Sular

描述

SULAR^®尼索地平是二氢吡啶的缓释片剂型钙通道阻滞剂nisoldipine。尼索地平是3,5-吡啶二羧酸，1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-，2-甲基丙基酯，C_20.HgydF4y2Ba₂₄N₂O₆，其结构公式为:

尼索地平是一种黄色结晶物质，几乎不溶于水，但可溶于乙醇。它的分子量是388.4。SULAR片剂包括三层:顶部屏障层，含有尼索地平的中间层和底部屏障层。可腐蚀的屏障层和水凝胶中间层提供药物的控制释放。SULAR片剂含有8.5、17或34毫克尼索地平，每日口服一次。

配方中的非活性成分包括:羟丙甲糖、邻苯二甲酸羟丙甲糖、乳糖、甘油酸酯、聚维酮、硬脂酸镁、硅二氧化二，甲基丙烯酸共聚物，和十二烷基硫酸钠。薄膜涂层中的非活性成分包括:葡聚糖、二氧化钛、羟丙纤维素、聚乙二醇、氧化铁和巴西棕榈蜡。此外，17毫克配方含有FD&C黄#5。

迹象

SULAR适用于治疗高血压．它可以单独使用，也可以与其他药物联合使用抗高血压代理。

剂量和给药方法

SULAR的剂量必须根据每个患者的需要进行调整。治疗开始时通常为每日一次口服17毫克，然后每周增加8.5毫克或更长时间间隔，以达到充分控制血压的目的。通常维持剂量为17 - 34毫克，每日一次。在每日8.5 - 34毫克剂量范围内，血压反应增加，但不良事件发生率也增加。不建议每天服用超过34毫克的剂量。SULAR与利尿剂一起安全使用，血管紧张素转换酶抑制剂和-阻滞剂。65岁以上的患者或肝功能受损的患者，尼索地平的血浆浓度可能更高。在调整剂量时应密切监测患者的血压。在这些患者组中，建议起始剂量不超过每天8.5毫克。SULAR片应每日口服一次。SULAR应空腹服用(餐前1小时或餐后2小时)。葡萄柚本品在给药前后均应避免使用。SULAR是缓释剂型，片剂应整片吞下，不能咬、分或压碎。

如何提供

SULAR缓释片以8.5毫克和17毫克圆形薄膜包衣片和34毫克椭圆形薄膜包衣片供应。不同的优势可以识别如下:

强度	颜色	标记
8.5毫克	牡蛎	SCI 500
17毫克	黄色的奶油	SCI 501
34毫克	鲜橙	SCI 503

SULAR片剂每瓶供应100片;

NDC代码	强度
70515-500-10	8.5毫克
70515-501-10	17毫克
70515-503-10	34毫克

避光防潮。储存在20°-25°C(68°-77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。分配在紧密的，不透光的容器。

制造商:科维斯制药Zug, 6300瑞士。修订日期:2017年7月

副作用

不良经历

全世界有6000多名患者在临床试验中接受了尼索地平治疗高血压，无论是作为立即释放制剂还是作为SULAR缓释制剂。在高血压研究中接受SULAR治疗的约1500名患者中，约55%的患者暴露至少2个月，约三分之一的患者暴露超过6个月，绝大多数剂量相当于17毫克及以上。

SULAR通常耐受性良好。在SULAR治疗高血压的美国临床试验中，921名SULAR患者中有10.9%因不良事件停止治疗，而280名安慰剂患者中这一比例为2.9%。因不良经历而停药的频率与剂量有关，最低日剂量和最高日剂量分别为5.4%和10.9%。

SULAR最常见的不良反应是与其血管扩张剂特性有关的不良反应;这些通常是轻微的，只是偶尔导致患者退出治疗。下表来自美国高血压患者SULAR临床剂量范围内的安慰剂对照平行剂量反应试验，列出了所有不良事件，无论与SULAR的因果关系如何，SULAR的总体发生率均>1%，且SULAR高于安慰剂。

不良事件	Nisoldipine (%) (n = 663)	安慰剂(%) (n = 280)
外周水肿	22	10
头疼	22	15
头晕	5	4
咽炎	5	4
血管舒张	4	2
鼻窦炎	3.	2
心悸	3.	1
胸部疼痛	2	1
恶心想吐	2	1
皮疹	2	1
只有周围水肿和可能的头晕似乎与剂量有关。

不良事件(百分比)	SULAR，剂量生物等效于:
	安慰剂 N = 280	8.5毫克 N = 30	17毫克 N = 170	25.5毫克 N = 105	34毫克 N = 139
外周水肿	10	7	15	20.	27
头晕	4	7	3.	3.	4

常见的不良事件在男性和女性中发生率大致相同，65岁以上患者和65岁以下患者的发生率相似，只是头痛在老年患者中较少见。除了在白人中更常见的外周水肿和血管舒张外，黑人和白人的不良事件发生率相似。

在美国和国外的临床试验中，以下不良事件发生在所有接受高血压治疗的患者中≤1%，或在其他研究中发生率未明确。虽然不能确定SULAR与这些事件的因果关系，但列出这些事件是为了提醒医生注意与SULAR治疗的可能关系。

整体:蜂窝织炎，寒战，面部水肿，发热，流感综合症，不适

心血管疾病:房颤、脑血管意外、充血性心力衰竭、一级房室传导阻滞、高血压、低血压、颈静脉扩张、偏头痛、心肌梗死、体位性低血压、室性心动过速、晕厥、收缩期射血杂音、心电图T波异常(压平、倒置、非特异性改变)、静脉功能不全

消化系统:肝功能检查异常，厌食，结肠炎，腹泻，口干，消化不良，吞咽困难，肠胃胀气，胃炎，胃肠道出血，牙龈增生，舌炎，肝肿大，食欲增加，黑黑，口腔溃疡

内分泌:糖尿病，甲状腺炎

淋巴的:贫血，淤血，白细胞减少，瘀点

代谢和营养:痛风，低钾血症，血清肌酸激酶升高，非蛋白氮升高，体重增加，体重减轻

肌肉骨骼:关节痛，关节炎，腿抽筋，肌痛，肌无力，肌炎，腱鞘炎

紧张:异常梦、异常思维和混乱、健忘症、焦虑、共济失调、脑缺血、性欲减退、抑郁、感觉减退、高张力、失眠、神经紧张、感觉异常、嗜睡、震颤、眩晕

呼吸系统:哮喘、呼吸困难、吸气末喘鸣及细啰音、鼻出血、咳嗽加重、喉炎、咽炎、胸腔积液、鼻炎、鼻窦炎

皮肤及附属物:痤疮、脱发、皮肤干燥、剥脱性皮炎、真菌性皮炎、单纯疱疹、带状疱疹、斑疹丘疹、瘙痒、脓疱疹、皮肤变色、皮肤溃疡、出汗、荨麻疹

特殊的感觉:视力异常，弱视，眼睑炎，结膜炎，耳痛，青光眼，眼痒，角膜结膜炎，中耳炎，视网膜脱离，耳鸣，水眼，味觉障碍，暂时性单侧视力丧失，玻璃体浮物

泌尿生殖:尿痛、血尿、阳痿、夜尿、尿频、BUN和血清肌酐升高、阴道出血、阴道炎

在接受SULAR治疗的患者中很少报道以下上市后事件:全身性超敏反应，可能包括以下一种或多种;血管性水肿，呼吸短促，心动过速，胸闷，低血压，还有皮疹。与SULAR的明确因果关系尚未确定。立即释放尼索地平观察到一个不寻常的事件，但用SULAR没有观察到的是一个光敏病例。男性乳房发育症与钙通道阻滞剂的使用有关。

药物的相互作用

尼索地平的AUC和Cmax在同时给予西咪替丁400 mg，每日两次时增加30 - 45%。雷尼替丁150mg，每日两次，与尼索地平无明显相互作用(AUC降低15 - 20%)。两种组胺h2受体拮抗剂均未观察到药效学作用。

CYP3A4抑制剂和诱导剂

SULAR是CYP3A4的底物，一般应避免与任何已知的CYP3A4诱导剂或抑制剂共同给药。

苯妥英与34毫克SULAR片的生物等效剂量同时给予癫痫患者，可将尼索地松血浆浓度降低到无法检测的水平。应避免SULAR与苯妥英同时使用，并应考虑其他降压治疗。尼索地平和β受体阻滞剂(阿替洛尔、心得安)之间的药代动力学相互作用是可变的，但不显著。心得安减轻了立即释放尼索地平后的心率增加。服用阿替洛尔的患者SULAR对血压的影响往往大于未服用其他降压药物的患者。奎尼丁在648 mg bid时使尼索地平的生物利用度(AUC)降低26%，但未使峰值浓度降低。即刻释放的尼索地平使血浆奎尼丁浓度增加约20%。这种相互作用不伴有心电图变化，其临床意义尚不清楚。尼索地平与华法林或地高辛之间没有发现明显的相互作用。

警告

冠心病患者心绞痛和/或心肌梗死增加:

很少有患者，特别是那些患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始钙通道阻滞剂治疗或剂量增加时出现心绞痛或急性心肌梗死的频率、持续时间和/或严重程度增加。这种效应的机制尚未确定。在对心绞痛患者进行SULAR的对照研究中，尼索地平组约1.5%的患者出现这种情况，而安慰剂组为0.9%。

预防措施

一般

低血压

因为尼索地平，像其他血管扩张剂一样，降低周围血管阻力，建议在初始给药和SULAR滴定时仔细监测血压。密切观察对于已经服用已知降血压药物的患者尤为重要。虽然在大多数患者中，SULAR的降压效果一般且耐受性良好，但偶尔也有患者出现过度且耐受性差的低血压。这些反应通常发生在初始滴定或随后向上调整剂量时。

充血性心力衰竭

尽管尼索地平在NYHA II-IV类心力衰竭患者中的急性血流动力学研究未显示出负性肌力作用，但SULAR在心力衰竭患者中的安全性尚未确定。因此，在心力衰竭或心室功能受损的患者中使用SULAR时应谨慎，特别是与β受体阻滞剂联合使用时。

肝功能损害患者

由于尼索地平被肝脏广泛代谢，并且在肝硬化患者中，其血药浓度达到正常人的5倍左右，因此对于严重肝功能不全的患者，应谨慎使用SULAR(见DOSAGEAND管理）.

实验室测试

据了解，SULAR不会干扰实验室检测结果的解释。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

给雄性和雌性大鼠喂食尼索地平长达24个月(平均剂量分别为82和111 mg/kg/天，以mg/m²为基础的最大推荐剂量[MRHD]的16和19倍)，给雌性小鼠喂食长达21个月(平均剂量为217 mg/kg/天，以mg/m²为基础的MRHD的20倍)，没有证据表明尼索地平有致瘤作用。在接受平均剂量163 mg尼索地平/kg/天的雄性小鼠中(以mg/m²为基础的MRHD为60 mg/天的16倍)，胃乳头状瘤的频率增加，但仍在历史范围内。较低剂量(高达58 mg/kg/天)未观察到胃肿瘤的证据。尼索地平在一系列遗传毒性试验中均呈阴性，包括Ames试验和CHO/HGRPT致突变性试验，以及体内小鼠微核试验和体外CHO细胞致裂性试验。

当给雄性和雌性大鼠施用高达30毫克/公斤/天的剂量时(约为MRHD的5倍，以毫克/平方米为基础)，尼索地平对生育能力没有影响。

怀孕

在对母体没有毒性的剂量下，尼索地平既没有致畸性，也没有胎儿毒性。在大鼠和家兔中，尼索地平对胎儿有毒性，但对母体没有致畸作用(降低母体体重增加)。在怀孕大鼠中，100 mg/kg/天的剂量增加了胎儿吸收(植入后损失)，30和100 mg/kg/天的剂量均使胎儿体重下降。当以毫克/平方米为基础进行比较时，这些剂量分别是MRHD的5倍和16倍。在怀孕的家兔中，30 mg/kg/天的剂量观察到胎儿和胎盘重量下降，大约是以mg/m²为基础的MRHD的10倍。在一项研究中，怀孕的猴子(治疗组和对照组)流产率和死亡率都很高，暴露于母亲剂量为100毫克/公斤/天(大约是MRHD的30倍，以毫克/平方米为基础)的一组中，唯一存活的胎儿表现出前肢和脊椎异常，而在同一品系的对照组猴子中从未见过。目前还没有对孕妇进行充分和良好的对照研究。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，SULAR才应该在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚尼索地平是否会从母乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，应考虑到药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停止使用SULAR。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

尼索地平的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。预计65岁以上的患者会出现更高的尼索地平血药浓度。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

过量

没有尼索地平过量的经验。一般来说，过量使用其他二氢吡啶导致明显低血压需要积极的心血管支持，包括监测心血管和呼吸功能，四肢抬高，明智地使用钙输注，按压或药物和液体。在肝功能受损的患者中，尼索地平的清除率预计会减慢。由于尼索地平是高度蛋白结合的，透析不太可能有任何好处;然而，血浆置换可能是有益的。

禁忌症

SULAR禁忌用于已知对二氢吡啶钙通道阻滞剂过敏的患者。

临床药理学

作用机制

尼索地平是二氢吡啶类钙通道拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)的一员，可抑制钙跨膜流入血管平滑肌和心肌。它可逆地与其他二氢吡啶竞争与钙通道的结合。由于血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙通过特定离子通道进入肌肉，钙通道的抑制导致小动脉扩张。体外研究表明，尼索地平对收缩过程的影响是选择性的，对血管平滑肌的效力大于对心肌的效力。虽然，像其他二氢吡啶钙通道阻滞剂一样，尼索地平在体外具有负性肌力作用，但在完整麻醉动物中进行的研究表明，在低于影响心脏收缩性的剂量下，尼索地平的血管舒张作用发生。

尼索地平对血压的影响主要是由于与剂量相关的外周血管阻力降低。而尼索地平，像其他二氢吡啶，表现出轻微的利尿作用，大部分的降压活性归因于它对周围血管阻力的作用。

药代动力学和代谢

尼索地平的药代动力学与剂量无关，临床剂量范围为17 - 51 mg，血浆浓度与剂量成正比。尼索地平在多次给药期间的蓄积可由单次给药预测。尼索地平在体循环中的吸收相对较好，87%的放射性标记药物在尿液和粪便中回收。尼索地平的绝对生物利用度约为5%。尼索地平的低生物利用度部分是由于肠壁的全身前代谢，这种代谢从肠的近端到远端逐渐减少。当SULAR与高脂肪膳食一起服用时，观察到明显的食物效应，导致峰值浓度(Cmax)增加高达245%。总暴露量(AUC)降低了25%。因此，SULAR应空腹服用(餐前1小时或餐后2小时)。

尼索地平血药浓度在9.2±5.1小时达到最大值。终端消除半衰期(反映尼索地平吸收后清除率)为13.7±4.3小时。口服后，活性对映体(+)-尼索地平的浓度比非活性(-)-尼索地平的浓度高约6倍。尼索地平的血浆蛋白结合率非常高，在100 ng/mL至10 mcg/mL的血浆浓度范围内，未结合率不到1%。

尼索地平是高度代谢的;已经确定了5种主要的尿液代谢物。虽然口服剂量的60 - 80%经过尿排泄，但在尿中只发现少量不变的尼索地平。主要的生物转化途径似乎是异丁基酯的羟基化。侧链的羟基化衍生物存在于血浆中，浓度约等于母体化合物，似乎是唯一的活性代谢物，其活性约为母体化合物的10%。细胞色素P450酶被认为在尼索地平的代谢中起主要作用。负责其代谢的特殊酶系统尚未确定，但其他二氢吡啶是由细胞色素P450 IIIA4代谢的。尼索地平不应与葡萄柚汁一起服用，因为在一项对12名受试者的研究中显示，它会干扰尼索地平的代谢，导致Cmax平均增加约3倍(最高可达7倍)，AUC平均增加近2倍(最高可达5倍)。其他几种二氢吡啶钙通道阻滞剂也有类似的现象。

特殊人群

肾脏功能障碍

由于肾脏消除不是重要的途径，SULAR的生物利用度和药代动力学在不同程度肾功能损害患者中没有显著差异。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。

老年

发现老年患者的血浆浓度(Cmax和AUC)比年轻患者高2至3倍。这应反映在更谨慎的剂量(见剂量和给药方法）.

肝功能不全

在给予相当于8.5 mg SULAR生物当量剂量的肝硬化患者中，母体化合物的血浆浓度比健康青年受试者高4至5倍。肝硬化患者应使用较低的起始和维持剂量剂量和给药方法）.

性别和种族

性别或种族对尼索地平药代动力学的影响尚未研究。

疾病状态

高血压没有显著改变尼索地平的药代动力学。

药效学

血流动力学的影响

单剂量尼索地平可降低全身血管阻力和血压，并伴有心率的短暂增加。立即释放的尼索地平制剂的心率变化更大。对血压的影响与最初高于正常值的程度直接相关。长期服用尼索地平导致血管阻力持续下降，卒中指数和左心室射血分数小幅上升。一项对即刻释放制剂的研究显示，尼索地平对正常人肾素-血管紧张素-醛固酮系统或血浆肾上腺素浓度无影响。高血压患者服用SULAR后血压的变化在临床剂量范围内与剂量相关。

在完整的动物或人类中，尼索地平似乎没有显著的负性肌力活性，并且在三个对无症状和有症状的左心室功能障碍患者的小型研究中，尼索地平没有导致临床心力衰竭的恶化。然而，在严重充血性心力衰竭患者中几乎没有相关信息，所有钙通道阻滞剂在任何心力衰竭患者中都应谨慎使用。

电生理学的影响

尼索地平没有临床上重要的变时作用。除窦周期、SA传导时间和AH间隔轻度缩短外，单次口服速释尼索地平至20mg对其他传导参数无显著影响。单次静脉注射也有类似的电生理效应，在预先接受受体阻滞剂治疗的患者中，这种效应可以减弱。在一些小的研究中已经观察到与剂量和血浆水平相关的t波变平或反转。

这类报告集中在一项研究中接受快速增加的高剂量的患者;在大型临床试验中，这一现象并未引起安全性担忧。

高血压的临床研究

SULAR的降压疗效在5项双盲、安慰剂对照、随机研究中进行了研究，其中600多名患者接受SULAR单药治疗，约300名患者接受安慰剂治疗;五项研究中有四项比较了2或3种固定剂量，而第五项研究允许从生物当量剂量滴定到8.5 - 34毫克。一旦每天给药SULAR，在仰卧位和站立位的24小时给药间隔内收缩压和舒张压持续降低。在这些研究中，在给药后24小时，平均减去安慰剂后仰卧位收缩压和舒张压的下降如下图所示。站立血压的变化相似:

平均仰卧期收缩压和舒张压变化(mm Hg)

生物当量剂量:(毫克/天)	SULAR
	8.5毫克	17毫克	25.5毫克	34毫克	8.5-34毫克滴定
收缩压	8	11	11	14	15
舒张压	3.	5	7	7	8

在接受阿替洛尔治疗的患者中，仰卧的服用SULAR时，剂量分别为17毫克和34毫克，每日一次，生物当量分别为12/6和19/8毫米Hg,分别。通过24小时血压监测和峰谷效应检查，证实了SULAR的持续降压效果。波谷/波峰比在70%到100%之间舒张压和收缩压血压。在这些研究中，心率的平均变化小于每分钟一次。在5项研究中的4项中，患者接受了相当于17-25.5 mg SULAR的初始剂量，没有发生意外(对血压或心率的过度影响)。第五项研究开始时，患者使用较低剂量的SULAR。

患者的种族和性别不影响SULAR的降压效果。尽管老年人尼索地平的血浆浓度较高，但除了最低临床剂量比非老年患者更有效外，他们的血压反应没有一致的差异。没有明显的体位对血压的影响，也没有证据表明SULAR治疗1年以上的患者对其降压效果有耐受性。

患者信息

SULAR为缓释片，应整体吞服。药片不应咀嚼、分开或压碎。SULAR应空腹服用(餐前1小时或餐后2小时)。葡萄柚汁已被证明可显著提高尼索地平和其他二氢吡啶型钙通道阻滞剂的生物利用度，因此不应与SULAR同时服用。

本品含有FD&C黄5号(酒黄石)，可能引起过敏反应(包括支气管过敏)哮喘)在某些易感人群中。虽然FD&C黄5(酒黄石)敏感性在一般人群中的总体发生率较低，但在同时具有阿司匹林过敏的患者中也经常出现。