可能观察到急性肌张力障碍的风险升高;然而，与奥氮平和氟西汀联合使用时，肌张力障碍事件的报道很少(<1%)。

在临床研究中观察到的其他发现

性功能障碍

在双相抑郁症患者的对照SYMBYAX研究中，SYMBYAX组治疗后出现的不良反应——性欲减退、性高潮障碍、勃起功能障碍和射精异常的发生率高于安慰剂组。在SYMBYAX组中，有一例性欲下降导致停药。在包含氟西汀的对照研究中，SYMBYAX组性欲下降和射精异常的比率低于氟西汀组。这些差异均无统计学意义。

性功能障碍，包括勃起功能障碍，已被报道与所有SSRIs。虽然很难知道与使用SSRIs相关的性功能障碍的确切风险，但医疗保健提供者应定期询问这些可能的副作用。

目前还没有充分的和控制良好的研究来检查SYMBYAX或氟西汀治疗的性功能障碍。停止氟西汀治疗后，性功能障碍症状偶尔会持续存在。

其他奥氮平临床试验中剂量水平的差异

在一项为期8周的随机、双盲、固定剂量的研究中，比较10 (N=199)、20 (N=200)和40 (N=200) mg/天的奥氮平对精神分裂症或分裂情感性障碍患者的治疗效果，观察到3个剂量组在以下安全性指标上存在统计学差异:体重增加、催乳素升高、疲劳和头晕。基线至终点平均体重增加(10mg /天:1.9 kg;20mg /天:2.3 kg;40 mg/天:3 kg)在10 mg/天和40 mg/天之间观察到显著差异。在试验期间任何时间出现治疗性催乳素升高>24.2 ng/mL(女性)或>18.77 ng/mL(男性)的发生率(10 mg/天:31.2%;20mg /天:42.7%;40 mg/天:61.1%)，在10 vs 40 mg/天和20 vs 40 mg/天之间存在显著差异;疲劳(10mg /天:1.5%;20mg /天:2.1%;40 mg/天:6.6%)，10 vs 40和20 vs 40 mg/天之间存在显著差异; and dizziness (10 mg/day: 2.6%; 20 mg/day: 1.6%; 40 mg/day: 6.6%) with significant differences between 20 vs 40 mg, was observed.

临床研究中观察到的其他不良反应

以下是在临床试验中使用SYMBYAX治疗的患者报告的治疗出现的不良反应列表。本清单不打算包括以下反应:(1)已在以前的表中列出或在标签的其他地方列出的反应，(2)药物原因遥远的反应，(3)由于太过普遍而无法提供信息的反应，(4)不被认为具有重大临床意义的反应，或(5)发生率等于或低于安慰剂的反应。

反应按身体系统分类，使用以下定义:频繁不良反应是指发生在至少1/100患者中的不良反应;不良反应发生率为1/100 ~ 1/1000;罕见反应是指少于1/1000的患者发生的反应。

身体作为一个整体-频繁出现:寒战、颈部僵直、光敏反应;罕见:死亡¹．

〇心血管系统频繁:血管舒张。

〇消化系统频繁:腹泻;少见:胃炎、肠胃炎、恶心呕吐、消化性溃疡;少见:胃肠出血，肠梗阻，肝脏脂肪沉积，胰腺炎。

血液和淋巴系统频繁:瘀斑;少见:贫血、血小板减少症;罕见:白细胞减少，紫癜。

〇新陈代谢和营养频繁:全身性水肿，体重减轻;罕见:胆红素血症，肌酐升高，痛风。

肌肉骨骼系统罕见:骨质疏松症。

〇神经系统频繁:遗忘;少见:共济失调、舌骨综合征、昏迷、人格解体、构音障碍、情绪不稳定、欣快、运动障碍、肌阵挛;少见:运动亢进，性欲增强，戒断综合征。

〇呼吸系统少见:鼻出血，打哈欠;罕见:喉头痉挛。

皮肤和附属物少见:脱发、皮肤干燥、瘙痒;罕见:剥脱性皮炎。

〇特殊感官频繁:味觉变态;少见:调节异常，眼睛干涩。

〇泌尿生殖系统频繁:乳房疼痛、月经过多²，尿频，尿失禁;罕见:闭经²、女性哺乳期²,月经过少²,子宫出血²、尿潴留、尿急、排尿障碍;少见:乳房充盈²．

奥氮平或氟西汀单药观察的其他不良反应

在上市前临床研究中，symbyax治疗的患者未观察到以下不良反应，但在奥氮平或氟西汀单药治疗中有报道:磨牙、排尿困难、食管溃疡、妇科出血、头痛、低血压、中性粒细胞减少症、突然意外死亡^3.和出汗。

诊断为双相抑郁症的儿童和青少年患者(10至17岁)

以下信息来自一项为期8周的随机安慰剂对照临床试验，该试验调查了SYMBYAX治疗10至17岁患者的双相I型抑郁症。

在单独的儿科研究中，与停止治疗相关的不良反应-总体而言，SYMBYAX组170名患者中有14.1%因不良反应而停止治疗，而安慰剂组85名患者中有5.9%因不良反应而停止治疗。使用MedDRA字典编码导致SYMBYAX停药的不良反应(SYMBYAX发生率至少为1%，高于安慰剂)为体重增加(2.9%)、自杀意念(1.8%)、双相情感障碍(1.2%)和嗜睡(1.2%)，而安慰剂患者体重增加、双相情感障碍和嗜睡发生率为0%，自杀意念发生率为1.2%。

不良反应发生率为2%或以上且大于安慰剂-表17列举了与使用SYMBYAX相关的治疗中出现的不良反应(SYMBYAX的发生率至少为2%，是安慰剂的两倍或以上)。

表17:治疗中出现的不良反应:在一项为期8周的儿童双相I型抑郁症随机、双盲、安慰剂对照临床试验中的发生率。

系统器官类别	不良反应	报告事件的患者百分比
		SYMBYAX (N = 170)	安慰剂 (N = 85)
神经系统紊乱	嗜眠症一个	24	2
	地震	9	1
调查	体重增加了	20.	1
	血液甘油三酯增加	7	2
	血胆固醇增加	4	0
	肝酶增加b	9	1
胃肠道功能紊乱	消化不良	3.	1
代谢和营养紊乱	增加食欲	17	1
精神疾病	焦虑	3.	1
	不安	3.	1
	自杀意念	2	1
肌肉骨骼和结缔组织疾病	背部疼痛	2	1
伤害、中毒和手术并发症	意外过量	3.	1
生殖系统和乳房疾病	痛经	2	0
一个包括嗜睡、镇静和嗜睡。没有嗜睡的报告。 b包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肝酶升高、肝功能检查异常、γ -谷氨酰转移酶升高、转氨酶升高。

生命体征和实验室研究

成年人

生命体征:symbyax治疗的患者出现过速、心动过缓和体位性低血压[见]警告和注意事项]。symbyax治疗患者的平均站立脉搏率降低0.7次/分。

实验室变化——在SYMBYAX临床研究中(包括治疗难治性抑郁症、伴有双相I型障碍的抑郁发作、伴有精神病或性功能障碍的重度抑郁症)，与安慰剂相比，SYMBYAX在实验室分析中与以下治疗突发发现(基线正常到试验期间任何时间异常)的频率显著相关:催乳素升高(28%比5%);尿素氮升高(3% vs 0.8%);尿酸升高(3% vs 0.5%);低白蛋白(3% vs 0.3%);低碳酸氢盐(14% vs 9%);低血红蛋白(3% vs 0%);低无机磷(2% vs 0.3%);淋巴细胞低(2% vs 0%);总胆红素低(15% vs 4%)。

与奥氮平一样，SYMBYAX也观察到肝转氨酶[ALT, AST和GGT]和碱性磷酸酶的无症状升高。在SYMBYAX控制的数据库中，5%(38/698)暴露于SYMBYAX的患者观察到具有临床意义的ALT升高(从基线时正常[ULN]上限的<3倍变化到≥3倍)，而安慰剂治疗的患者为0.5%(2/378)，奥氮平治疗的患者为4%(33/751)。在symbyax治疗的患者中，2%(11/701)的患者ALT升高≥5倍ULN，而安慰剂治疗的患者为0.3%(1/379)，奥氮平治疗的患者为1%(11/760)。ALT值升高的患者没有出现黄疸或肝功能衰竭，也没有符合何氏规则的标准。在最后的随访中，大多数继续使用SYMBYAX或停用SYMBYAX的患者ALT值恢复正常或下降。

在奥氮平治疗的患者中已经收到了罕见的上市后肝炎报告。在奥氮平治疗的患者上市后也有非常罕见的胆汁淤积性或混合性肝损伤的报道。

对于有肝功能损害体征和症状的患者、已有肝功能储备受限相关疾病的患者以及正在接受潜在肝毒性药物治疗的患者，应谨慎使用。

在symbyax治疗的患者中很少报道肌酸磷酸激酶升高，在奥氮平治疗的患者的临床试验中也很少报道。

QT间期延长

在接受SYMBYAX治疗的患者中，男性QTcF≥450 msec，女性QTcF≥470 msec的报道较多(≥1%)。在临床试验中，与SYMBYAX治疗相关的QTcF>500 msec的发生率非常罕见，与安慰剂相关的发生率没有显著差异。在一项直接比较SYMBYAX与安慰剂的临床研究中，SYMBYAX治疗的成人患者QTc间隔的平均增加(5.17毫秒)显著大于安慰剂治疗的患者(-1.66毫秒)。

儿童及青少年(10至17岁)

在一项为期8周的随机、安慰剂对照临床试验中，研究SYMBYAX治疗10至17岁患者的双相I型抑郁症，观察到以下情况:

生命体征-在symbyax治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，治疗组之间的平均直立血压和站立脉搏率无显著差异。

体重:52.4%的SYMBYAX组患者体重增加大于或等于7%

占安慰剂组的3.6%14.1%的SYMBYAX组体重增加大于或等于15%，而安慰剂组没有。

实验室变化-与安慰剂相比，SYMBYAX在实验室分析中出现以下治疗紧急结果(试验期间任何时间基线正常或低至异常)的频率在统计学上显著增加:ALT升高(45.9% vs 2.5%);AST升高(33.7% vs 7.6%);空腹总胆固醇高(28.9% vs 8.2%);高空腹LDL胆固醇(19.7% vs 6.5%);空腹甘油三酯高(52.3% vs 27.3%)，催乳素升高(85% vs 36%)。肝酶值升高的患者均未出现黄疸或肝功能衰竭，也未达到何氏准则的标准。5例患者出现了可能与催乳素升高相关的不良事件;这些事件包括痛经、溢乳和排卵障碍。

QT间期延长-与安慰剂相比，SYMBYAX与QTcF间期平均增加(8.2 msec [95% CI 6.2, 10.2])有统计学意义上的显著相关。没有患者QTc升高≥60 msec或QTc≥480 msec[见]警告和注意事项]。

上市后经验

在批准后使用SYMBYAX、氟西汀或奥氮平单药治疗期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此很难可靠地估计其频率或评估与药物暴露的因果关系。

自上市以来报告的与SYMBYAX、氟西汀或奥氮平治疗暂时(但不一定是因果关系)相关的不良反应包括:

SYMBYAX:横纹肌溶解和静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞和深静脉血栓形成)

氟西汀:再生障碍性贫血，胆汁淤积性黄疸，嗜酸性肺炎^3.，多形性红斑，暴力行为^3.，心房颤动^3.、白内障、脑血管意外^3.，表皮坏死松解，结节性红斑，心脏骤停^3.，肝功能衰竭/坏死，低血糖，肾衰竭，记忆障碍，视神经炎，肺动脉高压，史蒂文斯-约翰逊综合征。

奥氮平:糖尿病昏迷，黄疸，随机甘油三酯水平≥1000mg /dL，不宁腿综合征，口吃⁴、唾液分泌亢进、过敏反应(如类过敏反应、血管性水肿、瘙痒或荨麻疹)、糖尿病酮症酸中毒、停药反应(出汗、恶心或呕吐)、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)。

参考文献

¹该术语表示严重的不良事件，但不符合药物不良反应的定义。这是因为它的严重性而包括在这里。

²根据性别调整。

^3.这些术语表示严重的不良事件，但不符合药物不良反应的定义。它们被包括在这里是因为它们的严重性。

⁴口吃仅在口服和长效注射奥氮平制剂中进行了研究。

药物的相互作用

SYMBYAX与其他药物联合使用的风险尚未在系统研究中得到广泛评估。氟西汀和奥氮平的药物相互作用部分适用于SYMBYAX。与所有药物一样，可能存在多种机制(如药效学、药代动力学药物抑制或增强等)的相互作用。在评估个别病例时，应考虑使用较低的初始剂量，使用保守的滴定方案，并监测临床状态[见]临床药理学]。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

(见剂量和给药方法，禁忌症,警告和注意事项]。

中枢神经系统作用药物

如果需要同时使用SYMBYAX和其他中枢神经系统活性药物，建议谨慎使用。在评估个别病例时，应考虑使用较低的初始剂量，使用保守的滴定方案，并监测临床状态[见]临床药理学]。

含血清素的药物

(见剂量和给药方法，禁忌症,警告和注意事项]。

干扰止血的药物(如非甾体抗炎药、阿司匹林、华法林)

血小板释放血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究表明，使用干扰血清素再摄取的精神药物与上消化道出血的发生之间存在关联，同时使用非甾体抗炎药或阿司匹林可能会增加出血的风险。当SNRIs或SSRIs与华法林合用时，抗凝作用发生改变，包括出血增加(见)警告和注意事项]。华法林(单次剂量20mg)不影响奥氮平的药代动力学。单剂量奥氮平不影响华法林的药代动力学。接受华法林治疗的患者在开始或停用SYMBYAX时应仔细监测。

电休克疗法(ECT)

目前还没有临床研究证实电痉挛疗法和氟西汀联合使用的益处。有罕见的报道称氟西汀患者接受电痉挛治疗后癫痫发作时间延长警告和注意事项]。

其他药物影响SYMBYAX的可能性

苯二氮平类药物

地西泮与奥氮平合用可增强奥氮平观察到的直立性低血压[见]药物的相互作用]。

1A2的诱导器

卡马西平治疗(BID 200mg)可使奥氮平清除率增加约50%。这种增加可能是由于卡马西平是一种有效的CYP1A2活性诱导剂。每日较高剂量的卡马西平可能导致奥氮平清除率更大的增加[见]药物的相互作用]。

酒精

乙醇(45 mg/70 kg单剂量)对奥氮平的药代动力学没有影响药物的相互作用]。

CYP1A2抑制剂

氟伏沙明降低奥氮平的清除率。这导致氟伏沙明给药后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%，在男性吸烟者中平均增加77%。奥氮平AUC平均分别增加52%和108%。在接受氟伏沙明联合治疗的患者中，应考虑使用较低剂量的SYMBYAX的奥氮平成分。

其他药物对奥氮平的影响

氟西汀是一种CYP2D6抑制剂，能少量降低奥氮平的清除率临床药理学]。诱导CYP1A2或葡萄糖醛基转移酶的药物，如奥美拉唑和利福平，可能导致奥氮平清除率增加。CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明和一些氟喹诺酮类抗生素)对SYMBYAX的影响尚未得到评价。虽然奥氮平是由多种酶系统代谢的，但诱导或抑制一种酶可能明显改变奥氮平的清除率。因此，对于特定药物，可能需要考虑增加剂量(用于诱导)或减少剂量(用于抑制)。

SYMBYAX可能影响其他药物

号使用

同时使用SYMBYAX和吡莫胺是禁忌的。吡莫齐特可延长QT间期。SYMBYAX可通过抑制CYP2D6提高吡莫胺水平。SYMBYAX也可以延长QT间期。吡莫齐与其他抗抑郁药的临床研究表明，药物相互作用增加或QTc延长。虽然还没有进行匹莫齐特和SYMBYAX的具体研究，但由于药物相互作用或QTc延长的可能性，需要限制匹莫齐特和SYMBYAX同时使用[见]禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用]。

卡马西平

服用稳定剂量卡马西平的患者在开始氟西汀治疗后出现血浆抗惊厥药浓度升高和临床抗惊厥药毒性。

酒精

乙醇与SYMBYAX联合使用可能增强镇静作用和直立性低血压药物的相互作用]。

甲硫哒嗪

由于QT间期延长的风险，硫硝嗪不应与SYMBYAX一起使用，也不应在停用SYMBYAX后至少5周内使用禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用]。

在一项对19名健康男性受试者的研究中，其中包括6名慢羟基化者和13名快速羟基化者，与快速羟基化者相比，单次口服25mg硫硝嗪可使慢羟基化者的Cmax高2.4倍，AUC高4.5倍。碎片醌羟基化的速率被认为取决于CYP2D6同工酶活性的水平。因此，这项研究表明，抑制CYP2D6的药物，如某些ssri类药物，包括氟西汀，会导致血浆中硫胺嘧啶水平升高禁忌症]。

噻嗪给药可使QTc间期呈剂量相关延长，这与严重室性心律失常(如点扭转型心律失常和猝死)有关。随着氟西汀诱导的硫硝嗪代谢抑制，这种风险预计会增加[见]禁忌症]。

由于严重室性心律失常和猝死的风险可能与血浆水平升高相关，因此不应与氟西汀一起或在氟西汀停用后至少5周内使用硫利嗪[见]禁忌症]。

三环抗抑郁药(TCAs)

单剂量奥氮平不影响丙咪嗪及其活性代谢物去西帕明的药代动力学。

在两项氟西汀研究中，先前稳定的丙咪嗪和地西帕明血浆水平在氟西汀联合使用后增加了>2- 10倍。这种影响在氟西汀停药后可能持续3周或更长时间。因此，当SYMBYAX联合给药或最近停用时，TCA的剂量可能需要减少，血浆TCA浓度可能需要暂时监测[见]警告和注意事项和临床药理学]。

降压药

由于奥氮平可能诱发低血压，SYMBYAX可能增强某些降压药的作用[见]警告和注意事项]。

左旋多巴和多巴胺激动剂

SYMBYAX的奥氮平成分可以拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。

苯二氮平类药物

多剂量奥氮平不影响地西泮及其活性代谢物n -去甲基地西泮的药代动力学。

当与氟西汀同时使用时，地西泮的半衰期在某些患者中可能会延长[见]临床药理学]。阿普唑仑和氟西汀共同使用导致阿普唑仑血浆浓度升高，并由于阿普唑仑水平升高而导致精神运动表现进一步下降。

氯氮平

在服用氟西汀的患者中观察到氯氮平血药浓度升高。

氟哌啶醇

氟哌啶醇血药浓度升高已在同时服用氟西汀的患者中观察到。

苯妥英

服用稳定剂量苯妥英的患者在开始服用氟西汀后出现血浆苯妥英水平升高和临床苯妥英毒性。

CYP2D6代谢的药物

利用人肝微粒体的体外研究表明，奥氮平几乎没有抑制CYP2D6的潜力。因此，奥氮平不太可能引起由该酶介导的临床上重要的药物相互作用。

氟西汀抑制CYP2D6的活性，可能使正常CYP2D6代谢活性的个体类似于代谢不良者。氟西汀与其他经CYP2D6代谢的药物，包括某些抗抑郁药(如TCAs)、抗精神病药(如吩噻嗪类和大多数非典型药物)和抗心律失常药(如普罗帕酮、氟卡因胺等)合用时应谨慎。如果患者同时服用氟西汀或在过去5周内服用过氟西汀，则应在剂量范围的低端开始使用主要由CYP2D6系统代谢且治疗指数相对较窄的药物。如果氟西汀加入到已经接受CYP2D6代谢药物的患者的治疗方案中，则应考虑减少原药物的剂量。治疗指数较窄的药物是最值得关注的(包括但不限于:氟卡因胺、普罗帕酮、长春花碱和TCAs)。

CYP3A代谢的药物

利用人肝微粒体的体外研究表明，奥氮平几乎没有抑制CYP3A的潜力。因此，奥氮平不太可能引起由这些酶介导的临床上重要的药物相互作用。

在一项体内相互作用研究中，氟西汀与单剂量特非那定(一种CYP3A底物)联合使用，氟西汀没有增加血浆特非那定浓度。此外，体外研究表明，酮康唑(一种有效的CYP3A活性抑制剂)作为该酶的几种底物代谢抑制剂，包括阿司咪唑、西沙必利和咪达唑仑，其效力至少是氟西汀或去甲氟西汀的100倍。这些数据表明氟西汀对CYP3A活性的抑制程度可能不具有临床意义。

奥氮平对其他CYP酶代谢药物的影响

利用人肝微粒体的体外研究表明，奥氮平几乎没有抑制CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的潜力。因此，奥氮平不太可能引起由这些酶介导的临床上重要的药物相互作用。

锂

多剂量奥氮平不影响锂的药代动力学。有报道称，当锂与氟西汀同时使用时，锂含量会增加或减少。锂中毒和血清素效应增加的病例已被报道。服用SYMBYAX同时服用锂的患者应监测锂含量[见]警告和注意事项]。

药物与血浆蛋白紧密结合

SYMBYAX与人血浆蛋白的体外结合与单个成分相似。SYMBYAX与其他高蛋白结合药物之间的相互作用尚未得到充分评估。由于氟西汀与血浆蛋白紧密结合，服用另一种与蛋白质紧密结合的药物(如香豆素、洋地黄素)的患者服用氟西汀可能会引起血浆浓度的变化，从而产生潜在的不良反应。相反，其他紧密结合的药物可能取代蛋白质结合的氟西汀，从而产生不良反应[见]临床药理学]。

丙戊酸钠

利用人肝微粒体进行的体外研究表明，奥氮平对丙戊酸的主要代谢途径葡萄糖醛酸化几乎没有抑制作用。此外，丙戊酸对体外奥氮平代谢影响不大。因此，奥氮平和丙戊酸之间不太可能有临床意义的药代动力学相互作用。

Biperiden

多剂量奥氮平不影响双刺草的药代动力学。

茶碱

多剂量奥氮平不影响茶碱及其代谢物的药代动力学。

延长QT间期的药物

请勿与噻嗪或吡莫齐合用。与其他导致QT期延长的药物联合使用时要谨慎。这些包括:特定抗精神病药物(如齐拉西酮、依哌啶酮、氯丙嗪、美索里嗪、氟哌啶醇);特定抗生素(如红霉素、加替沙星、莫西沙星、斯帕沙星);1A类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因胺);III类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔);以及其他药物(如喷他脒、醋酸左旋美沙酮、氟苯汀、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司)。氟西汀主要由CYP2D6代谢。同时使用CYP2D6抑制剂可增加氟西汀的浓度。同时使用其他高蛋白结合药物可增加氟西汀的浓度[见]禁忌症，警告和注意事项，药物的相互作用,临床药理学]。

药物滥用和依赖

依赖

SYMBYAX与氟西汀和奥氮平一样，尚未在人体中系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。虽然临床研究没有显示任何寻求药物行为的倾向，但这些观察结果不是系统的，并且不可能根据这一有限的经验预测中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，医疗保健提供者应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们滥用或滥用SYMBYAX的迹象(例如，耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。

在对大鼠和恒河猴进行的研究中，为了评估滥用和依赖的可能性，单独使用奥氮平被证明具有急性中枢神经系统抑郁作用，但口服剂量高达MRHD(20毫克/平方米)的15倍(大鼠)和8倍(猴子)时，滥用或身体依赖的可能性很小或没有。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

儿童、青少年和年轻人的自杀念头和行为

重度抑郁症(MDD)患者，无论是成人还是儿童，都可能经历抑郁恶化和/或出现自杀意念和行为(自杀倾向)或行为异常变化，无论他们是否服用抗抑郁药物，这种风险可能持续到显著缓解。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因子。然而，长期以来人们一直担心，在治疗的早期阶段，抗抑郁药可能会导致抑郁症恶化和某些患者出现自杀倾向。对抗抑郁药物(SSRIs等)的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物增加了患有重度抑郁症(MDD)和其他精神疾病的儿童、青少年和年轻人(18至24岁)的自杀念头和行为(自杀)的风险。短期研究没有显示24岁以上的成年人服用抗抑郁药与服用安慰剂相比自杀风险增加;在65岁及以上的成年人中，与安慰剂相比，服用抗抑郁药会减少这种情况。

对患有重度抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括在4400多名患者中进行的9种抗抑郁药物的24项短期试验。对患有重度抑郁症或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括共295项短期试验(中位持续时间为2个月)，涉及11种抗抑郁药物，涉及77,000多名患者。不同药物的自杀风险有相当大的差异，但几乎所有研究的药物中，年轻患者的自杀风险都有增加的趋势。不同适应症的绝对自杀风险存在差异，其中重度抑郁症的发生率最高。然而，风险差异(药物与安慰剂)在不同年龄层和不同适应症之间相对稳定。表1提供了这些风险差异(每1000名接受治疗的患者中自杀病例数的药物-安慰剂差异)。

表1:每1000名接受治疗患者的自杀率

年龄范围	每1000名接受治疗的患者中自杀病例数的药物-安慰剂差异
与安慰剂相比有所增加
< 18	新增14例
18 - 24	新增5例
与安慰剂相比减少了
25 - 64	少1例
≥65	减少6例

在所有的儿科试验中都没有发生自杀事件。成人试验中有自杀案例，但数量不足以得出药物对自杀影响的结论。

目前尚不清楚自杀风险是否延伸到长期使用，即超过几个月。然而，在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持试验中有大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

所有因任何适应症接受抗抑郁药治疗的患者都应进行适当监测，并密切观察临床恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在药物治疗疗程的最初几个月，或在剂量变化、增加或减少的时候。

以下症状，焦虑，躁动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐症(精神运动性不安)，轻躁狂和躁狂，已经在成人和儿童患者中报道过，这些患者因重度抑郁症以及其他精神和非精神适应症而接受抗抑郁药治疗。虽然这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的出现之间的因果关系尚未确定，但人们担心，这些症状可能是出现自杀倾向的前兆。

应考虑改变治疗方案，包括可能停药，患者的抑郁症持续恶化，或正在经历突发性自杀倾向或症状可能是恶化的抑郁症或自杀倾向的前兆，特别是如果这些症状严重，突然发作，或不是患者的表现症状的一部分。

如果决定停止治疗，应尽可能快地逐渐减少用药，但要认识到突然停药可能与某些症状有关[见]警告和注意事项]。

应提醒因重度抑郁症或其他精神和非精神适应症而接受抗抑郁药物治疗的患者的家属和照顾者，有必要监测患者是否出现躁动、易怒、行为异常变化和上述其他症状，以及出现自杀倾向，并立即向卫生保健提供者报告此类症状。这种监测应包括家庭和照料者的日常观察。SYMBYAX的处方应以符合良好患者管理的最小剂量开具，以减少过量服用的风险。

值得注意的是，SYMBYAX未被批准用于治疗10岁以下患者的任何适应症特定人群使用]。

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年痴呆症相关精神病患者接受抗精神病药物治疗，死亡风险增加。SYMBYAX未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者(见黑框警告和特定人群使用)。

在老年痴呆相关精神病患者的奥氮平安慰剂对照临床试验中，奥氮平治疗患者的死亡率显著高于安慰剂治疗患者(分别为3.5%和1.5%)。

抗精神病药在痴呆相关精神病中的应用meta分析

老年痴呆症相关精神病患者接受抗精神病药物治疗，死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染性疾病(如肺炎)造成的。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。SYMBYAX(奥氮平和氟西汀)未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者特定人群使用]。

脑血管不良事件(CVAE)，包括中风

在奥氮平治疗老年痴呆相关精神病患者的试验中，报告了包括死亡在内的脑血管不良事件(如中风、短暂性脑缺血发作)。在安慰剂对照试验中，接受奥氮平治疗的患者脑血管不良事件发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。奥氮平和SYMBYAX未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告]。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

据报道，一种潜在的致命症状复合体有时被称为NMS，与抗精神病药物(包括奥氮平)的使用有关。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。

该综合征患者的诊断评价是复杂的。在作出诊断时，排除临床表现包括严重内科疾病(如肺炎、全身性感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(EPS)的病例是很重要的。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括:1)立即停用抗精神病药物和其他非同步治疗必需的药物，2)强化对症治疗和医学监测，以及3)治疗任何伴随的严重医学问题，并提供特定治疗。对于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果从NMS恢复后，患者需要抗精神病药物治疗，则应仔细监测患者，因为已有NMS复发的报道[见]警告和注意事项]。

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

奥氮平暴露有嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应报道。DRESS可能表现为皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病，并伴有全身并发症，如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。衣着有时是致命的。如果怀疑有DRESS，请停止SYMBYAX。

代谢变化

非典型抗精神病药物与代谢变化有关，包括高血糖、血脂异常和体重增加。代谢变化可能与心脑血管风险增加有关。olanzapine的特定代谢谱如下。

高血糖和糖尿病

成年人

医疗保健提供者在给确诊为糖尿病或血糖水平升高(空腹100-126 mg/dL，非空腹140-200 mg/dL)的患者开SYMBYAX处方时应考虑风险和益处。服用SYMBYAX的患者应定期监测血糖控制恶化情况。开始使用SYMBYAX治疗的患者应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要继续抗糖尿病治疗。

据报道，在使用非典型抗精神病药物(包括单独使用奥氮平和与氟西汀合用奥氮平)治疗的患者中，在某些情况下出现极端高血糖并伴有酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。流行病学研究表明，使用非典型抗精神病药物治疗的患者出现治疗后出现的高血糖相关不良反应的风险增加。虽然相对风险估计不一致，但非典型抗精神病药物与血糖水平升高之间的关联似乎是连续的，奥氮平似乎比其他一些非典型抗精神病药物有更大的关联。

在临床抗精神病药物干预有效性试验(CATIE)的1期试验中，使用奥氮平治疗的患者(中位暴露时间为9.2个月)血糖平均升高。血清葡萄糖(空腹和非空腹样本)从基线到2个最高血清浓度平均值的平均升高为15.0 mg/dL。

在一项健康志愿者的研究中，接受奥氮平(N=22)治疗3周的受试者空腹血糖比基线平均增加2.3 mg/dL。安慰剂治疗组(N=19)的空腹血糖与基线相比平均升高0.34 mg/dL。

在对7项对照临床研究(其中2项为安慰剂对照，治疗时间长达12周)的分析中，与安慰剂相比，SYMBYAX与随机葡萄糖的平均变化(+8.65 mg/dL vs -3.86 mg/dL)相关。在基线有血糖失调证据的患者(包括诊断为糖尿病或相关不良反应的患者、接受抗糖尿病药物治疗的患者、基线随机血糖水平≥200 mg/dL或基线空腹血糖水平≥126 mg/dL的患者)中，SYMBYAX与安慰剂之间的平均变化差异更大。与氟西汀治疗组(中位暴露57天)平均HbA1c降低0.04%和奥氮平治疗组(中位暴露56天)平均HbA1c升高0.12%相比，symbyax治疗组患者的平均HbA1c较基线升高0.15%(中位暴露63天)。

在对6项对照临床研究的分析中，symbyax治疗的受试者中出现糖尿的比例(4.4%)高于安慰剂治疗的受试者(1.4%)。

暴露至少48周的患者的非空腹血糖平均变化为+5.9 mg/dL (N=425)。

表2显示了SYMBYAX成人研究中随机血糖水平的短期和长期变化。

表2:成人SYMBYAX研究中随机血糖水平的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	暴露时间长达12周		至少48周的暴露
			N	病人	N	病人
随机的葡萄糖	正常到高(<140 mg/dL至≥200 mg/dL)	SYMBYAX	609	2.3%	382	3.1%
		安慰剂	346	0.3%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥140mg /dL和< 200mg /dL到≥200mg /dL)	SYMBYAX	44	34.1%	27	37.0%
		安慰剂	28	3.6%	NA一个	NA一个
一个不适用。

在一项为期47周的SYMBYAX研究中，空腹血糖从基线到终点的平均变化为+4.81 mg/dL (n=130)。表3显示了空腹血糖的分类变化[见临床研究]。

表3:单例成人SYMBYAX研究中空腹血糖水平的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	长达27周的暴露(随机，双盲期)		长达47周的暴露
			N	病人	N	病人
空腹血糖	正常到高(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	SYMBYAX	90	4.4%	130	11.5%
		氟西汀	96	5.2%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥100mg /dL和< 126mg /dL到≥126mg /dL)	SYMBYAX	98	18.4%	79	32.9%
		氟西汀	97	7.2%	NA一个	NA一个
一个不适用。

SYMBYAX的控制空腹血糖数据有限;然而，在5项治疗时间长达12周的安慰剂对照奥氮平单药治疗研究的分析中，与安慰剂相比，奥氮平与更大的空腹血糖水平平均变化相关(+2.76 mg/dL vs +0.17 mg/dL)。

奥氮平治疗患者暴露至少48周的空腹血糖平均变化为+4.2 mg/dL (N=487)。在对完成9-12个月奥氮平治疗的患者的分析中，随着时间的推移，空腹和非空腹血糖水平的平均变化继续增加。

儿童和青少年

在一项为期8周的随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者，在空腹血糖水平的平均变化方面，SYMBYAX和安慰剂之间没有临床意义的差异。表4显示了的分类变化空腹血糖来自儿科SYMBYAX研究。

表4:单例儿童SYMBYAX双相抑郁症研究中空腹血糖水平的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	T治疗臂	接触时间长达8周
			N	病人
空腹血糖	正常到高(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	SYMBYAX	125	4.8%
		安慰剂	65	1.5%
	正常/ IGT一个至高(<126 mg/dL至≥126 mg/dL)	SYMBYAX	156	5.8%
		安慰剂	78	1.3%
	正常/IGT (<126 mg/dL) ~≥140 mg/dL)	SYMBYAX	156	1.9%
		安慰剂	78	0.0%
一个葡萄糖耐量受损。

青少年奥氮平单药治疗

在对青少年患者的3项安慰剂对照奥氮平单药治疗研究的分析中，包括那些患有精神分裂症(6周)或双相I型障碍（躁狂或混合发作)(3周)，与安慰剂相比，奥氮平与更大的空腹血糖水平基线平均变化相关(+2.68 mg/dL vs -2.59 mg/dL)。暴露至少24周的青少年空腹血糖平均变化为+3.1 mg/dL (N=121)。表5显示了禁食的短期和长期变化血糖来自青少年奥氮平单药治疗研究。

表5:青少年奥氮平单药治疗研究中空腹血糖水平的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	暴露时间长达12周		至少接触24周
			N	病人	N	病人
空腹血糖	正常到高(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	奥氮平	124	0％	108	0.9%
		安慰剂	53	1.9%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥100mg /dL和< 126mg /dL到≥126mg /dL)	奥氮平	14	14.3%	13	23.1%
		安慰剂	13	0％	NA一个	NA一个
一个不适用。

血脂异常

不受欢迎的改变脂质已观察到与SYMBYAX使用。临床监测，包括基线和定期随访脂质推荐使用SYMBYAX对患者进行评估。

成年人

在使用SYMBYAX时，观察到甘油三酯水平有临床意义的升高，有时非常高(>500 mg/dL)。有临床意义的总增加胆固醇也可以在SYMBYAX的使用中看到。

在对7项对照临床研究(其中2项为安慰剂对照，治疗时间长达12周)的分析中，symbyax治疗患者的平均随机总胆固醇比基线增加12.1 mg/dL，而奥氮平治疗患者的平均随机总胆固醇比基线增加4.8 mg/dL，安慰剂治疗患者的平均随机总胆固醇减少5.5 mg/dL。表6显示了非空腹血脂值的分类变化。

在奥氮平和氟西汀联合治疗的长期研究中(至少48周)，12% (N=150)患者的非空腹总胆固醇从基线正常变为高水平(至少一次)，56.6% (N=143)患者的非空腹总胆固醇从基线正常变为高水平。非空腹总胆固醇的平均变化为11.3 mg/dL (N=426)。

表6:治疗时间长达12周的对照临床研究中非空腹血脂值的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	病人
Nonfasting甘油三酯	增加≥50mg /dL	SYMBYAX	174	67.8%
		奥氮平	172	72.7%
	正常到高(< 150mg /dL至≥500mg /dL)	SYMBYAX	57	0％
		奥氮平	58	0％
	边缘到高(≥150mg /dL和< 500mg /dL到≥500mg /dL)	SYMBYAX	106	15.1%
		奥氮平	103	8.7%
非空腹总胆固醇	增加≥40mg /dL	SYMBYAX	685	35%
		奥氮平	749	22.7%
		安慰剂	390	9％
	正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	SYMBYAX	256	8.2%
		奥氮平	279	2.9%
		安慰剂	175	1.7%
	边缘到高(≥200mg /dL和< 240mg /dL到≥240mg /dL)	SYMBYAX	213	36.2%
		奥氮平	261	27.6%
		安慰剂	111	9.9%

一项为期47周的SYMBYAX研究显示，空腹总胆固醇从基线到终点的平均变化(+1.24 mg/dL)。低密度脂蛋白胆固醇(+0.29 mg/dL高密度脂蛋白胆固醇(-2.13 mg/dL)甘油三酸酯(+ 11.33 mg / dL)。表7显示了空腹血脂的分类变化[见临床研究]。

表7:SYMBYAX治疗时间长达47周的对照研究中空腹血脂值的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	长达27周的治疗(随机、双盲期)		长达47周的治疗
			N	病人	N	病人
空腹总胆固醇	正常→高(< 200mg /dL→≥≥240mg /dL)	SYMBYAX	47	2.1%	83	19.3%
		氟西汀	59	3.4%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥200和<240 mg/dL至≥240 mg/dL)	SYMBYAX	75	28.0%	73	69.9%
		氟西汀	83	20.5%	NA一个	NA一个
空腹LDL -胆固醇	正常到高(< 100mg /dL ~≥160mg /dL)	SYMBYAX	22	4.5%	46	8.7%
		氟西汀	26	0％	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥100mg /dL和< 160mg /dL到≥160mg /dL)	SYMBYAX	115	17.4%	128	46.9%
		氟西汀	134	10.4%	NA一个	NA一个
空腹高密度脂蛋白胆固醇	正常到低(≥40mg /dL到< 40mg /dL)	SYMBYAX	199	39.2%	193	45.1%
		氟西汀	208	25.5%	NA一个	NA一个
空腹甘油三酯	正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	SYMBYAX	68	16.2%	115	46.1%
		氟西汀	74	5.4%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥150mg /dL和< 200mg /dL到≥200mg /dL)	SYMBYAX	47	51.1%	40	72.5%
		氟西汀	41	26.8%	NA一个	NA一个
一个不适用。

SYMBYAX的空腹血脂数据有限;然而，在对5项安慰剂对照奥氮平单药治疗研究的分析中，治疗时间长达12周，奥氮平治疗患者的平均空腹总胆固醇较基线有所增加。低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯分别为5.3 mg/dL, 3.0 mg/dL和20.8 mg/dL，而安慰剂治疗患者的平均空腹总胆固醇，LDL胆固醇和甘油三酯分别为6.1 mg/dL, 4.3 mg/dL和10.7 mg/dL。对禁食高密度脂蛋白胆固醇，在奥氮平组和安慰剂组之间没有观察到有临床意义的差异。在基线时没有脂质失调证据的患者中，空腹脂质值(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)的平均升高更大，其中脂质失调被定义为诊断为血脂异常或相关的不良反应，接受降脂药物治疗的患者，基线脂质水平高的患者。

在长期奥氮平研究中(至少48周)，患者的平均空腹总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯分别比基线增加了5.6 mg/dL、2.5 mg/dL和18.7 mg/dL，空腹高密度脂蛋白胆固醇平均降低了0.16 mg/dL。在对完成12个月治疗的患者的分析中，平均非空腹总胆固醇在大约4-6个月后没有进一步增加。

与短期研究相比，在长期研究(至少48周)中，奥氮平治疗的患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯从正常或临界变高(至少一次)，或高密度脂蛋白胆固醇从正常或临界变低的比例更大。表8显示了空腹血脂值的分类变化。

表8:成人奥氮平单药治疗研究中空腹血脂值的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	暴露时间长达12周		至少48周的暴露
			N	病人	N	病人
空腹甘油三酯	增加≥50mg /dL	奥氮平	745	39.6%	487	61.4%
		安慰剂	402	26.1%	NA一个	NA一个
	正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	奥氮平	457	9.2%	293	32.4%
		安慰剂	251	4.4%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥150mg /dL和< 200mg /dL到≥200mg /dL)	奥氮平	135	39.3%	75	70.7%
		安慰剂	65	20.0%	NA一个	NA一个
空腹总胆固醇	增加≥40mg /dL	奥氮平	745	21.6%	489	32.9%
		安慰剂	402	9.5%	NA一个	NA一个
	正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	奥氮平	392	2.8%	283	14.8%
		安慰剂	207	2.4%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥200mg /dL和< 240mg /dL到≥240mg /dL)	奥氮平	222	23.0%	125	55.2%
		安慰剂	112	12.5%	NA一个	NA一个
空腹LDL -胆固醇	增加≥30mg /dL	奥氮平	536	23.7%	483	39.8%
		安慰剂	304	14.1%	NA一个	NA一个
	正常到高(< 100mg /dL ~≥160mg /dL)	奥氮平	154	0％	123	7.3%
		安慰剂	82	1.2%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥100mg /dL和< 160mg /dL到≥160mg /dL)	奥氮平	302	10.6%	284	31.0%
		安慰剂	173	8.1%	NA一个	NA一个
一个不适用。

在临床抗精神病药物干预有效性试验(CATIE)的1期试验中，中位暴露9.2个月后，服用奥氮平的患者甘油三酯平均增加40.5 mg/dL。在CATIE一期试验中，总胆固醇的中位升高为9.4 mg/dL。

儿童和青少年

在一项调查SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者的8周随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX和安慰剂在空腹总胆固醇(分别为+16.3 mg/dL和-4.3 mg/dL)、低密度脂蛋白胆固醇(分别为+9.7 mg/dL和-3.5 mg/dL)和甘油三酯(分别为+35.4 mg/dL和-3.5 mg/dL)的平均变化方面具有临床意义和统计学意义。

在儿童和青少年中，脂质变化的幅度和频率比以前在成人中观察到的要大。表9显示了儿童SYMBYAX研究中空腹血脂值的分类变化。

表9:单例儿童SYMBYAX双相抑郁症研究中空腹血脂值的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	接触时间长达8周
			N	病人
空腹甘油三酯	增加≥50mg /dL	SYMBYAX	158	70.3%
		安慰剂	81	38.3%
	正常到高(< 90mg /dL至≥130mg /dL)	SYMBYAX	71	39.4%
		安慰剂	31	19.4%
	边缘到高(≥90mg /dL和< 130mg /dL到≥130mg /dL)	SYMBYAX	13	84.6%
		安慰剂	12	33.3%
	正常/边缘→高(<130 mg/dL→≥130 mg/dL)	SYMBYAX	106	52.8%
		安慰剂	56	25.0%
	正常至临界/高(< 90mg /dL至≥90mg /dL)	SYMBYAX	71	73.2%
		安慰剂	31	41.9%
	正常/临界/高至极高(< 500mg /dL至≥500mg /dL)	SYMBYAX	158	2.5%
		安慰剂	81	1.2%
空腹总胆固醇	增加≥40mg /dL	SYMBYAX	158	52.5%
		安慰剂	81	8.6%
	正常到高(<170 mg/dL至≥200 mg/dL)	SYMBYAX	81	12.3%
		安慰剂	44	4.5%
	边缘到高(≥170 mg/dL和<200 mg/dL至≥200 mg/dL)	SYMBYAX	22	72.7%
		安慰剂	11	24.3%
	正常/边缘到高(< 200mg /dL至≥200mg /dL)	SYMBYAX	126	32.5%
		安慰剂	67	10.4%
	正常至临界/高(<170 mg/dL至≥170 mg/dL)	SYMBYAX	81	58.0%
		安慰剂	44	31.8%
空腹LDL -胆固醇	增加≥30mg /dL	SYMBYAX	158	53.8%
		安慰剂	81	23.5%
	正常到高(<110 mg/dL至≥130 mg/dL)	SYMBYAX	112	13.4%
		安慰剂	62	6.5%
	边缘到高(≥110 mg/dL和<130 mg/dL到≥130 mg/dL)	SYMBYAX	12	75.0%
		安慰剂	3.	0.0%
	正常/边缘→高(<130 mg/dL→≥130 mg/dL)	SYMBYAX	138	21.7%
		安慰剂	77	7.8%
	正常至临界/高(<110 mg/dL至≥110 mg/dL)	SYMBYAX	112	30.4%
		安慰剂	62	14.5%

青少年奥氮平单药治疗

在对3项青少年安慰剂对照奥氮平单药治疗研究的分析中，包括那些患有精神分裂症(6周)或双相I型障碍(躁狂或混合发作)(3周)的青少年，奥氮平治疗的青少年平均空腹总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯分别比基线增加12.9 mg/dL、6.5 mg/dL和28.4 mg/dL，而平均空腹总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇分别比基线增加1.3 mg/dL和1.0 mg/dL。服用安慰剂的青少年甘油三酯降低1.1 mg/dL。对于空腹高密度脂蛋白胆固醇，在奥氮平治疗的青少年和安慰剂治疗的青少年之间没有观察到有临床意义的差异。

在长期奥氮平研究中(至少24周)，青少年的平均空腹总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯分别比基线增加了5.5 mg/dL、5.4 mg/dL和20.5 mg/dL，空腹高密度脂蛋白胆固醇平均降低了4.5 mg/dL。表10显示了青少年空腹血脂值的分类变化。

表10:青少年奥氮平单药治疗研究中空腹血脂值的变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	接触最多6周		至少接触24周
			N	病人	N	病人
空腹甘油三酯	增加≥50mg /dL	奥氮平	138	37.0%	122	45.9%
		安慰剂	66	15.2%	NA一个	NA一个
	正常到高(< 90mg /dL至≥130mg /dL)	奥氮平	67	26.9%	66	36.4%
		安慰剂	28	10.7%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥90mg /dL和< 130mg /dL到≥130mg /dL)	奥氮平	37	59.5%	31	64.5%
		安慰剂	17	35.3%	NA一个	NA一个
空腹总胆固醇	增加≥40mg /dL	奥氮平	138	14.5%	122	14.8%
		安慰剂	66	4.5%	NA一个	NA一个
	正常到高(<170 mg/dL至≥200 mg/dL)	奥氮平	87	6.9%	78	7.7%
		安慰剂	43	2.3%	乙酰天冬氨酸	乙酰天冬氨酸
	边缘到高(≥170 mg/dL和<200 mg/dL至≥200 mg/dL)	奥氮平	36	38.9%	33	57.6%
		安慰剂	13	7.7%	NA一个	NA一个
空腹LDL -胆固醇	增加≥30mg /dL	奥氮平	137	17.5%	121	22.3%
		安慰剂	63	11.1%	NA一个	NA一个
	正常到高(<110 mg/dL至≥130 mg/dL)	奥氮平	98	5.1%	92	10.9%
		安慰剂	44	4.5%	NA一个	NA一个
	边缘到高(≥110 mg/dL和<130 mg/dL到≥130 mg/dL)	奥氮平	29	48.3%	21	47.6%
		安慰剂	9	0％	NA一个	NA一个
一个不适用。

体重增加

在开始使用SYMBYAX之前，应考虑体重增加的潜在后果。接受SYMBYAX治疗的患者应定期监测体重。

成年人

在对7项对照临床研究(其中2项为安慰剂对照)的分析中，symbyax治疗患者的平均体重增加大于安慰剂治疗患者[4 kg (8.8 lb) vs -0.3 kg (-0.7 lb)]。接受symbyax治疗的患者中，22%的患者至少增加了基线体重的7%，中位暴露时间为6周。这一比例高于安慰剂组(1.8%)。约3%的symbyax治疗患者至少增加了基线体重的15%，中位暴露时间为8周。这一比例高于安慰剂组(0%)。所有基线均观察到临床显著的体重增加身体质量指数（身体质量指数)类别。2.5%的symbyax治疗患者和0%的安慰剂治疗患者因体重增加而停药。

在长期奥氮平和氟西汀联合研究中(至少48周)，平均体重增加6.7 kg (14.7 lb)(中位暴露448天，N=431)。长期暴露于该药物的患者体重增加至少7%、15%或25%的比例分别为66%、33%和10%。在奥氮平和氟西汀联合治疗至少48周后，1.2%的患者因体重增加而停药。

表11给出了单次长期预防复发研究中服用SYMBYAX长达47周的患者体重增加的分布情况临床研究]。

表11:在一项成人复发预防研究中，使用SYMBYAX后体重增加

增重kg (lb)	最多8周 (N = 881) (%)	最多20周 (N = 651) (%)	最多47周 (N = 220) (%)
≤0	19.8	14.9	19.1
0至≤5(0-11磅)	64.1	47.2	37.7
>5至≤10 (11-22 lb)	15.1	30.3	27.7
>10至≤15(22-33磅)	0.9	5.8	10.0
>15至≤20(33-44磅)	0.1	1.2	3.2
>20至≤25(44-55磅)	0.0	0.6	1.4
>25至≤30(55-66磅)	0.0	0.0	0.5
>30(>66磅)	0.0	0.0	0.5

在长期奥氮平研究中(至少48周)，平均体重增加5.6 kg(12.3磅)(中位暴露573天，N=2021)。长期接触该药物的患者体重增加至少7%、15%或25%的比例分别为64%、32%和12%。暴露至少48周后，0.4%的奥氮平治疗患者因体重增加而停药。

表12收录了86项临床试验中奥氮平对成人体重增加的影响。每一列的数据表示完成指定疗程的患者的数据。

表12:成人使用奥氮平后体重增加

增重kg (lb)	6周 (N = 7465) (%)	6个月 (N = 4162) (%)	12个月 (N = 1345) (%)	24个月 (N = 474) (%)	36个月 (N = 147) (%)
≤0	26.2	24.3	20.8	23.2	17.0
0至≤5(0-11磅)	57.0	36.0	26.0	23.4	25.2
>5至≤10 (11-22 lb)	14.9	24.6	24.2	24.1	18.4
>10至≤15(22-33磅)	1.8	10.9	14.9	11.4	17.0
>15至≤20(33-44磅)	0.1	3.1	8.6	9.3	11.6
>20至≤25(44-55磅)	0	0.9	3.3	5.1	4.1
>25至≤30(55-66磅)	0	0.2	1.4	2.3	4.8
>30(>66磅)	0	0.1	0.8	1.2	2

已观察到剂量组在体重增加方面的差异。在一项为期8周的随机、双盲、固定剂量的研究中，比较10 (N=199)、20 (N=200)和40 (N=200) mg/天口服奥氮平对精神分裂症或分裂情情性障碍成年患者的影响，平均基线至终点体重增加(10 mg/天:1.9 kg;20mg /天:2.3 kg;40 mg/天:3 kg)在10 mg/天和40 mg/天之间观察到显著差异。

儿童和青少年

在一项为期8周的随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者，与安慰剂相比，SYMBYAX的平均体重变化更大(分别为+4.4 kg和+0.5 kg)。接触8周后，儿童和青少年体重增加至少7%、15%或25%的比例分别为52%、14%和1%。与短期数据相比，儿童和青少年患者有临床显著体重增加的比例更高。因体重增加而停药的symbyax治疗患者为2.9%，安慰剂治疗患者为0%。表13描述了儿童SYMBYAX研究中观察到的体重增加。

表13:在一项双相抑郁症儿童研究中，使用SYMBYAX后体重增加

增重kg (lb)	最多8周 (N = 170) (%)
≤0	7.1
0至≤5(0-11磅)	54.7
>5至≤10 (11-22 lb)	31.2
>10至≤15(22-33磅)	7.1
>15至≤20(33-44磅)	0
>20至≤25(44-55磅)	0
>25至≤30(55-66磅)	0
>30(>66磅)	0

青少年奥氮平单药治疗

青少年体重的平均增长大于成年人。在4项安慰剂对照试验中，1%的奥氮平治疗患者因体重增加而停药，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。

表14:4项安慰剂对照试验中青少年使用奥氮平后体重增加

从基线到体重的平均变化(中位暴露= 3周)	Olanzapine-treated病人	安慰剂治疗患者
	4.6公斤(10.1磅)	0.3公斤(0.7磅)
至少增加基线体重7%的患者百分比	40.6%(中位数暴露为7% = 4周)	9.8%(中位数暴露至7% = 8周)
至少增加基线体重15%的患者百分比	7.1%(中位暴露至15% = 19周)	2.7%(中位暴露至15% = 8周)

在长期奥氮平研究中(至少24周)，平均体重增加11.2 kg (24.6 lb)(中位暴露201天，N=179)。青少年在长期接触后体重增加至少7%、15%或25%的比例分别为89%、55%和29%。在青少年患者中，基线BMI类别的平均体重增加分别为11.5 kg (25.3 lb)， 12.1 kg (26.6 lb)和12.7 kg (27.9 lb)，正常(N=106)。超重(N = 26)肥胖(N = 17)。服用奥氮平至少24周后，因体重增加而停药的患者占2.2%。

表15显示了6项临床试验中奥氮平对青少年体重增加的影响。每一列的数据表示完成指定疗程的患者的数据。关于服用奥氮平6个月后体重增加的临床试验数据很少。

表15:青少年使用奥氮平后体重增加

增重kg (lb)	6周 (N = 243) (%)	6个月 (N = 191) (%)
≤0	2.9	2.1
0至≤5(0-11磅)	47.3	24.6
>5至≤10 (11-22 lb)	42.4	26.7
>10至≤15(22-33磅)	5.8	22.0
>15至≤20(33-44磅)	0.8	12.6
>20至≤25(44-55磅)	0.8	9.4
>25至≤30(55-66磅)	0	2.1
>30至≤35(66-77磅)	0	0
>35至≤40(77-88磅)	0	0
>40(>88磅)	0	0.5

5 -羟色胺综合征

据报道，SNRIs和SSRIs(包括SYMBYAX)单独使用时，特别是与其他5 -羟色胺能药物(包括trip tans、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁角环酮、安非他明和圣约翰草)以及损害5 -羟色胺代谢的药物(特别是MAOIs，用于治疗精神疾病和其他疾病的药物)同时使用时，可能会发展成危及生命的5 -羟色胺综合征。如利奈唑胺和静脉注射亚甲基蓝)。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳、头晕、出汗、潮红、体温过高)、神经肌肉症状(如震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、不协调)、癫痫发作和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。应监测患者是否出现血清素综合征。

SYMBYAX与MAOIs合用治疗精神疾病是禁忌。正在接受MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者也不应开始使用SYMBYAX。所有提供亚甲蓝给药途径信息的报告均涉及静脉给药，剂量范围为1mg /kg至8mg /kg。没有报告涉及通过其他途径(如口服片剂或局部组织注射)或低剂量给药亚甲基蓝。在某些情况下，有必要在服用SYMBYAX的患者中开始使用MAOI，如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝。在开始MAOI治疗之前，SYMBYAX应该停用剂量和给药方法和禁忌症]。

如果SYMBYAX与其他血清素能药物(包括trip tans、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、丁旋环酮、色氨酸、安非他明和圣约翰草)合用在临床上是合理的，患者应意识到血清素综合征的潜在风险增加，特别是在治疗开始和剂量增加期间。

如果发生上述事件，应立即停用SYMBYAX和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。

闭角型青光眼

闭角型青光眼

使用包括SYMBYAX在内的许多抗抑郁药物后发生的瞳孔扩张可能会引发解剖角度狭窄且未行虹膜切除术的患者闭角发作。

过敏反应和皮疹

在SYMBYAX上市前对照临床研究中，SYMBYAX治疗患者的皮疹或过敏反应总发生率[4.6%(26/571)]与安慰剂组[5.2%(25/477)]相似。大多数皮疹和/或荨麻疹病例是轻微的;然而，3例患者停止治疗(1例因皮疹，严重程度中等，2例因过敏反应，其中1例包括面部水肿)。

在氟西汀美国临床研究中，10782名氟西汀治疗的患者中有7%出现了各种类型的皮疹和/或荨麻疹。在上市前临床研究中报告的皮疹和/或荨麻疹病例中，近三分之一因皮疹和/或与皮疹相关的全身体征或症状而退出治疗。与皮疹相关的临床表现包括发热、白细胞增多、关节痛、水肿、腕管综合征、呼吸窘迫、淋巴结病、蛋白尿和轻度转氨酶升高。大多数患者在停用氟西汀和/或抗组胺药或类固醇辅助治疗后迅速好转，据报道，所有出现这些反应的患者均完全康复。

在氟西汀上市前的临床研究中，已知有2例患者发生了严重的皮肤全身性疾病。两名患者都没有明确的诊断，但1名被认为患有白细胞破坏性血管炎，另一名被认为是严重的脱屑综合征，被认为是血管炎或多形性红斑。其他患者有提示血清病的全身性综合征。

自引入氟西汀以来，皮疹患者出现了可能与血管炎有关的全身反应。虽然这些反应很少见，但它们可能很严重，累及肺、肾或肝。据报道，死亡与这些全身反应有关。

类过敏反应，包括支气管痉挛、血管性水肿和荨麻疹单独或合并，均有报道。

肺反应，包括不同组织病理学和/或纤维化的炎症过程，很少报道。这些反应发生时，呼吸困难是唯一的前兆症状。

这些全身反应和皮疹是否有共同的潜在原因，还是由于不同的病因或致病过程尚不清楚。此外，这些反应的特定潜在免疫学基础尚未确定。一旦出现皮疹或其他可能的过敏现象，而其他病因无法确定，则应停用SYMBYAX。

躁狂/轻躁狂的激活

重度抑郁发作可能是双相情感障碍的初始表现。人们普遍认为(尽管没有在对照试验中得到证实)，单独使用抗抑郁药治疗这种发作可能会增加有双相情感障碍风险的患者躁狂发作的可能性。临床恶化和自杀风险所描述的任何症状是否代表这样的转换是未知的。然而，在开始抗抑郁药治疗之前，应该对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否有患双相情感障碍的风险;这种筛查应包括详细的精神病史，包括自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。值得注意的是，SYMBYAX被批准用于双相I型障碍相关抑郁发作的急性治疗。

在3项对照双相抑郁症研究中(2项成人研究，1项儿童和青少年研究[10 - 17岁])，SYMBYAX和安慰剂治疗患者的躁狂反应(躁狂反应或躁狂抑郁反应)发生率无统计学差异。在一项成人研究中，symbyax治疗患者的躁狂反应发生率为(7%[3/43])，而安慰剂治疗患者的躁狂反应发生率为(3%[5/184])。在另一项成人研究中，symbyax治疗患者的躁狂反应发生率为(2%[1/43])，而安慰剂治疗患者的躁狂反应发生率为(8%[15/193])。在一项研究SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者的8周随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX治疗患者的躁狂反应发生率为(1%[2/170])，而安慰剂治疗患者的躁狂反应发生率为(0%[0/84])。由于双相I型障碍的周期性，在SYMBYAX治疗期间应密切监测患者躁狂/轻躁狂症状的发展。

迟发性运动障碍

使用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆、不自主、运动障碍的综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，但在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能会出现该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

发展为迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性被认为随着治疗时间的延长和给患者的抗精神病药物总累积剂量的增加而增加。

然而，在相对较短的低剂量治疗期后，该综合征可能发生，尽管不太常见，甚至可能在停止治疗后出现。

如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物本身可能会抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

symbyax治疗患者的运动障碍发生率较低。在symbyax控制的数据库中，涉及symbyax治疗患者的临床研究中，异常不自主运动量表(AIMS)的平均得分从基线下降。尽管如此，SYMBYAX的处方应该尽可能减少迟发性运动障碍的风险。如果服用SYMBYAX的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，一些患者可能需要SYMBYAX治疗，尽管存在该综合征。应定期重新评估是否需要继续治疗。

直立性低血压

SYMBYAX可引起体位性低血压，并伴有头晕、心动过速、心动过缓，部分患者出现晕厥，尤其是在初始剂量滴定期。

在所有适应症的SYMBYAX对照临床试验中，SYMBYAX治疗的患者与奥氮平、氟西汀或安慰剂治疗的患者在暴露调整后的直立收缩压降低至少30毫米汞柱的比例没有显著差异。SYMBYAX、奥氮平、氟西汀和安慰剂组的直立收缩压降低至少30毫米汞柱的比例分别为4.0%(28/705)、2.3%(19/831)、4.5%(18/399)和1.8%(8/442)。分别。在这组研究中，symbyax治疗的患者晕厥相关不良反应(即晕厥和/或意识丧失)的发生率为0.4%(3/771)，而安慰剂的发生率为0.2%(1/477)。

在一项SYMBYAX的临床药理学研究中，3名健康受试者在单次服用12mg / 50mg SYMBYAX后出现严重但自限性的低血压和心动过缓2 - 9小时后停止试验。在其他至少3名接受不同奥氮平制剂(1例口服，2例肌注)治疗的健康受试者中，观察到由低血压和心动过缓(同时伴有窦性暂停)组成的反应。在对照临床研究中，SYMBYAX组患者体位脉搏下降≥20bpm并体位收缩压下降≥20mmhg的发生率为0.3%(2/706)，安慰剂组为0.2%(1/445)，奥氮平组为0.7%(6/837)，氟西汀组为0%(0/404)。

对于已知心血管疾病(心肌梗死或缺血、心力衰竭或传导异常史)、脑血管疾病或易患低血压(脱水、低血容量和接受降压药物治疗)的患者，应特别谨慎使用SYMBYAX。

瀑布

SYMBYAX可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于患有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

课堂效果

在临床试验和/或上市后的经验中，白细胞减少/中性粒细胞减少事件已被报道与抗精神病药物(包括SYMBYAX)暂时相关。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低白细胞计数(WBC)和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少史。有临床显著的低白细胞计数或药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者应在治疗的最初几个月频繁监测其全血细胞计数(CBC)，在没有其他病因的情况下，应在出现临床显著的白细胞计数下降的第一个迹象时考虑停用SYMBYAX。

有临床显著中性粒细胞减少症的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1000/mm³)的患者应停止使用SYMBYAX，并跟踪其白细胞计数直至恢复。

吞咽困难

食管运动障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因。SYMBYAX未被批准用于阿尔茨海默病患者的治疗。

癫痫发作

在开放标签临床研究中，0.2%(4/2547)的symbyax治疗患者发生癫痫发作。在对照SYMBYAX研究中未发生癫痫发作。奥氮平和氟西汀单药治疗也有癫痫发作的报道。SYMBYAX应谨慎用于有癫痫发作史或可能降低癫痫发作阈值的患者，例如阿尔茨海默痴呆症。SYMBYAX未被批准用于阿尔茨海默病患者的治疗。癫痫发作阈值较低的情况可能在≥65岁人群中更为普遍。

不正常的出血

SNRIs和SSRIs，包括氟西汀，可能会增加出血反应的风险。同时使用阿司匹林、非甾体抗炎药、华法林和其他抗凝血剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究(病例对照和队列设计)表明，使用干扰血清素再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SNRIs和SSRIs使用相关的出血反应范围从瘀斑、血肿、鼻出血和瘀点到危及生命的出血。

患者应注意同时使用SYMBYAX和非甾体抗炎药、阿司匹林或其他影响凝血的药物有出血的风险药物的相互作用]。

低钠血症

在使用SNRIs和SSRIs(包括氟西汀和SYMBYAX)治疗期间有低钠血症的报道。在许多情况下，这种低钠血症似乎是不适当的抗利尿激素分泌综合征(SIADH)的结果。血清钠低于110毫摩尔/升的病例有报道，当[见]时似乎是可逆的特定人群使用]。SYMBYAX已停产。服用SNRIs和SSRIs的老年患者发生低钠血症的风险更大。此外，服用利尿剂或其他容量不足的患者可能面临更大的风险。有症状性低钠血症的患者应考虑停用SYMBYAX，并应采取适当的医疗干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛、注意力难以集中、记忆力减退、精神错乱、虚弱和不稳定，这些都可能导致跌倒。更严重和/或急性病例与幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡有关。

潜在的认知和运动障碍

SYMBYAX有可能损害判断、思考或运动技能。患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定SYMBYAX治疗不会对他们产生不利影响。

成年人

镇静相关不良反应在SYMBYAX治疗中普遍报道，SYMBYAX治疗的患者发生率为26.6%，而安慰剂治疗的患者为10.9%。在对照临床研究中，镇静相关不良反应(镇静、嗜睡、嗜睡和嗜睡)导致2%(15/771)的患者停药。

儿童和青少年

在一项调查SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者的8周随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX治疗的嗜睡相关不良事件发生率为23.5%，而安慰剂治疗的发生率为2.4%。与嗜睡相关的不良事件导致1.2%(2/170)的患者停药。

体温失调

身体降低核心体温的能力被破坏归因于抗精神病药物。对于可能导致核心体温升高的患者(如剧烈运动、暴露于极热环境、同时服用抗胆碱能药物或脱水)，建议给予适当的护理。

QT延长

在氟西汀治疗的患者中，有上市后QT间期延长和室性心律失常(包括扭转角性心律失常)的报道。先天性长QT综合征患者慎用SYMBYAX;既往有QT延长史;有长QT综合征或心源性猝死家族史;以及其他易导致QT间期延长和室性心律失常的情况。这些情况包括同时使用延长QT间期的药物;低钾血症或低镁血症;近期心肌梗死、无代偿性心力衰竭、慢速心律失常和其他显著心律失常;以及易增加氟西汀暴露的情况(过量、肝功能损害、使用CYP2D6抑制剂、CYP2D6代谢不良状态或使用其他高蛋白结合药物)。氟西汀主要由CYP2D6代谢[见]禁忌症，不良反应，药物的相互作用，过剂量,临床药理学]。

吡莫齐特和噻嗪禁止与SYMBYAX一起使用。避免同时使用已知可延长QT间期的药物。这些包括特定的抗精神病药物(如齐拉西酮、依哌啶酮、氯丙嗪、美索里嗪、氟哌啶醇);特定抗生素(如红霉素、加替沙星、莫西沙星、斯帕沙星);1A类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因胺);III类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔);以及其他药物(如喷他脒、醋酸左旋美沙酮、氟苯汀、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司)[见]药物的相互作用和临床药理学]。

如果有QT间期延长和室性心律失常危险因素的患者开始使用SYMBYAX治疗，应考虑心电图评估和定期心电图监测。如果患者出现与室性心律失常一致的体征或症状，应考虑停用SYMBYAX并进行心脏评估。

在一项调查SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者的8周随机安慰剂对照临床试验中，与安慰剂患者相比，SYMBYAX治疗患者的QTc间隔有统计学显著差异:SYMBYAX治疗患者从基线到终点的QTcF (Fridericia校正因子)平均变化为8.2毫秒(95% CI 6.2, 10.2)。没有患者QTc升高≥60 msec或QTc≥480 msec。临床医生在使用SYMBYAX时应谨慎，因为儿童或青少年有QT间期延长的危险不良反应]。

抗胆碱能(抗毒碱)作用

以下针对各个组件的注意事项可能适用于SYMBYAX。

奥氮平表现出体外毒蕈碱受体亲和力。在上市前的临床研究中，SYMBYAX与便秘、口干和心动过速相关，所有不良反应可能与胆碱能拮抗剂有关。这些不良反应通常不是中止研究的依据;有当前诊断或既往尿潴留史、临床显著前列腺肥大、便秘、麻痹性肠梗阻史或相关疾病的患者应谨慎使用SYMBYAX。

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，SYMBYAX可提高催乳素水平，并且在给药期间持续升高。高催乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳漏、闭经、男性乳房发育和勃起功能障碍在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期高催乳素血症伴性腺功能减退可导致男女受试者骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，这是一个潜在的重要因素。与增加催乳素释放的化合物一样，在小鼠和大鼠中进行的奥氮平致癌性研究中观察到乳腺肿瘤的增加[见]临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

成年人

在SYMBYAX的对照临床研究中(长达12周)，28%接受SYMBYAX治疗的成人催乳素浓度从正常到高变化，而安慰剂治疗的患者中这一比例为5%。升高持续整个SYMBYAX的管理。在一项包括2929名接受SYMBYAX治疗的成人临床研究的汇总分析中，潜在的相关临床表现包括月经相关事件¹(1%[20/1946]女性)，性功能相关事件²(7%[192/2929]的女性和男性)，以及与乳房有关的事件^3.(女性0.8%[16/1946]，男性0.2%[2/983])。

儿童和青少年

在一项为期8周的随机安慰剂对照临床试验中，SYMBYAX治疗10 - 17岁双相I型抑郁症患者，与安慰剂相比，SYMBYAX催乳素水平从基线的平均变化具有统计学意义(分别为8.7 mcg/L和0.7 mcg/L)。尽管在SYMBYAX组和安慰剂组中催乳素浓度普遍高于正常水平(>10%)，但与安慰剂组相比，SYMBYAX组患者的催乳素浓度升高的比例是安慰剂组的两倍多。5例患者出现了可能与催乳素升高相关的不良事件;这些事件包括痛经、溢乳和排卵障碍。

儿童和青少年催乳素变化的幅度和频率大于接受SYMBYAX治疗的成人患者，但与接受奥氮平单药治疗的青少年患者相似。

奥氮平单药治疗

在安慰剂对照的奥氮平临床研究中(长达12周)，30%接受奥氮平治疗的成年人的催乳素浓度从正常到高变化，而接受安慰剂治疗的成年人的这一比例为10.5%。在一项包括8136名接受奥氮平治疗的成人临床研究的汇总分析中，潜在的相关临床表现包括与月经相关的事件¹(2%[49/3240]女性)，性功能相关事件²(女性和男性的2%[150/8136])，以及与乳房有关的事件^3.(女性0.7%[23/3240]，男性0.2%[9/4896])。

在安慰剂对照奥氮平单药治疗青少年精神分裂症或双相I型障碍(躁狂或混合性发作)患者(长达6周)的研究中，47%的奥氮平治疗患者观察到催乳素浓度从正常到高的变化，而安慰剂治疗患者的这一比例为7%。在一项包括454名接受奥氮平治疗的青少年临床试验的汇总分析中，潜在的相关临床表现包括月经相关事件¹(1%[2/168]女性)，性功能相关事件²(女性和男性的0.7%[3/454])，以及与乳房有关的事件^3.(2%[3/168]的女性，2%[7/286]的男性)，[见特定人群使用]。

已观察到不同剂量组在催乳素升高方面的差异。在一项为期8周的随机、双盲、固定剂量的研究中，比较10 (n=199)、20 (n=200)和40 (n=200) mg/天口服奥氮平对精神分裂症或分裂情感性障碍成年患者的影响，在试验期间任何时候催乳素升高的发生率>24.2 ng/mL(女性)或>18.77 ng/mL(男性)(10 mg/天:31.2%;20mg /天:42.7%;40 mg/天:61.1%)表明10 vs 40 mg/天和20 vs 40 mg/天之间存在显著差异。

同时使用奥氮平和氟西汀产品

SYMBYAX含有与再普乐®、再普乐®Zydis®、再普乐®Relprevv™(奥氮平)、百忧解®和Sarafem®(氟西汀HCl)相同的活性成分。当处方这些药物与SYMBYAX同时使用时，应谨慎过剂量]。

氟西汀的消除半衰期长

由于氟西汀及其主要活性代谢物的消除半衰期很长，剂量的变化在几周内不会完全反映在血浆中，从而影响滴定至最终剂量和退出治疗的策略。当需要停药或在停药后处方的药物可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用时，这是潜在的后果[见]临床药理学]。

不良反应

在氟西汀(SYMBYAX、SNRIs和SSRIs的一种成分)的销售过程中，有自发的不良反应报告发生在这些药物停药后，特别是突然停药时，包括以下情况:烦躁情绪、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(例如，感觉异常，如电击感觉)、焦虑、神志不清、头痛、嗜睡、情绪不稳定、失眠和轻躁狂。虽然这些反应通常是自限性的，但也有严重停药症状的报告。当停止氟西汀治疗时，应监测患者是否出现这些症状。只要可能，建议逐渐减少剂量，而不是突然停止。如果在减少剂量或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复先前规定的剂量。随后，医疗保健提供者可以继续减少剂量，但以更渐进的速度。在治疗结束时，血浆氟西汀和去甲氟西汀浓度逐渐降低，这可能使停用该药的风险最小化[见]剂量和给药方法]。

性功能障碍

使用ssri类药物，包括SYMBYAX的一种成分氟西汀，可能会引起性功能障碍的症状不良反应]。在男性患者中，使用SYMBYAX可能导致射精延迟或失败，性欲下降和勃起功能障碍。在女性患者中，使用SYMBYAX可能导致性欲下降和性高潮延迟或缺失。

对于开处方者来说，在开始使用SYMBYAX之前询问性功能是很重要的，并且在治疗期间特别询问性功能的变化，因为性功能可能不会自发报告。在评估性功能变化时，获得详细的病史(包括症状出现的时间)是很重要的，因为性症状可能有其他原因，包括潜在的精神障碍。讨论潜在的管理策略，以支持患者做出明智的治疗决定。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

应告知患者以下问题，并要求患者在服用SYMBYAX期间，如果出现这些问题，应通知其医疗保健提供者。

用药指南资料

医疗保健提供者应告知患者、其家属和护理人员与SYMBYAX治疗相关的潜在益处和潜在风险，并应建议他们适当使用SYMBYAX。SYMBYAX提供患者用药指南。医疗保健提供者应指导患者、其家属和护理人员阅读《用药指南》，并应帮助他们理解其内容。患者应该有机会讨论用药指南的内容，并获得他们可能有的任何问题的答案。

儿童、青少年和年轻人的自杀念头和行为

应鼓励患者、其家属和护理人员警惕焦虑、躁动、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐症(精神运动性不安)、轻躁、躁狂、其他异常行为变化、抑郁恶化和自杀意念的出现，特别是在抗抑郁药治疗早期和调整剂量时。由于变化可能是突然的，应建议患者家属和护理人员每天寻找此类症状的出现。应将此类症状报告给患者的医疗保健提供者，特别是如果这些症状严重、突然发作或不是患者的表现症状的一部分。这些症状可能与自杀想法和行为的风险增加有关，表明需要非常密切的监测，并可能需要改变药物治疗黑框警告和警告和注意事项]。

老年痴呆相关精神病患者:死亡率和脑血管不良事件(CVAE)增加，包括中风

应告知患者和护理人员，使用抗精神病药物治疗的老年痴呆症相关精神病患者死亡风险增加。应告知患者和护理人员，与安慰剂相比，接受奥氮平治疗的老年痴呆症相关精神病患者脑血管不良事件(如中风、短暂性脑缺血发作)的发生率明显更高。SYMBYAX未被批准用于老年痴呆相关精神病患者黑框警告和警告和注意事项]。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

患者和护理人员应被告知，有时被称为NMS的潜在致命症状复合体与抗精神病药物的使用有关，包括奥氮平(SYMBYAX的一种成分)。NMS的体征和症状包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)[见]警告和注意事项]。

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

应建议患者在出现任何可能与嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状(DRESS)相关的体征和症状时尽早向其医疗保健提供者报告[见]警告和注意事项]。

高血糖和糖尿病

应告知患者高血糖相关不良反应的潜在风险。应定期监测患者血糖控制恶化情况。应告知患者和护理人员，在SYMBYAX治疗期间发生了代谢变化。糖尿病患者在服用SYMBYAX时应按照医生的指示检查血糖警告和注意事项]。

血脂异常

应告知患者在使用SYMBYAX治疗期间发生了血脂异常。患者应定期监测血脂(见)警告和注意事项]。

体重增加

应告知患者在SYMBYAX治疗期间体重增加。患者应定期监测体重[见]警告和注意事项]。

5 -羟色胺综合征

患者应注意同时使用SYMBYAX和其他血清素能药物(包括trip tan、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、安非他明和圣约翰草)时血清素综合征的风险禁忌症和警告和注意事项,药物的相互作用]。应告知患者与血清素综合征相关的体征和症状，可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、谵妄、昏迷)、自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热)、神经肌肉改变(如震颤、强直、肌颤、反射亢进、不协调)、癫痫发作和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。Â如果出现这些症状，应提醒患者立即寻求医疗护理。

闭角型青光眼

患者应被告知，服用SYMBYAX可引起轻度瞳孔扩张，这在易感个体，可导致闭角型青光眼发作。先前存在的青光眼几乎都是开角型青光眼，因为闭角型青光眼一旦确诊，可以用虹膜切除术来治疗。开角型青光眼不是闭角型青光眼的危险因素。患者可能希望接受检查，以确定他们是否容易发生闭角，如果他们容易发生闭角，则进行预防性手术(如虹膜切除术)[见]警告和注意事项]。

过敏反应和皮疹

如果患者出现皮疹或荨麻疹，应建议他们通知医疗保健提供者警告和注意事项]。还应告知患者与严重过敏反应相关的体征和症状，包括面部、眼睛或口腔肿胀，或呼吸困难。如果患者出现这些症状，应提醒他们立即就医。

直立性低血压

应告知患者体位性低血压的风险，特别是在初始剂量滴定期间以及与可能增强奥氮平的体位作用的药物(如地西泮或酒精)同时使用时警告和注意事项和药物的相互作用]。应建议患者小心地改变体位，以帮助预防直立性低血压，如果感到头晕或晕厥，应躺下，直到感觉好转。如果患者出现以下任何与直立性低血压相关的体征和症状:头晕、心跳快或慢或昏厥，应建议他们打电话给医生。

不正常的出血

患者应注意同时使用SYMBYAX和非甾体抗炎药、阿司匹林、华法林或其他影响凝血的药物，因为精神药物的联合使用会干扰血清素的再摄取，这些药物与出血风险增加有关[见]警告和注意事项]。如果患者在服用SYMBYAX期间出现任何增加或不寻常的瘀伤或出血，应建议他们打电话给医生。

低钠血症

应告知患者，在使用SNRIs和SSRIs(包括SYMBYAX)治疗期间有低钠血症的报告。低钠血症的体征和症状包括头痛、注意力难以集中、记忆力减退、精神错乱、虚弱和不稳定，这些都可能导致跌倒。更严重和/或急性的病例与幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡有关警告和注意事项]。

潜在的认知和运动障碍

SYMBYAX有可能损害判断、思考或运动技能。患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定SYMBYAX治疗不会对他们产生不利影响警告和注意事项]。

体温失调

应建议患者采取适当的护理措施，避免过热和脱水。如果病人病情严重，并出现以下部分或全部脱水症状:出汗过多或根本不出汗，口干，感觉很热，感觉口渴，不能排尿，应建议他们立即打电话给医生警告和注意事项]。

伴随药物

如果患者正在服用百忧解、萨拉菲姆、氟西汀、再普乐、再普乐Zydis或再普乐Relprevv，应告知他们的医疗保健提供者。如果患者正在服用、计划服用或已经停止服用任何处方药或非处方药，包括草药补充剂，应告知其医疗保健提供者，因为可能存在相互作用。如果患者计划在服用SYMBYAX期间停止服用任何药物，也应建议他们告知医疗保健提供者，因为停止药物也可能影响SYMBYAX的整体血液水平[见]警告和注意事项]。

停止SYMBYAX治疗

应建议患者严格按照处方服用SYMBYAX，即使情绪症状有所改善，也应继续按照处方服用SYMBYAX。应告知患者，在未咨询医疗保健提供者的情况下，不应改变给药方案或停止服用SYMBYAX警告和注意事项]。

酒精

应建议患者在服用SYMBYAX时避免饮酒[见]药物的相互作用]。

特定人群使用

怀孕

建议孕妇在使用SYMBYAX治疗期间怀孕或打算怀孕，应通知其医疗保健提供者。告知患者，在妊娠后期使用SYMBYAX可能导致锥体外系症状(震颤、肌肉异常运动)，增加需要延长住院时间、呼吸窘迫、管饲和/或新生儿持续肺动脉高压(PPHN)的新生儿并发症的风险。告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于SYMBYAX的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议使用SYMBYAX的母乳喂养妇女监测婴儿的躁动、易怒、体重增加不佳、喂养不良、过量镇静和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，如果发现这些症状，应立即就医。(见特定人群使用]。

不孕不育

告知有生育潜力的女性，由于血清催乳素水平的增加，SYMBYAX可能会损害生育能力。对生育的影响是可逆的特定人群使用]。

儿童使用

SYMBYAX在10 - 17岁患者中用于双相I型抑郁发作急性治疗的安全性和有效性已被证实。SYMBYAX在儿童和青少年中观察到的不良反应类型与在成人中观察到的大体相似。然而，儿童和青少年中某些变化的幅度和频率高于成人。这些包括血脂、肝酶和催乳素的增加，以及QT间期的增加。教育患者、家属和护理人员这些风险[见]警告和注意事项，不良反应,特定人群使用]。

接受SYMBYAX治疗的儿童和青少年体重增加≥7%的频率，以及血脂、肝脏分析物和催乳素增加的幅度和频率与接受奥氮平单药治疗的青少年相似[见]警告和注意事项，不良反应,特定人群使用]。

SYMBYAX治疗10岁以下双相I型抑郁症患者的安全性和有效性尚未确定。SYMBYAX治疗18岁以下难治性抑郁症患者的安全性和有效性尚未确定。

QT延长

应告知患者，在氟西汀治疗的患者中，有QT间期延长和室性心律失常(包括尖角畸形)的报道。室性心律失常的体征和症状包括心率快、慢或不规则、呼吸困难、晕厥或头晕，这可能表明严重的心律失常[见]警告和注意事项]。

性功能障碍

告知患者使用SYMBYAX可能会导致男性和女性患者出现性功能障碍症状。告知患者，他们应该与他们的医疗保健提供者讨论性功能的任何变化和潜在的管理策略警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

SYMBYAX没有进行致癌性、诱变性或生育研究。以下数据基于对单个成分进行的研究结果，所有剂量倍数(基于体表面积)反映了SYMBYAX中12毫克奥氮平或50毫克氟西汀的最大推荐人体剂量(MRHD)。

致癌作用

奥氮平-口服致癌性研究在小鼠和大鼠中进行。在两项为期78周的研究中，奥氮平分别以3、10和30/20 mg/kg/天的剂量(相当于基于mg/m²体表面积的MRHD的1至12倍)和0.25、2和8 mg/kg/天(相当于基于mg/m²体表面积的口服MRHD的3倍)给予小鼠。大鼠按0.25、1、2.5和4 mg/kg/天(雄性)和0.25、1、4和8 mg/kg/天(雌性)给药2年(分别相当于口服MRHD的3和7倍，基于mg/m²体表面积)。在1只雌性小鼠的研究中，每日口服MRHD(以mg/m²体表面积为基础)3倍时，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率显著增加。在另一项小鼠研究中，雌性小鼠服用(基于mg/m²体表面积的每日口服MRHD的12倍)，这些肿瘤没有增加;在本研究中，30/20 mg/kg/day组男性早期死亡率较高。剂量≥2mg /kg/天的雌性小鼠和剂量≥4mg /kg/天的雌性大鼠乳腺腺瘤和腺癌的发生率显著增加(分别是口服MRHD的1和3倍，基于mg/m²体表面积)。抗精神病药物已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在奥氮平致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，在亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，奥氮平使大鼠血清催乳素水平升高了4倍。 An increase in mammary gland neoplasms has been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and is considered to be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the finding of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unknown [see警告和注意事项]。

氟西汀——对大鼠和小鼠进行为期2年的氟西汀饮食管理，剂量分别高达10和12毫克/公斤/天(大约分别是根据mg/m²体表面积给予儿童20毫克MRHD的2和1倍)，没有产生致癌的证据。

诱变

奥氮平:在下列试验中未发现奥氮平可能具有遗传毒性的证据:Ames反向突变试验、小鼠体内微核试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞非计划性DNA合成试验、小鼠淋巴瘤细胞诱导前突变试验、中国仓鼠骨髓体内姐妹染色单体交换试验。

在细菌突变试验、培养大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠淋巴瘤试验和中国仓鼠骨髓细胞体内姐妹染色单体交换试验中，均未发现氟西汀和去甲氟西汀具有潜在的遗传毒性。

生育能力受损

SYMBYAX -生育研究没有使用SYMBYAX进行。然而，在一项持续3个月的重复给药大鼠毒理学研究中，低剂量[2和4 mg/kg/天(分别是12 mg(奥氮平)和50 mg(氟西汀)基于mg/m²体表面积的MRHD的2和1倍]和高剂量[4和8 mg/kg/天(分别是3和2倍基于mg/m²体表面积的MRHD)的雌性奥氮平和氟西汀组合治疗的卵巢重量减少。与单独使用奥氮平或氟西汀的女性相比，使用高剂量联合用药的女性出现了更大程度的卵巢重量下降、黄体衰竭和子宫萎缩。在一项为期3个月的重复给药犬毒理学研究中，观察到高剂量奥氮平和氟西汀联合使用[5和5 mg/kg/天(分别是按mg/m²体表面积计算的MRHD的14和3倍)]和单独使用奥氮平(5 mg/kg/天或按mg/m²体表面积计算的MRHD的14倍)可减少附睾精子、减少睾丸和前列腺重量。

奥氮平——在一项对大鼠的口服生育能力和生殖能力的研究中，雄性的交配能力，而不是生育能力，在22.4 mg/kg/天的剂量下受损，雌性的生育能力在3mg /kg/天的剂量下下降(分别是成人每日口服MRHD(12毫克，基于mg/m²体表面积)的18倍和2倍)。停止奥氮平治疗逆转了对雄性交配表现的影响。在雌性大鼠中，5 mg/kg/天(以mg/m²体表面积为基础的MRHD的4倍)增加了前性期，降低了交配指数。在1.1 mg/kg/天(1倍于每日口服MRHD(基于mg/m²体表面积)剂量下，发情时间延长或延迟;因此，奥氮平可能导致排卵延迟。

氟西汀——在成年大鼠中进行的两项生育研究表明，氟西汀对生育没有不利影响，剂量高达7.5和12.5 mg/kg/天(根据mg/m²体表面积，大约是给予青少年50 mg MRHD的1和2倍)。然而，用氟西汀治疗幼鼠对生育能力有不利影响[见]特定人群使用]。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测怀孕期间暴露于精神药物(包括SYMBYAX)的妇女的妊娠结果。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388或https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/联系国家精神药物妊娠登记处来登记患者。

风险概述

妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括SYMBYAX的奥氮平成分)的新生儿在分娩后有锥体外系和/或戒断症状的风险(见临床考虑）.从已发表的流行病学研究和暴露于奥氮平或氟西汀的孕妇上市后报告中获得的总体现有数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷或流产风险增加(见数据）.一些对暴露于氟西汀的孕妇的研究报告了心血管畸形的发生率增加;然而，这些研究结果并没有建立因果关系(见数据）.妊娠期未经治疗的抑郁症和持续性肺动脉高压(PPHN)的风险相关(见数据妊娠期间暴露于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，包括氟西汀，新生儿适应不良(见临床考虑）.妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括SYMBYAX的奥氮平成分)的新生儿在分娩后有锥体外系和/或戒断症状的风险(见临床考虑）.

在动物研究中，在器官发生期间联合使用奥氮平和氟西汀会对发育产生不利影响(大鼠和家兔的胎儿体重下降，家兔的骨骼骨化迟缓)，其母性毒性剂量大于临床使用的剂量。在整个妊娠期和哺乳期给药时，观察到与临床使用剂量相似的剂量增加了早期产后死亡率(见数据）.

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

在怀孕期间停用抗抑郁药物的妇女比继续服用抗抑郁药物的妇女更容易经历重度抑郁症的复发。这一发现来自一项前瞻性的纵向研究，该研究追踪了201名有重度抑郁症病史的孕妇，这些孕妇在怀孕初期都是心境平和且服用抗抑郁药。在怀孕和产后停止或改变抗抑郁药物治疗时，要考虑未治疗抑郁症的风险。

胎儿/新生儿不良反应

据报道，在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括奥氮平)的新生儿中，有锥体外系和/或戒断症状，包括躁动、高张力、低张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

妊娠晚期暴露于氟西汀和其他SSRIs或SNRIs的新生儿出现并发症，需要长期住院、呼吸支持和管饲。这些并发症可在分娩后立即出现。报告的临床表现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳定、进食困难、呕吐、低血糖、低张力、高张力、反射亢进、震颤、神经质、易怒和不断哭泣。这些发现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用或可能的药物停药综合征相一致。值得注意的是，在某些情况下，临床表现与血清素综合征一致警告和注意事项]。

暴露于SSRIs的婴儿，特别是妊娠后期可能会增加新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)的风险。在一般人群中，每1,000名活产婴儿中有1 - 2例患有PPHN，并与大量新生儿发病率和死亡率相关。最近的几项流行病学研究表明，妊娠期使用SSRI(包括氟西汀)与PPHN之间存在统计学上的正相关。其他研究没有显示出显著的统计关联。

数据

人类的数据

研究表明奥氮平和氟西汀可以穿过胎盘。已发表的研究报告中报道了奥氮平的胎盘传代;然而，在怀孕期间暴露后，胎盘传代率在7%至167%之间变化很大。这一发现的临床意义尚不清楚。

来自观察性研究、出生登记和怀孕期间使用非典型抗精神病药物的病例报告的已发表数据并未证实重大出生缺陷的风险增加。一项来自医疗补助数据库的9258名怀孕期间服用抗精神病药物的妇女的回顾性队列研究没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。

一些出版物报道了子宫内接触氟西汀的儿童心血管畸形发生率增加。然而，这些研究结果并没有建立因果关系。这些观察性研究的方法学局限性包括可能的暴露和结果错误分类、缺乏足够的对照、对混杂因素的调整和验证性研究。然而，这些研究不能确定或排除怀孕期间任何与药物相关的风险。

暴露于SSRIs，特别是在妊娠后期，可能会增加持续性肺动脉高压(PPHN)的风险。在一般人群中，每1000名活产婴儿中有1-2人患有PPHN，并与大量新生儿发病率和死亡率有关。

动物的数据

SYMBYAX -在大鼠和家兔中进行了低剂量和高剂量奥氮平和氟西汀组合的胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，剂量为:2和4 mg/kg/天(低剂量)[大约是最大推荐人体剂量(MRHD)的2和1倍;奥氮平(12 mg)和氟西汀(50 mg)，分别基于mg/m²体表面积];4和8 mg/kg/天(高剂量)[大约是MRHD的3和2倍，分别基于mg/m²体表面积]。在家兔中，剂量分别为4和4 mg/kg/天(低剂量)[按mg/m²体表面积计算分别约为MRHD的6和2倍]，8和8 mg/kg/天(高剂量)[按mg/m²体表面积计算分别约为MRHD的13和3倍]。在这些研究中，奥氮平和氟西汀也单独以高剂量(分别为4和8 mg/kg/天)给予大鼠;8、8 mg/kg/d)。在家兔中，没有发现致畸性的证据;然而，高剂量联合用药导致胎儿体重下降，骨骼骨化迟缓，并伴有母体毒性。同样，在大鼠中，没有证据表明有致畸性;然而，观察到高剂量联合用药可降低胎儿体重。

在一项对大鼠进行的产前和产后研究中，奥氮平和氟西汀在怀孕期间和整个哺乳期联合口服，剂量水平高达2(奥氮平)加4(氟西汀)mg/kg/天(分别是基于mg/m²体表面积的MRHD的2和1倍)。在最高剂量下，后代的早期产后死亡率升高(出生后第4天存活率为69%)和体重减轻(雌性约为8%):无效应剂量为0.5(奥氮平)加1(氟西汀)mg/kg/天(小于基于mg/m²体表面积的MRHD)。在存活的后代中，任何剂量均未对身体或神经行为发育和生殖性能产生不良影响。

奥氮平——在口服生殖研究中，大鼠剂量高达18mg /kg/天，家兔剂量高达30mg /kg/天(分别是每日口服MRHD 12mg(基于mg/m²体表面积)的15和49倍)，未观察到致畸性的证据。在一项口服大鼠畸形学研究中，在剂量为18 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的每日口服MRHD的15倍)的情况下，观察到早期吸收和不能存活的胎儿数量增加。10 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的每日口服MRHD的8倍)延长妊娠期。在一项兔口服致畸学研究中，胎儿毒性表现为吸收增加和胎儿体重下降，母体毒性剂量为30 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的每日口服MRHD的49倍)。

氟西汀-在大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究中，在整个器官发生过程中，分别以12.5和15 mg/kg/天的剂量给药氟西汀(根据mg/m²体表面积，分别是50 mg MRHD的2倍和6倍)，没有证据表明畸形或发育变异。然而，在大鼠生殖研究中，当母体在妊娠期和哺乳期暴露于12 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积约为MRHD的2倍)或7.5 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积约为MRHD的1倍)时，产后7天内死产幼崽增加，幼崽体重减少，幼崽死亡增加。妊娠期12 mg/kg/天剂量的大鼠存活后代无发育性神经毒性。对幼鼠死亡率无影响的剂量为5mg /kg/天(大致等于基于mg/m²体表面积的MRHD)。

泌乳

风险概述

已发表文献的数据报告了人乳中存在奥氮平、氟西汀和去甲氟西汀(见数据）.通过母乳接触奥氮平的婴儿有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)的报告，通过母乳接触氟西汀的婴儿有躁动、易怒、喂养不良和体重增加不良的报告(见临床考虑）.没有关于奥氮平或氟西汀及其代谢物对产奶量影响的信息。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对SYMBYAX的临床需求，以及SYMBYAX对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况。

临床考虑

暴露于SYMBYAX的婴儿应监测躁动、易怒、喂养不良、体重增加不良、过度镇静和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。

数据

一项对19名哺乳母亲的研究表明，氟西汀在30%的哺乳婴儿血清中可检测到(范围:1至84 ng/mL)，而去甲氟西汀在85%的婴儿血清中可检测到(范围:<1至265 ng/mL)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于奥氮平(多巴胺D2受体阻断剂)的药理作用，SYMBYAX治疗可能导致血清泌乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆性降低[见]警告和注意事项]。

儿童使用

SYMBYAX:在一项为期8周的随机、安慰剂对照临床试验(N = 255)中，SYMBYAX在10 - 17岁患者中用于急性治疗双相I型抑郁症发作的安全性和有效性已经得到证实临床研究]。患者开始时的剂量为3/ 25mg /天，并在两周内逐渐增加到最大剂量12/ 50mg /天。第2周后，SYMBYAX在6/ 25,6 /50或12/ 50mg /天的范围内灵活给药。平均剂量奥氮平7.7 mg，氟西汀37.6 mg。儿童和青少年的推荐起始剂量为每天3/ 25mg(低于成人)。建议灵活给药，而不是研究中使用的强制滴定剂量和给药方法]。

SYMBYAX在儿童和青少年中观察到的不良事件类型通常与在成人中观察到的相似。然而，儿童和青少年中某些变化的幅度和频率高于成人。这些包括血脂、肝酶和催乳素的增加，以及QT间期的增加[见]警告和注意事项,生命体征和实验室研究]。接受SYMBYAX治疗的儿童和青少年体重增加≥7%的频率，以及血脂、肝脏分析物和催乳素增加的幅度和频率与接受奥氮平单药治疗的青少年相似。

奥氮平和氟西汀联合治疗10岁以下双相I型抑郁症的安全性和有效性尚未确定。奥氮平和氟西汀联合治疗18岁以下患者的难治性抑郁症的安全性和有效性尚未确定。任何考虑在儿童或青少年中使用SYMBYAX的人都必须权衡潜在的风险和临床需要黑框警告和警告和注意事项]。

奥氮平-奥氮平在13岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。与成人临床试验的患者相比，口服奥氮平治疗的青少年可能会增加更多的体重，镇静作用增加，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、催乳素和肝转氨酶水平增加更大。

幼年动物毒性数据

氟西汀-单独使用氟西汀进行幼年动物毒性研究。幼年大鼠从断奶到成年接触氟西汀后，观察到氟西汀对肌肉组织、神经行为、生殖器官和骨骼发育的显著毒性。从断奶后第21天到成年后第90天口服氟西汀，剂量为3、10或30 mg/kg/天，与睾丸变性和坏死、附睾空泡化和低精子症相关(30 mg/kg/天对应的血浆暴露量[AUC]约为儿科患者平均AUC的5-10倍，MRHD为20 mg/天)。血清肌酸激酶水平升高(在MRHD为20 mg/天时，AUC低至儿科患者平均AUC的1-2倍)，骨骼肌变性和坏死，股骨长度/生长减少和体重增加(在MRHD为20 mg/天时，AUC为儿科患者平均AUC的5-10倍)。30mg /kg/天的高剂量超过了最大耐受剂量。当动物在无药期(停止给药后长达11周)后进行评估时，氟西汀与神经行为异常(MRHD儿科患者的AUC低至平均AUC的约0.1-0.2倍的反应性降低和高剂量下的学习缺陷)和生殖功能障碍(所有剂量下的交配减少和高剂量下的生育能力受损)有关。此外，高剂量组还观察到睾丸和附睾显微镜病变，精子浓度下降，表明药物对生殖器官的影响是不可逆的。未评估氟西汀引起的肌肉损伤的可逆性。

氟西汀对幼鼠的这些毒性尚未在成年动物中观察到。在本研究中，接受3、10或30 mg/kg/天剂量氟西汀的幼鼠血浆暴露量(AUC)分别约为接受20 mg/kg/天MRHD的儿科患者平均暴露量的0.1-0.2、1-2和5-10倍。大鼠对主要代谢物去甲氟西汀的暴露量分别是MRHD儿童暴露量的0.3-0.8倍、1-8倍和3-20倍。

据报道，4周龄小鼠经腹腔注射氟西汀，剂量为口服MRHD 20mg /天(mg/m²)的0.5和2倍，连续4周，对幼年小鼠的骨发育有特殊影响。在两种剂量下，骨矿化和密度都有所下降，但总体生长(体重增加或股骨长度)没有受到影响。

老年使用

SYMBYAX - SYMBYAX的临床研究没有纳入足够数量的≥65岁的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率剂量和给药方法]。

奥氮平:在奥氮平上市前临床研究的2500例患者中，11%(263例)年龄≥65岁。在精神分裂症患者中，没有迹象表明老年患者与年轻患者对奥氮平的耐受性有任何不同。对老年痴呆相关精神病患者的研究表明，与年轻的精神分裂症患者相比，这一人群的耐受性可能不同。在奥氮平治疗老年痴呆相关精神病患者的安慰剂对照研究中，与安慰剂治疗的患者相比，奥氮平治疗的患者脑血管不良反应(如中风、短暂性脑缺血发作)的发生率更高。在5项奥氮平对老年痴呆相关精神病患者的安慰剂对照研究(n=1184)中，奥氮平治疗的患者报告了以下不良反应，发生率至少为2%，显著高于安慰剂治疗的患者:跌倒、嗜睡、周围水肿、步态异常、尿失禁、嗜睡、体重增加、虚弱、发热、肺炎、口干和视觉幻觉。奥氮平组因不良反应而停药的比率明显高于安慰剂组(13% vs 7%)。与安慰剂相比，奥氮平治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。奥氮平未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告和警告和注意事项]

此外，存在可能降低药代动力学清除率或增加对奥氮平药效学反应的因素，应考虑降低老年患者的起始剂量。

氟西汀-美国氟西汀临床研究纳入687例≥65岁患者和93例≥75岁患者。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。SNRIs和SSRIs，包括SYMBYAX，与老年患者临床显著的低钠血症病例相关，老年患者可能有更大的不良反应风险[见]警告和注意事项]。

肝损伤

在肝硬化患者中，氟西汀及其活性代谢物去甲氟西汀的清除率降低，从而增加了这些物质的消除半衰期。肝硬化患者应使用较低剂量或较少频率的SYMBYAX氟西汀成分。对于患有可能影响其代谢的疾病或病症的患者，慎用SYMBYAX剂量和给药方法和临床药理学]。

参考文献

¹基于对以下术语的搜索:闭经，月经不足，月经延迟和月经少。

²基于对以下术语的搜索:性高潮障碍，射精延迟，勃起功能障碍，性欲下降，性欲丧失，性高潮异常和性功能障碍。

^3.基于对以下术语的搜索:乳房溢液，增大或肿胀，溢乳，男性乳房畸形和泌乳障碍。

过量

SYMBYAX

在奥氮平和氟西汀联用的上市前临床研究中，有5名研究对象报告氟西汀和奥氮平均过量。5名受试者中有4名出现意识丧失(3名)或昏迷(1名)。无死亡发生。

包括过量氟西汀和奥氮平联合用药以及SYMBYAX在内的不良反应已自发报告给礼来公司。联合治疗的过量被定义为确认或怀疑摄入了> 20mg奥氮平和> 80mg氟西汀。与这些报告相关的不良反应包括嗜睡(镇静)、意识受损(昏迷)、神经功能受损(共济失调、意识不清、抽搐、音感障碍)、心律失常、嗜睡、特发性震颤、躁动、急性精神病、低血压、高血压和攻击性。死亡人数与接触其他物质，包括酒精、噻嗪、羟考酮和丙氧苯混淆。

奥氮平

在单独使用奥氮平过量的上市后报告中，大多数病例都报告了症状。在有症状的患者中，发生率≥10%的症状包括躁动/攻击性、构音障碍、心动过速、各种锥体外系症状以及从镇静到昏迷的意识水平下降。在不太常见的报告症状中有以下潜在的医学严重反应:误吸、心肺骤停、心律失常(如室上性心动过速以及患者经历窦性暂停并自发恢复正常心律)、谵妄、可能的神经抑制药恶性综合征、呼吸抑制/骤停、惊厥、高血压和低血压。礼来公司已收到与过量服用奥氮平有关的死亡报告。在1例死亡病例中，据报道急性摄入奥氮平的量可能低至450毫克口服奥氮平;然而，在另一个病例中，据报道，一名患者在急性摄入约2g口服奥氮平后存活。

氟西汀

以下是氟西汀过量的报告:

• 癫痫发作可能延迟，精神状态改变包括昏迷。
• 心血管毒性，可能会延迟，包括QRS和QTc间期延长，广泛复杂的心动过速，角扭转和心脏骤停。高血压是最常见的，但很少能单独或与包括酒精在内的共同摄入出现低血压。
• 5 -羟色胺综合征(多种药物过量服用其他5 -羟色胺能药物的患者可能有更高的风险)。

用药过量的管理

有关SYMBYAX(奥氮平和氟西汀)过量管理的最新信息，请考虑联系认证毒物控制中心(1-800-222-1222)或医学毒理学家，以获得额外的过量管理建议。在处理用药过量时，要考虑多种药物联用的可能性。建立和保持气道，并确保足够的通风。立即开始心血管监测，包括持续的心电图监测，以发现可能的心律失常。

一个特别的预防措施包括正在服用或最近服用SYMBYAX的患者，他们可能摄入了过量的三环抗抑郁药。在这种情况下，母体TCA和/或活性代谢物的积累增加了严重后遗症的可能性，并延长了密切医学观察所需的时间。

由于奥氮平和氟西汀的大量分布，强制利尿、透析、血液灌流和换血不太可能有好处。目前还没有针对氟西汀或奥氮平过量的特效解药。

禁忌症

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

由于血清素综合征的风险增加，使用MAOIs治疗SYMBYAX或停止SYMBYAX治疗5周内的精神疾病是禁忌的。用于治疗精神疾病的MAOI停药后14天内使用SYMBYAX也是禁忌剂量和给药方法和警告和注意事项]。

正在接受MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者开始使用SYMBYAX也是禁忌，因为血清素综合征的风险增加[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

其他禁忌症

• 号(见警告和注意事项和药物的相互作用]
• 甲硫哒嗪(见警告和注意事项和药物的相互作用]

吡莫齐特和噻嗪可延长QT间期。SYMBYAX可通过抑制CYP2D6提高吡莫胺和硫胺嘧啶的水平。SYMBYAX也可以延长QT间期。

临床药理学

作用机制

奥氮平和氟西汀在上述适应症中的作用机制尚不清楚。然而，奥氮平和氟西汀对单胺能神经系统(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)的联合作用可能是其药理作用的原因。

药效学

奥氮平与以下受体有高亲和力结合:血清素5HT2A/2C、5HT6 (Ki=4、11和5 nM)、多巴胺D1-4 (Ki=11至31 nM)、组胺H1 (Ki=7 nM)和肾上腺素α1受体(Ki=19 nM)。奥氮平是一种与5 -羟色胺5HT3 (Ki=57 nM)和毒碱M1-5 (Ki=73、96、132、32和48 nM)具有中等亲和力结合的拮抗剂。奥氮平与GABAA、BZD和β-肾上腺素能受体结合较弱(Ki>10 μM)。氟西汀是血清素转运体的抑制剂，是去甲肾上腺素和多巴胺转运体的弱抑制剂。

药物动力学

SYMBYAX

氟西汀(单剂量60mg或每天60mg，连用8天)在5mg剂量后引起奥氮平平均最大浓度小幅增加(16%)，曲线下平均面积增加(17%)，平均表观清除率小幅下降(16%)。在另一项研究中，奥氮平剂量为6或12毫克，氟西汀剂量为25毫克或更多，观察到奥氮平表观清除率也类似下降14%。清除率的降低反映了生物利用度的增加。终端半衰期不受影响，因此达到稳定状态的时间不应改变。在治疗剂量范围内，奥氮平和氟西汀联合使用时的总体稳态血浆浓度与每一种单一治疗通常达到的浓度相当。两项研究中观察到的奥氮平清除率的微小变化，可能反映了氟西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)抑制了奥氮平通过CYP2D6的次要代谢途径，并且不被认为具有临床意义。因此，单个成分的药代动力学有望合理地表征组合的整体药代动力学。

吸收和生物利用度

SYMBYAX

单次口服12mg / 50mg SYMBYAX后，奥氮平和氟西汀的血药浓度峰值分别出现在大约4小时和6小时。食物对SYMBYAX的吸收和生物利用度的影响尚未被评估。再普乐给药的奥氮平和百忧解给药的氟西汀的生物利用度不受食物的影响。不太可能有显著的食物影响SYMBYAX的生物利用度。

奥氮平

奥氮平吸收良好，口服剂量后约6小时达到峰值浓度。当奥氮平作为再普乐给药时，食物不影响奥氮平吸收的速度或程度。它通过第一次代谢被广泛消除，大约40%的剂量在到达体循环之前被代谢。

氟西汀

单次口服40mg剂量后，6至8小时后观察到氟西汀的血药浓度峰值为15至55ng /mL。食物似乎不会影响氟西汀作为百忧解的全身生物利用度，尽管它可能会使其吸收延迟1至2小时，这可能没有临床意义。

分布

SYMBYAX

奥氮平和氟西汀联合使用与人血浆蛋白的体外结合类似于单独成分的结合。

奥氮平

奥氮平广泛分布于全身，分布体积约为1000 l，在7 ~ 1100 ng/mL浓度范围内，93%与血浆蛋白结合，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

氟西汀

在200至1000 ng/mL的浓度范围内，大约94.5%的氟西汀在体外与人血清蛋白结合，包括白蛋白和α1-糖蛋白。氟西汀与其他高蛋白结合药物之间的相互作用尚未得到充分评价[见]药物的相互作用]。

代谢和消除

SYMBYAX

SYMBYAX治疗产生的去甲氟西汀的稳态浓度与氟西汀治疗剂量范围内的浓度相似。

奥氮平

奥氮平在临床给药范围内呈线性药代动力学。它的半衰期为21至54小时(第5至95百分位;平均30小时)，表观血浆清除率范围为12至47升/小时(第5至95个百分位数;平均25升/小时)。每天给药一次奥氮平可在大约一周内达到稳态浓度，大约是单次给药后浓度的两倍。奥氮平的血药浓度、半衰期和清除率可能因吸烟状况、性别和年龄而异[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

口服一剂¹⁴c标记的奥氮平，7%剂量的奥氮平在尿液中被回收为不变药物，表明奥氮平被高度代谢。大约57%和30%的剂量分别从尿液和粪便中回收。在血浆中，奥氮平仅占总放射性AUC的12%，表明有明显的代谢物暴露。多次给药后，主要的循环代谢物是10- n -葡糖苷，稳定存在于奥氮平浓度的44%，4´- n -去甲基奥氮平，稳定存在于奥氮平浓度的31%。在观察到的浓度下，这两种代谢物都缺乏药理活性。

直接葡萄糖醛酸化和cyp450介导的氧化是奥氮平的主要代谢途径。体外研究表明，CYP1A2、CYP2D6和含黄素单加氧酶系统参与了奥氮平的氧化。cyp2d6介导的氧化似乎是一种次要的体内代谢途径，因为缺乏这种酶的受试者对奥氮平的清除率不会降低。

氟西汀

氟西汀是r -氟西汀和s -氟西汀对映异构体的外消旋混合物(50/50)。在动物模型中，这两种对映体都是特异性和有效的5 -羟色胺摄取抑制剂，具有基本相同的药理活性。s -氟西汀对映体消除较慢，是稳定状态下血浆中主要的对映体。

氟西汀在肝脏中通过CYP2D6途径被广泛代谢为其唯一确定的活性代谢物去甲氟西汀。存在一些不明代谢物。

在动物模型中，s -去甲氟西汀是一种有效的选择性血清素摄取抑制剂，其活性基本上相当于R-或s -氟西汀。r -去甲氟西汀对血清素摄取的抑制作用明显低于母体药物。消除的主要途径似乎是肝脏代谢到由肾脏排出的无活性代谢物。

与代谢和排泄相关的临床问题

氟西汀代谢的复杂性有几个可能影响SYMBYAX临床使用的后果。

新陈代谢的可变性

一部分人群(约7%)的药物代谢酶CYP2D6活性降低。这些人被称为药物的“代谢不良者”，如碎片醌、右美沙芬和三环抗抑郁药(TCAs)。在一项涉及标记和未标记对映体作为外消旋体施用的研究中，这些个体以较慢的速度代谢s -氟西汀，因此获得更高浓度的s -氟西汀。因此，s -去甲氟西汀在稳态下的浓度较低。这些代谢不良者的r -氟西汀代谢正常。与正常代谢组相比，代谢不良组4种对映体的稳态血药浓度总和不显著增高。因此，净药效学活性基本相同。其他不饱和途径Â(非cyp2d6)也有助于氟西汀的代谢。这解释了氟西汀如何达到稳态浓度而不是无限制地增加。

因为氟西汀的代谢，像许多其他化合物包括TCAs和其他选择性血清素抗抑郁药的代谢一样，涉及CYP2D6系统，与同样由该酶系统代谢的药物(如TCAs)同时治疗可能导致药物相互作用[见]药物的相互作用]。

积累和缓慢消除

氟西汀(急性给药后的消除半衰期为1至3天，慢性给药后的消除半衰期为4至6天)及其活性代谢物去甲氟西汀(急性和慢性给药后的消除半衰期为4至16天)的消除相对缓慢，导致这些活性物质在长期使用中显著积累，即使使用固定剂量也延迟达到稳态。以40 mg/天的剂量给药30天后，观察到氟西汀的血浆浓度在91至302 ng/mL范围内，去甲氟西汀在72至258 ng/mL范围内。氟西汀的血浆浓度高于单剂量研究预测的浓度，因为氟西汀的代谢与剂量不成比例。然而，去甲氟西汀似乎具有线性药代动力学。单次给药后平均终末半衰期8.6天，多次给药后平均终末半衰期9.3天。长期给药后的稳态水平与4至5周时的水平相似。

氟西汀和去甲氟西汀的消除半衰期很长，即使停止给药，活性药物物质也会在体内持续数周(主要取决于个体患者的特点、以前的给药方案和以前停药时的治疗时间)。当需要停药或在停药后处方的药物可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用时，这是潜在的后果。

特定的人群

老年

基于奥氮平和氟西汀的个体药代动力学特征，SYMBYAX在老年患者中的药代动力学可能会发生改变。在给老年人用药时应谨慎，特别是当存在其他可能影响药物代谢和/或药效学敏感性的因素时。

在一项涉及24名健康受试者的研究中，老年受试者(≥65岁)奥氮平的平均消除半衰期比非老年受试者(<65岁)约长1.5倍。

健康老年受试者(≥65岁)单剂量氟西汀的处置与年轻正常受试者无显著差异。然而，鉴于药物的长半衰期和非线性处置，单剂量研究不足以排除老年人药代动力学改变的可能性，特别是如果他们患有全身性疾病或正在接受多种药物治疗伴发疾病。年龄对氟西汀代谢的影响已在260例老年但其他方面健康的抑郁症患者(≥60岁)中进行了研究，这些患者接受20mg氟西汀治疗6周。6周时氟西汀加去甲氟西汀联合血药浓度为209.3±85.7 ng/mL。在这些老年患者中未观察到异常的年龄相关不良反应模式。

肾功能损害

SYMBYAX在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究。然而，奥氮平和氟西汀在肾脏损害患者的个体药代动力学没有显著差异。SYMBYAX的剂量调整基于肾脏损害不是常规要求。

由于奥氮平在排泄前被高度代谢，只有7%的药物在排泄时保持不变，因此肾功能障碍本身不太可能对奥氮平的药代动力学产生重大影响。奥氮平在重度肾功能损害患者和正常人体内的药代动力学特征相似，不需要根据肾功能损害程度调整剂量。此外，奥氮平不能通过透析去除。肾脏损害对奥氮平代谢物消除的影响尚未研究。

在接受透析治疗的抑郁症患者(N=12)中，氟西汀以20 mg每日一次的剂量给予2个月，产生与肾功能正常患者相当的稳态氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度。虽然氟西汀的肾脏排泄代谢物可能在严重肾功能不全的患者中积累到较高水平，但对于肾功能受损的患者，通常不需要使用较低或较不频繁的剂量。

肝损伤

基于奥氮平和氟西汀的个体药代动力学特征，SYMBYAX在肝功能损害患者中的药代动力学可能会发生改变。肝损害患者应考虑最低起始剂量[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

虽然肝损害的存在可能会降低奥氮平的清除率，但一项对临床显著肝硬化(Child-Pugh分类a和B)受试者(N=6)肝功能受损影响的研究显示，对奥氮平的药代动力学影响很小。

从其主要代谢部位可以预测，肝损伤会影响氟西汀的消除。在一项针对肝硬化患者的研究中，氟西汀的消除半衰期延长，平均为7.6天，而非肝病患者的消除半衰期为2至3天;去氟西汀的消除也被延迟，肝硬化患者的平均持续时间为12天，而正常受试者的平均持续时间为7至9天。

性别

女性对奥氮平的清除率比男性低约30%。然而，男性和女性在有效性或副作用方面没有明显差异。不需要根据性别修改剂量。

吸烟情况

吸烟者的奥氮平清除率比非吸烟者高约40%，尽管不需要常规调整剂量。

比赛

没有进行SYMBYAX药代动力学研究来研究种族的影响。体内研究表明，奥氮平暴露在日本人、中国人和白种人中是相似的，特别是在体重差异正常化后。因此，通常不需要对种族进行剂量调整。

联合效应

年龄、吸烟和性别的综合影响可能导致人群中实质性的药代动力学差异。例如，年轻吸烟男性的奥氮平清除率可能比不吸烟的老年女性高3倍。对于表现出可能导致奥氮平成分代谢减慢的综合因素的患者，可能需要调整SYMBYAX的剂量[见]剂量和给药方法]。

儿童及青少年(10至17岁)

根据儿童SYMBYAX研究，体重较低(小于50 kg)的儿童患者的稳态奥氮平、氟西汀和去甲氟西汀的血浆浓度分别比体重较高(大于或等于50 kg)的儿童患者高31%、76%和38%。高体重儿童患者的暴露与先前在成人中观察到的相似。不需要根据体重调整剂量。

临床研究

SYMBYAX的疗效被确定为:

• 3个短期安慰剂对照试验:成人、儿童和青少年(10 - 17岁)双相I型障碍抑郁发作的急性治疗(研究1、2、3)[见]临床研究]。
• 3项短期安慰剂对照试验(研究4,5,6)和1项主动对照随机戒断研究(研究7)对成人(18至85岁)治疗难治性抑郁症的急性和维持治疗[见]临床研究]。

双相I型障碍相关抑郁发作

成年人

SYMBYAX对双相I型障碍相关抑郁发作急性治疗的疗效是在2个相同设计、8周、随机、双盲、对照研究中建立的，这些患者符合诊断和统计手册第4版(DSM-IV)双相I型障碍、抑郁症的标准，使用灵活剂量的SYMBYAX(6/ 25,6 /50或12/ 50mg /天)、奥氮平(5至20mg /天)和安慰剂。这些研究包括患者(≥18岁[n=788])，有或没有精神病症状，有或没有快速循环过程。

在这些研究中，用于评估抑郁症状的主要评定工具是蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)，这是一个由医生评定的10项量表，总分从0到60。这些研究的主要结局指标是MADRS总分从基线到终点的变化。在这两项研究中，SYMBYAX在降低MADRS总分方面的统计学显著优于奥氮平单药治疗和安慰剂。参见表18(研究1和2)。

儿童和青少年

SYMBYAX对双相I型障碍相关抑郁发作急性治疗的疗效是在一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照的研究中建立的，研究对象为10至17岁的患者[N=255]，符合诊断和统计手册第4版-文本修订(DSM-IVÂTR)双相I型障碍抑郁症标准。患者开始时的剂量为3/ 25mg /天，然后在两周内强制滴定至最大剂量12/ 50mg /天。第2周后，SYMBYAX在6/ 25mg /天、6/ 50mg /天、12/ 25mg /天或12/ 50mg /天范围内灵活给药。平均每日剂量为奥氮平7.7 mg，氟西汀37.6 mg。儿童和青少年的推荐起始剂量为每天3/ 25mg。建议灵活给药，而不是研究中使用的强制滴定剂量和给药方法]。这项研究包括有或没有精神病症状的患者。

在这些研究中，用于评估抑郁症状的主要评定工具是儿童抑郁评定量表-修订版(CDRS-R)，这是一个由17个项目组成的临床评定量表，总分从17到113不等。本研究的主要结局指标是CDRS-R总分从基线到第8周的变化。在本研究中，SYMBYAX在降低CDRS-R总分方面具有统计学上显著优于安慰剂。参见表18(研究3)。

表18:双相抑郁症研究的主要疗效结果总结^一个

研究编号(主要疗效测量)	治疗组	平均基线评分(SD)	LS平均基线变化(SE)	区别b来自SYMBYAX (95% CI)
研究1 (MADRS)	SYMBYAX	29.9 (5.0)	-18.7 (1.8)
	奥氮平	32.4 (6.3)	-14.4 (1.0)	-4.4 (NA)
	安慰剂	31.2 (5.7)	-13.3 (1.0)	-5.5 (NA)
研究2 (MADRS)	SYMBYAX	31.7 (6.8)	-18.44 (1.7)
	奥氮平	32.8 (6.1)	-15.81 (1.0)	-2.6 (NA)
	安慰剂	31.4 (6.6)	-10.68 (1.0)	-7.8 (NA)
研究3 (CDRS-R)	SYMBYAX	54.6 (10.0)	-28.43 (1.1)
	安慰剂	53.7 (8.2)	-23.40 (1.5)	-5.0 (-8.3， -1.8)
一个SD —标准偏差;SE —标准误差;LS mean;最小二乘平均估计;CI —未调整置信区间;NA -不可用。 b最小二乘估计的差异(SYMBYAX减去活性比较剂或安慰剂)。

难治性抑郁症

3项临床研究(n=579)的数据证实了SYMBYAX对急性难治性抑郁症的疗效(18 - 85岁)。在这些研究中评估的剂量奥氮平为6至18毫克，氟西汀为25至50毫克。

一项为期8周的随机、双盲对照研究评估了SYMBYAX在符合DSM-IV重度抑郁症标准的患者中的疗效(n=300)，这些患者在当前发作中以最低有效标签剂量服用至少6周后对2种不同的抗抑郁药物没有反应。在当前发作中对抗抑郁药无反应的患者进入为期8周的开放标签氟西汀先导治疗;无应答者随机(1:1:1)接受SYMBYAX、奥氮平或氟西汀治疗，治疗8周。SYMBYAX在6/ 50mg、12/ 50mg和18/ 50mg之间灵活给药。该研究的结果显示，与氟西汀和奥氮平相比，SYMBYAX从基线到终点的平均总MADRS评分有统计学上的显著降低。见表19(研究4)。第二项研究对相同的耐药患者群体(n=28)进行了分析，以MADRS的变化作为结果测量，结果显示SYMBYAX与氟西汀和奥氮平相比，MADRS评分的降低在统计学上显著更大。见表19(研究5)。第三项研究表明，在符合治疗耐药定义的抑郁症患者亚群(n=251)中，SYMBYAX与单独使用氟西汀或奥氮平相比，在MADRS总评分上有统计学意义上的显著降低(在当前发作中，对2种剂量和持续时间足够的抗抑郁药物均无反应的患者)。见表19(研究6)。

表19:难治性抑郁症研究的主要疗效结果总结^一个

研究编号(主要疗效测量)	治疗组	平均基线评分(SD)	基线平均变化(SE)	区别b来自SYMBYAX (95% CI)
研究4 (MADRS)	SYMBYAX	30.6 (6.1)	-14.1 (1.0)
	奥氮平	30.1 (6.3)	-7.1 (1.0)	-6.9 (NA)
	氟西汀	30.1 (5.9)	-8.3 (1.1)	-5.8 (NA)
研究5 (HAMD-21)	SYMBYAX	26.4 (7.5)	-11.7 (3.3)
	奥氮平	24.5 (5.2)	-5.9 (1.9)	-6.1 (-13.7, 1.5)
	氟西汀	23.5 (6.0)	-3.8 (3.0)	-6.7 (-14.0, 0.5)
研究6 (MADRS)	SYMBYAX	30.1 (6.6)	-13.3 (0.8)
	奥氮平	31.5 (6.8)	-8.8 (1.7)	NA
	氟西汀	31.1 (5.6)	-10.0 (1.4)	NA
一个SD —标准偏差;SE —标准误差;LS mean;最小二乘平均估计;CI —未调整置信区间;NA -不可用。 b最小二乘估计的差异(SYMBYAX减去活性比较剂或安慰剂)。

在一项为期47周的成人(18 - 65岁)研究中，SYMBYAX在难治性抑郁症维持治疗中的疗效得到了证实。SYMBYAX的剂量在6/ 25mg、12/ 25mg、6/ 50mg、12/ 50mg和18/ 50mg之间。

患者(N=892)符合DSM-IV重度抑郁症和治疗难治性抑郁症的标准(在当前重度抑郁症发作中以最低有效标签剂量服用至少6周后对2种抗抑郁药物缺乏反应)。患者最初接受开放标签SYMBYAX治疗;那些对治疗有反应并在大约20周内稳定下来的患者被随机分配到继续接受SYMBYAX治疗(n=221)或接受氟西汀治疗(n=223) 27周。使用3个标准评估复发:随机化后Montgomery-Ã…sberg抑郁评定量表评分增加50%，同时伴有临床总体印象评分 -抑郁严重程度评分增加到4分或以上;因抑郁或自杀而住院;或因缺乏疗效/抑郁加重/自杀倾向而停药。SYMBYAX组和氟西汀组分别有15.8%和31.8%的患者复发;这一差异具有统计学意义。与接受氟西汀治疗的患者相比，持续接受SYMBYAX治疗的患者在27周内复发的时间明显更长(图1)。

图1:复发患者累积比例Kaplan-Meier估计(研究7)

患者信息

SYMBYAX^®
(SIM-be-ax)
(奥氮平氟西汀)胶囊

阅读SYMBYAX附带的用药指南^®在你开始服用之前，每次你得到补充。可能会有新的消息。本用药指南不能代替与医生讨论您的医疗状况或治疗。与您的医生或药剂师谈谈，如果有什么你不明白或你想了解更多关于SYMBYAX。

关于SYMBYAX我应该知道的最重要的信息是什么?

SYMBYAX可能会导致严重的副作用，包括:

1. 自杀的想法或行为
2. 神志不清、失忆和与现实失去联系的老年人的死亡风险增加(与痴呆症有关的精神病)。
3. 高血糖(hyperglycemia)。
4. 血液中脂肪含量高(胆固醇和甘油三酯增加)，尤其是10到17岁的儿童和青少年。
5. 体重增加，尤其是10到17岁的儿童和青少年。

这些严重的副作用如下所述。

抗抑郁药物、抑郁症和其他严重精神疾病、自杀念头或行为:

与您或您的家庭成员的医疗保健提供者讨论:

如果您或您的家人出现以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让您担心的症状，请立即致电医疗保健提供者:

关于抗抑郁药物我还需要知道些什么?

你的医生应该在你开始服用SYMBYAX之前和治疗期间做测试来检查你的血糖。在那些没有的人身上糖尿病,有时高血糖当SYMBYAX停止时就会消失。糖尿病患者和一些在服用SYMBYAX之前没有糖尿病的人，即使停止服用SYMBYAX，也需要服用高血糖药物。

如果您患有糖尿病，请按照医生的指示在服用SYMBYAX时多久检查一次血糖。

打电话给你的医生如果你有以下任何高血糖症状(高血糖)，同时服用SYMBYAX:

1. 自杀的想法或行为
   • • 治疗的所有风险和益处抗抑郁药药物。
     • 抑郁症或其他严重精神疾病的所有治疗选择。
   • 抗抑郁药物可能会增加一些儿童、青少年和年轻人在最初几个月内的自杀念头或行为。
   • 抑郁症和其他严重的精神疾病是自杀想法和行为的最重要原因。有些人可能有自杀想法或行为的风险特别高。这些人包括患有(或有家族病史)双相情感障碍(也称为躁狂抑郁症)或有自杀想法或行为的人。
   • 我该如何观察并阻止自己或家人的自杀想法和行为?
     • 密切关注任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化。当开始服用抗抑郁药物或改变剂量时，这一点非常重要。
     • 立即打电话给医疗保健提供者，报告情绪、行为、思想或感觉的新变化或突然变化。
     • 按照计划与医疗保健提供者进行所有随访。如有需要，在两次访问之间致电医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。
   • 关于自杀或死亡的想法
   • 企图自杀
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 新的或更严重的焦虑
   • 烦躁不安的感到非常激动或不安的
   • 恐慌症
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的易怒
   • 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
   • 冲动行事危险
   • 活动和说话的急剧增加(躁狂）
   • 或者其他不寻常的行为或情绪变化。
   • 在与医疗保健提供者交谈之前，绝不要停止服用抗抑郁药物。突然停止抗抑郁药物会引起其他症状。
   • 抗抑郁药是用来治疗抑郁症和其他疾病的药物。讨论治疗抑郁症的所有风险以及不治疗抑郁症的风险是很重要的。患者及其家属或其他护理人员应与医疗保健提供者讨论所有治疗选择，而不仅仅是使用抗抑郁药．
   • 抗抑郁药物还有其他副作用。与医疗保健提供者谈谈为您或您的家人开的药的副作用。
   • 抗抑郁药物会与其他药物相互作用。了解你或你的家人服用的所有药物。保留一份所有药物的清单，向医疗保健提供者展示。在与医疗保健提供者确认之前，不要开始使用新药。
   • 并不是所有给儿童开的抗抑郁药都被FDA批准用于儿童。向您孩子的医疗保健提供者咨询更多信息。
2. 神志不清、失忆和与现实失去联系的老年人的死亡风险增加(与痴呆症有关的精神病)。SYMBYAX未被批准用于治疗老年精神病痴呆．
3. 高血糖:高血糖症:如果你已经患有糖尿病或从未患过糖尿病，就会发生高血糖。高血糖会导致:
   • 由于酮类在血液中积累酸(酮症酸中毒）
   • 昏迷
   • 死亡
   • 感觉很渴
   • 我小便比平时多
   • 感觉很饿
   • 感到虚弱或疲倦
   • 胃不舒服
   • 感到困惑，或者你的呼吸有水果味。
4. 血液中脂肪含量高(胆固醇和甘油三酯增加)。接受SYMBYAX治疗的患者可能会出现高脂肪水平，特别是儿童和青少年(10至17岁)。你可能没有任何症状，所以你的医生应该在你开始服用SYMBYAX之前和治疗期间做血液检查，检查你的胆固醇和甘油三酯水平。
5. 体重增加(体重增加):体重增加在服用SYMBYAX的人群中很常见。接受SYMBYAX的儿童和青少年(10至17岁)比成年人更容易体重增加，体重增加的幅度也更大。有些人在服用SYMBYAX时体重可能会增加很多，所以你和你的医生应该定期检查你的体重。和你的医生谈谈控制体重增加的方法，比如吃健康、均衡的饮食和锻炼。

什么是SYMBYAX?

SYMBYAX是一种处方药，用于:

• 短期治疗10岁或以上的双相情感障碍患者的抑郁发作。
• 治疗对其他两种药物无效的成人抑郁症发作，也称为难治性抑郁症。

SYMBYAX含有两种药物，奥氮平和盐酸氟西汀。

目前尚不清楚SYMBYAX对10岁以下儿童是否安全有效。

双相情感障碍I的症状包括抑郁和情绪高涨或易怒的交替期，活动增加和不安，思维敏捷，语速快，冲动行为，以及睡眠需求减少。通过治疗，你的双相情感障碍的一些症状可能会得到改善。

难治性抑郁症的症状包括情绪低落、兴趣下降、罪恶感增加、精力下降、注意力不集中、食欲改变以及自杀念头或行为。通过治疗，你的一些难治性抑郁症的症状可能会得到改善。

如果你认为你没有好转，打电话给你的医生。

谁不应该服用SYMBYAX?

• 如果你服用了a单胺氧化酶抑制剂（摩）.如果您不确定是否服用了MAOI，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师抗生素linezolid。
  • 不服用MAOI停用SYMBYAX后5周内除非你的医生指示你这样做。
  • 如果您在过去2周内停止服用MAOI，除非您的医生指示，否则不要开始使用SYMBYAX。

及时服用SYMBYAX的患者可能会出现严重的危及生命的副作用，症状包括:

• • 高烧
  • 你无法控制的持续肌肉痉挛
  • 僵硬的肌肉
  • 心率和血压变化很快
  • 混乱
  • 无意识。
• 如果你服用了美乐利，不要服用SYMBYAX^®(甲硫哒嗪)。不服用美拉利^®停用SYMBYAX后5周内。Mellaril会导致严重的心律问题，你可能会突然死亡。
• 如果你正在服用抗精神病药物吡莫胺(Orap^®）.不要服用吡莫胺(Orap^®）停用SYMBYAX后5周内。

在服用SYMBYAX之前我应该告诉我的医生什么?

SYMBYAX可能不适合您。在开始使用SYMBYAX之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括您是否患有或曾经患有以下任何疾病:

• 心脏问题
• 癫痫(震动)
• 糖尿病或高血糖(高血糖症)
• 血液中胆固醇或甘油三酯含量高
• 肝脏问题
• 低或高血压
• 中风或“小中风”，也称为短暂性脑缺血发作(tia)
• 出血的问题
• 阿尔茨海默病
• 闭角型青光眼
• 扩大前列腺癌在男性
• 肠阻塞
• 乳腺癌
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚SYMBYAX是否会伤害您未出生的宝宝。和你的医疗保健提供者谈谈在怀孕期间治疗抑郁症的好处和风险。
  • 如果您在服用SYMBYAX期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，在1-866-9612388国家精神药物妊娠登记处注册或访问https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry。
• 正在哺乳或计划哺乳。SYMBYAX可以进入你的母乳。如果您服用SYMBYAX，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。

在启动SYMBYAX之前，告诉你的医生你服用的所有药物，包括

• 处方药和非处方药
• 维生素和草药补充剂
• 曲坦类药物用于治疗偏头痛
• 用于治疗情绪、焦虑、精神病或思维障碍的药物，包括三轮车，锂，丁螺环酮，SSRIs, SNRIs, MAOIs或抗精神病药物
• 曲马多和芬太尼
• 安非他明
• 非处方补充剂，比如色氨酸或者圣约翰草
• 电休克疗法(ECT)

SYMBYAX和一些药物可能相互作用，可能不能很好地起作用，或导致可能的严重副作用。你的医生会告诉你SYMBYAX和其他药物一起服用是否安全。在服用SYMBYAX之前，不要在没有咨询医生的情况下开始或停止任何药物。

如果你服用SYMBYAX，你不应该服用任何其他含有以下成分的药物:

• 奥氮平(再普乐的有效成分)^®和再普乐^®Zydis^®)或
• 盐酸氟西汀(百忧解的有效成分)^®,百忧解^®每周^™和萨拉芬^®）.

你可能服药过量了。

我应该怎样服用SYMBYAX?

• 严格按照处方服用SYMBYAX。你的医生可能需要改变(调整)SYMBYAX的剂量，直到它适合你。
• 如果您错过了一剂SYMBYAX，请记得后立即服用。如果差不多到了下一剂的时间，跳过错过的剂量，在常规时间服用下一剂。不要同时服用两剂SYMBYAX。
• 为了防止严重的副作用，不要突然停止服用SYMBYAX。如果你需要停止服用SYMBYAX，你的医生会告诉你如何安全地停止服用。
• 如果你服用了过多的SYMBYAX，立即打电话给你的医生或中毒控制中心，或得到紧急治疗。
• SYMBYAX可与食物一起服用或不服用。
• SYMBYAX通常每天晚上服用一次。
• 如果您认为服用SYMBYAX后病情没有好转或有任何担忧，请致电您的医生。

服用SYMBYAX时应该避免什么?

• SYMBYAX会导致嗜睡，并可能影响你做出决定、清晰思考或快速反应的能力。在您了解SYMBYAX对您的影响之前，您不应该驾驶、操作重型机械或从事其他危险活动。
• 服用SYMBYAX时避免饮酒。与单独服用SYMBYAX相比，服用SYMBYAX时喝酒可能会让你更困。

SYMBYAX可能有哪些副作用?

其他可能存在的严重风险:

只有一些人有这些问题的风险。你可能需要进行眼部检查，看看你是否有风险，如果有，接受预防性治疗。

• 老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加，中风或称为短暂性脑缺血发作(tia)的“小中风”发生率增加(一种大脑紊乱，会降低记忆、思考和推理的能力)。SYMBYAX未被批准用于这些患者。
• 严重过敏反应:告诉你的医生，如果你有红色发痒的伤口(荨麻疹)，或皮疹单独或发烧和关节疼痛，而服用SYMBYAX。如果病情严重，出现以下部分或全部症状，请立即致电医生:
  • 肿胀:面部、眼睛或嘴巴肿胀
  • 呼吸困难
• 抗精神病药恶性综合征:NMS是一种罕见但非常严重的疾病，可能发生在服用包括SYMBYAX在内的抗精神病药物的人身上。NMS会导致死亡，必须在医院治疗。如果病情严重，出现以下部分或全部症状，请立即致电医生:
  • 高烧
  • 过度出汗
  • 僵硬的肌肉
  • 混乱
  • 呼吸、心跳和血压的变化
• 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS):DRESS可能发生。DRESS的特征可能包括皮疹、发烧、腺体肿胀和其他内脏器官受累，如肝、肾、肺和心脏。衣着有时是致命的;因此，如果你遇到任何这些迹象，立即告诉你的医生。
• 迟发性运动障碍:这种情况会导致身体不停地运动，而且你无法控制。这些动作通常会影响脸部和舌头。迟发性运动障碍可能不会消失，即使你停止服用SYMBYAX。它也可能在你停止服用SYMBYAX后开始。如果你有任何无法控制的身体动作，告诉你的医生。
• 5 -羟色胺综合征:这种情况可能会危及生命。如果病情严重，出现以下部分或全部症状，请立即致电医生:
  • 躁动、幻觉、昏迷或其他精神状态变化
  • 肌肉协调问题抽搐(活跃的反应)
  • 心跳加速，高或低血压
  • 出汗或发烧
  • 恶心、呕吐和腹泻
  • 肌肉僵硬
  • 头晕
  • 冲洗
  • 地震
  • 癫痫发作
• 视觉问题:
  • 眼睛疼痛
  • 视力变化
  • 眼内或眼周肿胀或发红
• 异常出血:如果在服用SYMBYAX期间发现有瘀伤或出血增加或不寻常，请告诉医生，特别是如果您服用了以下药物之一:
  • 血液稀释剂华法林(香豆素，Jantoven)
  • 一种非甾体抗炎药(非甾体抗炎药）
  • 阿斯匹林
• 低钠血症:血液中盐(钠)含量低(低钠血症):如果病情严重，出现以下部分或全部症状，请立即致电医生:
  • 头疼
  • 感觉虚弱
  • 混乱
  • 问题集中
  • 内存问题
  • 感觉不稳定
• 心脏电活动的变化(QT延长和室性心律失常，包括扭转角)。这种情况可能会危及生命。症状可能包括:
  • 心跳快、慢或不规则
  • 呼吸急促（气促）
  • 头晕或晕倒
• 体位变换时血压下降，伴有头晕、心跳加快或减慢或昏厥等症状
• 吞咽困难
• 癫痫发作
• 体温控制方面的问题:你可能会变得很热，例如，当你做了很多运动或呆在一个非常热的地方。喝水以避免脱水对你来说很重要。如果病情严重，出现以下脱水症状，请立即就医:
  • 出汗过多或根本不出汗
  • 口干
  • 感觉很热
  • 感觉口渴
  • 不能产生尿液
• 性问题(性功能障碍)服用选择性血清素再摄取(SSRIs)，包括SYMBYAX的一种成分氟西汀，可能会导致性问题。
  • 男性的症状可能包括:
    • 延迟射精或者不能射精
    • 性欲减退
    • 勃起或保持勃起的问题
  • 女性的症状可能包括:
    • • 性欲减退
      • 延迟性高潮或者无法达到性高潮

如果您的性功能有任何变化，或者在SYMBYAX治疗期间对性问题有任何疑问或担忧，请咨询您的医疗保健提供者。你的医疗保健提供者可能会建议一些治疗方法。

SYMBYAX常见的副作用包括:口干、疲倦、长时间睡眠、食欲增加、手脚肿胀、嗜睡、颤抖或视力模糊。

告诉你的医生任何困扰你或没有消失的副作用。

这些并不是SYMBYAX可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储SYMBYAX?

• 将SYMBYAX保存在室温下，介于59°F至86°F(15°C至30°C)。
• 让SYMBYAX远离光线。
• 保持SYMBYAX干燥，远离水分。把瓶子盖紧。

将SYMBYAX和所有药物放在儿童接触不到的地方。

SYMBYAX的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将SYMBYAX用于未指定的条件。不要把SYMBYAX给其他人，即使他们有同样的情况。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于SYMBYAX最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问关于SYMBYAX的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。欲了解更多关于SYMBYAX的信息，请拨打1-800-Lilly处方(1-800-545-5979)。

SYMBYAX的成分是什么?

活性成分:奥氮平和盐酸氟西汀

活性成分:糯性淀粉、明胶二甲基硅氧烷、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、食用黑色墨水、红色氧化铁、黄色氧化铁和/或黑色氧化铁。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。