Sublocade

描述

SUBLOCADE (丁丙诺啡缓释注射液是一种透明、粘稠、无色、从黄色到琥珀色的无菌溶液仅用于皮下注射。它被设计为在一个月的时间内以可控的速率递送丁丙诺啡。

SUBLOCADE的有效成分是丁丙诺啡游离碱，一个mu -阿片样物质受体的部分受体激动剂和阿片受体拮抗剂．

丁丙诺啡溶解在ATRIGEL中^®输送系统重量比18%。

的ATRIGEL^®递送系统是一种可生物降解的50:50聚(dl -丙交酯-共乙醇)聚合物和生物相容性溶剂n -甲基- 2 -吡咯烷酮(NMP)。

SUBLOCADE的剂量强度为100毫克和300毫克。表5给出了两种剂量强度下原料的给药量和近似给药量。

表5所示。原料的数量和剂量强度的输送量

子区域的原材料	100mg	300毫克
丁丙诺啡	100毫克	300毫克
保利(DL-lactide-co-glycolide)	178毫克	533毫克
N-methyl-2-pyrrolidone	278毫克	833毫克
大致交付量	0.5毫升	1.5毫升

丁丙诺啡游离碱的分子量为467.6，分子式为C₂₉H₄₁没有₄．化学上，丁丙诺啡是(2)年代) 2 - [17 - (Cyclopropylmethyl) 4、5α-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6α,14-ethano-14α-morphinan-7α- yl) 3, 3-dimethylbutan-2-ol。结构公式为:

迹象

SUBLOCADE适用于开始使用含丁丙诺啡产品治疗的中度至重度阿片类药物使用障碍患者，随后进行至少7天的剂量调整。

亚locade应作为包括咨询和社会心理支持在内的完整治疗计划的一部分。

剂量和给药方法

重要的给药和给药信息

仅用于腹部皮下注射。不要静脉、肌肉或皮内给药使用说明，警告和注意事项]。

• 只有医疗保健提供者才应该准备和管理SUBLOCADE。
• 每月给药，两次给药之间至少间隔26天。
• 尚未研究将SUBLOCADE作为丁丙诺啡的首个产品。只有在诱导和调整含丁丙诺啡经黏膜产品的剂量后才开始亚locade治疗[见]推荐剂量]。
• 每次注射时只能使用产品附带的注射器和安全针[见]使用说明]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性。由于正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有可能复发，使他们面临阿片类药物过量的风险，因此强烈考虑在开始和重新使用SUBLOCADE治疗时开具纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量的危险，也可考虑开纳洛酮警告和注意事项]。

告知患者和护理人员，已知或怀疑丁丙诺啡本身过量也可使用纳洛酮。由于丁丙诺啡的作用持续时间长及其对mu-阿片受体的亲和力，可能需要高于正常剂量和重复给药纳洛酮过量]。

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]患者信息]。

推荐剂量

诱导后治疗的开始

患者应首先通过使用含有丁丙诺啡的产品进行诱导和稳定，相当于8- 24mg /天的经黏膜丁丙诺啡，持续至少7天。含丁丙诺啡产品的给药和诱导应根据相应产品标签上的说明。一个目前^®(丁丙诺啡和纳洛酮)8毫克/2毫克舌下片相当于丁丙诺啡暴露于一个SUBUTEX^®(盐酸丁丙诺啡)8毫克舌下片或Bunavail一片^®(丁丙诺啡和纳洛酮)4.2 mg/0.7 mg口腔膜或一个Zubsolv^®(丁丙诺啡纳洛酮)5.7 mg/1.4 mg舌下片。

诱导后推荐的SUBLOCADE剂量为前两个月每月300 mg，随后维持剂量为每月100 mg。

对于耐受100毫克剂量但临床反应不满意的患者，维持剂量可增加至每月300毫克，如自我报告非法阿片类药物使用或尿液药物筛查显示非法阿片类药物使用阳性。

错过一次剂量的患者应尽快接受下一剂量，并在不少于26天后给予下一剂量。偶尔延迟给药长达2周，预计不会对治疗效果产生临床显著影响。

对于接受每月100毫克既定治疗的患者，在某些情况下，允许两个月的给药间隔可能是合适的(例如，延长旅行时间);在这些情况下，一次300毫克的剂量可以覆盖两个月的时间。此后，将恢复每月100毫克的治疗方案。应提醒患者，注射300mg剂量后的峰值血浆水平将高于他们通常的月剂量，并且他们可能会经历镇静或其他丁丙诺啡相关的作用。

经黏膜丁丙诺啡长期治疗患者的转变

长期经黏膜丁丙诺啡(8- 24mg /天)治疗且疾病症状得到控制的患者可直接过渡到亚locade[见表1]。在稳定状态下，每月100毫克剂量的丁丙诺啡血浆浓度被包含在经黏膜治疗获得的范围内;亚locade的峰值浓度可能较低，而平均浓度和谷浓度可能较高。在将长期经黏膜丁丙诺啡治疗的患者转移到亚locade时，需要考虑稳态水平的潜在差异[见]临床药理学[表7]。

表1经黏膜丁丙诺啡长期治疗且疾病症状得到控制的患者的转变

经黏膜丁丙诺啡剂量	SUBLOCADE
	注入# 1	注入# 2	维持剂量
8 - 18毫克/天	300毫克	100毫克*	100毫克
20 - 24毫克/天	300毫克	300毫克	100毫克
*对于在最初300毫克剂量后仍有渴望或戒断症状的患者，考虑给予300毫克作为第二次剂量

临床监督

定期评估是必要的，以确定治疗计划的有效性和患者的整体进展。在评估病人时，检查注射部位是否有感染的迹象或篡改或试图移除药库的证据。由于阿片类药物使用障碍的慢性性质，应定期重新评估是否需要继续进行药物辅助治疗。没有维持治疗的最长时间的建议。对于一些患者，治疗可能会无限期地持续下去。如果考虑停止治疗，应考虑患者的临床状况。

如果停用SUBLOCADE，应考虑其缓释特性，并对患者进行数月的停药体征和症状监测，并给予适当治疗。达到稳定状态(4-6个月)后，停用亚locade的患者可能在12个月或更长时间内仍可检测到丁丙诺啡的血浆和尿液水平[见]临床药理学]。

使用说明

重要信息:

• 仅用于腹部皮下注射。不要静脉注射、肌肉注射或皮内注射[见警告和注意事项]。
• 仅由医疗保健提供者准备和管理。
• 使用本产品前请仔细阅读说明书。
• 作为普遍的预防措施，一定要戴上手套。
• 在给药前将SUBLOCADE从冰箱中取出。该产品至少需要15分钟才能达到室温。在病人到达他或她的注射处之前，不要打开铝箔袋。
• 如果在室温下放置超过7天，请丢弃SUBLOCADE。
• 在给药前不要接针。

第一步:做好准备

从纸盒中取出铝箔袋和安全针。打开药袋，取出注射器。

丢弃吸氧包。这是不需要的。

图1

第二步:检查液体的清晰度

检查药物是否含有污染物或颗粒。SUBLOCADE的范围从无色到黄色到琥珀色。在此范围内颜色的变化不影响产品的效力。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

图2

第三步:固定安全针

从注射器上取下盖子，将盒装的安全针从无菌包装上取下。

轻轻地顺时针旋转针，直到它紧并牢固地连接。

不要从针头上取下塑料盖。

图3

步骤4:准备腹部注射部位

选择腹部的一个注射部位，在经幽门和经结核菌平面之间，有足够的皮下组织，没有皮肤状况(如结节、病变、色素过多)。建议患者采用仰卧位。

不要在皮肤发炎、发红、擦伤、感染或有任何疤痕的地方注射。

用酒精棉签清洁注射部位。

为了避免刺激，按照类似于图4所示的模式旋转注射部位。记录注射的位置，以确保在下一次注射时使用不同的部位。

图4

步骤5:从注射器中除去多余的空气

保持注射器直立几秒钟，让气泡上升。由于药物的粘性，气泡不会像在水溶液中那样迅速上升。

取下针盖，慢慢压下柱塞，将注射器中多余的空气排出。

• 药物中可能会残留小气泡。然而，在缓慢排出空气之前，可以通过拉回柱塞杆使气泡爆裂来最小化大的气隙。排出空气时要非常小心，以免药物流失。

如果针尖处有药物，轻轻拉回柱塞以防止药物溢出。

图5

第六步:捏注射部位

捏紧注射部位周围的皮肤。一定要捏够皮肤以适应针的大小。将脂肪组织从下面的肌肉中提出来，以防止意外的肌肉注射。

图6

第七步:注射药物

亚locade仅用于皮下注射。不要静脉注射、肌肉注射或皮内注射[见警告和注意事项]。

将针完全插入腹部皮下组织。实际的注射角度取决于皮下组织的大小。

使用缓慢，稳定的推力注射药物。继续推，直到所有的药物被给予。

图7

第八步:取出针

以与插入时相同的角度取出针头，并释放被挤压的皮肤。

注射后不要摩擦注射部位。注射部位可能有少量血液或液体;先用棉球或纱布擦拭，然后用最小的压力使用纱布垫或绷带。

图8

第九步:锁上针罩，丢弃注射器

将针护套推到坚硬的表面(如桌子)，将其锁定到位(图9)。

将所有注射器部件放入安全的利器处理容器中。

图9

第十步:指导病人

告诉病人，他们可能会有几个星期的肿块，随着时间的推移，肿块的大小会变小。指导患者不要摩擦或按摩注射部位，并注意任何皮带或衣服腰带的位置。

分配限制

SUBLOCADE受风险评估和缓解策略(REMS)计划的约束，其中包括一个受限制的分销系统。限制分发系统的目的是确保SUBLOCADE仅由卫生保健提供者管理[见]警告和注意事项]。

拆除仓库

如果必须移除储存库，可以在注射后14天内局部麻醉下手术切除。只有最近注入的仓库才能被移除。

移走的仓库应按照附表III药品和制药生物危险废物的设施程序，以及适用的联邦、州和地方法规，以适当的安全、问责和处置方式进行处理。

先前注射的残留血浆浓度将在随后的几个月内逐渐降低[见]临床药理学]。

应监测取出储存库的患者的戒断症状和体征，并给予适当治疗[见]警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

SUBLOCADE丁丙诺啡的剂量分别为100mg /0.5 mL和300mg /1.5 mL。每个剂量是一个透明的，无色的黄色到琥珀色溶液提供在一个预填充注射器与19口径5/8英寸针。

SUBLOCADE可作为无菌，透明，粘性，无色，黄色至琥珀色溶液，单剂量，预填充注射器与安全针。

亚locade, 100mg /0.5 mL -国防委员会12496-0100-1
亚locade, 300毫克/1.5毫升-国防委员会12496-0300-1

储存和处理

储存在2 -8°C(35.6 -46.4°F)冷藏。

一旦离开冰箱，本产品可以在室温(15 - 30°C(59 - 86°F))下保存在原包装中，最多7天。如果在室温下放置超过7天，请丢弃SUBLOCADE。

SUBLOCADE是一种附表III药品。以足够的安全性和问责制处理。给药后，注射器应按照附表III药品的设施程序以及适用的联邦、州和地方法规进行妥善处置。

Curia Global Inc.制造。奥尔巴尼，纽约州12203。修正:N / A

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 呼吸和中枢神经系统抑制[见警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• 阿片类药物戒断[参见警告和注意事项］
• 肝炎，肝脏事件[见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 直立性低血压[参见警告和注意事项］
• 脑脊液压力升高[见]警告和注意事项］
• 胆总管内压力升高[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在848名阿片类药物依赖的受试者中评估了SUBLOCADE的安全性(见表2)。在这些研究中，总共有557名受试者接受至少6个月的SUBLOCADE皮下注射，138名受试者接受12个月的皮下注射。不良事件导致接受SUBLOCADE的组中有4%的患者过早停药，而安慰剂组为2% (130001,NCT02357901)。

在3期开放标签研究(13-0003,NCT02510014)中，接受SUBLOCADE治疗的受试者中有7.3%报告了导致药物剂量减少的不良事件。

表2暴露于亚locade的受试者总数

研究13-0001 (NCT02357901)最多6次注射			研究13-0003 (NCT02510014)				暴露于亚位的受试者总数
			翻滚最多6次注射			De-Novo最多12次注射
亚locade 300/100毫克	亚locade 300/300毫克	安慰剂	从亚locade 300/100毫克到亚locade 300/Flex__	从SUBLOCADE 300/ 300mg到SUBLOCADE 300/Flex__	从安慰剂到亚locade 300/Flex__	SUBLOCADE 300 / Flex
N = 203	N = 201	N = 100*	N = 112‡	N = 113‡	N = 32	N = 412	N = 848
*未包括暴露于亚locade的受试者总数 __FLEX =初始剂量300毫克，根据临床医生的判断可选择接受100毫克或300毫克的后续剂量 ‡=未包括在表中Study 13-0001部分中已纳入的暴露于SUBLOCADE的唯一受试者总数中

表3显示了接受SUBLOCADE 300/300 mg(6剂300 mg SC注射)300/100 mg(前两剂300 mg SC注射，随后4剂100 mg SC注射)和安慰剂(容量匹配的ATRIGEL)组的非注射部位相关不良反应(adr)^®在6个月的双盲安慰剂对照研究中报告了给药系统皮下注射。由医疗保健提供者在临床试验中给出的SUBLOCADE的全身安全性与经黏膜丁丙诺啡的已知安全性一致。丁丙诺啡的常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐、肝酶异常、头痛、镇静和嗜睡。在3期双盲研究(13-0001,NCT02357901)中观察到的剂量依赖性肝脏效应包括:在SUBLOCADE 300/300-mg组、SUBLOCADE 300/100-mg组和安慰剂组中，ALT的发生率分别为12.4%、5.4%和4.0%，高于正常上限的3倍(> 3倍ULN)。AST > 3 × ULN的发生率分别为11.4%、7.9%和1.0%。根据系统器官类别(SOC)，至少2%接受亚locade治疗的患者报告了不良药物反应。

表3 3期双盲研究的不良反应:≥2%的受试者接受亚locade治疗

系统器官类首选术语	安慰剂计数(%)	亚locade 300/100 mg计数(%)	亚locade 300/300 mg计数(%)
总计	N = 100	N = 203	N = 201
胃肠道功能紊乱	12 (12%)	51 (25.1%)	45 (22.4%)
便秘	0	19日(9.4)	16 (8)
恶心想吐	5 (5)	18 (8.9)	16 (8)
呕吐	4 (4)	19日(9.4)	11 (5.5)
一般疾病和行政现场情况	17 (17%)	40 (19.7%)	49 (24.4%)
乏力	3 (3)	8 (3.9)	12 (6)
调查*	2 (2%)	21 (10.3%)	19 (9.5%)
谷丙转氨酶升高(ALT)	0	2 (1)	10 (5)
谷草转氨酶升高	0	7 (3.4)	9 (4.5)
血肌酸磷酸激酶升高(CPK)	1 (1)	11 (5.4)	5 (2.5)
-谷氨酰转移酶升高(GGT)	1 (1)	6 (3)	8 (4)
神经系统紊乱	7 (7%)	35 (17.2%)	25 (12.4%)
头疼	6 (6)	19日(9.4)	17 (8.5)
镇静	0	7 (3.4)	3 (1.5)
头晕	2 (2)	5 (2.5)	3 (1.5)
嗜眠症	0	10 (4.9)	4 (2)
*无研究药物引起的严重肝损伤病例。

表4显示了≥2名受试者在3期研究中报告的注射部位相关不良事件。大多数注射部位药物不良反应(adr)的严重程度为轻中度，有1例严重的注射部位瘙痒。注射部位的反应均不严重。其中一个反应是注射部位溃疡，导致研究停止治疗。

表4在3期研究中，≥2名受试者报告的注射部位药物不良反应

首选项n (%)	13 - 0001 (Ph3DB)			13 - 0003 (Ph3OL)				所有第三阶段*
				贷款展期			新创
	SUBLOCADE 300/300 (n = 201)	SUBLOCADE 300/100 (n = 203)	安慰剂 (n = 100)	子locade 300→子locade 300/Flex (n = 113)	子区域100→子区域300/Flex (n = 112)	安慰剂→亚locade 300/Flex (n = 32)	SUBLOCADE 300 / Flex (n = 412)	总SUBLOCADE (n = 848)
有任何注射部位反应的受试者	38 (18.9%)	28 (13.8%)	9 (9.0%)	6 (5.3%)	13 (11.6%)	2 (6.3%)	61例(14.8%)	140例(16.5%)
注射部位疼痛	12 (6.0%)	10 (4.9%)	3 (3.0%)	4 (3.5%)	2 (1.8%)	2 (6.3%)	33 (8.0%)	61例(7.2%)
注射部位瘙痒	19 (9.5%)	13 (6.4%)	4 (4.0%)	2 (1.8%)	6 (5.4%)	1 (3.1%)	17 (4.1%)	56 (6.6%)
注射部位红斑	6 (3.0%)	9 (4.4%)	0	1 (0.9%)	4 (3.6%)	0	21 (5.1%)	40 (4.7%)
注射部位硬结	2 (1.0%)	2 (1.0%)	0	0	1 (0.9%)	0	7 (1.7%)	12 (1.4%)
注射部位擦伤	2 (1.0%)	2 (1.0%)	0	0	0	0	2 (0.5%)	6 (0.7%)
注射部位肿胀	1 (0.5%)	2 (1.0%)	0	1 (0.9%)	1 (0.9%)	0	1 (0.2%)	6 (0.7%)
注射部位不适	1 (0.5%)	1 (0.5%)	0	0	0	0	3 (0.7%)	5 (0.6%)
注射部位反应	1 (0.5%)	0	0	0	3 (2.7%)	0	1 (0.2%)	5 (0.6%)
注射部位蜂窝织炎	0	1 (0.5%)	0	0	0	0	2 (0.5%)	3 (0.4%)
注射部位感染	1 (0.5%)	0	1 (1.0%)	0	0	0	2 (0.5%)	3 (0.4%)
*患者在切换到SUBLOCADE注射剂之前接受了SUBOXONE薄膜的磨合期。

长期的经验

在一项正在进行的开放标签长期安全性研究(13-0003)的中期分析中，在一年的过程中评估了多达12次注射的安全性(见表2)。在治疗期间，669名受试者中有432人报告了不良事件。总体不良事件概况与上述双盲试验相似。

上市后经验

丁丙诺啡舌下片最常见的系统性上市后不良事件是药物误用或滥用。丁丙诺啡/纳洛酮舌下片和膜最常见的系统性上市后不良事件是外周水肿。

丁丙诺啡批准后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

过敏反应:过敏反应已报道含有成分的亚locade。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

药物的相互作用

表5包括与SUBLOCADE有临床意义的药物相互作用。

表5临床显著的药物相互作用

苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，会增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	停用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂在大多数情况下是首选同时使用。在某些情况下，在较高的护理水平上监测逐渐减少可能是适当的。在其他情况下，逐渐减少处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的剂量或减少到最低有效剂量可能是合适的。同样，如果可能，最好停止使用其他中枢神经系统抑制剂。
	在联合处方苯二氮卓类药物治疗焦虑或失眠之前，应确保患者得到适当诊断，并考虑使用替代药物和非药物治疗[见]警告和注意事项]。
	如果有必要同时使用，强烈考虑处方纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗，这是对所有正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者的建议[见]警告和注意事项]。
例子:	酒精、苯二氮卓类药物和其他镇静/催眠药、抗焦虑药、镇静剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药和其他阿片类药物。
CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	在接受亚locade治疗的受试者中，共同施用CYP3A4抑制剂对丁丙诺啡暴露的影响尚未研究，其影响可能取决于给药途径;然而，在使用经黏膜丁丙诺啡的研究中已经建立了这种相互作用。丁丙诺啡主要通过CYP3A4代谢为去甲丁丙诺啡;因此，当SUBLOCADE与影响CYP3A4活性的药物同时使用时，可能会发生潜在的相互作用。
	同时使用舌下丁丙诺啡和CYP3A4抑制剂(如酮康唑)可增加丁丙诺啡的血浆浓度，导致阿片类药物作用增强或延长。
干预:	从经粘膜丁丙诺啡与CYP3A4抑制剂(如唑类抗真菌药物如酮康唑、大环内酯类抗生素如红霉素和HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦、因地那韦和沙奎那韦)联合使用丁丙诺啡方案转移到亚locade治疗的患者，应监测以确保亚locade提供的血浆丁丙诺啡水平足够。如果已经接受SUBLOCADE治疗的患者需要新开始的CYP3A4抑制剂治疗，应监测患者过度用药的体征和症状。在亚locade给药的2周内，如果出现丁丙诺啡毒性或过量的症状和体征，但伴随的药物不能减少或停止，则可能有必要清除药库并使用允许剂量调整的丁丙诺啡制剂治疗患者。相反，如果患者在同时服用CYP3A4抑制剂的情况下稳定服用SUBLOCADE，并且同时停用该药物，则应监测患者的停药情况。如果在没有合用药物的情况下，亚locade的剂量不够，则患者应改用允许剂量调整的丁丙诺啡制剂。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	共同施用CYP3A4诱导剂对接受亚locade治疗的受试者丁丙诺啡暴露的影响尚未研究。
	丁丙诺啡主要通过CYP3A4代谢为去甲丁丙诺啡;因此，当SUBLOCADE与影响CYP3A4活性的药物同时使用时，可能会发生潜在的相互作用。
	CYP3A4诱导剂可能诱导丁丙诺啡的代谢，因此，可能导致药物清除率增加，从而导致丁丙诺啡血浆浓度下降，缺乏疗效或可能产生戒断综合征。
干预:	从经黏膜丁丙诺啡联合CYP3A4诱诱剂治疗方案转入亚locade治疗的患者应进行监测，以确保亚locade提供的血浆丁丙诺啡水平足够。如果已经接受SUBLOCADE治疗的患者需要新开始的CYP3A4诱导剂治疗，应监测患者的停药情况。如果在没有伴随用药的情况下，亚locade的剂量不够，并且伴随用药不能减少或停药，则患者应转回使用允许剂量调整的丁丙诺啡制剂。相反，如果患者在同时服用CYP3A4诱导剂的情况下稳定在亚locade，并且同时停用该药物，则应监测患者是否有过度用药的体征和症状。在给药2周内，如果在没有伴随诱导剂的情况下，SUBLOCADE提供的剂量过大，可能需要移除SUBLOCADE，并用允许剂量调整的丁丙诺啡配方治疗患者[见]临床药理学]。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥
抗逆转录病毒药物:非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
对临床的影响:	非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)主要由CYP3A4代谢。依非韦伦、奈韦拉平和依曲维林是已知的CYP3A诱导剂，而德拉韦定是CYP3A抑制剂。临床研究显示，NNRTIs(如依非韦伦和德拉韦丁)与舌下丁丙诺啡之间存在显著的药代动力学相互作用，但这些药代动力学相互作用并未导致任何显著的药效学效应。
干预:	如果将NNRTIs加入到治疗方案中，应监测正在接受亚locade慢性治疗的患者治疗效果的增加或减少。
例子:	依非韦伦，奈韦拉平，依曲维林，德拉韦林
抗逆转录病毒药物:蛋白酶抑制剂
对临床的影响:	研究表明，一些具有CYP3A4抑制活性的抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂(奈非那韦、洛匹那韦/利托那韦、利托那韦)对丁丙诺啡舌下药代动力学影响很小，没有显著的药效学效应。其他具有CYP3A4抑制活性的pi(阿扎那韦和阿扎那韦/利托那韦)导致舌下给药后丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡水平升高，一项研究中患者报告镇静作用增强。在接受丁丙诺啡和阿扎那韦舌下联合或不联合利托那韦的患者的上市后报告中发现了阿片类药物过量的症状。
干预:	如果已经接受过亚locade治疗的患者必须开始阿扎那韦联合或不联合利托那韦治疗，则应监测患者过度用药的体征和症状。可能有必要移除药库，给患者使用能快速调整剂量的舌下丁丙诺啡产品。
例子:	Atazanavir,例如
抗逆转录病毒药物:核苷类逆转录酶抑制剂
对临床的影响:	核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)似乎不会诱导或抑制P450酶途径，因此预计不会与丁丙诺啡相互作用。
干预:	没有一个
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果有必要同时使用，应仔细监测患者血清素综合征的体征和症状，特别是在治疗开始期间和血清素能药物剂量调整期间。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)。
干预:	不建议服用MAOIs的患者或停药后14天内使用SUBLOCADE。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
肌肉松弛剂
对临床的影响:	丁丙诺啡可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增加。
干预:	监测接受肌肉松弛剂和SUBLOCADE治疗的患者是否出现比预期更严重的呼吸抑制迹象，必要时减少肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，强烈考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当亚locade与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

SUBLOCADE含有丁丙诺啡，一种受控物质法案下的附表III物质。

滥用

SUBLOCADE含有丁丙诺啡，这是一种附表III管制物质，可以像其他阿片类药物一样滥用。继续误用、滥用或转移丁丙诺啡产品或其他阿片类药物的患者应提供或转诊进行更强化和有组织的治疗。滥用丁丙诺啡有过量服用和死亡的危险。这种风险随着丁丙诺啡、酒精和其他物质的滥用而增加苯二氮平类药物．

SUBLOCADE通过限制分发系统分发，目的是防止直接分发给患者。SUBLOCADE仅应直接分配给医疗保健提供者，由医疗保健提供者进行管理。它在预充注射器中供应，并且仅用于由医疗保健提供者皮下注射的管理。应给予预充注射器的全部内容物。给药后，少量(约0.1 mL)的SUBLOCADE将留在针头和注射器中，并应妥善处理[参见如何供应/储存和处理(16)]。

SUBLOCADE以液体形式注射，随后沉淀的聚(dl -丙交酯-共聚物)聚合物产生含有丁丙诺啡的固体储存库。在储存库初始形成后，丁丙诺啡通过扩散和储存库的生物降解释放出来。在整个治疗过程中，应在注射部位对篡改或试图移除药库的证据进行临床监测。在上市前研究中，没有受试者在服用SUBLOCADE后移除或试图移除储存库的报道。

依赖

丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂，长期给药会产生阿片类型的身体依赖，其特征是中度戒断体征和突然停药后的症状。戒断症候群通常比完全激动剂较轻，可能延迟发作[见]警告和注意事项]。

由于亚locade的长效性质，停药后可能不会立即出现明显的戒断体征和症状。

新生儿阿片类戒断综合征(NOWS)是怀孕期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗的结果[见]警告和注意事项]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

静脉给药有严重伤害或死亡的危险

静脉注射具有严重伤害或死亡的重大风险，因为亚locade在与体液接触后形成固体团块。闭塞，局部组织损伤，血栓栓塞事件，包括危及生命的肺栓子如果静脉注射，可能会导致亚区风险评估和缓解策略(REMS)计划，药物滥用和依赖]。不要静脉注射、肌肉注射或皮内注射[见严重注射部位反应的风险]。

亚区风险评估和缓解策略(REMS)计划

由于静脉内自我给药可能导致严重伤害或死亡的风险，因此只能通过称为SUBLOCADE REMS计划的限制性计划获得SUBLOCADE。REMS的目标是通过确保医疗机构和药房获得认证，并且只将SUBLOCADE直接分发给医疗保健提供者，由医疗保健提供者给药，从而减轻静脉内自我给药可能造成的严重伤害或死亡。

SUBLOCADE REMS项目的主要要求包括:

• 订购和分发SUBLOCADE的医疗机构和药房必须在SUBLOCADE REMS计划中获得认证。
• 经认证的医疗机构和药房必须建立流程和程序，以验证SUBLOCADE是直接提供给医疗保健提供者，由医疗保健提供者给药，而不是将药物分配给患者。
• 经认证的医疗机构和药店不得分发、转让、出借或出售SUBLOCADE。

更多信息请访问www.SublocadeREMS.com或致电1-866-258-3905。

上瘾、滥用和误用

SUBLOCADE含有丁丙诺啡，这是一种附表III管制物质，可以以类似于其他阿片类药物的方式滥用。丁丙诺啡是阿片类药物使用障碍患者寻求的，可能会被刑事转移。监测所有患者阿片类药物使用障碍和成瘾行为的进展[见]药物滥用和依赖]。

危及生命的呼吸和中枢神经系统(CNS)抑郁的风险

丁丙诺啡会危及生命呼吸抑郁和死亡。许多(但不是全部)关于昏迷和死亡的上市后报告涉及自我注射滥用，或与同时使用丁丙诺啡和苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)有关。警告患者在接受亚locade治疗时自行服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的潜在危险[见]管理与丁丙诺啡同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂的风险，药物的相互作用，患者信息]。

对于呼吸功能受损的患者慎用亚locade(例如:慢性阻塞性肺疾病，肺心病呼吸储备减少，缺氧，血碳酸过多症或已有的呼吸抑制)。

由于其缓释特性，如果由于呼吸功能受损而停用SUBLOCADE，应监测患者持续几个月的丁丙诺啡效应。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息]。

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症．阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

讨论…的可用性烯丙羟吗啡酮用于阿片类药物过量患者和护理人员的紧急治疗。

由于正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有可能复发，使他们面临阿片类药物过量的风险，因此强烈考虑在开始和重新使用SUBLOCADE治疗时开具纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量的危险，也可考虑开纳洛酮剂量和给药方法]。

告知患者和护理人员，已知或怀疑丁丙诺啡本身过量也可使用纳洛酮。由于丁丙诺啡及其药物的作用时间长，可能需要高于正常剂量的纳洛酮并反复给药亲和力关于mu-阿片受体[参见过量]。

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，如果开了纳洛酮，如何用纳洛酮治疗。强调拨打911或获得紧急医疗帮助的重要性，即使服用了纳洛酮(见)患者信息]。

管理与丁丙诺啡同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂的风险

同时使用丁丙诺啡和苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂会增加不良反应的风险，包括过量使用、呼吸抑制和死亡。然而，阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗不应断然拒绝服用这些药物的患者。禁止或设置治疗障碍可能会造成更大的发病率和死亡率风险，仅由于阿片类药物使用障碍。

作为丁丙诺啡治疗指导的常规部分，教育患者同时使用苯二氮卓类药物、镇静剂、阿片类镇痛药和酒精的风险。

制定战略，在丁丙诺啡治疗开始时，或在治疗期间出现问题时，管理处方或非法苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的使用。可能需要调整诱导程序和额外的监测。没有证据支持丁丙诺啡的剂量限制或任意上限作为解决丁丙诺啡治疗患者使用苯二氮卓的策略。但是，如果患者在丁丙诺啡给药时已处于镇静状态，则在适当情况下延迟或省略丁丙诺啡给药。

在大多数情况下，最好停用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与丁丙诺啡同时使用。在某些情况下，在较高的护理水平上监测逐渐减少可能是适当的。在其他情况下，逐渐减少病人的处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂或减少到最低有效剂量可能是合适的。

对于接受丁丙诺啡治疗的患者，苯二氮卓类药物不是治疗焦虑或失眠的首选药物。在联合处方苯二氮卓类药物之前，确保患者得到适当诊断，并考虑替代药物和非药物治疗来解决焦虑或失眠问题。确保其他处方苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的医疗保健提供者了解患者的丁丙诺啡治疗，并协调护理，以尽量减少与同时使用相关的风险。

如果有必要同时使用，强烈考虑处方纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗，这是对所有接受丁丙诺啡治疗阿片类药物使用障碍患者的建议[见]危及生命的呼吸和中枢神经系统(CNS)抑郁的风险]。

此外，应采取措施，确认患者正在按规定服药，并没有转移或补充非法药物。毒理学筛查应检测处方和非法苯二氮卓类药物[见]药物的相互作用]。

严重注射部位反应的风险

注射部位反应最常见的表现是疼痛，红斑和瘙痒．在一些上市后病例报告中涉及注射部位反应脓肿，溃疡,坏死．一些病例导致手术切除了骨库，清创术，抗生素以及SUBLOCADE的终止。严重注射部位反应的可能性可能因疏忽而增加肌肉内的或皮内注射管理。仔细复习注射技术[见使用说明]。酌情评估和治疗严重的注射部位反应。

新生儿阿片类戒断综合征

新生儿阿片类戒断综合征(NOWS)是怀孕期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗的结果，无论这种使用是医学授权的还是非法的。与成人的阿片类戒断综合征不同，NOWS如果不被发现和治疗，可能会危及生命新生儿．卫生保健专业人员应该观察新生儿有无NOWS的迹象并进行相应的管理[见]特定人群使用]。

向接受亚locade阿片类药物成瘾治疗的孕妇告知新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用]。这一风险应与未经治疗的阿片类药物成瘾风险相平衡，后者往往导致持续或复发的非法阿片类药物使用，并与不良妊娠结局有关。因此，开处方者应讨论在妊娠期间管理阿片类药物成瘾的重要性。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

突然停止亚位治疗的阿片类药物戒断风险

丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂，长期给药会产生阿片类型的身体依赖，其特征是突然停药后出现戒断体征和症状。戒断综合征比完全激动剂所见的要轻，并且可能延迟发作[见]药物滥用和依赖]。

停药后一个月内未观察到戒断体征和症状。考虑到半衰期长，任何可能出现的戒断体征和症状都可能被推迟[见]临床药理学]。模型模拟表明，稳态丁丙诺啡血浆浓度在最后一次注射后随时间缓慢下降，并根据给药剂量(分别为100或300毫克)平均保持在治疗水平2至5个月。

选择停止亚locade治疗的患者应监测戒断体征和症状。如果停用亚locade后需要治疗停药，可考虑经黏膜丁丙诺啡。

肝炎、肝脏事件的风险

细胞溶解病例肝炎和肝炎黄疸在临床试验和上市后不良事件报告中观察到接受丁丙诺啡的个体。异常的范围从短暂的无症状的肝转氨酶升高与死亡、肝功能衰竭、肝坏死、肝肾综合征的病例报告有关肝性脑病．在许多情况下，存在预先存在的肝酶异常，感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒， other潜在的伴随用法肝毒素的药物和持续的注射药物使用可能起到了致病或促进作用。在其他情况下，没有足够的数据来确定病因异常的。停用丁丙诺啡导致改进然而，在某些急性肝炎病例中，在其他病例中不需要减少剂量。在某些情况下，丁丙诺啡可能对肝脏异常的发生有一定的致病或促进作用。在SUBLOCADE临床项目的一名受试者中，手术切除后肝酶改善。

建议在开始治疗前进行肝功能检查，以建立基线。还建议在治疗期间每月监测肝功能，特别是在维持剂量为300 mg时。当怀疑肝脏不良事件时，建议进行病因学评估。

过敏反应

对含丁丙诺啡产品过敏的病例在临床试验和上市后的经验中都有报道。支气管痉挛，血管神经性水肿，和过敏性休克已被报道。最常见的体征和症状包括皮疹、荨麻疹和瘙痒。丁丙诺啡过敏史是禁忌使用SUBLOCADE[参见禁忌症]。

完全激动剂阿片类药物依赖患者的阿片类药物戒断沉淀

由于丁丙诺啡的部分阿片类激动剂特性，丁丙诺啡可能使目前身体上依赖完全阿片类激动剂的人出现阿片类戒断体征和症状海洛因，吗啡,或美沙酮在阿片受体激动剂的作用消退之前。在皮下注射亚locade之前，确认患者耐受并经黏膜丁丙诺啡剂量调整。

紧急急性疼痛治疗的相关风险

而在亚locade，可能会出现患者需要紧急治疗的情况疼痛管理，或可能需要麻醉．用非阿片类药物治疗接受亚locade的患者止痛剂只要有可能。需要阿片类药物治疗的患者镇痛可以在医生的监督下使用高亲和力的全阿片类镇痛药，特别注意呼吸功能。为了达到镇痛效果，可能需要更高的剂量。因此，阿片类药物具有较高的潜在毒性。如果需要阿片类药物治疗作为麻醉的一部分，患者应在麻醉护理环境中由不参与手术或诊断过程的人员持续监测。阿片类药物治疗应由受过使用阿片类药物专门培训的个人提供麻醉药物和强效阿片类药物的呼吸作用的管理，特别是建立和维持一个专利气道和辅助通风．

告知患者，在紧急情况下，指示其家庭成员告知治疗的医疗保健提供者或急诊室工作人员，患者在身体上依赖阿片类药物，并且患者正在接受亚locade治疗的重要性[见]患者信息]。

对于任何在过去6个月内接受过SUBLOCADE治疗的患者，也应考虑上述指导。

用于阿片类药物Naïve患者

据报道，阿片类药物naïve患者在接受2毫克丁丙诺啡治疗后死亡舌下平板电脑。SUBLOCADE不适合用于阿片类药物naïve患者。

用于肝功能受损患者

在经黏膜丁丙诺啡的药代动力学研究中，发现中度和重度肝功能损害患者的丁丙诺啡血浆水平较高，半衰期较长，而轻度肝功能损害患者则不然。肝损害对亚locade药代动力学的影响尚未被研究。

由于该产品的长效性质，调整SUBLOCADE的剂量不会迅速反映在血浆丁丙诺啡水平上。由于丁丙诺啡水平不能迅速降低，已有中度至重度肝功能损害的患者不适合亚locade治疗。

在接受亚locade治疗期间出现中度至重度肝功能损害的患者，应监测几个月，以观察丁丙诺啡水平升高引起的毒性或过量的体征和症状[见]特定人群使用，临床药理学]。

QTc延长

丁丙诺啡产品的QT间期研究表明QT间期延长≤15毫秒。这种QTc延长效应似乎不是由hERG通道介导的。基于这两项发现，丁丙诺啡在没有危险因素的患者中单独使用时不太可能促进心律失常。丁丙诺啡与其他延长qt的药物联合使用的风险尚不清楚。

当对有以下危险因素的患者开亚locade时，在临床决策中考虑这些观察结果低钾血，心动过缓，最近从心房纤颤，充血性心力衰竭基线QT间期延长，亚临床长QT综合征，或严重的低镁症．

驾驶或操作机器的能力受损

特别是在治疗和剂量调整后的最初几天，SUBLOCADE可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神或身体能力。丁丙诺啡血浆水平在头两个月积累，维持剂量为100mg;进一步积累发生在300 mg维持剂量，在每月第四次注射后达到稳定状态。告诫患者不要驾驶或操作危险机械，直到他们有理由确定SUBLOCADE不会对他们从事此类活动的能力产生不利影响。

直立性低血压

丁丙诺啡可能产生直立性低血压在流动病人中。

脑脊液压力升高

丁丙诺啡可能升高脑脊髓液有压力的患者应谨慎使用头部受伤颅内病变，以及其他可能增加脑脊液压力的情况。丁丙诺啡可以产生减数分裂意识水平的变化可能会影响对病人的评估。

胆内压力升高

丁丙诺啡与其他阿片类药物一样，可增加胆总管内压，因此，对于胆总管功能障碍的患者应谨慎使用胆束。

对急性腹部疾病的影响

丁丙诺啡可能模糊急性腹部疾病患者的诊断或临床病程。

儿童意外接触

丁丙诺啡会导致意外接触丁丙诺啡的儿童出现严重甚至致命的呼吸抑制。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

亚locade风险评估和缓解策略(REMS)

建议患者，由于静脉自我给药有严重伤害或死亡的风险，因此只能通过一个称为SUBLOCADE REMS计划的限制性计划获得SUBLOCADE。经过认证的医疗机构和药房只能将SUBLOCADE直接分发给医疗保健提供者，由医疗保健提供者进行管理[参见警告和注意事项]。

危及生命的呼吸抑制

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

因为正在接受阿片类药物使用障碍治疗的患者有复发的风险，讨论服用阿片类药物的重要性访问病人和护理人员一起服用纳洛酮。如果有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或阿片类药物过量风险，还应讨论获得纳洛酮的重要性。

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的选择(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区计划的一部分)。

教育患者和护理人员如何识别阿片类药物过量的体征和症状。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的作用是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用了纳洛酮。可能需要重复给药，特别是丁丙诺啡过量时，因为纳洛酮在患者可获得的剂量下通常无效[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，过量]。

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以很容易拿到的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果SUBLOCADE与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在致命的附加效应。告诫患者，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不应同时使用此类药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者，由于同时服用5 -羟色胺类药物，亚locade可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者亚locade可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应与丁丙诺啡有关。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]警告和注意事项]。

驾驶或操作重型机械

提醒患者，SUBLOCADE可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶或操作危险机械)所需的精神或身体能力。指导患者在合理确定SUBLOCADE不会对其从事此类活动的能力产生不利影响之前，不要驾驶或操作危险机械警告和注意事项]。

依赖与戒断

告知患者亚locade可导致药物依赖，停药后可能出现戒断体征和症状[见]警告和注意事项]。

直立性低血压

告知患者，像其他阿片类药物一样，亚locade可能产生直立性低血压在流动的个体中[参见警告和注意事项]。

行动持续时间长

告知患者，在接受亚locade治疗后，他们可能在很长一段时间内检测到丁丙诺啡水平。考虑药物相互作用、丁丙诺啡效应和镇痛可能在最后一次注射后的几个月内仍然相关[见]临床药理学]。

药物的相互作用

指导患者告知其医疗保健提供者处方或目前正在使用的任何其他处方药、非处方药物或草药制剂[见]药物的相互作用]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

建议妇女，如果她们在接受亚locade治疗期间怀孕，婴儿可能在出生时出现戒断症状，这种戒断是可以治疗的警告和注意事项(5.6),特定人群使用]。

Embryofetal毒性

建议怀孕或计划怀孕的育龄妇女咨询其医疗保健提供者，了解在怀孕期间使用本品可能产生的影响[参见特定人群使用]。

泌乳

警告患者丁丙诺啡会进入母乳。建议服用丁丙诺啡的哺乳期母亲监测婴儿是否增加嗜睡和呼吸困难[见]特定人群使用]。

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用，临床药理学]。在紧急情况下，应建议患者指示其家庭成员告知正在治疗的医疗保健提供者或急诊室工作人员，患者在身体上依赖阿片类药物，并且患者正在接受亚locade治疗[见]警告和注意事项]。

临床监测

告诉你的病人，如果他们有呼吸或中枢神经系统抑制或药物过量的迹象或症状，请寻求紧急关注警告和注意事项]。

告诉你的病人不要乱动或试图移走他们的仓库剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌性

在动物身上进行的长期研究来评估致癌亚locade的潜力尚未进行。然而，在Sprague-Dawley大鼠和CD-1小鼠中，已经对亚locade中的活性药物丁丙诺啡的致癌潜力进行了评估。

在对Sprague-Dawley大鼠进行的致癌性研究中，丁丙诺啡以0.6、5.5和56 mg/kg/天的剂量在饮食中给予(约为人类每月300 mg丁丙诺啡皮下推荐剂量的0.5、5和50倍)，持续27个月。间质细胞肿瘤发生了统计学上显著的剂量相关增加。在一项为期86周的CD-1小鼠研究中，丁丙诺啡在饮食剂量高达100毫克/千克/天(大约是人类每月建议皮下剂量300毫克丁丙诺啡的45倍)时不会致癌。

n -甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是SUBLOCADE中的一种赋形剂，在雄性和雌性小鼠中，通过SUBLOCADE给药NMP的最大日剂量(MDD)为6倍和8倍时，其肝细胞腺瘤和癌的发生率增加。这些发现的临床意义尚不清楚。在MDD的1倍和1.3倍时未见肿瘤。在为期2年的大鼠吸入和饮食研究中，NMP没有导致致癌性的证据。

诱变

没有证据表明皮下亚locade具有致突变潜力在活的有机体内大鼠骨髓皮下微核试验。

丁丙诺啡的致突变潜能在一系列试验中被研究，这些试验利用了基因、染色体和DNA在两者中的相互作用原核的和真核生物的系统。结果是阴性的酵母（酿酒酵母)重组基因聚合或正向突变;消极的芽孢杆菌枯草杆菌“rec”试验，中国仓鼠CHO细胞致裂性阴性骨髓和精原细胞，在小鼠中呈阴性淋巴瘤L5178Y化验。

结果是模棱两可的艾姆斯测试在两个实验室的研究中呈阴性，但在第三个研究中，高剂量(5mg /平板)的框架移位突变呈阳性。Green-Tweets的结果是积极的(大肠杆菌在小鼠睾丸组织的DNA合成抑制(DSI)测试中，两者均呈阳性在活的有机体内和在体外[3H]胸苷的掺入，在小鼠睾丸细胞的非预定DNA合成(UDS)测试中呈阳性。

生育能力受损

在大鼠的生育研究中，亚locade或ATRIGEL^®每28天给药一次，持续3个月(雄性)或交配前一次，交配后一次GD7;雌性交配，生育，和繁殖能力皮下注射高达900 mg/kg丁丙诺啡(以AUC为基础，约为人体最大推荐剂量(MRHD) 300 mg的38倍)的SUBLOCADE对指数没有影响。然而，较高的平均值后植入在丁丙诺啡900 mg/kg和ATRIGEL同等剂量的情况下，观察到亚locade的损失^®这与较高的平均吸收量和较低的平均吸收量相关可行的胎儿/垃圾大小。的意思是妊娠丁丙诺啡900 mg/kg和阿特里格尔同等剂量的亚locade组子宫重量和平均最终体重较低^®且与较高的平均吸收率和较低的胎儿体重相关。女性生育力的NOAEL为900 mg/kg，女性介导的发育参数的NOAEL为600 mg/kg(以AUC为基础约为MRHD的25倍)。

男性生育能力和生殖指标较低，表现为异常精子使用600 mg/kg的SUBLOCADE和同等水平的ATRIGEL治疗(低活动力、低平均精子数和较高的异常精子百分比)^®．男性生育参数(包括精子分析)和男性介导的发育参数的NOAEL为300 mg/kg(约为AUC基础上MRHD的32倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于丁丙诺啡(亚locade的有效成分)在妊娠期使用的数据有限;然而，这些数据并不表明丁丙诺啡暴露会增加主要畸形的风险。在服用丁丙诺啡的妇女中进行的随机临床试验的数据有限，这些试验没有适当地设计来评估重大畸形的风险[见]人类的数据]。

观察性研究报告先天性丁丙诺啡暴露妊娠中的畸形，但也没有适当的设计来评估先天性畸形的风险，特别是由于丁丙诺啡暴露[见]人类的数据]。

在使用SUBLOCADE的动物生殖研究中，在器官发生期间，将SUBLOCADE皮下注射给怀孕大鼠和兔子，丁丙诺啡剂量分别相当于最大推荐剂量300毫克(MRHD)的38倍和15倍，导致胚胎死亡，这似乎主要归因于SUBLOCADE载体(ATRIGEL)^®交付系统)。此外，胎儿体重减少，增加发自肺腑的丁丙诺啡剂量分别相当于MRHD的38倍和15倍，在大鼠和家兔中观察到畸形和骨骼畸形。使用ATRIGEL也观察到这些效果^®但大鼠的骨骼和内脏畸形似乎至少部分归因于丁丙诺啡[见]动物的数据]。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用SUBLOCADE。

临床考虑

与疾病相关的母体和胚胎-胎儿风险

妊娠期未经治疗的阿片类药物成瘾与不良的产科结局相关，如低出生体重、早产和胎儿死亡。此外，未经治疗的阿片类药物成瘾往往导致持续或复发的非法阿片类药物使用。

胎儿/新生儿不良反应

新生儿阿片类戒断综合征可能发生在接受亚locade治疗的母亲的新生儿中。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和/或体重增加失败。新生儿戒断症状通常发生在出生后的第一天。新生儿阿片类戒断综合征的持续时间和严重程度可能有所不同。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应处理[见]警告和注意事项]。

分娩或分娩

依赖阿片类药物的女性服用丁丙诺啡维持治疗分娩时可能需要额外的镇痛。与所有阿片类药物一样，分娩前使用丁丙诺啡可能导致新生儿呼吸抑制。密切监测新生儿呼吸抑制的迹象。阿片类拮抗剂如纳洛酮可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。

数据

人类的数据

已经进行了研究，以评估怀孕期间暴露于丁丙诺啡的妇女的新生儿结局。从孕期使用丁丙诺啡的试验、观察性研究、病例系列和病例报告中获得的关于畸形的有限数据并没有表明丁丙诺啡会增加主要畸形的风险。阿片类药物依赖妇女怀孕给治疗医生带来挑战，并对胎儿构成潜在危险，包括控制非法药物，尼古丁酗酒，感染，早产，堕胎，低出生体重，毒血症，妊娠晚期出血，不良表现，产褥期疾病，胎儿窘迫，胎粪愿望，麻醉戒断，产后生长不足，头小畸型(神经)发育障碍和新生儿死亡率增加。

我们对175名孕妇进行了一项多中心、双盲、双假、灵活剂量的研究[母体阿片类药物治疗:人类实验研究(MOTHER)]，研究使用美沙酮或丁丙诺啡的母亲所生的新生儿的结局，包括需要治疗NOWS的新生儿数量、NOWS峰值评分、治疗NOWS所需的吗啡总量、新生儿住院时间和新生儿头围。作者发现，18%的美沙酮组孕妇和33%的丁丙诺啡组孕妇在怀孕期间停止了治疗。他们报告的NOWS发生率无显著差异，但在产前丁丙诺啡暴露条件下，NOWS治疗持续时间较短，住院时间较短，所需吗啡量显著减少;然而，方法上的顾虑限制了可能得出的结论。

动物的数据

在一项大鼠胚胎发育研究中，在交配前和器官发生期间妊娠日(GD)第7天皮下给药SUBLOCADE导致植入后损失增加，这与平均吸收数量增加和每胎活胎数量减少有关，并且在900 mg/kg时平均胎儿体重下降(大约是300 mg SUBLOCADE最大推荐人剂量[MRHD]的38倍)。然而，使用同等剂量的ATRIGEL也观察到类似的效果^®单独交付系统，表明它们可能归因于车辆。使用SUBLOCADE可观察到头部骨骼畸形和内脏畸形发生率的剂量相关增加，在900 mg/kg时发生显著变化(以AUC为基础约为MRHD的38倍)。虽然在同等剂量的ATRIGEL中也观察到类似的效果^®在亚locade组中，骨骼畸形(主要是颅骨畸形)的发生率更高，这表明丁丙诺啡导致了发病率的增加。基于这些结果，发育毒性的NOAEL在AUC基础上大约是MRHD的15倍。

在一项家兔胚胎发育研究中，在器官发生期间，妊娠第7天给怀孕动物皮下注射一次SUBLOCADE，导致155 mg/kg的骨骼畸形发生率增加(以AUC为基础，大约是MRHD的7倍)，这似乎是丁丙诺啡相关的不良反应。在390mg /kg SUBLOCADE(约为AUC基础上MRHD的15倍)时，外畸形、内脏和骨骼畸形的凋落物发生率也有所增加;然而，同样剂量的ATRIGEL也能观察到类似的效果^®运载系统，表明他们可能归因于车辆。此外，390 mg/kg(约为AUC基础上MRHD的15倍)时，植入后损失增加，与平均吸收数增加和平均活胎数减少相关，胎儿体重下降;然而，在同等水平的ATRIGEL中也观察到类似的结果^®单独的传送系统。根据这些结果，SUBLOCADE发育毒性的NOAEL为78 mg/kg(以AUC为基础约为MRHD的2倍)。

在一项大鼠的产前和产后发育研究中，在植入期(妊娠第7天)和断奶期(哺乳期第7天)分别皮下给药一次SUBLOCADE。高达300 mg/kg的剂量(约为AUC基础上MRHD的15倍)对后代存活、性成熟、行为评估或生殖性能没有不良影响。

泌乳

风险概述

根据对13名接受丁丙诺啡治疗的哺乳期妇女进行的两项研究，丁丙诺啡及其代谢物去甲丁丙诺啡在母乳和婴儿尿液中的含量较低。现有数据未显示母乳喂养婴儿有不良反应。对哺乳期妇女使用本品时应谨慎。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对亚locade的临床需求以及药物或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

建议服用丁丙诺啡产品的母乳喂养妇女监测婴儿是否增加嗜睡和呼吸困难。

数据

两项研究(N=13)的数据与母乳喂养婴儿的数据一致，这些婴儿的母亲维持舌下丁丙诺啡的剂量，从2.4到24毫克/天不等，表明婴儿暴露于不到母亲每日剂量的1%。

在一项研究中，6名哺乳期妇女在分娩后5至8天服用丁丙诺啡的中位舌下剂量为0.29 mg/kg/天，母乳提供的丁丙诺啡的中位婴儿剂量为0.42 mcg/kg/天，去甲丁丙诺啡的中位剂量为0.33 mcg/kg/天，分别相当于母亲体重调整剂量的0.2%和0.12%(去甲丁丙诺啡的相对剂量/kg(%)是根据丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的等效假设计算的)。

一项对7名哺乳期妇女的研究数据显示，分娩后1.12个月平均服用丁丙诺啡的中位舌下剂量为7毫克/天，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的平均乳浓度(Cavg)分别为3.65微克/升和1.94微克/升。根据研究数据，并假设牛奶消费量为150毫升/公斤/天，纯母乳喂养的婴儿将获得估计的平均绝对婴儿剂量(援助丁丙诺啡0.55微克/千克/天和去甲丁丙诺啡0.29微克/千克/天，或婴儿平均相对剂量(RID)分别为母亲体重调整剂量的0.38%和0.18%。

生殖潜能的女性和男性

人类的数据

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应]。

动物的数据

不孕不育

男性

根据动物数据显示的亚locade对精子参数的不利影响，男性生育能力可能会降低[见]临床前毒理学]。

儿童使用

SUBLOCADE在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

亚locade的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报道的丁丙诺啡临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。

由于老年患者的肝功能、肾功能或心功能可能下降，以及伴随疾病或其他药物治疗，65岁或以上的患者应谨慎决定开亚locade，并应监测这些患者的毒性或过量的体征和症状。

肝损伤

肝损害对亚locade药代动力学的影响尚未被研究。

肝损害对丁丙诺啡舌下药代动力学的影响已经在一项药代动力学研究中进行了评估。虽然在轻度肝功能损害受试者中未观察到临床显著变化，但在中度和重度肝功能损害受试者中，丁丙诺啡的血浆水平已被证明较高，半衰期值已被证明更长。

由于该产品的长效性质，调整SUBLOCADE的剂量不会迅速反映在血浆丁丙诺啡水平上。由于丁丙诺啡水平不能快速调整，已有中度至重度肝功能损害的患者不适合亚locade治疗。

在接受亚locade治疗时出现中度至重度肝功能损害的患者，应监测丁丙诺啡水平升高引起的毒性或过量的体征和症状。如果在给药后2周内出现毒性或过量的体征和症状，则可能需要移除储库[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，临床药理学]。

肾功能损害

亚locade的临床研究不包括肾功能受损的受试者。丁丙诺啡的药代动力学在两组间无显著差异透析6例正常患者静脉注射丁丙诺啡0.3 mg。

过量

临床表现

急性过量的表现包括针状瞳孔、镇静、低血压、呼吸抑制和死亡。

药物过量的治疗

如果用药过量，应仔细监测患者的呼吸和心脏状况。当呼吸或心脏功能下降时，应首先注意通过提供通畅气道和辅助或控制通气来重建足够的呼吸交换。应考虑给氧、静脉输液、血管加压剂和其他支持措施。纳洛酮可能对丁丙诺啡过量的治疗有价值。可能需要高于正常剂量并重复给药。

临床医生应考虑丁丙诺啡、其他阿片类药物和其他中枢神经系统抑制剂在患者临床表现中的潜在作用和贡献。临床资料有限，关于可能的手术切除的仓库。在上市前的临床研究中报告了两例手术切除。

禁忌症

对丁丙诺啡或ATRIGEL的任何成分过敏的患者不应使用SUBLOCADE^®传送系统[参见警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

亚locade注射剂含有丁丙诺啡。丁丙诺啡是mu-阿片受体的部分激动剂和kapa -阿片受体的拮抗剂。

药效学

阿片受体占用与阿片阻断的关系

在一个正电子发射断层扫描(PET)对2名阿片类药物使用障碍的受试者(1名皮下注射200 mg, 1名皮下注射300 mg)进行了亚locade研究，在稳态条件下，末次给药后，大脑中75 - 92%的μ -阿片受体占用率维持了28天。

阿片阻断研究评估了皮下注射亚locade对主观阿片效应的阻断、药代动力学(PK)和安全性。注射SUBLOCADE前稳定剂量的SL丁丙诺啡未能完全阻断氢吗啡酮18mg IM的主观效应。在第0周和第4周注射亚locade后，平均而言，6mg和18mg剂量的氢吗啡酮的主观效应被阻断;然而，受试者之间的差异很大。在第二次注射SUBLOCADE后的8周观察中，完全阻断持续[见]临床研究]。

图10显示了18 mg氢吗啡酮IM后丁丙诺啡血浆水平与药物喜好的关系。

图10 -药物喜好VAS与18 mg氢吗啡酮刺激后血浆丁丙诺啡浓度的对比

对非法阿片类药物使用的暴露-反应关系进行了评估，基于非法阿片类药物使用阴性的尿液样本，结合非法阿片类药物使用阴性的自我报告，以及使用双盲3期研究中489名阿片类药物依赖患者的戒断症状数据(13-0001)。

对于非法使用阿片类药物，丁丙诺啡血浆浓度约为2-3 ng/mL，对于阿片类药物戒断症状，丁丙诺啡血浆浓度约为4 ng/mL，观察到达到最大反应的平台期。

人群PK/PD模型显示，与基线时未使用阿片类药物的患者相比，在基线时通过注射途径使用阿片类药物的患者可能需要更高的丁丙诺啡暴露。

心脏电生理学

在包括3期研究在内的5项临床研究中，收集了单次给药后和稳定状态下的连续心电图，以评估SUBLOCADE对QT间期的影响。在一项3期研究中，7名患者的QTc在任何时候都比基线增加超过60 msec [300 mg/100 mg组中2/203名患者(1.0%)和300 mg/300 mg组中5/201名患者(2.0%)]，发现300 mg/300 mg组中1名患者的QTc大于500 msec。这些QTc的发现都是零星和短暂的，没有导致异常的心室节律。回顾心电图和不良事件资料没有发现晕厥、癫痫发作、室性心动过速或纤颤的证据。

生理效应

丁丙诺啡静脉注射(2、4、8、12和16毫克)和舌下注射(12毫克)剂量给有阿片类药物经验但没有身体依赖的受试者，以检查心血管、呼吸和主观影响，剂量与用于治疗阿片类药物依赖的剂量相当。与安慰剂相比，在任何治疗条件下，血压、心率、呼吸频率、氧饱和度或皮肤温度在时间上都没有统计学上的显著差异。8 mg组收缩压高于安慰剂组(3小时AUC值)。所有治疗的最小和最大效果相似。受试者对低声音和电脑提示仍有反应。一些受试者表现出易怒，但没有观察到其他变化。在双盲、平行组中，比较丁丙诺啡舌下溶液(1、2、4、8、16或32 mg)和口服美沙酮(15、30、45或60 mg)对无阿片类药物依赖性志愿者的呼吸作用和美沙酮的作用。在这项研究中，与美沙酮相比，丁丙诺啡剂量为4mg或更高时，不需要药物干预的低通气发生率更高。两种药物降低氧饱和度的程度相同。

在使用50 - 300mg剂量的SUBLOCADE进行的临床研究中，未观察到体温升高或临床显著的氧饱和度降低的发生率。

雄激素缺乏

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类药物在性腺功能减退临床综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止进行的研究尚未充分控制可能影响性腺激素水平的各种医学、身体、生活方式和心理压力源。出现雄激素缺乏症状的患者应进行实验室评估。

与芬太尼的药效学相互作用

在8名阿片类药物耐受受试者中进行了一项开放标签交叉研究，以评估静脉注射丁丙诺啡预防临床环境中高剂量芬太尼相关的呼吸抑制的能力。阿片类药物耐受的受试者医学稳定，每日口服吗啡当量≥90mg，未使用其他中枢神经系统抑制剂。注射三种剂量的丁丙诺啡和安慰剂，然后再注射四种剂量的芬太尼。三种静脉注射丁丙诺啡剂量水平分别为低(0.25 mg/70kg丸+ 0.1 mg/70kg/hr)、中(0.5 mg/70kg丸+ 0.2 mg/70kg/hr)和高(1.25 mg/70kg丸+ 0.5 mg/70kg/hr)。低、中、高剂量丁丙诺啡分别产生1.06 ng/mL、2.26 ng/mL和6.04 ng/mL的平均血浆浓度(输注开始后2小时至6小时)。

在开始静脉输注丁丙诺啡或安慰剂后的+ 2小时、+ 3小时、+ 4小时和+ 5小时内，在90秒内逐步增加静脉注射芬太尼，剂量分别为0.25、0.35、0.50和0.70 mg/70 kg(最大累积剂量为1.8 mg/70 kg)。每次芬太尼注射后的呼吸暂停事件如图11所示。安慰剂输注组8名受试者中有4名在第4次芬太尼注射前因呼吸暂停而停药(2名在第2次注射后停药，2名在第3次注射后停药);其余4名受试者中有3名在第四次芬太尼剂量后出现呼吸暂停。丁丙诺啡输注组8名受试者均完成芬太尼大丸治疗，其中2名出现呼吸暂停。

图11 -在药效学相互作用研究中芬太尼剂量后呼吸暂停事件的发生

低剂量丁丙诺啡(BUP)组(A组)2例阿片类药物耐受，中等剂量丁丙诺啡组(B组)3例，高剂量丁丙诺啡组(C组)3例。括号内数字为各组在开始输注后2 ~ 6小时丁丙诺啡血药浓度的几何平均值。芬太尼的递增剂量1 ~ 4分别为0.25、0.35、0.50和0.70 mg/70 kg体重。低BUP组同一受试者在第三次和第四次芬太尼后出现呼吸暂停。

低剂量丁丙诺啡(BUP)组(A组)2例阿片类药物耐受，中等剂量丁丙诺啡组(B组)3例，高剂量丁丙诺啡组(C组)3例。括号内数字为各组在开始输注后2 ~ 6小时丁丙诺啡血药浓度的几何平均值。芬太尼的递增剂量1 ~ 4分别为0.25、0.35、0.50和0.70 mg/70 kg体重。低BUP组同一受试者在第三次和第四次芬太尼后出现呼吸暂停。

药物动力学

吸收

在阿片类药物使用障碍的受试者中，单次给药(50 ~ 200 mg)和重复给药(50 ~ 300 mg)间隔28天，共12次注射，评估丁丙诺啡皮下注射SUBLOCADE后的药代动力学(PK)。

注射SUBLOCADE后，观察到初始丁丙诺啡峰值，中位Tmax发生在注射后24小时。在初始丁丙诺啡峰后，血浆丁丙诺啡浓度缓慢下降至平台期。4-6个月达到稳定状态。

与每日经黏膜丁丙诺啡相比，亚locade患者稳态下Cavg、Cmax和through的平均血浆浓度水平见表7。

表7每日经黏膜丁丙诺啡与每月一次亚locade丁丙诺啡的稳态血浆暴露比较(谷(Ctrough)，平均(Cavg)和峰值(Cmax)水平(几何平均值(CV%))

药代动力学参数	Transmucosal丁丙诺啡				SUBLOCADE
	8毫克	12毫克	16毫克	24毫克	100毫克	300毫克
Cavg,党卫军(ng / mL)	1.37 (40)	1.79 (40)	2.16 (40)	2.84 (40)	2.87 (32)	6.32 (32)
Cmax,党卫军(ng / mL)	4.27 (45)	5.60 (45)	6.77 (45)	8.86 (45)	5.10 (33)	11.81 (35)
Ctrough,党卫军(ng / mL)	0.66 (63)	0.87 (63)	1.04 (61)	1.37 (62)	2.46 (40)	5.47 (39)

分布

丁丙诺啡大约96%与蛋白质结合，主要与α和β球蛋白结合。

消除

丁丙诺啡在尿液和粪便中代谢和消除。由于丁丙诺啡从皮下储存库缓慢释放，皮下注射亚locade后丁丙诺啡的表观终末血浆半衰期在43至60天之间。

一项评估最后一次注射SUBLOCADE后22至38个月丁丙诺啡暴露的研究表明，在这段时间内，丁丙诺啡可能在血浆和尿液中被检测到。尿液中的浓度比血浆中的变化更大，根据使用的测试通常更高。因此，预计丁丙诺啡在患者尿液中的检测时间将长于在血浆中的检测时间。

新陈代谢

丁丙诺啡主要通过CYP3A4代谢为其主要代谢物去甲丁丙诺啡。去甲丁丙诺啡可进一步进行葡萄糖醛酸化。去甲丁丙诺啡已被发现与阿片受体结合在体外;然而，尚未对其阿片样活性进行临床研究。皮下注射SUBLOCADE后，人体内去丁丙诺啡的稳态血浆浓度低于丁丙诺啡(去丁丙诺啡/丁丙诺啡AUC比值为0.20至0.40)。

排泄

一项人体静脉输注丁丙诺啡的质量平衡研究显示，在给药后11天收集的尿液(30%)和粪便(69%)中的放射性标签完全恢复。几乎所有的剂量都是丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和两种未识别的丁丙诺啡代谢物。尿中丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡大部分为偶联(丁丙诺啡1%游离，9.4%偶联;去丁丙诺啡:2.7%游离，11%共轭)。粪便中丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡几乎全部游离(丁丙诺啡:游离33%，偶联5%;去甲丁丙诺啡:21%游离，2%结合)。

药物相互作用研究

CYP3A4抑制剂和诱导剂

联合给药CYP3A4抑制剂和诱导剂对亚locade患者丁丙诺啡暴露的影响尚未研究;然而，在使用经黏膜丁丙诺啡的研究中已经建立了这种相互作用。丁丙诺啡的作用可能取决于给药途径。

丁丙诺啡主要通过细胞色素CYP3A4代谢为去甲丁丙诺啡;因此，当SUBLOCADE与影响CYP3A4活性的药物同时使用时，可能会发生潜在的相互作用。在经黏膜丁丙诺啡的研究中，共同施用CYP3A4诱导剂或抑制剂的效果已经得到证实。从经粘膜丁丙诺啡与CYP3A4抑制剂(如酮康唑)、大环内酯类抗生素(如红霉素)、HIV蛋白酶抑制剂或CYP3A4诱导剂(如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、利福平)联合使用的方案转移到亚locade治疗的患者应进行监测，以确保亚locade提供的血浆丁丙诺啡水平足够而不过量[见]药物的相互作用]。丁丙诺啡已被发现是CYP2D6和CYP3A4抑制剂，其主要代谢物去甲丁丙诺啡已被发现是中度CYP2D6抑制剂在体外利用人肝微粒体的研究。然而，治疗性亚locade剂量引起的丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的血浆浓度预计不会显著影响其他联合用药的代谢。

特定的人群

基于人群药代动力学分析，年龄、性别和种族对亚locade的PK没有临床意义的影响。

肝损伤

肝损害对亚locade药代动力学的影响尚未被研究。然而，在一项使用2mg /0.5 mg丁丙诺啡/纳洛酮舌下片对Child-Pugh标准指示的不同程度肝功能损害受试者的研究中，评估了肝功能损害对丁丙诺啡PK的影响。虽然在轻度肝功能损害受试者中未观察到临床相关的变化，但与健康受试者相比，中度和重度肝功能损害受试者丁丙诺啡血浆暴露量分别增加了64%和181%[见]特定人群使用]。

肾功能损害

肾脏损害对亚locade药代动力学的影响尚未被研究。亚locade的临床研究不包括严重肾功能损害的受试者。

静脉注射丁丙诺啡后，少于1%的丁丙诺啡以不变的形式随尿排出。在静脉注射0.3 mg丁丙诺啡后，9名透析依赖患者和6名正常患者的丁丙诺啡药代动力学无差异特定人群使用]。

人群PK分析显示肌酐清除率与稳态丁丙诺啡血浆浓度之间无显著关系。

丙肝病毒感染

在HCV感染但无肝功能损害迹象的受试者中，丁丙诺啡的平均Cmax、AUC0-last和半衰期值的变化与未感染HCV的健康受试者相比无临床意义。HCV感染患者不需要调整剂量。

临床研究

支持其用于中重度OUD的SUBLOCADE临床开发项目的关键研究是一项3期双盲疗效和安全性研究(13-0001,NCT02357901)和一项阿片类药物阻断研究(13-0002,NCT02044094)。

研究13-0002,NCT02044094

阿片类药物阻断研究评估了39名OUD患者(未寻求治疗)皮下注射SUBLOCADE对主观阿片类药物作用的阻断、PK和安全性。

IM注射6毫克和18毫克氢吗啡酮(HM)刺激后，“药物喜好”视觉模拟量表(VAS)测量的峰值(Emax)效果与安慰剂刺激后测量的“药物喜好”VAS的Emax(在第一次注射300毫克SUBLOCADE后的第1周到第4周)相比并不差(即，显示不明显更受欢迎)。非劣效性(NI)边际，即6或18 mg HM VAS超过安慰剂VAS (IM注射0 mg HM后记录的最大VAS)之前的最大差异，被设定为20。基于与未阻断受试者对阿片类激动剂的历史反应的比较，对于相同的挑战，氢吗啡酮的平均最大反应和安慰剂的平均最大反应之间的差异小于20分(在单极量表上)被认为表明接近完全阻断。

在所有12周的治疗期内，注射SUBLOCADE后6mg和18mg均显示阻滞。然而，在个别受试者的单独测量中可以看到很大的差异，如下图所示。相比之下，稳定剂量的SL丁丙诺啡在第0周未能提供完全阻断18 mg HM。在第二次注射SUBLOCADE后的8周观察中，完全阻断持续。

图12 -按氢吗啡酮剂量和周划分的安慰剂校正药物喜好评分中位数(95%置信区间)

• 图的关键:灰色阴影区域表示受试者使用8至24 mg/天舌下丁丙诺啡(SL)稳定的时期;这两个垂直箭头表示治疗注射剂SUBLOCADE，含有300毫克丁丙诺啡。
• 浅灰色和深灰色方格分别表示在氢吗啡酮6和18 mg刺激期间，经安慰剂校正的Emax药物喜好得分中位数(减去当周0 mg剂量的VAS药物喜好)。安慰剂校正Emax中位数以治疗周为单位，其95%置信区间(CI;垂直的线)。在某些情况下，95% CI不可见，因为中位数等于置信限。的水平20mm处的线描绘了阿片类药物阻断的非劣效边界。在中位数估计值旁边，单个数据用圆圈概括，圆圈的面积与该位置的受试者数量成正比。
• X轴显示了注射1号后多少周，每周的安慰剂校正药物喜好评分。在治疗周指标下面，是在安慰剂、6毫克和18毫克氢吗啡酮的所有三种挑战中提供VAS测量的受试者人数(N)。

研究13-0001,NCT02357901

SUBLOCADE治疗阿片类药物使用障碍的疗效是在一项3期、24周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验中评估的需求侧管理-5个中度或重度阿片类药物使用障碍标准。患者被随机分配到以下给药方案之一:6次每月一次300毫克剂量，2次每月一次300毫克剂量，随后4次每月一次100毫克剂量，或6次每月一次皮下注射安慰剂。所有剂量均由医生或适当的合格指定人员给药，间隔28±2天。除研究用药外，所有受试者每周至少接受一次手册指导的心理社会支持(个人药物咨询= IDC)。

在第一次给药之前，治疗是用目前^®(丁丙诺啡/纳洛酮)舌下膜(SUBOXONE SL film);剂量从每天8/ 2mg调整到24/ 6mg，持续7-14天。患者在渴望和焦虑后被随机分配到亚locade注射组或安慰剂组戒断症状临床对照。后随机化，在研究期间不允许补充给药SUBOXONE SL Film。

根据每周尿液药物筛查结合自我报告的非法阿片类药物使用情况，在第5周至第24周评估疗效。第1周至第4周为“宽限期”，以使患者在治疗中稳定下来。在此期间，阿片类药物的使用，如果发生，没有考虑在分析中。在第5-24周期间，缺少尿液药物筛查样本和/或自我报告被视为非法阿片类药物阳性。

504例患者按4:4:1:1随机分组[300 mg/100 mg组203例，300 mg/300 mg组201例，安慰剂组100例(2组容量匹配安慰剂)]。患者人口统计和基线特征见表8。

表8患者人口统计学和基线特征

	亚locade 300/ 100mg %	亚locade 300/ 300mg %	安慰剂%
平均年龄(岁)	40.4	39.3	39.2
性
男性	66.0	67.3	64.6
女	34.0	32.7	35.4
种族或民族
白色	68.0	71.4	77.8
黑人或非裔美国人	28.9	27.6	20.2
西班牙裔或拉丁裔	6.2	9.2	10.1
筛查时的物质使用情况
阿片类药物使用-注射途径	43.3	40.8	50.5
烟草	91.8	92.3	92.9
酒精	78.4	79.1	80.8
药物使用历史
大麻类	54.6	47.4	52.5
可卡因	47.4	39.8	42.4
安非他命/甲基安非他命	25.3	１４．８	19.2
病史
抑郁症	14.4	11.2	13.1
焦虑	9.3	9.7	10.1
背部疼痛	１４．９	１６．３	13.1

根据第5周至第24周收集的非法阿片类药物尿样阴性和自我报告非法阿片类药物使用阴性百分比的累积分布函数(CDF)(表9)，无论剂量如何，SUBLOCADE均优于安慰剂组，具有统计学意义。与安慰剂组相比，接受SUBLOCADE的两组患者获得治疗成功的比例(定义为≥80%无阿片类药物周的患者)在统计学上显著高于安慰剂组(28.4% [300 mg/100 mg]， 29.1% [300 mg/300mg]， 2%[安慰剂])。

对于无阿片类药物周的不同百分比，表9显示了达到该标准的患者比例。该表是累积的，因此，例如，如果患者无阿片类药物周百分比为50%，则也包括在低于50%的每个水平的无阿片类药物周百分比中。缺失值和过早停药后的值被认为是阳性的。

图13 -受试者达到不同百分比的无阿片类药物周

表9 -无阿片类药物周百分比累积分布函数

无阿片类药物周百分比	受试者数量(%)
	亚locade 300 mg/100 mg + IDC (n = 194)	亚locade 300毫克/300毫克+ IDC (n = 196)	安慰剂+ IDC (n = 99)
≥0%	194 (100.0)	196 (100.0)	99 (100.0)
≥10%	139 (71.6)	126 (64.3)	11 (11.1)
≥20%	115 (59.3)	111 (56.6)	7 (7.1)
≥30%	101 (52.1)	101 (51.5)	6 (6.1)
≥40%	90 (46.4)	90 (45.9)	6 (6.1)
≥50%	86 (44.3)	82 (41.8)	4 (4.0)
≥60%	78 (40.2)	70 (35.7)	4 (4.0)
≥70%	66 (34.0)	67 (34.2)	2 (2.0)
≥80%	55 (28.4)	57 (29.1)	2 (2.0)
≥90%	41 (21.1)	48 (24.5)	2 (2.0)
= 100%	25 (13)	23日(12)	1 (1.0)

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。