Stiolto Respimat

描述

STIOLTO RESPIMAT是噻托溴铵、噻托溴铵和抗胆碱能和长效β的奥替特罗₂-肾上腺素能激动剂。原料药一水合物噻托溴铵的化学描述为(1α， 2ß， 4ß， 5α， 7ß)-7-[(羟基-2-噻吩乙酰基)氧]-9,9-二甲基-3-氧-9-氮杂化环[3.3.1.0]^2、4一水合壬烷溴化物。它是一种合成的非手性季铵化合物。溴化噻托溴铵是一种白色或黄白色粉末。微溶于水，易溶于甲醇。结构公式为:

一水合物溴化托溴铵的分子质量为490.4，分子式为C₁₉H₂₂没有₄年代₂Br•H₂O。

原料药盐酸olodaterol在化学上描述为2h -1,4-苯并恶嗪- 3h (4H)- 1,6 -羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]-氨基]乙基]-单盐酸盐。盐酸奥替特罗为白色至灰白色粉末，微溶于水，微溶于乙醇。分子量为422.9 g/mol(盐):386.5 g/mol(碱)，分子式为C₂₁H₂₆N₂O₅x HCl作为盐酸盐。从盐到游离碱的转化系数为1.094。

结构公式为:

该药品STIOLTO RESPIMAT由噻托溴铵和盐酸奥替特罗的无菌水溶液填充到4.5 mL塑料容器中，卷曲到铝圆柱体(STIOLTO RESPIMAT药筒)中，与STIOLTO RESPIMAT吸入器一起使用。

辅料包括注射用水、苯扎氯铵、乙酸二钠和盐酸。

STIOLTO RESPIMAT墨盒仅适用于STIOLTO RESPIMAT吸入器。STIOLTO RESPIMAT吸入器是一种手持、口袋大小的口服吸入装置，它利用机械能从计量体积的药物溶液中产生缓慢移动的药物气溶胶云。STIOLTO呼吸吸入器有一个浅绿色的盖子。

当与STIOLTO RESPIMAT吸入器一起使用时，每个药筒含有4克无菌水溶液，在准备使用后提供标记的计量驱动数。STIOLTO RESPIMAT吸入器的每次剂量(一次剂量等于两次激活)从吸口提供5mcg噻托溴铵和5mcg罗格daterol (22.1 mcL)。与所有吸入药物一样，实际输送到肺部的药物量可能取决于患者的因素，例如吸入器的驱动和通过输送系统的吸气之间的协调。吸入持续时间应至少与喷射持续时间一样长(1.5秒)。

迹象

慢性阻塞性肺病的维持治疗

STIOLTO RESPIMAT是噻托溴铵和奥替特罗的联合用药，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的长期每日一次维持治疗，包括慢性支气管炎和/或肺气肿。

重要的使用限制

• STIOLTO RESPIMAT不适用于治疗COPD急性恶化[见]警告和注意事项]。
• STIOLTO RESPIMAT不适用于治疗哮喘。STIOLTO RESPIMAT治疗哮喘的安全性和有效性尚未确定。

剂量和给药方法

推荐剂量

STIOLTO RESPIMAT的推荐剂量是每天同一时间一次两次吸入。不要使用STIOLTO每24小时吸入超过两次。

政府信息

只适用于口服吸入。

在首次使用之前，将STIOLTO RESPIMAT药筒插入STIOLTO RESPIMAT吸入器中，并启动该装置。当第一次使用该装置时，患者应将吸入器指向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三次。然后，该单元被认为是准备好并准备使用。如果超过3天不使用，患者应启动吸入器一次以准备吸入器使用。如果超过21天不使用，患者应启动吸入器，直到看到气溶胶云，然后再重复该过程三次，以准备吸入器的使用[见]患者信息]。

老年、肝功能受损或肾功能受损患者不需要调整剂量。然而，给予STIOLTO RESPIMAT的中度至重度肾功能损害患者应密切监测其抗胆碱能作用[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

吸入喷雾:STIOLTO RESPIMAT由一个STIOLTO RESPIMAT吸入器和一个铝瓶(STIOLTO RESPIMAT药筒)组成，其中含有噻托溴铵(作为一水合物)和olodaterol(作为盐酸)的组合。STIOLTO RESPIMAT墨盒仅供STIOLTO RESPIMAT吸入器使用。

STIOLTO RESPIMAT吸入器的每次驱动从吸口输送2.5微克噻托溴铵(相当于3.124微克溴化噻托溴铵一水合物)和2.5微克olodaterol(相当于2.736微克盐酸olodaterol)。

两个驱动等于一个剂量。

储存和处理

STIOLTO RESPIMAT吸入喷雾剂是在一个标签纸箱包含一个STIOLTO RESPIMAT墨盒和一个STIOLTO RESPIMAT吸入器。

STIOLTO RESPIMAT墨盒是一个铝制圆筒，盖子上有防破坏密封。STIOLTO RESPIMAT墨盒仅用于与STIOLTO RESPIMAT吸入器一起使用，不应与任何其他RESPIMAT设备交付的产品互换。

STIOLTO RESPIMAT吸入器是一个圆柱形的塑料吸入装置，灰色的主体和透明的底座。清除底座以插入墨盒。吸入器包含剂量指示器。浅绿色的瓶盖和灰色吸入器本体标签上的文字信息表明，它被标记为与STIOLTO RESPIMAT药筒一起使用。

STIOLTO RESPIMAT吸入喷雾有:

• STIOLTO呼吸吸入喷雾:60米驱动(国防委员会0597-0155-61)
• STIOLTO呼吸吸入喷雾:10米驱动(国防委员会0597-0155-70)(机构组)

STIOLTO RESPIMAT药筒的净填充重量至少为4克，当与STIOLTO RESPIMAT吸入器一起使用时，设计用于在准备使用后提供标记的计量驱动数。

当从吸入器中分配了标记数量的驱动时，RESPIMAT锁定机构将被激活，并且不能再分配驱动。

组装后，STIOLTO RESPIMAT吸入器应在第一次使用后最迟3个月内或锁定机制参与时丢弃，以先到者为准。

请放在儿童接触不到的地方。不要喷入眼睛。

存储

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)的范围内远足[见USP受控室温]。避免冻结。

分销:勃林格殷格翰制药公司，Ridgefield, CT 06877 USA。修订日期:2020年8月

副作用

LABA，如olodaterol (STIOLTO RESPIMAT中的活性成分之一)，作为哮喘的单药治疗(不吸入皮质类固醇)，会增加哮喘相关事件的风险。STIOLTO RESPIMAT不适用于哮喘的治疗警告和注意事项]。

下列不良反应在其他章节中有描述，或有更详细的描述:

• 立即过敏反应[参见警告和注意事项］
• 矛盾支气管痉挛[见警告和注意事项］
• 窄角型青光眼的恶化[见]警告和注意事项］
• 尿潴留加重[见警告和注意事项］

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映实际中观察到的发生率。

STIOLTO RESPIMAT的临床项目包括7151名COPD患者，包括2项52周的主动对照试验，1项12周的安慰剂对照试验，3项6周的安慰剂对照交叉试验，以及另外4项较短时间的试验。共有1988名受试者接受了至少1剂STIOLTO呼吸机。≤12周试验中观察到的不良反应与52周试验中观察到的不良反应一致，形成了主要的安全性数据库。

主要安全性数据库由两项52周双盲、主动对照、平行组验证性临床试验(试验1和试验2)的汇总数据组成。这些试验包括5162名40岁及以上的成年COPD患者(男性72.9%，女性27.1%)。在这些患者中，1029例接受每日一次STIOLTO RESPIMAT治疗。STIOLTO RESPIMAT组以白种人为主(71.1%)，平均年龄63.8岁，预测FEV的平均百分比₁基线43.2%。在这两项试验中，5mcg噻托溴铵和5mcg奥替特罗被纳入积极对照组，没有使用安慰剂。

在这两项临床试验中，暴露于STIOLTO RESPIMAT的患者中有74%报告了不良反应，而olodaterol 5 mcg组和tiotropium 5 mcg组分别为76.6%和73.3%。STIOLTO RESPIMAT治疗的患者因不良反应而停药的比例为7.4%，而olodaterol 5 mcg和tiotropium 5 mcg治疗的患者分别为9.9%和9.0%。最常导致停药的不良反应是COPD恶化。

最常见的严重不良反应是COPD加重和肺炎。

表1显示了STIOLTO RESPIMAT治疗组发生的所有药物不良反应发生率>3%，发生率高于所列活性对照组。

表1暴露于STIOLTO RESPIMAT的COPD患者中超过3%的药物不良反应的数量和频率(并且高于任何比较物噻托溴铵和/或奥替特罗):来自两项52周，40岁及以上COPD患者的双盲，主动对照临床试验的汇总数据

治疗	STIOLTO RESPIMAT (每天一次)	Tiotropium (每日一次，5微克)	Olodaterol (每日一次，5微克)
身体系统(药物不良反应)	n = 1029 n (%)	n = 1033 n (%)	n = 1038 n (%)
感染和侵扰
鼻咽炎	128 (12.4)	121 (11.7)	131 (12.6)
呼吸、胸部和纵隔疾病
咳嗽	40 (3.9)	45 (4.4)	31 (3.0)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	37 (3.6)	19日(1.8)	35 (3.4)

其他临床研究中发生在≤3%患者中使用STIOLTO RESPIMAT的药物不良反应如下:

代谢和营养紊乱:脱水

神经系统紊乱:头晕、失眠

眼部疾病:青光眼，眼压升高，视力模糊

心脏和血管疾病:心房颤动，心悸，室上性心动过速，心动过速，高血压

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻出血，咽炎，发音困难，支气管痉挛，喉炎，鼻窦炎

胃肠道功能紊乱:口干、便秘、口咽念珠菌病、吞咽困难、胃食管反流病、牙龈炎、舌炎、口炎、肠梗阻包括肠梗阻麻痹

皮肤和皮下疾病:皮疹、瘙痒、血管神经性水肿、荨麻疹、皮肤感染、皮肤溃疡、皮肤干燥、过敏(包括立即反应)

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，关节肿胀

肾脏和泌尿系统疾病:尿潴留、排尿困难、尿路感染

减少COPD恶化试验

在7880例患者为期一年的试验(试验5)中，比较COPD加重率，3939例患者接受STIOLTO RESPIMAT治疗，3941例患者接受5mcg噻托溴铵吸入喷雾剂治疗。STIOLTO RESPIMAT的安全性与噻托溴铵5mcg吸入喷雾剂相似，与STIOLTO RESPIMAT主要安全性数据库中的记录一致。

药物的相互作用

肾上腺素能药物

如果通过任何途径给予额外的肾上腺素能药物，应谨慎使用，因为STIOLTO RESPIMAT的一种成分奥替特罗的交感神经作用可能会增强[见]警告和注意事项]。

拟交感神经药物，黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂

噻托溴铵与短效和长效拟交感神经(β激动剂)支气管扩张剂、甲基黄嘌呤以及口服和吸入类固醇同时使用，没有增加不良反应。与黄嘌呤衍生物、类固醇或利尿剂同时治疗可增强奥替特罗的低钾效应警告和注意事项]。

非保钾利尿剂

非省钾利尿剂(如环型利尿剂或噻嗪类利尿剂)引起的心电图改变和/或低钾血症可因-受体激动剂而急性加重，特别是当超过-受体激动剂的推荐剂量时。虽然这些影响的临床意义尚不清楚，但建议谨慎使用STIOLTO RESPIMAT与非保钾利尿剂。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

STIOLTO呼吸，与其他药物含有₂对于正在接受单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药或其他已知延长QTc间隔的药物治疗的患者，应极其谨慎地使用激动剂，因为肾上腺素能激动剂对心血管系统的作用可能被这些药物增强。已知延长QTc间期的药物可能与室性心律失常的风险增加有关。

β受体阻断剂

-肾上腺素能受体拮抗剂(-受体阻滞剂)和STIOLTO RESPIMAT的奥替特罗成分在同时给药时可能会相互干扰。β受体阻滞剂不仅阻断了β受体激动剂的治疗效果，而且可能在COPD患者中产生严重的支气管痉挛。因此，慢性阻塞性肺病患者通常不应使用-受体阻滞剂治疗。然而，在某些情况下，例如，作为心肌梗死后的预防，慢性阻塞性肺病患者可能没有可接受的替代药物使用-受体阻滞剂。在这种情况下，心脏选择性β受体阻滞剂可以考虑，但应谨慎使用。

抗胆碱能类

与同时使用的抗胆碱能药物有可能产生附加性相互作用。因此，避免与其他含抗胆碱能药物同时使用STIOLTO RESPIMAT，因为这可能导致抗胆碱能不良反应的增加[见]警告和注意事项和不良反应]。

细胞色素P450和P-gp外排转运蛋白的抑制剂

在一项使用强双CYP和P-gp抑制剂酮康唑的药物相互作用研究中，观察到olodaterol最大血浆浓度和AUC增加1.7倍[见]药物动力学]。在长达一年的临床试验中，以两倍于推荐治疗剂量的剂量评估奥替特罗。不需要调整STIOLTO呼吸机的剂量。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

严重哮喘相关事件-住院，插管，死亡

• STIOLTO对哮喘患者的安全性和有效性尚未确定。STIOLTO RESPIMAT不适用于哮喘的治疗禁忌症]。
• 使用长效-肾上腺素能激动剂(LABA)作为单一疗法[不吸入皮质类固醇(ICS)]治疗哮喘与哮喘相关死亡的风险增加有关。来自对照临床试验的现有数据也表明，使用LABA作为单一疗法会增加儿科和青少年患者哮喘相关住院的风险。
• 这些发现被认为是LABA单药治疗的一类效果。当LABA与ICS联合固定剂量使用时，来自大型临床试验的数据显示，与单独使用ICS相比，严重哮喘相关事件(住院、插管、死亡)的风险没有显著增加。
• 美国一项为期28周的安慰剂对照研究比较了另一种LABA(沙美特罗)与安慰剂的安全性，分别添加到常规哮喘治疗中，结果显示，接受沙美特罗治疗的患者哮喘相关死亡人数增加(沙美特罗治疗的患者为13/13,176，安慰剂治疗的患者为3/13,179;Rr 4.37, 95% ci 1.25, 15.34)。哮喘相关死亡风险的增加被认为是LABA的一类效应，包括olodaterol, STIOLTO RESPIMAT的活性成分之一。
• 没有足够的研究来确定使用STIOLTO RESPIMAT治疗的患者哮喘相关死亡率是否增加。
• 现有数据并未显示COPD患者使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

急性恶化的COPD患者不应使用STIOLTO RESPIMAT，这可能是危及生命的疾病。尚未研究STIOLTO RESPIMAT在急性恶化COPD患者中的应用。在此设置中使用STIOLTO RESPIMAT是不合适的。

STIOLTO RESPIMAT不应用于缓解急性症状，即作为治疗支气管痉挛急性发作的抢救疗法。尚未对STIOLTO RESPIMAT在缓解急性症状方面进行研究，不应为此目的使用额外剂量。急性症状应该用吸入短效β治疗₂受体激动剂。

当开始使用STIOLTO呼吸时，已经吸入短效β的患者₂-应指示定期使用激动剂(例如，每天四次)，停止常规使用这些药物，仅用于急性呼吸道症状的症状缓解。当处方STIOLTO RESPIMAT时，医疗保健提供者还应开一种吸入的短效β₂-激动剂，并指导患者如何使用。增加吸入β₂-使用激动剂是疾病恶化的信号，需要及时就医。

慢性阻塞性肺病可在数小时内急性恶化，也可在数天或更长时间内慢性恶化。如果STIOLTO RESPIMAT不再控制支气管收缩症状或患者吸入的短效β₂-受体激动剂变得不那么有效，或者患者需要吸入更多的短效β₂-激动剂比平常，这些可能是疾病恶化的标志。在这种情况下，应该立即对患者和COPD治疗方案进行评估。在这种情况下，超过推荐剂量增加STIOLTO RESPIMAT的日剂量是不合适的。

过量使用STIOLTO呼吸机并与其他长效β一起使用₂受体激动剂

和其他含有β的吸入药物一样₂-肾上腺素能药物，STIOLTO RESPIMAT的使用频率不应超过推荐，剂量不应高于推荐，或与其他含有长效β的药物联合使用₂-激动剂，可能会导致过量服用。有临床意义的心血管效应和死亡报告与过量使用吸入拟交感神经药物有关。

立即超敏反应

立即过敏反应，包括荨麻疹、血管性水肿(包括嘴唇、舌头或喉咙肿胀)、皮疹、支气管痉挛、过敏反应或瘙痒可能在使用STIOLTO RESPIMAT后发生。如果发生这种反应，应立即停止使用STIOLTO RESPIMAT治疗，并考虑其他治疗方法。鉴于阿托品与噻托品的结构式相似，对阿托品或其衍生物有过敏反应史的患者应密切监测是否有类似的对STIOLTO RESPIMAT的过敏反应。

矛盾的支气管痉挛

与其他吸入药物一样，STIOLTO RESPIMAT可能引起可能危及生命的矛盾支气管痉挛。如果发生异位性支气管痉挛，应立即停止使用STIOLTO呼吸，并进行替代治疗。

心血管的影响

和其他beta一样₂-激动剂，可在一些患者中产生临床显著的心血管效应，通过脉搏率、收缩压或舒张压和/或症状的增加来衡量。如果出现这种影响，STIOLTO RESPIMAT可能需要停药。此外，有报道称-受体激动剂可引起心电图变化，如T波变平、QTc间期延长和ST段下降。这些发现的临床意义尚不清楚。长效β₂-肾上腺素能激动剂在心血管疾病，特别是冠状动脉功能不全、心律失常、肥厚性阻塞性心肌病和高血压患者中应谨慎使用。

共存的条件

与其他拟交感胺类药物一样，奥替特罗在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者、已知或怀疑QT间期延长的患者以及对拟交感胺类药物异常反应的患者中应谨慎使用。相关的β剂量₂-激动剂沙丁胺醇，静脉注射时，有报道加重已有的糖尿病和酮症酸中毒。

窄角型青光眼的恶化

窄角型青光眼慎用STIOLTO呼吸机。处方医师和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(例如，眼睛疼痛或不适、视力模糊、视晕或与结膜充血和角膜水肿引起的红眼相关的彩色图像)。指示患者在出现任何这些体征或症状时立即咨询医生。

尿潴留加重

有尿潴留的患者应谨慎使用STIOLTO RESPIMAT。开处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈梗阻的体征和症状(如排尿困难、排尿疼痛)，特别是前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。指示患者在出现任何这些体征或症状时立即咨询医生。

肾功能损害

由于噻托溴铵是一种主要由肾脏排泄的药物，使用STIOLTO RESPIMAT治疗的中度至重度肾功能损害(肌酐清除率<60 mL/min)患者应密切监测其抗胆碱能副作用[见]特定人群使用和临床药理学]。

低钾血症和高血糖症

肾上腺素能激动剂可能在一些患者中产生显著的低钾血症，这有可能产生不利的心血管影响[见]临床药理学]。血清钾的降低通常是短暂的，不需要补充。吸入大剂量的β₂肾上腺素能激动剂可引起血糖升高。

在严重COPD患者中，低钾血症可能因缺氧和伴随治疗而加剧[见]药物的相互作用]，这可能会增加心律失常的易感性。

在临床研究中，长期服用奥替特罗的患者很少出现血清钾显著降低或血糖改变的情况，其发生率与安慰剂对照组相似。目前尚未对糖尿病控制不佳的患者进行奥替特罗的研究。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明)。

严重哮喘相关事件

告知患者，当LABA(如STIOLTO RESPIMAT)作为单一疗法(不吸入皮质类固醇)使用时，会增加严重哮喘相关事件(包括哮喘相关死亡)的风险。STIOLTO RESPIMAT不适合用于治疗哮喘。

不适用于急性症状

STIOLTO RESPIMAT不是为了缓解急性哮喘症状或COPD加重，额外剂量不应用于此目的。急性症状应该用吸入的短效β治疗₂-激动剂，如沙丁胺醇。(医疗保健提供者应向患者提供此类药物，并指导患者如何使用。)

指导患者在出现以下情况时立即通知医生:

• 症状恶化
• 吸入短效β的有效性降低₂受体激动剂
• 需要比平时吸入更多的短效β₂受体激动剂
• 医生描述的肺功能明显下降

指导患者在没有医生/医生指导的情况下不要停止使用STIOLTO RESPIMAT治疗，因为停药后症状可能会复发。

不要使用额外的长效测试版₂受体激动剂

一直在吸入短效β的病人₂-应指示定期使用激动剂的患者停止常规使用这些产品，仅用于缓解急性症状。

当患者服用STIOLTO RESPIMAT时，其他吸入药物含有长效β₂-不应使用激动剂。患者不应使用超过推荐每日一次剂量的STIOLTO RESPIMAT。过度使用拟交感神经可能会引起严重的心血管影响，并可能致命。

与β相关的风险₂受体激动剂治疗

告知患者与β相关的不良反应₂-激动剂，如心悸、胸痛、心率加快、震颤或紧张。

立即超敏反应

告知患者使用STIOLTO RESPIMAT后可能发生过敏反应、血管性水肿(包括嘴唇、舌头或喉咙肿胀)、荨麻疹、皮疹、支气管痉挛或瘙痒。如果出现上述任何体征或症状，建议患者立即停止治疗并咨询医生。

矛盾的支气管痉挛

告知患者STIOLTO呼吸可引起矛盾的支气管痉挛。建议患者，如果发生矛盾的支气管痉挛，患者应停止STIOLTO呼吸。

尿潴留

排尿困难和排尿困难可能是新的或恶化的前列腺增生或膀胱出口梗阻的症状。如果出现任何这些体征或症状，应指示患者立即咨询医生。

视觉效果

结膜充血和角膜水肿引起的眼睛红肿可能是急性窄角型青光眼的症状，如眼睛疼痛或不适、视力模糊、视晕或彩色图像。如果出现任何这些体征和症状，立即通知患者咨询医生。告知患者，单独使用微滴眼液不是有效的治疗方法。

告知患者必须小心不要让气溶胶云进入眼睛，因为这可能导致视力模糊和瞳孔扩张。

由于使用STIOLTO RESPIMAT可能会出现头晕和视力模糊，因此请警告患者从事驾驶车辆或操作电器或机械等活动。

施喘呼吸的使用说明

对于患者来说，了解如何使用STIOLTO RESPIMAT吸入器正确使用STIOLTO RESPIMAT吸入喷雾是很重要的。指导患者STIOLTO RESPIMAT吸入喷雾剂只能通过STIOLTO RESPIMAT吸入器给药，STIOLTO RESPIMAT吸入器不应用于给药其他药物。

指导患者启动STIOLTO呼吸是必要的，以确保在每次驱动适当的药物含量。

当第一次使用该设备时，将STIOLTO RESPIMAT药筒插入STIOLTO RESPIMAT吸入器中，并启动该设备。STIOLTO呼吸患者将吸入器指向地面，直到看到气溶胶云，然后重复此过程三次以上。然后，该单元被认为是准备好并准备使用。如果超过3天不使用，患者应启动吸入器一次以准备吸入器使用。如果不使用超过21天，患者应启动吸入器，直到看到气溶胶云，然后重复该过程三次以上，以准备吸入器的使用。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

STIOLTO RESPIMAT

没有致癌的研究，在体外对STIOLTO RESPIMAT进行了诱变性或生育力损害的研究，然而，对单个成分，噻托溴铵和奥替特罗进行了研究。

Tiotropium

在一项为期104周的大鼠吸入剂量为59微克/千克/天的研究中，在一项为期83周的雌性小鼠吸入剂量为145微克/千克/天的研究中，在一项为期101周的雄性小鼠吸入剂量为2微克/千克/天的研究中，没有观察到致瘤性的证据。这些剂量对应于以mcg/m为单位的人体每日吸入推荐剂量(RHDID)的约30、40和0.5倍²分别为基础。

在细菌基因突变试验、V79中国仓鼠细胞诱变试验和人淋巴细胞染色体畸变试验中，噻托溴铵均未显示出致突变性或致裂性在体外小鼠微核试验在活的有机体内，以及大鼠原代肝细胞的非预定DNA合成试验在体外．

在大鼠中，吸入剂量为78 mcg/kg/天或更高的噻托溴胺(约为每mcg/m剂量时RHDID的35倍)时，黄体数量和植入物百分比减少²基础)。当剂量为9微克/千克/天(约为4倍)时，没有观察到这种影响²基础)。生育指数;然而，吸入剂量高达1689 mg/kg/天(约760倍于mcg/m的RHDID)时不受影响²基础)。

Olodaterol

在大鼠和小鼠中进行了为期两年的吸入研究，以评估olodaterol的致癌潜力。雌性大鼠在25.8和270 mcg/kg/天的剂量下终生治疗诱导系膜平滑肌瘤(在AUC基础上分别约为RHDID的18倍和198倍)。在雄性大鼠中，当剂量高达270微克/千克/天(约为AUC基础上RHDID的230倍)时，未观察到肿瘤发现。以≥76.9微克/千克/天的剂量终身治疗雌性小鼠诱导子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤(以AUC为基础，约为RHDID的106倍)。在雄性小鼠中，剂量高达255微克/千克/天(以AUC为基础约为RHDID的455倍)未观察到肿瘤发现。雌性啮齿动物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤的增加与其他β类似₂-肾上腺素能激动剂。这些发现与人类使用的相关性尚不清楚。

奥替特罗在实验中不具有突变性在体外Ames测试或在在体外小鼠淋巴瘤试验。经静脉给药后，奥替特罗在大鼠体内产生的微核频率增加。微核频率增加可能与药物增强(代偿性)红细胞生成有关。诱导微核形成的机制可能与临床暴露无关。

在吸入剂量高达3068微克/千克/天(AUC基础上约为RHDID的2322倍)的大鼠中，奥替特罗不会损害雄性或雌性的生育能力。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前还没有充分的、对照良好的临床研究表明，STIOLTO RESPIMAT或其单独成分噻托溴铵和奥替特罗在孕妇中有不良妊娠相关结局的药物相关风险。用STIOLTO RESPIMAT、噻托溴铵和奥替特罗的单独成分进行了动物生殖研究。在孕妇中使用STIOLTO呼吸机有临床考虑[见]临床考虑]。妊娠期间应使用STIOLTO RESPIMAT，如果潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险。根据动物生殖研究，在器官发生期间，给怀孕大鼠和家兔分别以790倍和8倍的人体最大推荐日吸入剂量(MRHDID)吸入噻托溴胺，未观察到结构异常。大鼠和家兔分别以430倍和40倍的母体毒性剂量给予噻托溴铵，观察到植入后损失增加[见]数据]。根据动物研究，在器官发生期间，给怀孕的大鼠或家兔以吸入剂量约为MRHDID的2731倍或1353倍(以AUC为基础)的剂量，对大鼠或家兔不产生致畸性[见]数据]。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

分娩和分娩

目前还没有充分的、控制良好的人体研究来调查STIOLTO呼吸机对早产或足月分娩的影响。由于β受体激动剂可能干扰子宫收缩，在分娩期间使用STIOLTO RESPIMAT应仅限于那些获益明显大于风险的患者。

数据

动物的数据

目前还没有使用噻托溴铵和奥替特罗联合使用的动物生殖研究;然而，研究可与个别组成部分。

Tiotropium

在两项独立的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和家兔在器官发生期间分别以大约790和8倍MRHDID的剂量(微克/立方米)接受噻托溴铵²大鼠和家兔吸入剂量分别为1471和7mcg /kg/天)。在大鼠或家兔中未观察到结构异常的证据。然而，在大鼠中，当噻托溴铵剂量约为MRHDID的40倍(以mcg/m计)时，噻托溴铵会引起胎儿吸收、产仔损失、出生幼崽数量减少和幼崽平均体重下降，以及幼鼠性成熟延迟²母体吸入剂量为78微克/千克/天)。在家兔中，当硫托溴铵剂量约为MRHDID的430倍(以mcg/m计)时，会导致植入后损失增加²母体吸入剂量为400微克/千克/天)。当MRHDID分别为5倍和95倍时(mcg/m)，没有观察到这种效应²大鼠和家兔吸入剂量分别为9和88 McG /kg/天)。

Olodaterol

当吸入剂量约为MRHDID的2731倍时(母体吸入剂量为1054微克/千克/天，以AUC为基础)，奥洛特罗对大鼠无致畸性。吸入剂量约为成人MRHDID的1353倍(母体吸入剂量为974微克/千克/天，以AUC为基础)，家兔未出现显著影响。在妊娠大鼠中观察了碘替罗的胎盘转移。

已证明，在新西兰兔中，吸入剂量约为成人MRHDID的7130倍时(以AUC为基础，母体吸入剂量为2489微克/公斤/天)，奥洛特罗具有致畸性。Olodaterol表现出以下胎儿毒性:增大或缩小心房或心室，眼睛异常，胸骨分裂或扭曲。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在噻托溴铵或碘替特罗的数据，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。哺乳大鼠的乳汁中存在噻托溴铵、奥替特罗和/或其代谢物，然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见]数据]。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对STIOLTO RESPIMAT的临床需要以及STIOLTO RESPIMAT对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响或潜在的母亲状况一起考虑。

数据

分别以10 mg/kg或0.4 μmol/kg单次静脉给药于哺乳期大鼠后，研究噻托溴铵或奥替特罗在乳中的分布情况。在哺乳期大鼠的乳汁中，噻托溴铵、碘替特罗和/或其代谢物的浓度高于血浆中的浓度。

儿童使用

慢性阻塞性肺病通常不会发生在儿童身上。STIOLTO呼吸机在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

根据现有数据，没有必要调整老年患者的STIOLTO RESPIMAT剂量[见]临床药理学]。

在合并的1年临床研究数据库中，1029例每日一次按推荐剂量接受STIOLTO RESPIMAT治疗的患者中，525例(51.0%)<65岁，407例(39.6%)65 ~ <75岁，96例(9.3%)75 ~ <85岁，1例(0.1%)≥85岁。

没有观察到有效性的总体差异，并且在1年汇总数据中，老年人群的药物不良反应概况与总体患者人群相似。

肝损伤

轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。没有对严重肝功能损害患者进行研究[见]临床药理学]。

肾功能损害

肾损害患者无需调整剂量。然而，中度至重度肾功能损害患者(肌酐清除率<60 mL/min)应密切监测STIOLTO RESPIMAT抗胆碱能副作用[见]剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

过量

STIOLTO RESPIMAT含有噻托溴铵和奥替特罗;因此，下文所述单个成分的过量相关风险适用于STIOLTO RESPIMAT。

Tiotropium

高剂量噻托溴铵可能导致抗胆碱能症状和体征。然而，在6名健康志愿者中，单次吸入高达282微克的噻托溴铵后，没有出现全身抗胆碱能不良反应。在一项对12名健康志愿者的研究中，每天反复吸入141微克噻托溴铵后，出现了双侧结膜炎和口干。在健康受试者服用高达40微克的噻托溴铵吸入溶液14天后，观察到口/喉干燥和鼻黏膜干燥呈剂量依赖性[10-40微克/天]。

Olodaterol

过量使用olodaterol的预期体征和症状是β -肾上腺素能刺激过度，以及任何体征和症状的发生或加重，如心肌缺血、心绞痛、高血压或低血压、心动过速、心律失常、心悸、头晕、紧张、失眠、焦虑、头痛、震颤、口干、肌肉痉挛、恶心、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。与所有吸入的拟交感神经药物一样，心脏骤停甚至死亡都可能与过量服用奥替特罗有关。

过量的治疗包括停用STIOLTO RESPIMAT，并采取适当的对症和支持性治疗。可考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂，记住这种药物可引起支气管痉挛。没有足够的证据来确定透析是否对过量的STIOLTO RESPIMAT有益。用药过量时建议进行心脏监测。

禁忌症

不吸入皮质类固醇而使用LABA(包括STIOLTO RESPIMAT)是哮喘患者的禁忌[见]警告和注意事项]。STIOLTO RESPIMAT不适合用于治疗哮喘。

STIOLTO RESPIMAT禁忌用于对噻托溴铵、异丙托溴铵、奥替特罗或本品任何成分过敏的患者警告和注意事项]。

在噻托溴铵的临床试验和上市后的经验中，报告了立即的超敏反应，包括血管性水肿(包括嘴唇、舌头或喉咙肿胀)、瘙痒或皮疹。在使用STIOLTO RESPIMAT的临床试验中也有超敏反应的报道。

临床药理学

作用机制

STIOLTO RESPIMAT

STIOLTO RESPIMAT含有噻托溴铵和罗替特罗。下面描述的各个组件的属性适用于STIOLTO RESPIMAT。这些药物代表了两种不同的药物(抗胆碱能药物和β激动剂)，它们对临床和生理指标有不同的影响。

Tiotropium

噻托溴铵是一种长效毒蕈碱类拮抗剂，常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M₁M₅．在气道中，它通过抑制M_3.-平滑肌受体导致支气管扩张。拮抗的竞争性和可逆性在人和动物源受体和分离器官制剂中均有表现。在临床前在体外以及在活的有机体内研究表明，预防甲基苯丙胺引起的支气管收缩作用呈剂量依赖性，且持续时间超过24小时。吸入噻托溴铵后的支气管扩张主要是一种部位特异性作用。

Olodaterol

奥替特罗是一种长效的β₂-肾上腺素能激动剂。该化合物通过结合和激活β发挥其药理作用₂-局部吸入后的肾上腺素受体。气道中这些受体的激活导致细胞内腺苷环化酶的刺激，腺苷环化酶是一种介导环-3′，5′腺苷单磷酸(cAMP)合成的酶。cAMP水平升高通过气道平滑肌细胞的松弛诱导支气管扩张。在体外研究表明，奥daterol的激动剂活性比β高241倍₂-肾上腺素受体与₁-肾上腺素受体，激动剂活性比-高2299倍_3.-adrenoceptors。这些发现的临床意义尚不清楚。

肾上腺素受体分为三种亚型₁-肾上腺素受体主要在心肌中表达₂-肾上腺素受体主要在气道平滑肌和β上表达_3.-肾上腺素受体主要在脂肪组织中表达。β₂-激动剂引起支气管扩张。尽管贝塔₂肾上腺素能受体是气道平滑肌中主要的肾上腺素能受体，它也存在于多种其他细胞表面，包括肺上皮细胞和内皮细胞以及心脏。的精确函数₂-受体在心脏中的作用尚不清楚，但它们的存在提出了一种可能性，即即使是高度选择性的β₂-激动剂可能对心脏有影响。

药效学

心脏电生理学

STIOLTO RESPIMAT

在两项52周的随机双盲试验中，使用STIOLTO RESPIMAT纳入5162例COPD患者，在给药后第1、85、169和365天进行心电图评估。在一项汇总分析中，使用Bazett (QTcB)和Fredericia (QTcF)从基线校正的QT间期>30毫秒变化的受试者数量，在进行的评估中，与olodaterol 5 mcg和tiotropium 5 mcg相比，STIOLTO RESPIMAT组的QT心率校正没有差异。

Tiotropium

吸入噻托溴铵干粉对QT间期的影响也在53名健康志愿者的随机、安慰剂和阳性对照交叉研究中进行了评估。受试者服用噻托溴胺吸入粉18微克、54微克(推荐剂量的3倍)或安慰剂，疗程12天。心电图评估在基线和在第一次和最后一次给药后的整个给药间隔进行。与安慰剂相比，在研究特异性QTc间隔中，替托溴铵吸入粉18微克和54微克的最大平均变化分别为3.2毫秒和0.8毫秒。没有受试者显示QTc的新发作>500 msec或QTc较基线≥60 msec发生变化。

在一项使用噻托溴铵干粉吸入的多中心、随机、双盲试验中，198名COPD患者入组，与安慰剂组相比，噻托溴铵组基线校正QT间期(30-60毫秒)发生变化的受试者人数更高。使用Bazett (QTcB)[20(20%)例患者对12(12%)例患者]和Fredericia (QTcF)[16(16%)例患者对1(1%)例患者]QT心率校正时，这种差异都很明显。两组患者均无QTcB或QTcF >500 msec。其他使用噻托溴铵的临床试验未发现该药对QTc间隔的影响。

Olodaterol

在一项双盲、随机、安慰剂和活性(莫西沙星)对照研究中，对24名健康男性和女性志愿者进行了olodaterol对心电图QT/QTc间期的影响，单剂量分别为10、20、30和50微克。

观察到剂量依赖性QtcI(个体受试者校正QT间期)延长。基线校正后，剂量分别为10、20、30和50 mcg的QTcI与安慰剂的最大平均(单侧95%置信上限)差异为2.5 (5.6)ms、6.1 (9.2)ms、7.5 (10.7)ms和8.5 (11.6)ms。

在为期48周的安慰剂对照3期试验中，通过连续24小时心电图记录(动态心电图监测)评估5mcg和10mcg olodaterol对772例患者心率和节律的影响。在心率或早搏的平均变化幅度方面，没有观察到剂量或时间相关的趋势或模式。早搏从基线到治疗结束时的变化并没有显示5微克、10微克奥替特罗和安慰剂之间有意义的差异。

药物动力学

STIOLTO RESPIMAT

当吸入方式给药时，噻托溴铵和奥替特罗的药代动力学参数与单独给药时相似。

Tiotropium

噻托溴铵是一种吸入喷雾剂。下面描述的一些药代动力学数据是在比推荐治疗剂量更高的情况下获得的。

Olodaterol

奥替特罗呈线性药动学。每天重复吸入一次，8天后达到稳定的奥替特罗血浆浓度，与单次剂量相比，暴露程度增加了1.8倍。

吸收

Tiotropium

年轻健康志愿者吸入该溶液后，尿液排泄数据表明，大约33%的吸入剂量进入体循环。口服噻托溴铵溶液的绝对生物利用度为2% ~ 3%。由于同样的原因，预计食物不会影响噻托溴铵的吸收。吸入后5 ~ 7分钟观察到噻托溴铵的最大血浆浓度。

Olodaterol

奥替特罗通常在吸入药物后10至20分钟内达到最大血浆浓度。在健康志愿者中，吸入后的绝对生物利用度估计约为30%，而口服时的绝对生物利用度低于1%。因此，吸入后olodaterol的全身可得性主要由肺吸收决定，而吞食剂量的任何部分对全身暴露的贡献可忽略不计。

分布

Tiotropium

该药物的血浆蛋白结合率为72%，分布体积为32l /kg。肺内局部浓度尚不清楚，但给药方式表明肺内浓度明显较高。对老鼠的研究表明噻托溴铵不能穿透血脑屏障。

Olodaterol

奥替特罗在吸入和静脉给药后表现出多室位动力学。分布体积大(1110 L)，提示广泛分布于组织内。在体外[的约束]¹⁴[C]奥替特罗对人血浆蛋白的影响与浓度无关，约为60%。

消除

新陈代谢

Tiotropium

新陈代谢的程度很小。这从年轻健康志愿者静脉注射后74%不变物质的尿排出可见一斑。噻托溴铵是一种酯类物质，它被非酶性地裂解为乙醇-甲基东莨菪碱和二乙烯基乙醇酸，两者都不与毒蕈碱受体结合。

在体外对人肝微粒体和人肝细胞的实验表明，一小部分给药剂量(静脉注射剂量的74%不变地随尿液排出，剩下25%用于代谢)通过细胞色素p450依赖性氧化和随后的谷胱甘肽偶联代谢为各种2期代谢物。该酶途径可被CYP450 2D6和3A4抑制剂抑制，如奎尼丁、酮康唑和孕酮。因此，CYP450 2D6和3A4参与代谢途径，负责消除一小部分给药剂量。在体外使用人肝微粒体的研究表明，超治疗浓度的噻托溴铵不抑制CYP450 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4。

Olodaterol

碘daterol主要通过直接葡萄糖醛酸化和甲氧基部分的o -去甲基化以及随后的偶联来代谢。在鉴定的六种代谢物中，只有未偶联的去甲基化产物与β结合₂受体。然而，慢性吸入推荐治疗剂量后，血浆中检测不到这种代谢物。

细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP2C8参与了碘daterol的脱甲基化，而CYP3A4的贡献可以忽略不计，而尿苷二磷酸糖基转移酶异构体UGT2B7、UGT1A1、1A7和1A9参与了碘daterol葡萄糖醛酸盐的形成。

排泄

Tiotropium

每日一次吸入5mcg噻托溴铵后，COPD患者噻托溴铵的终末半衰期约为25小时。年轻健康志愿者静脉给药后总清除率为880 mL/min。静脉给药噻托溴铵主要随尿液排出(74%)。慢性阻塞性肺病患者吸入该溶液后，尿排泄占剂量的18.6% (0.932 mcg)，其余主要为肠道内未被吸收的药物，通过粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过肌酐清除率，表明其分泌到尿液中。COPD患者慢性每日一次吸入后，药代动力学在第7天达到稳定状态，此后无积累。

Olodaterol

健康志愿者对奥替特罗的总清除率为872 mL/min，肾脏清除率为173 mL/min。静脉给药后的终末半衰期为22小时。相比之下，吸入后的终末半衰期约为45小时，这表明后者是由吸收过程而不是由消除过程决定的。然而，COPD患者每日剂量5mcg的有效半衰期为7.5小时。

静脉注射[¹⁴C]-标记的olodaterol, 38%的放射性剂量从尿液中回收，53%的放射性剂量从粪便中回收。静脉给药后尿中奥替特罗的回收率为19%。口服给药后，只有9%的奥替特罗和/或其代谢物从尿液中回收，而大部分从粪便中回收(84%)。超过90%的剂量分别在静脉和口服给药后的6天和5天内排出。吸入后，健康志愿者在稳定状态下，在给药间隔内尿中排泄不变的奥替特罗占剂量的5% ~ 7%。

药物的相互作用

STIOLTO RESPIMAT

尚未进行与STIOLTO RESPIMAT的药代动力学药物相互作用研究;然而，这类研究是用噻托溴铵和奥替特罗的单独成分进行的。

噻托溴铵与奥替特罗经吸入联合给药时，各组分的药代动力学参数与各活性物质单独给药时相似。

Tiotropium

对噻托溴铵(14.4微克静脉输注超过15分钟)和西咪替丁400毫克每日3次或雷尼替丁300毫克每日1次进行了相互作用研究。西咪替丁与噻托溴铵合用导致AUC0-4h增加20%，噻托溴铵肾清除率降低28%，96小时内Cmax和尿排泄量无显著变化。替托溴铵与雷尼替丁合用不影响替托溴铵的药代动力学。

常见的伴随药物(长效β₂慢性阻塞性肺病患者使用的肾上腺素能激动剂(LABA)、吸入皮质类固醇(ICS)未发现改变噻托溴铵的暴露。

Olodaterol

采用氟康唑作为cyp2c9模型抑制剂，酮康唑作为P-gp(及CYP3A4、2C8、2C9)有效抑制剂，进行药物-药物相互作用研究。

氟康唑

同时给予氟康唑400mg，每天1次，连用14天，对全身暴露于奥替特罗没有相关影响。

酮康唑

同时给予400 mg酮康唑，每天1次，连用14天，可使罗替特罗Cmax增加66%，AUC0-1增加68%。

Tiotropium

固定剂量噻托溴铵与奥替特罗联合使用21天，对全身暴露于奥替特罗没有相关影响，反之亦然。

特定的人群

Olodaterol

一项药代动力学荟萃分析显示，COPD患者吸入奥替特罗后，无需根据年龄、性别和体重对全身暴露的影响来调整剂量。

老年患者

Tiotropium

正如所有主要通过肾脏排泄的药物所预期的那样，年龄的增长与噻托溴铵肾清除率的降低有关(<65岁的COPD患者为347 mL/min，≥65岁的COPD患者为275 mL/min)。这并没有导致AUC0-6, ss和Cmax, ss值的相应增加。

肾功能损害

Tiotropium

慢性阻塞性肺病患者吸入治疗剂量噻托溴铵至稳定状态后，轻度肾功能损害(肌酐清除率60 - <90 mL/min)导致AUC0-6,ss升高23%，Cmax, ss升高17%。与肾功能正常(肌酐清除率≥90 mL/min)的COPD患者相比，中度肾功能损害(肌酐清除率30 - <60 mL/min)导致AUC高57%，Cmax, ss值高31%。在严重肾功能损害(CLCR <30 mL/min)的COPD患者中，与肾功能正常的COPD患者相比，单次静脉给药噻托溴铵导致AUC0-4升高94%，Cmax升高52%。

Olodaterol

在有严重肾功能损害的受试者中，奥替特罗水平增加了大约40%。没有对轻度和中度肾功能损害的受试者进行研究。

肝损伤

Tiotropium

肝损害对噻托溴铵药代动力学的影响尚未研究。

Olodaterol

轻度和中度肝功能损害受试者的Cmax或AUC没有变化，轻度和中度肝功能损害受试者与健康对照组之间的蛋白质结合也没有差异。没有对严重肝功能损害的受试者进行研究。

临床研究

STIOLTO RESPIMAT的安全性和有效性在一个临床开发项目中进行了评估，该项目包括三个剂量范围试验，两个主动对照试验，三个主动和安慰剂对照试验，以及一个安慰剂对照试验。STIOLTO RESPIMAT的疗效主要基于592例COPD患者的两项为期4周的剂量范围试验和5162例COPD患者的两项验证性主动对照52周试验(试验1和2)。

Dose-Ranging试验

STIOLTO RESPIMAT的剂量选择主要基于单个成分、噻托溴铵和奥替特罗的试验。

两项随机、双盲、主动对照、为期4周的试验也支持剂量选择。在一项针对232例COPD患者的试验中，三种剂量的噻托溴胺(1.25、2.5和5mcg)与olodaterol 5或10mcg联合使用，并与olodaterol单药治疗进行比较。结果显示槽FEV有所改善₁与单用奥替特罗相比。槽FEV的差异₁溴化噻托溴铵/洛daterol剂量分别为1.25/ 5,2.5 / 5,5 / 5mcg，与洛daterol相比，每日1次的剂量分别为0.054 L (95% CI 0.016, 0.092)， 0.065 L(0.027, 0.103)和0.084 L(0.046, 0.122)。在第二项针对360名COPD患者的试验中，三种剂量的奥替特罗(2、5和10 mcg)与5 mcg噻托溴铵联合使用，并与噻托溴铵单药治疗进行比较。槽FEV的差异₁每天一次的5/ 2,5 /5和5/10 mcg的噻托溴铵/洛daterol剂量分别为0.024 L (95% CI为-0.029,0.076)，0.033 L(-0.019, 0.085)和0.057 L(0.004, 0.110)。在验证性试验中，这些试验的结果支持每日一次的噻托溴铵/洛daterol剂量为2.5/ 5mcg和5/ 5mcg。

验证性试验

在STIOLTO RESPIMAT的两项验证性试验中，共有5162名COPD患者(1029名接受STIOLTO RESPIMAT治疗，1038名接受olodaterol 5mcg治疗，1033名接受噻托溴铵5mcg治疗)进行了研究。试验1和试验2为52周、重复、随机、双盲、主动对照、平行组试验，将STIOLTO RESPIMAT与5mcg噻托溴铵和5mcg奥替特罗进行比较。在这些试验中，所有产品均通过RESPIMAT吸入器给药。

这些试验招募的患者年龄在40岁或以上，临床诊断为COPD，吸烟史超过10包年，中度至非常严重的肺损伤(支气管扩张剂后FEV)₁低于80%的预测正常[黄金阶段2-4];post-bronchodilator FEV₁与植被覆盖度之比小于70%)。所有治疗均在每天早晨进行一次。主要终点是FEV较基线的变化₁au0 -3小时和槽FEV₁经过24周的治疗。

5162例患者多数为男性(73%)、白人(71%)或亚洲人(25%)，平均年龄为64.0岁。平均支气管扩张剂后FEV₁1.37 L (GOLD 2 [50%]， GOLD 3 [39%]， GOLD 4[11%])。意思是β₂-激动剂反应性为基线的16.6% (0.171 L)。肺部药物允许作为伴随治疗包括吸入类固醇[47%]和黄嘌呤[10%]。

在试验1和2中，STIOLTO RESPIMAT显示FEV有显著改善₁au0 -3小时和槽FEV₁在整个52周的治疗期间，STIOLTO RESPIMAT与tiotropium 5mcg和olodaterol 5mcg相比，增加的支气管扩张作用保持不变。STIOLTO呼吸显示FEV平均升高₁在第一次给药后5分钟内从基线降低0.137 L(范围:0.133-0.140 L)。使用STIOLTO RESPIMAT治疗的患者比使用5mcg噻托溴铵和5mcg奥替特罗治疗的患者使用更少的抢救药物。

表2 FEV₁AUC0-3hr和槽FEV₁与5微克噻托溴铵和5微克奥替特罗相比，STIOLTO RESPIMAT治疗24周后的疗效(主要终点;试验1和试验2)

	试验1			试验2
	n	意思是(左)	区别 (左) (95%置信区间)	n	意思是(左)	区别 (左) (95%置信区间)
FEV1AUC0-3hr响应
STIOLTO RESPIMAT	522	0.256	-	502	0.268	-
噻托溴铵5微克	526	0.139	0.117 (0.094, 0.140)	500	0.165	0.103 (0.078, 0.127)
碘酸钠5微克	525	0.133	0.123 (0.100, 0.146)	507	0.136	0.132 (0.108, 0.157)
槽FEV1响应
STIOLTO RESPIMAT	521	0.136	-	497	0.145	-
噻托溴铵5微克	520	0.065	0.071 (0.047, 0.094)	498	0.096	0.050 (0.024, 0.075)
碘酸钠5微克	519	0.054	0.082 (0.059, 0.106)	503	0.057	0.088 (0.063, 0.113)
预处理前基线FEV1试验1=1.16 L;试验2=1.15 L STIOLTO RESPIMAT与单一治疗之间的所有比较p≤0.0001。

对于在给药后12小时完成延长肺功能测量的患者亚组(n=521)， STIOLTO RESPIMAT显示显着更高的FEV₁对比噻托溴铵5mcg和奥替特罗5mcg在整个24小时给药间隔内的反应。试验2的结果如图1所示。

图1 FEV₁STIOLTO RESPIMAT，噻托溴铵5mcg和罗替特罗5mcg, 24周后24小时给药间隔(试验2的12小时PFT亚组)

试验1和2以及另外两个为期12周的安慰剂对照试验(试验3和4)评估了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。

在第一个12周的试验中，第12周的SGRQ应答率(定义为4分或以上的评分改善为阈值)分别为STIOLTO RESPIMAT, tiotropium 5mcg和安慰剂的53%，42%和31%，STIOLTO RESPIMAT vs. tiotropium 5mcg和STIOLTO RESPIMAT vs.安慰剂的比值比分别为1.6 (95% CI 1.1, 2.4)和2.5 (95% CI 1.6, 3.8)。在第二个12周的试验中，结果相似，STIOLTO RESPIMAT与5 mcg噻托溴铵的比值比分别为1.5 (95% CI 1.0, 2.3)和2.2 (95% CI 1.5, 3.4)， STIOLTO RESPIMAT与安慰剂的比值比分别为1.5 (95% CI 1.0, 2.3)和2.2 (95% CI 1.5, 3.4)。在52周的试验中，相似的应答率被观察到。在试验1中，第24周时，STIOLTO与5mcg噻托溴铵的比值比为1.6 (95% CI 1.2, 2.0)， STIOLTO与5mcg olodaterol的比值比为1.9 (95% CI 1.5, 2.4)。在52周的试验2中，结果相似，STIOLTO vs.噻托溴铵5mcg和STIOLTO vs.奥daterol 5mcg的比值比分别为1.3 (95% CI 1.0, 1.7)和1.5 (95% CI 1.1, 1.9)。

急性加重

评价病情恶化的试验

在三个48周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中评估了噻托溴铵5mcg吸入喷雾剂对COPD恶化的影响，这些试验以COPD恶化为主要终点。COPD恶化被定义为与潜在COPD相关的下呼吸道事件/症状(加重或新发)的复合体，持续3天或更长时间，需要抗生素和/或全身性类固醇处方和/或住院治疗。在前两项试验的汇总分析中，与安慰剂相比，5mcg噻托品显著降低COPD加重次数，比率为0.78 (95% CI 0.67, 0.92)。在第三项试验中，与安慰剂相比，5mcg噻托品延迟了COPD首次加重的时间，风险比为0.69 (95% CI 0.63, 0.77)。

评估恶化的STIOLTO呼吸试验

在一项为期一年的随机、双盲、主动对照平行组临床试验(试验5)中，比较了STIOLTO RESPIMAT与噻托溴铵5mcg吸入喷雾剂对COPD加重的影响。加重定义如上所述。纳入的患者(3939名接受STIOLTO RESPIMAT治疗的患者和3941名接受tiotropium 5 mcg吸入喷雾剂的患者)在过去12个月内有COPD加重史。主要终点是中度至重度COPD恶化的年化率。大多数患者为男性(71%)和高加索人(79%)。平均年龄66岁，平均支气管扩张剂后FEV₁预测为45%。STIOLTO RESPIMAT治疗在主要终点(中度至重度COPD加重的年化率)上没有表现出比噻托溴铵5mcg吸入喷雾剂的优势，其比率为0.93 (99% CI, 0.85-1.02, p=0.0498)。该研究未达到预先规定的显著性水平0.01。

(噻托溴铵和奥替特罗吸入喷雾剂)，供口服吸入使用

患者信息

STIOLTO^®RESPIMAT^®
(stil - ol -to - RES peh mat)
(噻托溴铵和奥替特罗吸入喷雾剂)，供口服吸入使用

什么是STIOLTO呼吸?

• STIOLTO RESPIMAT结合了抗胆碱能药物噻托溴铵和长效β -肾上腺素能激动剂(LABA)药物奥替特罗。
• 抗胆碱能药物和LABA药物，如STIOLTO RESPIMAT，可以帮助肺部气道周围的肌肉保持放松，以防止诸如喘息、咳嗽、胸闷和呼吸短促等症状。当气道周围的肌肉收紧时，就会出现这些症状。这使得呼吸困难。
• STIOLTO RESPIMAT是一种处方药，用于控制成人COPD患者的COPD症状。COPD是一种慢性肺部疾病，包括慢性支气管炎、肺气肿或两者兼而有之。
• STIOLTO RESPIMAT是长期使用的，应该每天服用1次，每次2次，以改善COPD的症状，改善呼吸。
• STIOLTO RESPIMAT不用于治疗COPD的突发症状。随身携带-受体激动剂吸入器药物(抢救吸入器)，以治疗COPD的突发症状。如果您没有急救吸入器，请联系您的医疗保健提供者为您开一个处方。
• STIOLTO RESPIMAT不是用于治疗哮喘。目前尚不清楚STIOLTO RESPIMAT对哮喘患者是否安全有效。
• 儿童不宜使用STIOLTO呼吸机。目前尚不清楚STIOLTO RESPIMAT对儿童是否安全有效。

不要使用STIOLTO呼吸，如果你:

• 有哮喘。
• 对噻托溴铵、异丙托溴铵、奥替特罗或STIOLTO RESPIMAT中的任何成分过敏。有关STIOLTO RESPIMAT的完整成分列表，请参阅本患者信息小册子的末尾。

在使用STIOLTO RESPIMAT之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题。
• 有高血压。
• 有癫痫发作。
• 甲状腺有问题。
• 患有糖尿病。
• 有眼疾，如青光眼。呼吸迟缓会使青光眼恶化。
• 有前列腺或膀胱问题，或排尿困难。停止呼吸会使这些问题变得更糟。
• 肾脏有问题。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚STIOLTO RESPIMAT中的噻托溴铵或碘替特罗是否会对未出生的婴儿造成伤害。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚STIOLTO RESPIMAT中的噻托溴铵或碘替特罗是否会进入母乳，是否会对宝宝造成伤害。您和您的医疗保健提供者应决定是否在母乳喂养期间服用STIOLTO呼吸机。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药、眼药水、维生素和草药补充剂。STIOLTO RESPIMAT和某些其他药物可能相互影响。这可能会导致严重的副作用。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 抗胆碱能药物(包括异丙托品、阿克拉西宁、乌克拉西宁或其他含噻托品的产品，如SPIRIVA RESPIMAT或SPIRIVA HANDIHALER)
• 阿托品

了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，以便每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何使用STIOLTO呼吸机?

请阅读本患者信息手册末尾的使用STIOLTO呼吸机的分步说明。

• 不请使用STIOLTO RESPIMAT，除非您的医疗保健提供者已经教过您如何使用吸入器并且您知道如何正确使用它。如果您有任何问题，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
• STIOLTO呼吸吸入器有一个缓慢移动的雾，帮助你吸入药物。
• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的使用方法使用STIOLTO RESPIMAT。使用STIOLTO呼吸机的次数不要超过处方。
• 使用1剂STIOLTO RESPIMAT，每天1次，每天同一时间。
• 如果你错过了一剂STIOLTO RESPIMAT，记得就尽快服用。24小时内不要服用超过1剂(2次)。
• 如果您服用了过多的STIOLTO RESPIMAT，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。
• 不要往眼睛里喷止咳药。你的视力可能会变得模糊，你的瞳孔可能会变大(放大)。
• STIOLTO RESPIMAT吸入喷雾只能使用STIOLTO RESPIMAT吸入器。STIOLTO呼吸吸入器不应用于给其他药物。
• 始终使用每份新处方提供的新STIOLTO呼吸吸入器。
• STIOLTO RESPIMAT不能缓解COPD的突发症状。你不应该服用额外剂量的STIOLTO RESPIMAT来缓解COPD的突然症状。随身携带急救吸入药，以治疗突发症状。如果你没有急救用吸入器药物，打电话给你的医疗保健提供者，让他们给你开一种。
• 如果您的COPD症状随着时间的推移而恶化，不要增加STIOLTO RESPIMAT的剂量，而是打电话给您的医疗保健提供者。
• 不停止使用STIOLTO RESPIMAT或其他药物来控制或治疗您的COPD，除非您的医疗保健提供者告诉您这样做，因为您的症状可能会恶化。您的医疗保健提供者会根据需要更换您的药物。
• 不要使用STIOLTO呼吸机:
  • 通常情况下，
  • 剂量比医生给你开的要高，或者
  • 与其他含有LABA或抗胆碱能的药物一起服用。询问您的医疗保健提供者或药剂师是否有任何其他药物是LABA或抗胆碱能药物。
• 如果出现这种情况，请致电您的医疗保健提供者或立即获得紧急医疗护理如果您的呼吸问题在使用STIOLTO RESPIMAT时恶化，您需要比平时更频繁地使用您的急救吸入器药物，或者您的急救吸入器药物不能很好地缓解您的症状。

STIOLTO RESPIMAT可能有哪些副作用?

STIOLTO呼吸机可能会导致严重的副作用，包括:

如果出现下列情况，应立即就医:

• 严重的哮喘问题。哮喘患者服用长效肾上腺素能激动剂(LABA)药物，如olodaterol (STIOLTO RESPIMAT中的一种药物)，而不同时使用一种被称为吸入皮质类固醇的药物，会增加哮喘严重问题的风险，包括住院，需要在气道内放置一根管来帮助他们呼吸，或者死亡。
• 使用STIOLTO呼吸机时，如果呼吸问题随着时间的推移而恶化，请致电您的医疗保健提供者。你可能需要另一种治疗方法。
  • 你的呼吸问题会迅速恶化
  • 你使用你的急救吸入药，但它不能缓解你的呼吸问题
• 使用过多的LABA药物(STIOLTO RESPIMAT中的一种药物)可能会导致:
  • 胸部疼痛
  • 心跳过快和不规则
  • 地震
  • 血压升高
  • 头疼
  • 紧张
• 慢性阻塞性肺病的症状会随着时间的推移而恶化。如果您的COPD症状随着时间的推移而恶化，不要增加STIOLTO RESPIMAT的剂量，而是打电话给您的医疗保健提供者。
• 严重的过敏反应，包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、面部、嘴唇、舌头、喉咙肿胀、呼吸或吞咽困难。如果您在使用STIOLTO RESPIMAT后出现任何严重过敏反应的症状，请立即停止服用STIOLTO RESPIMAT并获得紧急医疗帮助。
• 使用STIOLTO呼吸机后可立即发生突然的呼吸短促。突然的呼吸短促可能会危及生命。如果您在使用STIOLTO RESPIMAT后突然出现呼吸急促，请停止服用STIOLTO RESPIMAT并立即致电您的医疗保健提供者或寻求紧急医疗帮助。
• 对你的心脏的影响，包括心跳过快或不规则、心悸、胸痛和血压升高。
• 新的或恶化的眼睛问题，包括急性窄角型青光眼。急性窄角型青光眼的症状包括眼睛疼痛或不适，视力模糊，在灯光周围看到光晕或彩色图像，眼睛发红。如果你有任何这些症状，立即打电话给你的医疗保健提供者。小心使用，因为其中一些眼睛问题会影响你驾驶和操作电器和机械的能力。
• 新的或加重的尿潴留。尿潴留的症状可能包括排尿困难、排尿疼痛、排尿频繁或排尿微弱。如果你有任何这些症状，立即打电话给你的医疗保健提供者。
• 实验室血液水平的变化，包括高血糖(高血糖症)和低钾(低钾血症)可能导致肌肉无力或心律异常。

STIOLTO呼吸机常见的副作用包括流鼻涕，咳嗽，还有背痛。

这些并不是STIOLTO RESPIMAT的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存STIOLTO呼吸机?

• 在室温下储存STIOLTO RESPIMAT，在68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 不冷冻你的STIOLTO药筒或呼吸吸入器。
• 将您的STIOLTO呼吸吸入器、药筒和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用STIOLTO呼吸机的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用STIOLTO呼吸机。不要给其他人使用STIOLTO呼吸机，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关STIOLTO RESPIMAT的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

活性成分:噻托溴铵和奥替特罗

活性成分:注射用水，苯扎氯铵，醋酸二钠，盐酸

使用说明

STIOLTO^®RESPIMAT^®
(stil - ol -to- RES peh mat)
(噻托溴铵和奥替特罗吸入喷雾剂)，供口服吸入使用

只适用于口服吸入

不要把STIOLTO呼吸机喷到眼睛里。

在您开始使用STIOLTO RESPIMAT之前，请阅读这些使用说明，并在每次重新填充时阅读。可能会有新的消息。本小册子不能代替你向医生说明你的医疗状况或治疗方法。

您需要每天使用此吸入器1次，每天同一时间。每次使用时吸2口。

在插入墨盒之前，不要转动透明底座。

如何存放你的STIOLTO呼吸吸入器

• 储存STIOLTO呼吸在室温之间68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 不冷冻你的STIOLTO呼吸筒和吸入器。
• 如果超过3天没有使用STIOLTO RESPIMAT，请向地面释放1口。
• 如果STIOLTO RESPIMAT超过21天未使用，重复“首次使用前准备”下的步骤4至6，直到出现薄雾。然后重复步骤4到6三次。
• 将您的STIOLTO呼吸筒、吸入器和所有药物放在儿童够不到的地方。

如何保养你的STIOLTO呼吸吸入器

用湿布或纸巾清洁牙套，包括牙套内部的金属部分，每周至少1次。嘴部的任何轻微变色都不会影响您的STIOLTO呼吸吸入器。

什么时候买新的STIOLTO呼吸吸入器

• 如果按照指示使用(每天1次，每次2次)，吸入器上的刻度将显示您吸的次数。
• 剂量指示器会告诉你大约还剩下多少药。
• 当剂量指示器进入刻度的红色区域时，它会告诉你在你需要补充或新处方之前大约还剩下多少剂量。
• 当剂量指示器达到红色刻度的末端时，您的STIOLTO RESPIMAT为空并自动锁定。在这一点上，清楚的基础不能再转了。
• 在插入墨盒三个月后，扔掉STIOLTO RESPIMAT，即使它没有使用过，或者当吸入器被锁定时，或者当它过期时，以先到者为准。

第一次使用前准备

1. 移除透明底座
   • 盖好盖子。
   • 按下安全扣，同时用另一只手牢牢地拉下透明底座。小心不要碰穿刺元素。
   • 在标签上写上丢弃日期(从插入墨盒之日起3个月)。
2. 插入墨盒
   • 将药筒的窄端插入吸入器。
   • 将吸入器放在一个坚固的表面上，用力向下推，直到吸入器咔嗒一声到位。
3. 更换透明底座
   • 把透明底座放回原位，直到它发出咔哒声。
   • 在将清洁底座或墨盒组装在一起后，请勿拆卸。
4. 转
   • 盖好盖子。
   • 按照标签上的箭头方向转动透明底座，直到它发出咔哒声(转半圈)。
5. 开放
   • 打开盖子，直到它完全打开。
6. 新闻
   • 将吸入器指向地面。
   • 按下剂量释放按钮。
   • 盖上盖子。
   • 如果你没有看到雾，重复步骤4到6，直到看到雾。
   • 看到雾后，重复步骤4至6三次以上。
   • 在完全准备好您的吸入器后，它将准备好提供标签上的数量。

日常使用(T O P)

转

• 盖好盖子。
• 转在标签上的箭头方向清除基础，直到它点击(半转)。

开放

• 开放直到盖子完全打开为止。

新闻

• 缓慢而充分地呼气。
• 闭上嘴，不要盖住通风口。
• 把吸入器对准喉咙后部。
• 在用嘴缓慢深呼吸的同时，按下释放按钮，继续吸气。
• 屏住呼吸10秒，或者只要感觉舒服就可以。
• 重复旋转，打开，按压(TOP)总共2泡。
• 在再次使用吸入器之前，请关闭瓶盖。

常见问题解答

难以将墨盒插入足够深的地方;

在插入墨盒之前，您是否不小心转动了透明底座?打开盖子，按下剂量释放按钮，然后插入药筒。

你是先把宽端插进去的吗?先用窄端插入墨盒。

我不能按剂量释放键。

你转动透明底座了吗?如果没有，在一个连续的运动中转动干净的基地，直到它发出咔哒声(半圈)。

STIOLTO呼吸器上的剂量指示器是否指向0(零)?STIOLTO RESPIMAT吸入器在使用标签数量后被锁定。准备并使用新的STIOLTO呼吸吸入器。

我不能转动那清澈的底座;

你已经转干净的底座了吗?如果透明底座已经打开，请按照“日常使用”下的“打开”和“按下”步骤取药。

STIOLTO呼吸器上的剂量指示器是否指向0(零)?STIOLTO RESPIMAT吸入器在使用标签数量后被锁定。准备并使用新的STIOLTO呼吸吸入器。

STIOLTO RESPIMAT上的剂量指示器过早达到0(零):

您是否按照指示使用STIOLTO呼吸机(每天1次，每次2支)?STIOLTO RESPIMAT将提供标签数量的泡芙，如果每天1次使用2泡芙。

你在插入墨盒之前转动过透明底座了吗?无论是否插入药筒，剂量指示器每转一圈都会计数。

你是否经常在空气中喷洒，检查STIOLTO RESPIMAT是否有效?配制好STIOLTO RESPIMAT后，如果每天使用，则无需进行测试喷涂。

你是否将墨盒插入使用过的STIOLTO呼吸机?总是将新墨盒插入新的STIOLTO呼吸机。

我的STIOLTO呼吸喷雾自动:

当你转动透明底座时，盖子打开了吗?盖上盖子，然后转动透明底座。

转动透明底座时，你按下释放按钮了吗?关闭盖子，使剂量释放按钮被覆盖，然后转动透明底座。

你在转动透明底座的时候停下来了吗?在一个连续的运动中旋转干净的基地，直到它发出咔哒声(半圈)。

我的STIOLTO呼吸机不喷:

你插入墨盒了吗?如果没有，请插入墨盒。

插入墨盒后，您重复旋转、打开、按(TOP)的次数是否少于3次?插入墨盒后，按照“首次使用前准备”中的步骤4至6重复旋转、打开、按(TOP) 3次。

STIOLTO呼吸器上的剂量指示器是否指向0(零)?你的药用完了，吸入器也锁上了。

有关STIOLTO RESPIMAT的更多信息，包括当前的处方信息，视频演示或如何使用STIOLTO RESPIMAT的快速入门指南，请访问www.STIOLTO.com，扫描以下代码，或拨打1-800-542- 6257或(TTY) 1-800-459-9906。

本患者信息和使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。