Stavzor

描述

丙戊酸是一种羧酸，被称为2 -丙基戊酸。它也被称为二丙酯。丙戊酸(pKa 4.8)分子量为144，呈无色液体，具有特有气味。微溶于水(1.3 mg/ml)，极易溶于有机溶剂。丙戊酸的结构如下:

STAVZOR(丙戊酸)缓释胶囊为口服给药，呈橙色椭圆形胶囊，有三种剂量强度:125毫克、250毫克、500毫克丙戊酸。

活性成分

STAVZOR(丙戊酸)缓释胶囊还含有氢氧化铵、明胶、甘油、甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、水和FD&C黄6号作为着色剂。每个胶囊都以Opacode WB作为黑色油墨进行打印。

迹象

躁狂

STAVZOR适用于双相情感障碍相关躁狂发作的治疗。躁狂发作是一段明显的、不正常的、持续升高的、膨胀的或易怒的情绪。躁狂的典型症状包括言语压力、运动亢进、睡眠需求减少、思维混乱、浮夸、判断力差、攻击性和可能的敌意。

丙戊酸的疗效是在符合DSM-III-R双相情感障碍标准且因急性躁狂症住院的患者中进行的为期3周的试验中确定的临床研究]。

丙戊酸钠长期治疗躁狂症(即超过3周)的安全性和有效性尚未在对照临床试验中得到系统评价。因此，选择长期使用STAVZOR的医生应该不断地重新评估药物对个体患者的长期有用性。

癫痫

STAVZOR适用于单独发生或与其他类型癫痫发作相关的复杂部分性癫痫的成人患者和10岁以下儿童患者的单药和辅助治疗。STAVZOR也适用于单纯和复杂的失神性癫痫的单独和辅助治疗，以及包括失神性癫痫在内的多种癫痫类型的患者的辅助治疗。

单纯性缺失被定义为非常短暂的感觉模糊或意识丧失，伴有某些广泛性癫痫放电，无其他可检测的临床体征。复杂缺席是指其他迹象同时出现时使用的术语。

偏头痛

STAVZOR用于预防偏头痛。没有证据表明STAVZOR对偏头痛的急性治疗有用。

重要的限制

由于丙戊酸钠有可能导致胎儿智商下降、神经发育障碍、神经管缺陷和其他主要先天性畸形，这些可能发生在妊娠早期，因此丙戊酸钠不应用于治疗怀孕或计划怀孕的癫痫或双相情感障碍妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或其他不可接受的情况。有生育能力的妇女不应使用丙戊酸盐，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的警告和注意事项，特定人群使用,患者咨询信息]。

对于偏头痛的预防，STAVZOR禁忌用于孕妇和未使用有效避孕措施的育龄妇女禁忌症]。

剂量和给药方法

躁狂

STAVZOR(丙戊酸)缓释胶囊口服，必须整个吞下。建议初始剂量为每日750毫克，分次服用。剂量应尽可能快地增加，以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中，患者的谷血药浓度在50至125微克/毫升之间，达到临床反应。最高浓度一般在14天内达到。最大推荐剂量为60mg /kg/天。

没有来自对照试验的大量证据来指导临床医生对急性躁狂发作STAVZOR治疗期间病情好转的患者进行长期管理。虽然人们普遍认为，在躁狂的急性反应之外进行药物治疗是可取的，无论是维持初始反应还是预防新的躁狂发作，都没有系统获得的数据来支持STAVZOR在这种长期治疗中的益处。尽管没有针对STAVZOR长期抗躁狂治疗的疗效数据，但来自约360例丙戊酸盐治疗超过3个月的记录综述数据支持了STAVZOR长期使用的安全性。

癫痫

STAVZOR(丙戊酸)缓释胶囊口服，必须整个吞下。当STAVZOR剂量向上滴定时，氯硝西泮、地西泮、乙砜胺、拉莫三嗪、甲苯丁胺、苯巴比妥、卡马西平和/或苯妥英的浓度可能受到影响[见]药物的相互作用]。

复杂部分性癫痫发作

成人及10岁以上儿童不宜观看。

单药治疗(初始治疗)

丙戊酸钠作为初始治疗还没有系统的研究。患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

当丙戊酸总谷血药浓度在女性110微克/毫升以上，男性135微克/毫升以上时，血小板减少的可能性显著增加。高剂量改善癫痫发作控制的益处应与更大不良反应发生率的可能性进行权衡。

转为单一疗法

患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

同时服用抗癫痫药物(AED)的剂量通常每2周减少约25%。这种减少可以在STAVZOR治疗开始时开始，或者如果担心减少可能会发生癫痫发作，则推迟1至2周。同时停用AED的速度和时间变化很大，在此期间应密切监测患者癫痫发作频率的增加。

辅助治疗

STAVZOR可以以10 - 15mg /kg/天的剂量添加到患者的方案中。剂量可增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。如果每日总剂量超过250毫克，应分2至3次服用。

在一项复杂部分性癫痫的辅助治疗研究中，患者除了丙戊酸盐外还接受卡马西平或苯妥英，不需要调整卡马西平或苯妥英的剂量[见]临床研究]。然而，由于丙戊酸盐可能与这些药物或其他同时使用的aed药物以及其他药物相互作用，建议在治疗早期定期测定伴随使用的aed药物的血药浓度[见]药物的相互作用]。

简单和复杂的失神发作

推荐初始剂量为15mg /kg/天，每隔一周增加5 - 10mg /kg/天，直至癫痫发作得到控制或副作用阻止进一步增加剂量。最大推荐剂量为60mg /kg/天。如果每日总剂量超过250毫克，应分2至3次服用。

日剂量、血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。然而，大多数失神性癫痫患者的治疗性丙戊酸血清浓度被认为在50至100微克/毫升之间。有些患者可控制较低或较高的血清浓度临床药理学]。

当STAVZOR的剂量向上滴定时，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能受到影响药物的相互作用]。

为预防癫痫发作而服用抗癫痫药物的患者不应突然停用抗癫痫药物，因为抗癫痫药物极有可能诱发癫痫持续状态并伴有缺氧和生命威胁。

对于先前接受丙戊酸治疗的癫痫患者，应以相同的日剂量和给药方案开始使用STAVZOR。在患者使用STAVZOR稳定后，可在选定的患者中选择每天2或3次的给药方案。

偏头痛

STAVZOR(丙戊酸)缓释胶囊口服，必须整个吞下。建议起始剂量为250mg，每日两次。一些患者可能受益于高达1000mg /天的剂量。在临床试验中，没有证据表明更高的剂量会带来更好的疗效。

一般给药建议

老年患者的用药

由于游离丙戊酸清除率降低，老年人可能对嗜睡更敏感，因此应减少这些患者的起始剂量。应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上确定[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率(特别是肝酶升高和血小板减少)可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110微克/毫升(女性)或≥135微克/毫升(男性)时，血小板减少的可能性明显增加[见]警告和注意事项]。高剂量提高治疗效果的益处应与不良反应发生率增加的可能性进行权衡。

特种部队刺激

肠胃不适的患者可以通过与食物一起服用或从最初的低剂量慢慢增加剂量来获益。

服用鲁非胺患者的剂量

在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应开始低剂量的丙戊酸治疗，并滴定至临床有效剂量[见]药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

• 125毫克橙色椭圆形胶囊，黑色印刷NVN
• 250毫克橙色椭圆形胶囊，黑色打印NVN1
• 500毫克橙色椭圆形胶囊，黑色打印NVN2

储存和处理

丙戊酸缓释胶囊的供应方式如下:

125毫克橙色椭圆形胶囊，黑色印刷NVN:每瓶100粒(国防委员会68968-3125-1)
250毫克橙色椭圆形胶囊，黑色印刷NVN1:每瓶100粒(国防委员会68968-3250-1)
500毫克橙色椭圆形胶囊，黑色印刷NVN2:每瓶100 (国防委员会68968-3500-1)

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内的偏移[参见USP控制室温。］

制造厂:Bionpharma Inc.， 600 Alexander Road, Princeton, NJ 08540。制造商:Banner Pharmacaps, Inc。高点，北卡罗来纳州27265。修订日期:2021年11月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 肝功能衰竭[见警告和注意事项］
• 出生缺陷[参见警告和注意事项］
• 在子宫内暴露导致智商下降警告和注意事项］
• 胰腺炎(见警告和注意事项
• 高氨血症脑病[见]警告和注意事项］
• 自杀行为和念头[参见警告和注意事项］
• 出血和其他造血功能紊乱[见警告和注意事项］
• 体温过低(见警告和注意事项］
• 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应[见]警告和注意事项］
• 老年人嗜睡[见警告和注意事项］

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

躁狂

不良反应的发生率是根据丙戊酸治疗双相情感障碍相关躁狂发作的两项安慰剂对照临床试验的综合数据确定的。不良反应通常为轻度或中度，但有时严重到足以中断治疗。在临床试验中，安慰剂、丙戊酸盐和碳酸锂之间由于不耐受导致的过早终止率没有统计学差异。在安慰剂组、丙戊酸组和碳酸锂组中，分别有4%、8%和11%的患者因不耐受而停止治疗。

表2总结了这些试验中丙戊酸治疗组发生率大于5%且大于安慰剂组的不良反应，或丙戊酸治疗组发生率在统计学上显著高于安慰剂组的不良反应。呕吐是丙戊酸组患者与安慰剂组相比报告的唯一显著事件(p≤0.05)。

表2:急性躁狂症安慰剂对照试验中>5%丙戊酸治疗患者报告的不良反应^一个

不良反应	丙戊酸钠 (n = 89) %	安慰剂 (n = 97) %
恶心想吐	22	15
嗜眠症	19	12
头晕	12	4
呕吐	12	3.
意外伤害	11	5
衰弱	10	7
腹部疼痛	9	8
消化不良	9	8
皮疹	6	3.
一个以下不良反应在安慰剂组与丙戊酸组发生率相等或更高:背痛、头痛、便秘、腹泻、震颤和咽炎。

在对照临床试验的89例丙戊酸治疗患者中，报告了以下额外不良反应大于1%但不超过5%:

身体整体:胸痛、寒战、寒热、发热、颈痛、颈僵。

心血管系统:高血压，低血压，心悸，体位性低血压，心动过速，血管舒张。

消化系统:厌食，大便失禁，肠胃胀气，肠胃炎，舌炎，牙周脓肿。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:水肿，外周水肿。

肌肉骨骼系统:关节痛，关节病，腿抽筋，抽搐。

神经系统:异常梦，异常步态，躁动，共济失调，紧张性反应，混乱，抑郁，复视，构音障碍，幻觉，高张力，运动障碍，失眠，感觉异常，反射增加，迟发性运动障碍，思维异常，眩晕。

呼吸系统:呼吸困难、鼻炎。

皮肤及附属物:脱发、盘状红斑狼疮、皮肤干燥、疖病、斑疹丘疹、脂溢症。

特殊的感觉:弱视、结膜炎、耳聋、眼干、耳痛、眼痛、耳鸣。

泌尿生殖系统:痛经、排尿困难、尿失禁。

癫痫

根据一项辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验，丙戊酸钠的耐受性一般良好，大多数不良反应的严重程度被评为轻度至中度。不耐受是丙戊酸治疗患者停药的主要原因(6%)，而安慰剂治疗患者停药的比例为1%。

表3列出了在辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验中，≥5%的丙戊酸治疗患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于安慰剂组。由于患者同时接受其他抗癫痫药物治疗，在大多数情况下，无法确定以下不良反应是否可归因于丙戊酸单独，或丙戊酸与其他抗癫痫药物联合使用。

表3:复杂部分性癫痫辅助治疗的安慰剂对照试验中，丙戊酸钠治疗患者报告的不良反应≥5%

身体系统/事件	丙戊酸钠 (n = 77) %	安慰剂 (n = 70) %
整体身体
头疼	31	21
衰弱	27	7
发热	6	4
消化系统
恶心想吐	48	14
呕吐	27	7
腹部疼痛	23	6
腹泻	13	6
厌食症	12	0
消化不良	8	4
便秘	5	1
神经系统
嗜眠症	27	11
地震	25	6
头晕	25	13
复视	16	9
弱视/视力模糊	12	9
共济失调	8	1
眼球震颤	8	1
情绪不稳	6	4
思想不正常	6	0
失忆	5	1
呼吸系统
流感综合征	12	9
感染	12	6
支气管炎	5	1
鼻炎	5	4
其他
脱发	6	1
减肥	6	0

表4列出了在一项丙戊酸单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量丙戊酸组≥5%的患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于低剂量组。由于在试验的第一部分，患者正在滴定另一种抗癫痫药物，因此在许多情况下，不可能确定以下不良反应是否可归因于丙戊酸盐单独，或丙戊酸盐与其他抗癫痫药物的组合。

表4:丙戊酸单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量组患者报告的不良反应≥5%^一个

身体系统/事件	高剂量 (n = 131) %	低剂量 (n = 134) %
整体身体
衰弱	21	10
消化系统
恶心想吐	34	26
腹泻	23	19
呕吐	23	15
腹部疼痛	12	9
厌食症	11	4
消化不良	11	10
贫血性/淋巴系统
Thrombocytopeni一	24	1
瘀斑	5	4
代谢/ N utritional
体重增加	9	4
外周水肿	8	3.
神经系统
地震	57	19
嗜眠症	30.	18
头晕	18	13
失眠	15	9
紧张	11	7
失忆	7	4
眼球震颤	7	1
抑郁症	5	4
呼吸系统
感染	20.	13
咽炎	8	2
呼吸困难	5	1
皮肤和附属物
脱发	24	13
特殊的感觉
弱视/视力模糊	8	4
耳鸣	7	1
一个头痛是唯一在高剂量组≥5%患者中发生的不良事件，在低剂量组发生率相等或更高。

在358例复杂部分性癫痫发作的对照试验中，丙戊酸治疗的患者报告了以下额外的不良反应大于1%但小于5%:

身体整体:背部疼痛胸痛;不适。

心血管系统:心动过速，高血压,心悸。

消化系统:增加食欲,肠胃气胀，吐血，打嗝，胰腺炎，牙周脓肿。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:血清谷增加,血糖增加了。

肌肉骨骼系统:肌痛，抽搐，关节痛、腿抽筋、肌无力。

神经系统:焦虑、困惑、不正常步态，感觉异常，高渗性不协调，不正常梦想，人格障碍。

呼吸系统:鼻窦炎咳嗽加重;肺炎，鼻出血。

皮肤及附属物:皮疹,瘙痒皮肤干燥。

特殊的感觉:味觉变态，视力异常，耳聋，中耳炎。

泌尿生殖系统:尿失禁，阴道炎痛经,闭经尿频。

偏头痛

基于两项安慰剂对照临床试验及其长期疗效扩展在美国，丙戊酸的耐受性一般良好，大多数不良反应的严重程度被评为轻度至中度。在安慰剂对照试验中暴露于丙戊酸盐的202例患者中，17%因不耐受而停药。相比之下，81名安慰剂患者的这一比例为5%。包括长期扩展研究在内，248例丙戊酸治疗患者中报告的主要停药原因不良反应≥1%为脱发(6%)，恶心或呕吐(5%)，体重增加(2%)，地震(2%),嗜眠症(1%)、SGOT和/或SGPT升高(1%)和抑郁(1%)。

表5列出了安慰剂对照试验中丙戊酸治疗组发生率大于5%且大于安慰剂组的不良反应报告。

表5:在偏头痛安慰剂对照试验中，>5%的丙戊酸治疗患者报告的不良反应发生率高于服用安慰剂的患者

身体系统事件	丙戊酸钠 (n = 202) %	安慰剂 (n = 81) %
消化系统
恶心想吐	31	10
消化不良	13	9
腹泻	12	7
呕吐	11	1
腹部疼痛	9	4
增加食欲	6	4
神经系统
衰弱	20.	9
嗜眠症	17	5
头晕	12	6
地震	9	0
其他
体重增加	8	2
背部疼痛	8	6
脱发	7	1

在202例丙戊酸治疗的对照临床试验中，报告了以下额外不良反应大于1%但不超过5%:

身体整体:胸痛、寒战、面部水肿、发热、不适。

心血管系统:血管舒张。

消化系统:厌食症、便秘、口干肠胃气胀,胃肠疾病(未指明)和口炎。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:外周水肿，SGOT增加，SGPT增加。

肌肉骨骼系统:腿部抽筋和肌痛。

神经系统:异常的梦想,失忆、困惑、沮丧、情绪化不稳定性失眠、紧张、感觉异常、语言障碍思维异常，以及眩晕。

呼吸系统:咳嗽的增加,呼吸困难，鼻炎鼻窦炎。

皮肤及附属物:瘙痒和皮疹。

特殊的感觉:结膜炎，耳朵障碍，味觉变态，和耳鸣。

泌尿生殖系统:膀胱炎，子宫出血和阴道出血。

上市后经验

在批准后使用STAVZOR(丙戊酸)或双丙戊酸钠期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤:发质改变，发色改变，光敏性，多形性红斑，中毒性表皮坏死松解指甲和甲床疾病，以及史蒂文斯—约翰逊综合征。

精神:情绪沮丧,精神病攻击性，精神运动性多动、敌意、注意力障碍、学习障碍和行为恶化。

神经系统:矛盾的痉挛，帕金森症

有几例急性或亚急性认知与丙戊酸治疗相关的影像学表现为脑假性萎缩的衰退和行为改变(冷漠或易怒);认知/行为改变和脑假性萎缩在丙戊酸停药后部分或完全逆转。

有急性或亚急性的报告脑病在没有升高氨丙戊酸水平升高，或者神经影像学改变。丙戊酸停药后脑病部分或完全逆转。

肌肉骨骼:骨折,减少骨密度，骨量减少，骨质疏松症和软弱。

血液:相对淋巴球增多、巨细胞增多症、低纤维蛋白原血症、白血球减少症，嗜酸性粒细胞，贫血包括macrocytic有或没有叶酸不足之处,骨髓抑制,全血细胞减少症，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症急性间断性卟啉症。

内分泌:不规则的月经,继发性闭经雄激素过多症,多毛症、高睾酮水平，隆胸，乳溢多囊卵巢疾病腮腺肿胀，肉毒碱浓度降低，低钠血症，高血糖症，和ADH分泌不当。

范可尼综合症主要发生在儿童身上的报道很少。

代谢与营养:体重增加。

生殖:无精,精子缺乏,减少了精子计数，精子活力下降，男性不孕不育精子异常形态。

泌尿生殖器的:尿床, tubulointerstitial性肾炎,尿路感染。

特殊的感觉:听力损失。

其他:过敏反应,速发型过敏反应，发育迟缓骨痛;心动过缓,皮肤的血管炎。

药物的相互作用

联合用药对丙戊酸清除的影响

影响肝酶表达水平的药物，特别是那些提高葡萄糖醛基转移酶水平的药物(如利托那韦)，可能会增加丙戊酸的清除率。例如，苯妥英、卡马西平和苯巴比妥(或普米酮)可使丙戊酸的清除率加倍。因此，与接受抗癫痫药物联合治疗的患者相比，接受单一治疗的患者通常具有更长的半衰期和更高的浓度。

相反，作为细胞色素P450同工酶抑制剂的药物，例如抗抑郁药，可能对丙戊酸清除率影响不大，因为与葡萄糖醛酸化和β -氧化相比，细胞色素P450微粒体介导的氧化是一种相对次要的次级代谢途径。

由于丙戊酸清除率的这些变化，无论何时引入或停用酶诱导药物，都应增加对丙戊酸和伴随药物浓度的监测。

以下列表提供了几种常用处方药对丙戊酸药代动力学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，也不可能详尽，因为新的相互作用不断被报道出来。

已观察到具有潜在重要相互作用的药物

阿斯匹林

联合服用阿司匹林的研究退热的儿科患者(n=6)服用丙戊酸钠(11 ~ 16 mg/kg)，发现蛋白质结合减少，并抑制新陈代谢丙戊酸钠。与单独服用丙戊酸相比，服用阿司匹林时无丙戊酸的比例增加了4倍。由2- e -丙戊酸、3- oh丙戊酸和3-酮丙戊酸组成的β-氧化途径从丙戊酸单独排泄的总代谢物的25%下降到阿司匹林存在时的8.3%。如果丙戊酸盐和阿司匹林同时服用，应注意。

碳青霉烯抗生素

据报道，在接受碳青霉烯类抗生素(例如厄他培南、亚胺培南、美罗培南;这不是一个完整的列表)，并可能导致损失癫痫发作控制。这种相互作用的机制尚不清楚。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸浓度。替代抗菌或抗惊厥的如果血清丙戊酸浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，应考虑治疗警告和注意事项]。

含雌激素激素避孕药

雌激素含激素避孕药可能会增加丙戊酸的清除，这可能导致丙戊酸浓度降低，并可能增加癫痫发作的频率。开处方者在添加或停用含雌激素产品时应监测血清丙戊酸盐浓度和临床反应。

Felbamate

一项研究涉及非甲氧胺酸与丙戊酸共同给药1200毫克/天癫痫(n=10)显示，与单独使用丙戊酸盐相比，丙戊酸盐的平均峰值浓度增加了35%(从86微克/毫升增加到115微克/毫升)。将非丙酸盐剂量增加到2,400 mg/天，丙戊酸盐的平均峰值浓度增加到133 mcg/mL(又增加16%)。当开始非苯丙酸治疗时，可能需要减少丙戊酸的剂量。

利福平

一项研究显示，每天服用利福平(600mg) 5晚后36小时给予单剂量丙戊酸(7mg /kg)，丙戊酸的口服清除率增加了40%。丙戊酸钠与利福平合用时可能需要调整剂量。

酒精

一项评估丙戊酸溶出度的体外研究表明，在乙醇存在的情况下，丙戊酸的溶出比在没有乙醇的情况下更早。这还没有在人类身上进行过研究。然而，当丙戊酸与酒精一起给药时，有可能出现较早的Tmax和较高的Cmax。如果丙戊酸与酒精一起服用，建议谨慎。

未观察到相互作用或可能在临床上不重要的相互作用的药物

抗酸药

一项涉及500 mg丙戊酸与常用抗酸剂(Maalox, Trisogel和Titralac -160 mEq剂量)共同给药的研究未显示对丙戊酸吸收程度有任何影响。

氯丙嗪

一项研究显示，对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氯丙嗪100 - 300 mg/天，丙戊酸谷底血浆水平增加15%。

氟哌啶醇

一项对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氟哌啶醇6 - 10mg /天的研究显示丙戊酸通过血浆水平没有显著变化。

西米替丁和雷尼替丁

西咪替丁和雷尼替丁不影响丙戊酸的清除率。

丙戊酸盐对其他药物的影响

丙戊酸已被发现是一些P450同工酶、环氧化物氢化酶和葡萄糖醛酸转移酶的弱抑制剂。

下面的列表提供了关于丙戊酸联合给药对几种常用处方药的药代动力学或药效学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，因为不断有新的相互作用被报道出来。

观察到丙戊酸相互作用具有潜在重要性的药物

阿米替林/去甲替林

单次口服50毫克阿米替林15名正常志愿者(10名男性和5名女性)接受丙戊酸钠(500mg BID)治疗，阿米替林的血浆清除率降低21%，去甲替林的净清除率降低34%。罕见的同时使用丙戊酸和阿米替林导致阿米替林水平升高的上市后报告已经收到。同时使用丙戊酸和阿米替林很少与毒性有关。对于同时服用丙戊酸钠和阿米替林的患者，应考虑监测阿米替林的水平。在丙戊酸存在时，应考虑降低阿米替林/去甲替林的剂量。

卡马西平/ Carbamazepine-10 11-Epoxide

卡马西平(CBZ)与卡马西平-10,11-环氧化物(CBZ- e)合用后，癫痫患者血清卡马西平(CBZ)水平下降17%，而卡马西平-10,11-环氧化物(CBZ- e)水平升高45%。

氯硝西泮

同时使用丙戊酸和氯硝西泮可能导致缺勤状态的患者有缺勤型癫痫发作的历史。

安定

丙戊酸盐取代了血浆中的安定白蛋白结合位点并抑制其代谢。在健康志愿者(n=6)中，丙戊酸酯(每日1500毫克)的联合用药使地西泮(10毫克)的游离含量增加了90%。丙戊酸存在时，游离地西泮的血浆清除率和分布体积分别降低了25%和20%。添加丙戊酸后地西泮的消除半衰期保持不变。

乙琥胺

丙戊酸抑制乙氧亚胺的代谢。健康志愿者(n=6)服用单剂量500 mg乙氧亚胺和丙戊酸盐(800 ~ 1600 mg/天)，与单独服用乙氧亚胺相比，乙氧亚胺的消除半衰期增加25%，总清除率降低15%。服用丙戊酸钠和乙氧亚胺的患者，特别是与其他抗惊厥药同时服用的患者，应监测两种药物的血清浓度变化。

拉莫三嗪

在一项涉及10名健康志愿者的稳态研究中，与丙戊酸酯共同给药时，拉莫三嗪的消除半衰期从26小时增加到70小时(增加165%)。拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时应减少剂量。严重的皮肤反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒)表皮同时使用拉莫三嗪和丙戊酸盐有坏死松解的报道。有关拉莫三嗪与丙戊酸钠同时服用的详细信息，请参阅拉莫三嗪包装说明书。

苯巴比妥

发现丙戊酸抑制苯巴比妥的代谢。正常受试者(n=6)同时服用丙戊酸钠(BID 250mg, 14天)和苯巴比妥导致半衰期增加50%，苯巴比妥血浆清除率降低30%(单剂量60mg)。在丙戊酸存在时，苯巴比妥剂量不变的排泄比例增加了50%。

有证据表明伴有或不伴有巴比妥酸盐或丙戊酸盐血清浓度显著升高的严重中枢神经系统抑制。所有同时接受巴比妥类药物治疗的患者应密切监测神经系统毒性。如有可能，应测定血清巴比妥酸盐浓度，适当时应减少巴比妥酸盐剂量。

Primidone代谢为巴比妥酸盐，可能与丙戊酸盐有类似的相互作用。

苯妥英

丙戊酸盐从血浆白蛋白结合位点取代苯妥英并抑制其肝脏代谢。在正常志愿者(n=7)中，丙戊酸盐(400 mg TID)和苯妥英(250 mg)的联合用药与苯妥英游离含量增加60%相关。丙戊酸存在时，苯妥英的总血浆清除率和表观分布容积增加30%。游离苯妥英的清除率和表观分布体积均降低了25%。

在癫痫患者中，有报道称丙戊酸盐和苯妥英联合使用会出现突破性癫痫发作。苯妥英的用量应根据临床情况调整。

异丙酚

同时使用丙戊酸盐和异丙酚可能会导致血液中异丙酚含量升高。与丙戊酸酯合用时，减少异丙酚的剂量。密切监测患者是否有镇静作用增强的迹象心血管抑郁症。

Rufinamide

根据人群药代动力学分析，丙戊酸降低了鲁非胺清除率。鲁非胺浓度增加<16%至70%，取决于丙戊酸的浓度(在高剂量或高浓度丙戊酸的儿科患者中，增幅较大)。在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应该开始低剂量的丙戊酸治疗并滴定到临床有效剂量(见剂量和给药方法]。同样，服用丙戊酸盐的患者应开始服用鲁非胺剂量低于每天10mg /kg(儿科患者)或每天400mg(成人)。

甲苯磺丁脲

从体外实验来看，当添加到接受丙戊酸治疗的患者的血浆样品中时，甲磺丁酰胺的未结合部分从20%增加到50%。这种移位的临床意义尚不清楚。

华法令阻凝剂

在一项体外研究中，丙戊酸盐使华法林的未结合部分增加了32.6%。这与治疗的相关性尚不清楚;然而,凝固如果对服用抗凝剂的患者实施丙戊酸治疗，应监测检测结果。

齐多夫定

6例血清阳性艾滋病毒丙戊酸钠(250、500 mg q8h)后齐多夫定(100 mg q8h)清除率下降38%;齐多夫定的半衰期不受影响。

未观察到相互作用或可能在临床上不重要的相互作用的药物

对乙酰氨基酚

丙戊酸对大鼠的药代动力学参数均无影响对乙酰氨基酚同时应用于3例癫痫患者。

氯氮平

在精神病患者(n=11)中，丙戊酸盐与氯氮平合用时未观察到相互作用。

锂

丙戊酸钠(BID 500 mg)和碳酸锂(300 mg TID)对正常男性志愿者(n=16)的稳态无影响动力学的锂。

氯羟去甲安定

正常男性志愿者(n=9)同时服用丙戊酸酯(BID 500 mg)和劳拉西泮(BID 1 mg)，可使劳拉西泮的血浆清除率降低17%。

奥氮平

当奥氮平与丙戊酸同时使用时，不需要调整剂量。健康成人(n=10)同时服用丙戊酸盐(BID 500 mg)和奥氮平(5mg)，可使Cmax降低15%，奥氮平AUC降低35%。

口服避孕药类固醇

给药单剂量炔雌醇(50微克)/levonorgestrel(250微克)对6名服用丙戊酸酯(200毫克BID)治疗2个月的妇女没有发现任何药代动力学相互作用。

托吡酯

同时服用丙戊酸和托吡酯与伴有或不伴有脑病的高氨血症有关[见]禁忌症和警告和注意事项]。托吡酯与丙戊酸同时服用也与体温过低对于单独耐受任何一种药物的患者。对于报告发生过体温过低的病人，检查血氨水平可能是谨慎的警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肝毒性

关于肝毒性的一般信息

在接受丙戊酸钠治疗的患者中曾发生肝功能衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的前六个月。严重或致命的肝毒性之前可能有非特异性症状，如不适、虚弱、嗜睡，面部水肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，也可能发生癫痫发作失控。应密切监测患者是否出现这些症状。治疗前应进行血清肝功能检查，治疗后应定期进行血清肝功能检查，特别是在丙戊酸治疗的前六个月。然而，医疗保健提供者不应完全依赖血清生物化学由于这些检测不一定在所有情况下都异常，但也应慎重考虑中期结果病史还有身体检查。

有肝脏病史的患者使用丙戊酸盐产品时应谨慎。服用多种抗惊厥药物的病人，儿童，那些先天性代谢性疾病，严重者癫痫疾病伴随着精神发育迟滞而那些患有器质性脑疾病的人可能特别危险。见下文，“已知或疑似线粒体疾病。”

经验表明，两岁以下儿童发生致命性肝毒性的风险要高得多，特别是那些患有上述疾病的儿童。当STAVZOR用于该患者组时，应极其谨慎地使用，并作为单独用药。应该权衡治疗的益处和风险。在逐渐变老的患者群体中，癫痫的经验表明，致命性肝毒性的发生率大大降低。

已知或疑似线粒体疾病患者

Valproate-induced急性肝衰竭而肝脏相关的死亡也有报道发生在遗传性神经代谢综合征患者中，这些患者是由基因突变引起的线粒体DNA聚合酶γ (POLG)(如alpers - hutenlocher综合征)的发生率高于没有这些综合征的患者。大多数报告的肝功能衰竭病例在这些综合征的患者中被确定为儿童和青少年。

STAVZOR禁忌用于已知有线粒体由POLG突变引起的疾病以及临床怀疑患有线粒体疾病的两岁以下儿童[见]禁忌症]。在线粒体基因突变引起的遗传性神经代谢综合征患者中，有丙戊酸盐诱导的急性肝功能衰竭和肝脏相关死亡的报道DNA聚合酶γ (POLG)(如alpers - hutenlocher综合征)的发生率高于没有这些综合征的患者。大多数报告的肝功能衰竭病例在这些综合征的患者中被确定为儿童和青少年。

如果患者有家族病史或有疑似polg相关疾病症状，包括但不限于不明原因的脑病，应怀疑polg相关疾病。难治性癫痫（焦肌阵挛),癫痫持续状态表现为发育迟缓，精神运动倒退，轴突感觉运动神经病变，肌病小脑共济失调，眼麻痹，或并发症偏头痛与枕光环。POLG突变检测应按照目前的临床实践进行诊断评估。A467T和W748S突变存在于大约2/3的糖尿病患者中常染色体隐性POLG-related紊乱。

2岁以上临床怀疑患有遗传性线粒体疾病的患者，只有在其他抗惊厥药物失效后才能使用STAVZOR。在使用STAVZOR治疗期间，应密切监测这组老年患者是否发生急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果有明显或可疑的肝功能障碍，应立即停药。在一些病例中，尽管停药，肝功能仍有进展[见]黑框警告和禁忌症]。

结构性先天缺陷

孕妇服用丙戊酸盐会对胎儿造成伤害。妊娠登记数据显示孕妇使用丙戊酸盐可引起神经导管缺损及其他结构异常(如颅面缺损、心血管畸形、尿道下裂肢体畸形)。使用丙戊酸酯的母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约四倍。证据表明叶酸前补充概念在怀孕的前三个月，降低了一般人群患先天性神经管缺陷的风险特定人群使用]。

在子宫内暴露导致智商下降

丙戊酸可引起下降智商子宫内暴露后的分数。已发表的流行病学研究表明，在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童的认知测试分数低于在子宫内暴露于另一种抗癫痫药物或没有抗癫痫药物的儿童。这些研究中规模最大的¹是一个未来的队列研究在美国和英国进行的研究发现患有产前暴露于丙戊酸钠(N=62)的儿童在6岁时的智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102 - 108])和苯妥英(108 [95% C.I. 104 - 112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都服用抗癫痫药物，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有现有的研究都有方法上的局限性，但证据的重要性支持子宫内丙戊酸暴露导致儿童智商下降的结论。

在动物研究中，产前接触丙戊酸盐的后代出现了与人类相似的畸形，并表现出神经行为缺陷特定人群使用]。

丙戊酸盐在妊娠期被禁止用于治疗预防偏头痛。患有癫痫或双相情感障碍怀孕或计划怀孕的人不应使用丙戊酸盐治疗，除非其他治疗不能提供足够的症状控制或其他不可接受的治疗。在这些妇女中，怀孕期间使用丙戊酸盐治疗的益处可能仍然大于风险。

用于有生育能力的妇女

由于丙戊酸盐对胎儿的风险是智商下降、神经发育障碍和主要先天性畸形(包括神经管缺陷)，这些可能发生在妊娠早期，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的，否则不应该给有生育潜力的妇女使用丙戊酸盐。当丙戊酸盐用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病(如预防偏头痛)时，这一点尤为重要禁忌症]。妇女在使用丙戊酸时应采取有效的避孕措施。

有生育能力的妇女应定期接受有关怀孕期间丙戊酸盐使用的相对风险和益处的咨询。这对计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩尤其重要;对于这些患者应考虑其他治疗方案[见]黑框警告和特定人群使用]。

为了防止严重癫痫发作，丙戊酸不应突然停药，因为这可能导致母体和胎儿的癫痫持续状态缺氧还有对生命的威胁。

有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于接受丙戊酸盐治疗的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸。

胰腺炎

在接受丙戊酸盐治疗的儿童和成人中都有危及生命的胰腺炎病例的报道。有些案例被描述为出血性从最初症状到死亡进展迅速有些病例发生在初次使用后不久以及使用几年后。基于报告病例的比率超过了一般人群的预期，并且在再次使用丙戊酸后出现胰腺炎复发的病例。在临床试验中，有2例胰腺炎没有选择病因在2416名患者中，代表1044名患者年的经验。应提醒患者和监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，需要及时进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用STAVZOR。应根据临床指示开始对潜在疾病进行替代治疗[见]黑框警告]。

尿素循环紊乱

STAVZOR禁忌用于已知的尿素周期紊乱(UCD)。

高氨血症脑病，有时是致命的，有报道后开始丙戊酸治疗的UCD患者，一组罕见的遗传异常，特别是鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏。在开始STAVZOR治疗之前，应考虑以下患者的UCD评估:1)有不明原因脑病或昏迷史的患者，与蛋白质负荷相关的脑病患者，妊娠相关的患者或产后脑病，不明原因的智力低下，或血浆氨升高史或谷氨酰胺;2)周期性呕吐嗜睡者，发作性极度烦躁，共济失调者，低血尿素氮（包子)，或避免摄入蛋白质;3)有UCD家族史或有不明原因婴儿死亡家族史者(尤其是男性);4)有其他UCD体征或症状者。在接受丙戊酸治疗时出现不明原因高氨血症脑病症状的患者应及时接受治疗(包括停止丙戊酸治疗)，并评估潜在的UCD[见]禁忌症和警告和注意事项]。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括STAVZOR，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析表明，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。表1显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表1:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在癫痫的临床试验中，自杀念头或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病的临床试验，但绝对风险差异在癫痫和精神疾病适应症中是相似的。

任何考虑处方STAVZOR或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血系统疾病

丙戊酸与剂量相关血小板减少症。在一项丙戊酸单药治疗癫痫患者的临床试验中，34/126例患者(27%)平均接受约50 mg/kg/天的治疗，其血小板至少有一个值≤75 x 10⁹/ L。这些患者中大约有一半停止治疗，血小板计数恢复正常。其余患者的血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg/mL(女性)或≥135 mcg/mL(男性)时，血小板减少的可能性似乎显著增加。因此，应该权衡高剂量可能带来的治疗益处与更大的不良反应发生率的可能性。丙戊酸盐的使用也与其他细胞系和骨髓异常增生的减少有关。

由于细胞减少的报道，抑制的第二阶段血小板聚集和凝血参数异常(如低纤维蛋白原凝血因子缺乏;收购了血管性血友病(血管性血友病)，建议在开始治疗前和定期进行全血细胞计数和凝血试验。建议接受STAVZOR的患者在计划手术前和妊娠期间监测血液计数和凝血参数[见]特定人群使用]。出血、瘀伤或疾病的迹象止血/凝血是减少剂量或停止治疗的指征。

Hyperammonemia

据报道，高氨血症与丙戊酸治疗有关，尽管肝功能检查正常，但仍可能存在。出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑为高氨血症脑病，并测量氨水平。出现体温过低的患者也应考虑高氨血症[见]警告和注意事项]。

如果氨升高，丙戊酸盐治疗应停止。应采取适当的干预措施治疗高氨血症，并对此类患者进行潜在尿素循环障碍的调查[见]禁忌症和警告和注意事项]。

无症状的氨升高更常见，当出现时，需要密切监测血浆氨水平。如果升高持续，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

伴随使用托吡酯的高氨血症和脑病

同时服用托吡酯和丙戊酸与单独耐受任何一种药物的患者伴有或不伴有脑病的高氨血症有关。高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡或呕吐。体温过低也可能是高氨血症的一种表现警告和注意事项]。

在大多数情况下，症状和体征随着停药而减轻。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用。先天性代谢缺陷或肝线粒体活性降低的患者伴或不伴脑病的高氨血症风险可能增加。虽然没有研究，托吡酯和丙戊酸的相互作用可能会加剧现有的缺陷或暴露易感人群的缺陷。对于出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑为高氨血症脑病，并测量氨水平[见]禁忌症和警告和注意事项]。

体温过低

低体温，定义为身体核心温度意外下降至< 35°C(95°F)，有报道称与丙戊酸治疗相关，同时伴有高氨血症或无高氨血症。在开始托吡酯治疗或增加托吡酯日剂量后，托吡酯与丙戊酸同时使用的患者也可能发生这种不良反应药物的相互作用]。出现低温症的患者应考虑停用丙戊酸盐，低温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、精神错乱、昏迷和其他主要器官系统(如心血管和呼吸系统)的显著改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏症，在服用丙戊酸盐的患者中有报道。DRESS可能致命或危及生命。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病，和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎肾炎，血液学异常心肌炎,或肌炎有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，丙戊酸钠应停用，不能重新使用。

碳青霉烯类抗生素的相互作用

碳青霉烯类抗生素(例如，厄他培南、亚胺培南、美罗培南;这不是一个完整的列表)可能降低血清丙戊酸浓度到亚治疗水平，导致癫痫发作失去控制。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，应考虑使用其他抗菌或抗惊厥药物治疗药物的相互作用]。

老年人嗜睡

在一项双盲、多中心试验中，丙戊酸治疗老年患者痴呆(平均年龄= 83岁)，剂量增加125毫克/天至20毫克/公斤/天的目标剂量。与安慰剂组相比，丙戊酸组患者嗜睡的比例明显更高，尽管没有统计学意义，但患者脱水的比例更高。停止治疗嗜睡的比例也明显高于安慰剂组。在一些嗜睡(大约一半)的患者中，营养摄入减少和体重减轻有关。经历这些事件的患者有较低的基线白蛋白浓度、较低的丙戊酸清除率和较高的BUN的趋势。对于老年患者，应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少的患者和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

监测:药物血药浓度

由于丙戊酸可能与同时使用的具有酶诱导作用的药物相互作用，建议在治疗早期定期测定丙戊酸和伴随用药的血药浓度[见]药物的相互作用]。

对酮和甲状腺功能试验的影响

丙戊酸在尿液中作为酮代谢产物部分消除，这可能导致对尿液的错误解释酮测试。

有报道称甲状腺与丙戊酸相关的功能试验这些的临床意义尚不清楚。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有体外研究表明丙戊酸盐能刺激HIV病毒的复制巨细胞病毒病毒在一定的实验条件下。临床后果，如果有的话，尚不清楚。此外，这些体外研究结果的相关性对于接受最大抑制的患者是不确定的抗逆转录病毒疗法。然而，在解释接受丙戊酸治疗的hiv感染患者的病毒载量定期监测结果或临床随访cmv感染患者时，应牢记这些数据。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

肝毒性

提醒患者及监护人注意恶心、呕吐、腹痛、厌食、腹泻、衰弱和/或黄疸可能是肝毒性的症状，因此，需要进一步的医学评估迅速[见警告和注意事项]。

胰腺炎

警告患者和监护人腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，因此需要及时进行进一步的医疗评估[见]警告和注意事项]。

出生缺陷和智商下降

告知孕妇和有生育潜力的妇女(包括开始进入青春期的女孩)，怀孕期间使用丙戊酸盐会增加在子宫内接触丙戊酸盐的儿童出生缺陷、智商下降和神经发育障碍的风险。建议妇女在使用丙戊酸盐时采取有效的避孕措施。在适当的时候，向这些患者咨询其他治疗方案。当丙戊酸盐被考虑用于通常与永久性伤害或死亡无关的病症时，这一点尤其重要(例如，预防疾病)偏头痛)(见禁忌症，警告和注意事项和特定人群使用]。

怀孕注册表

建议妇女讨论生育潜力怀孕计划与医生联系，如果认为自己怀孕了，立即与医生联系。

如果怀孕，鼓励服用STAVZOR的妇女在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。患者可以拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/特定人群使用]。

自杀的想法和行为

告知患者、其护理人员和家属，aed(包括STAVZOR)可能会增加自杀想法和行为的风险，并应被告知需要警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自残想法的出现。指导患者、护理人员和家属立即向医疗保健提供者报告所关注的行为[见]警告和注意事项]。

Hyperammonemia

告知患者与高氨血症性脑病相关的体征和症状，并告知如果出现任何这些症状，应告知处方医生[见]警告和注意事项]。

中枢神经系统抑郁

由于丙戊酸盐产品可能导致中枢神经系统抑制，特别是与另一种中枢神经系统抑制剂(如酒精)联合使用时，建议患者不要从事危险活动，如驾驶汽车或操作危险机械，直到确定他们不会因药物而昏昏欲睡。

多器官超敏反应

告知患者，伴有其他器官系统受累(皮疹、淋巴结病等)的发热可能与药物有关，应立即向医生报告[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

大鼠和小鼠口服丙戊酸钠，剂量分别为80和170 mg/kg/天(小于以mg/m²为基础的人类最大推荐剂量)，持续2年。研究的主要发现是高剂量丙戊酸雄性大鼠皮下纤维肉瘤的发生率增加，并有剂量相关的趋势良性的服用丙戊酸钠的雄性小鼠肺腺瘤。这些发现对人类的意义尚不清楚。

诱变

丙戊酸钠在体外细菌试验中不具有诱变作用(艾姆斯测试)，没有生产占主导地位的致命的在小鼠体内的细胞遗传学研究中，并没有增加染色体畸变的频率。姐妹染色单体交换(SCE)的频率增加在一项癫痫儿童服用丙戊酸酯的研究中有报道，但在另一项成人研究中未观察到这种关联。有一些证据表明，SCE频率增加可能与癫痫有关。SCE频率增加的生物学意义尚不清楚。

生育能力受损

丙戊酸钠对幼年和成年大鼠和狗的慢性毒性研究表明，其毒性降低精子发生和睾丸萎缩大鼠口服剂量为400mg /kg/天或更高(以mg/m²为基础，约等于或大于人类最大推荐剂量(MRHD))，狗口服剂量为150mg /kg/天或更高(以mg/m²为基础，约为MRHD的1.4倍或更高)。在大鼠中进行的生育研究表明，口服丙戊酸盐剂量高达350 mg/kg/天(大约等于MRHD，以mg/m²为基础)60天，对生育能力没有影响。丙戊酸对人类睾丸发育、精子产生和生育能力的影响尚不清楚。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(包括STAVZOR)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用STAVZOR的妇女通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/注册北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处。这必须由病人自己来做。

风险概述

在预防偏头痛方面，丙戊酸禁忌用于孕妇和未采取有效避孕措施的育龄妇女禁忌症]。

对于癫痫或双相情感障碍，丙戊酸不应用于怀孕或计划怀孕的妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面不可接受[见]黑框警告和警告和注意事项]。怀孕期间服用丙戊酸的癫痫妇女不应突然停用丙戊酸，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。

孕妇在怀孕期间使用丙戊酸盐的任何适应症都会增加先天性畸形的风险，特别是神经管缺陷，包括脊柱裂，但也包括涉及其他身体系统的畸形(例如，颅面缺陷，包括口腔裂、心血管畸形、尿道下裂、肢体畸形)。这种风险是剂量依赖性的;但是，不能确定低于该剂量就不存在危险的阈值剂量。子宫内暴露于丙戊酸盐也可能导致听力损伤或听力丧失。与单一AED治疗相比，丙戊酸钠联合其他AED治疗与先天性畸形的发生率增加有关。主要结构异常的风险在妊娠的前三个月是最大的;然而，在整个妊娠期间使用丙戊酸盐可能会产生其他严重的发育影响。在怀孕期间使用丙戊酸的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约4倍[见]警告和注意事项和数据(人类)]。

流行病学研究表明，与在子宫内接触其他AED或没有AED的儿童相比，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童智商得分较低，神经发育障碍的风险更高[见]警告和注意事项和数据(人类)]。

一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍[参见数据(人类)]。

在动物研究中，怀孕期间服用丙戊酸会导致胎儿结构畸形，类似于在人类中看到的情况，并且在临床相关剂量下会导致后代神经行为缺陷[见]数据(动物)]。

有报道称低血糖症妊娠期间母亲使用丙戊酸钠后新生儿和婴儿肝功能衰竭的致命病例。

服用丙戊酸盐的孕妇可能出现肝功能衰竭或凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少，这可能导致出血并发症新生儿包括死亡[参见警告和注意事项]。

应向使用丙戊酸的孕妇提供可用的产前诊断检测，以检测神经管和其他缺陷。

有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸警告和注意事项]。

所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2 - 4%和15 - 20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

为了防止严重癫痫发作，女性癫痫患者不应突然停用丙戊酸钠，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。即使是轻微的癫痫发作也可能对发育中的胚胎或胎儿造成一定的危害警告和注意事项]。然而，在个别病例中，如果癫痫发作的严重程度和频率对患者不构成严重威胁，可以考虑在怀孕前和怀孕期间停药。

产妇不良反应

服用丙戊酸钠的孕妇可能出现凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少，这可能导致新生儿出血性并发症，包括死亡[见]警告和注意事项]。如果妊娠期间使用丙戊酸盐，应仔细监测母亲的凝血参数。如果在母亲中出现异常，那么这些参数也应该在新生儿中进行监测。

服用丙戊酸盐的患者可能出现肝功能衰竭黑框警告和警告和注意事项]。在母体妊娠期间使用丙戊酸后，在子宫内暴露于丙戊酸的婴儿肝功能衰竭的致命病例也有报道。

母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐的新生儿有低血糖的报道。

数据

人类

神经管缺陷和其他结构异常

有大量证据表明，子宫内接触丙戊酸盐会增加神经管缺陷和其他结构异常的风险。根据美国疾病控制与预防中心(cdc)国家出生缺陷预防网络公布的数据，一般人群中脊柱裂的风险约为0.06至0.07%(每10,000名新生儿中有6至7名)，而子宫内丙戊酸盐暴露后的风险估计约为1%至2%(每10,000名新生儿中有100至200名)。

NAAED妊娠登记处报告了一项重大畸形怀孕期间平均每天接受1000毫克丙戊酸单药治疗的妇女的后代发病率为9-11%。这些数据显示，在子宫内暴露于丙戊酸盐后发生任何重大畸形的风险比在子宫内暴露于其他单一治疗的aed后的风险增加了5倍。主要的先天性畸形包括神经管缺陷、心血管畸形、颅面缺陷(如唇裂、颅缝早闭)、尿道下裂、肢体畸形(例如:畸形足，多指趾畸形)，以及涉及其他身体系统的其他不同严重程度的畸形[见警告和注意事项]。

对智商和神经发育的影响

已发表的流行病学研究表明，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童的智商得分低于在子宫内接触其他AED或没有AED的儿童。这些研究中规模最大的¹在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究发现，产前暴露于丙戊酸盐(n=62)的儿童在6岁时的智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102 - 108])和苯托英(108 [95% C.I. 104 - 112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都暴露在aed下，智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时期有关，因此无法评估警告和注意事项]。

尽管现有的研究在方法上存在局限性，但证据的重要性支持子宫内丙戊酸暴露与随后对神经发育的不利影响之间存在因果关系，包括自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍(注意力缺陷多动症）.一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍的风险。在这项研究中，怀孕期间使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子患自闭症谱系障碍的风险是怀孕期间未使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子的2.9倍(95%置信区间[CI]: 1.7-4.9)。丙戊酸暴露儿童患自闭症谱系障碍的绝对风险为4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%)，未暴露于丙戊酸产品的儿童为1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%)。另一项观察性研究发现，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童患ADHD的风险增加(调整后的HR为1.48;95% CI, 1.09-2.00)。由于这些研究本质上是观察性的，关于子宫内丙戊酸暴露与自闭症谱系障碍和多动症风险增加之间的因果关系的结论不能被认为是确定的。

其他

有已发表的病例报告，在怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代发生致命性肝功能衰竭。

动物

在对小鼠、大鼠、兔子和猴子进行的发育毒性研究中，胎儿结构异常的发生率增加，宫内生长迟缓在器官发生期间，妊娠动物按临床相关剂量(按体表面积[mg/m²]计算)给药丙戊酸后发生胚胎-胎儿死亡。丙戊酸钠诱导多器官系统畸形，包括骨骼、心脏和泌尿生殖缺陷。在小鼠中，除了其他畸形外，在器官发生的关键时期服用丙戊酸后还报道了胎儿神经管缺陷产生畸形的反应与母体药物峰值水平相关。行为异常(包括认知、运动和社会交往缺陷)和脑组织病理学改变也在产前暴露于临床相关剂量丙戊酸的小鼠和大鼠后代中有报道。

泌乳

风险概述

丙戊酸盐在人乳中排泄。已发表文献中的数据描述了母乳中丙戊酸盐的存在(范围:0.4微克/毫升至3.9微克/毫升)，相当于母体血清水平的1%至10%。从出生后3天至分娩后12周母乳喂养的婴儿中采集的丙戊酸血清浓度范围为0.7微克/毫升至4微克/毫升，为母体血清丙戊酸水平的1%至6%。一项已发表的针对6岁以下儿童的研究没有报告通过母乳接触丙戊酸盐对发育或认知的不良影响数据(人类)]。

没有数据评估STAVZOR对产奶量或排泄的影响。

临床考虑

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对STAVZOR的临床需求以及STAVZOR或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

监测母乳喂养的婴儿是否有肝损伤的迹象，包括黄疸和不寻常的瘀伤或出血。有报道称，怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代出现肝功能衰竭和凝血异常特定人群使用]。

数据

人类

在一项已发表的研究中，从11名癫痫患者中获得母乳和母亲血液样本，这些患者在产后3至6天服用丙戊酸盐，剂量从300毫克/天到2400毫克/天不等。在4例仅服用丙戊酸盐的患者中，母乳中丙戊酸盐的平均浓度为1.8微克/毫升(范围:1.1微克/毫升至2.2微克/毫升)，相当于母体血浆浓度的4.8%(范围:2.7%至7.4%)。在所有患者中(其中7人同时服用其他aed)，母乳浓度(1.8 mcg/mL，范围:0.4 mcg/mL至3.9 mcg/mL)和母体血浆比率(5.1%，范围:1.3%至9.6%)的结果相似。

一项已发表的研究测量了6对母乳喂养的母婴在母亲治疗双相情感障碍期间的血清丙戊酸水平(750毫克/天或1000毫克/天)。没有母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐，婴儿在评估时的年龄从4周到19周。婴儿血清水平从0.7微克/毫升到1.5微克/毫升不等。当母体血清丙戊酸水平接近或在治疗范围内时，婴儿暴露量为母体水平的0.9%至2.3%。同样，在两份已发表的病例报告中，在3个月和1个月大的婴儿母乳喂养期间，母亲的剂量分别为500毫克/天或750毫克/天，婴儿的暴露量分别为母亲的1.5%和6%。

一项前瞻性观察性多中心研究评估了使用AED对儿童神经发育的长期影响。接受癫痫单一疗法的孕妇被纳入研究，并对她们3岁和6岁的孩子进行评估。母亲在母乳喂养期间继续接受AED治疗。母乳喂养和非母乳喂养儿童3岁时的调整智商分别为93 (n = 11)和90 (n = 24)。6岁时，母乳喂养和非母乳喂养儿童的得分分别为106 (n = 11)和94 (n = 25) (p = 0.04)。

对于6岁时评估的其他认知领域，没有观察到通过母乳持续暴露于AED(包括丙戊酸盐)的不良认知影响。

生殖潜能的女性和男性

避孕

有生育潜力的妇女在服用丙戊酸盐时应采取有效的避孕措施黑框警告，警告和注意事项，药物的相互作用,特定人群使用]。当丙戊酸盐被考虑用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病时，如预防偏头痛，这一点尤为重要禁忌症]。

不孕不育

有报道称男性不育症与丙戊酸治疗同时发生不良反应]。

在动物研究中，以临床相关剂量口服丙戊酸盐会对雄性产生不利的生殖影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

经验表明，2岁以下的儿科患者发生致命性肝毒性的风险相当高，特别是那些有上述情况的患者黑框警告和警告和注意事项]。当丙戊酸用于该患者组时，应极其谨慎地使用，并作为单独用药。应该权衡治疗的益处和风险。2岁以上癫痫患者的经验表明，在逐渐变老的患者群体中，致命性肝毒性的发生率显著降低。

年幼的儿童，特别是那些接受酶诱导药物的儿童，将需要更大的维持剂量来达到目标的总丙戊酸和非结合丙戊酸浓度。

游离分数的可变性限制了监测血清丙戊酸总浓度的临床应用。对儿童丙戊酸浓度的解释应考虑影响肝脏代谢和蛋白质结合的因素。

丙戊酸尚未被证实对治疗10岁以下儿童部分性癫痫发作是安全有效的。

儿科临床试验

在七项儿科临床试验中研究了丙戊酸盐。

一项双盲安慰剂对照试验评估了丙戊酸酯治疗躁狂在150名10到17岁的患者中，76人服用丙戊酸盐。疗效尚未确定。

一项双盲安慰剂对照试验评估了304名12 - 17岁患者丙戊酸酯治疗偏头痛的疗效，其中231人服用丙戊酸酯。疗效尚未确定。基于这项研究的结果，丙戊酸盐对12岁以下的偏头痛患者并不有效。

其余5项试验为长期安全性研究。进行了两项为期六个月的儿科研究，以评估丙戊酸盐用于躁狂指征的长期安全性(292例10至17岁的患者)。进行了两项为期12个月的儿科研究，以评估丙戊酸盐用于偏头痛指征的长期安全性(353例12至17岁的患者)。一项为期12个月的研究评估丙戊酸钠在部分性癫痫发作指征中的安全性(169例3 - 10岁患者)。

小儿丙戊酸的安全性和耐受性与成人相当不良反应]。

幼年动物毒理学

在对未成熟动物丙戊酸的研究中，在成年动物中未观察到的毒性作用包括视网膜发育不良在大鼠治疗期间新生儿期间(从出生后第4天开始)和大鼠肾毒性在新生期和幼年期(从出生后第14天开始)处理。这些发现的无效应剂量小于以mg/m²为基础的最大推荐人体剂量。

老年使用

没有65岁以上的患者被纳入双相躁狂症相关的双盲前瞻性临床试验。在583例患者的病例回顾研究中，72例患者(12%)年龄大于65岁。65岁以上的患者报告意外伤害、感染、疼痛、嗜睡和震颤的比例较高。

丙戊酸停药偶尔与后两种事件有关。目前尚不清楚这些事件是否表明额外的风险，还是由于这些患者先前存在的医学疾病和伴随的药物使用。

一项对老年痴呆患者的研究显示药物相关性嗜睡和停止嗜睡[见]警告和注意事项]。这些患者应减少起始剂量，对于嗜睡过度的患者应考虑减少剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

目前还没有足够的信息来确定丙戊酸预防65岁以上患者偏头痛的安全性和有效性。老年患者(年龄范围:68至89岁)消除丙戊酸盐的能力已被证明比年轻人(年龄范围:22至26岁)要低[见]临床药理学]。

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。6岁时胎儿抗癫痫药物暴露和认知结局(NEAD研究):一项前瞻性观察研究。《柳叶刀》神经学2013;12(3): 244 - 252。

过量

过量服用丙戊酸可能导致嗜睡，心传导阻滞，深度昏迷，和高钠血。有死亡报告;然而，患者在丙戊酸水平高达2120微克/毫升后恢复。在药物过量的情况下，不与蛋白质结合的药物比例很高血液透析或串联血液透析加血液灌流可导致显著的药物去除。的好处胃灌洗或呕吐会随着摄入后的时间而变化。一般支持措施应特别注意维持足够的尿量。

烯丙羟吗啡酮据报道可以逆转丙戊酸过量对中枢神经系统的抑制作用。因为纳洛酮理论上也可以逆转丙戊酸的抗癫痫作用，所以在癫痫患者中应谨慎使用。

禁忌症

• STAVZOR不应用于有肝脏疾病或明显肝功能障碍的患者警告和注意事项]。
• STAVZOR禁忌用于已知有线粒体DNA聚合酶γ (POLG;例如,
• alpers - hutenlocher综合征)和两岁以下被怀疑患有polg相关疾病的儿童[见]警告和注意事项]。
• STAVZOR禁忌用于已知对该药过敏的患者警告和注意事项]。
• STAVZOR禁忌用于已知尿素循环障碍的患者警告和注意事项]。
• 用于预防偏头痛:STAVZOR禁忌用于孕妇和未使用有效避孕措施的育龄妇女警告和注意事项和特定人群使用]。

临床药理学

作用机制

丙戊酸解离成丙戊酸离子胃肠道。丙戊酸发挥其治疗作用的机制尚未确定。有人认为它在癫痫中的活动与大脑中增加的γ-氨基丁酸(GABA)。

药效学

血浆浓度与临床反应之间的关系尚未得到很好的证明。其中一个影响因素是丙戊酸盐的非线性、浓度依赖性蛋白质结合，影响药物的清除率。因此，监测总血清丙戊酸盐不能提供一个可靠的指标生物活性丙戊酸钠的物种。

例如，由于丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40微克/毫升时的约10%增加到130微克/毫升时的18.5%。在老年人、高脂血症患者和肝肾疾病患者中，游离分数高于预期。

癫痫

癫痫的治疗范围通常被认为是50至100微克/毫升的总丙戊酸，尽管一些患者可以控制较低或较高的血浆浓度。

躁狂

在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中，患者的最低血浆浓度在50至125微克/毫升之间，以达到临床反应[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

吸收和生物利用度

单剂量随机试验交叉研究比较STAVZOR 500 mg胶囊与500 mg Depakote缓释片。这些研究表明，就丙戊酸而言，两种产品在禁食条件下具有相似的血浆浓度-时间分布，尽管STAVZOR的中位Tmax发生得更早(2.0小时对3.5小时)。与食物共同给药增加了STAVZOR的Tmax(不进食2.0小时，有食物约4.8小时)，并导致丙戊酸Cmax降低23%，尽管系统暴露(AUC)没有变化。

尽管丙戊酸盐离子的吸收率可能随使用条件(如禁食或服药)而变化餐后)，在长期用于治疗癫痫的稳态条件下，这些差异的临床重要性应该不大。然而，不同丙戊酸产品的Tmax和Cmax的差异可能在治疗开始时很重要。例如，在单剂量研究中，喂养对胶囊的吸收速度有影响(Tmax从2.3小时增加到6.1小时)。

虽然胃肠道的吸收率和丙戊酸血浆浓度的波动随给药方案的不同而变化，但丙戊酸作为抗惊厥药长期使用的疗效不太可能受到影响。从每天一次到每天4次给药方案的经验，以及在灵长类癫痫模型中涉及恒定速率输注的研究表明，每日总全身生物利用度(吸收程度)是癫痫发作控制的主要决定因素，从临床实践的角度来看，血浆峰谷浓度比的差异无关紧要。吸收率是否影响丙戊酸作为抗躁狂或抗偏头痛药物的疗效尚不清楚。在治疗癫痫患者时，口服丙戊酸盐产品与食物同时服用不应引起临床问题[见]剂量和给药方法]。

一项评估丙戊酸溶出度的体外研究表明，在乙醇存在的情况下，丙戊酸的溶出比在没有乙醇的情况下更早。这还没有在人类身上进行过研究。然而，当丙戊酸与酒精一起给药时，有可能出现较早的Tmax和较高的Cmax。

任何剂量给药的改变，或联合用药的增加或停药，通常应密切监测临床状况和丙戊酸血药浓度。

分布

蛋白结合

丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40 mcg/mL时的约10%增加到130 mcg/mL时的18.5%。在老年人、慢性肝病患者、肾功能损害患者和存在其他药物(如阿司匹林)的情况下，丙戊酸的蛋白质结合减少。相反，丙戊酸盐可能取代某些蛋白质结合的药物(如苯妥英、卡马西平、华法林和甲苯丁胺)[见]药物的相互作用有关丙戊酸与其他药物的药代动力学相互作用的更多详细信息]。

中枢神经系统分布

丙戊酸盐浓度脑脊髓液（脑脊液)血浆中约未结合的浓度(约占总浓度的10%)。

新陈代谢

丙戊酸盐几乎完全由肝脏代谢。在接受单药治疗的成人患者中，30%至50%的给药剂量以葡萄糖醛酸盐缀合物的形式出现在尿液中。线粒体β氧化是另一个主要的代谢途径，通常占剂量的40%以上。通常，只有不到15%至20%的剂量被其他氧化机制所消除。不到3%的给药剂量不变地随尿液排出。

剂量与丙戊酸总浓度呈非线性关系;浓度不随剂量成比例增加，而是由于饱和血浆蛋白结合而在较小程度上增加。未结合药物的动力学是线性的。

消除

总丙戊酸钠的平均血浆清除率和分布容积分别为0.56 L/hr/1.73 m²和11 L/1.73 m²。游离丙戊酸的平均血浆清除率和分布容积分别为4.6 L/hr/1.73 m²和92 L/1.73 m²。丙戊酸单药治疗的平均终末半衰期为口服剂量250 - 1000mg后9 - 16小时。

引用的估计主要适用于不服用影响肝代谢酶系统药物的患者。例如，服用酶诱导抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英和苯巴比妥)的患者会更快地清除丙戊酸。由于丙戊酸清除率的这些变化，当引入或停用抗癫痫药物时，应加强对抗癫痫药物浓度的监测。

特殊人群

年龄的影响

• 新生儿
  与年龄较大的儿童和成人相比，出生后2个月内的儿童消除丙戊酸盐的能力明显下降。这是由于清除率降低(可能是由于葡萄糖醛基转移酶和其他参与丙戊酸消除的酶系统的发育延迟)以及分布体积增加(部分是由于血浆蛋白结合减少)。例如，在一项研究中，10天以下儿童的半衰期为10至67小时，而2个月以上儿童的半衰期为7至13小时。
• 孩子们
  儿科患者(即3个月至10岁)以体重(即mL/min/kg)表示的清除率比成人高50%。10岁以上儿童的药代动力学参数与成人相近。
• 上了年纪的
  老年患者(年龄范围:68至89岁)消除丙戊酸盐的能力已被证明比年轻人(年龄范围:22至26岁)降低。内在净空降低39%;游离分数增加了44%。因此，老年人的初始剂量应减少[见剂量和给药方法]。

性别的影响

男性和女性的体表面积调整的游离清除率没有差异(分别为4.8±0.17和4.7±0.07 L/hr / 1.73 m²)。

种族的影响

种族对丙戊酸酯动力学的影响尚未研究。

疾病的影响

• 肝脏疾病
  肝病损害了丙戊酸的清除能力。在一项研究中，游离丙戊酸清除率降低了50%的7例患者肝硬化在4例急性肝炎患者中，与6例健康受试者相比，降低了16%。在那项研究中，丙戊酸的半衰期从12小时增加到18小时。肝病也与白蛋白浓度降低和丙戊酸未结合部分增加(2- 2.6倍)有关。因此，监测总浓度可能会产生误导，因为肝病患者的游离浓度可能大幅升高，而总浓度可能看起来正常[见]黑框警告，禁忌症,警告和注意事项]。
• 肾脏疾病
  据报道，肾功能衰竭患者丙戊酸的非结合清除率略有降低(27%)(肌酐清除率< 10 mL/分钟);然而，血液透析通常会使丙戊酸盐浓度降低约20%。因此，对于肾功能衰竭患者，似乎不需要调整剂量。这些患者的蛋白质结合显著减少;因此，监测总浓度可能会产生误导。

血浆水平及临床疗效观察

血浆浓度与临床反应之间的关系尚未得到很好的证明。其中一个影响因素是丙戊酸盐的非线性、浓度依赖性蛋白质结合，影响药物的清除率。因此，监测总血清丙戊酸不能提供一个可靠的指标的生物活性丙戊酸种类。

例如，由于丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40微克/毫升时的约10%增加到130微克/毫升时的18.5%。在老年人、高脂血症患者和肝肾疾病患者中，游离分数高于预期。

癫痫

癫痫的治疗范围通常被认为是50至100微克/毫升的总丙戊酸，尽管一些患者可以控制较低或较高的血浆浓度。

躁狂

在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中，患者的最低血浆浓度在50至125微克/毫升之间，以达到临床反应[见]剂量和给药方法]。

临床研究

躁狂

丙戊酸治疗急性躁狂症的有效性在两项为期3周的安慰剂对照平行组研究中得到证实。

研究1

第一项研究招募了符合条件的成年患者需求侧管理双相情感障碍的-III-R标准和因急性躁狂症住院的患者。此外，他们有对碳酸锂治疗无效或不耐受的病史。丙戊酸起始剂量为250 mg TID，并调整至血清丙戊酸浓度在第7天达到50至100 mcg/mL。在本研究中，在第7天、第14天和第21天，完成者的平均丙戊酸剂量分别为1,118、1,525和2,402 mg/天。采用青年躁狂症评定量表(YMRS;评分范围从0-60)，增强型精神病学简要评定量表(BPRS-A)和全球评估量表(GAS)。基线评分和第3周终点(lastobservation- carry -forward [LOCF])的基线变化如下:

表6:研究1

总分
集团	基线1	给第三周的提单2	区别3.
安慰剂	28.8	+ 0.2
丙戊酸钠	28.5	-9.5	9.7
BPRS-A总分
集团	基线1	给第三周的提单2	区别3.
安慰剂	76.2	+ 1.8
丙戊酸钠	76.4	-17.0	18.8
气体分
集团	基线1	给第三周的提单2	区别3.
安慰剂	31.8	0.0
丙戊酸钠	30.3	+ 18.1	18.1
1基线平均得分 2从基线到第3周的变化(LOCF) 3.丙戊酸钠和安慰剂从基线到第3周终点(LOCF)变化的差异

丙戊酸盐在统计学上显著优于安慰剂在所有三个测量结果。

研究2

第二项研究招募了符合躁狂障碍研究诊断标准并因急性躁狂住院的成年患者。丙戊酸起始剂量为250 mg TID，并在750至2500 mg/天的剂量范围内调整，使血清丙戊酸浓度在40至150 mcg/mL的范围内。在本研究中，在第7天、第14天和第21天，完成者的平均丙戊酸剂量分别为1,116、1,683和2,006 mg/天。研究2还包括锂组，在第7、14和21天，完成者的锂剂量分别为1312、1869和1984 mg/天。对患者进行躁狂评定量表(MRS;评分范围为11 ~ 63)，主要观察指标为MRS总分和MRS的两个分量表即躁狂综合征量表(MSS)和行为与意念量表(BIS)的得分。第3周终点(LOCF)分析的基线评分和基线变化如下:

表7:研究2

MRS总分
集团	基线1	提单至第21天2	区别3.
安慰剂	38.9	-4.4
锂	37.9	-10.5	6.1
丙戊酸钠	38.1	-9.5	5.1
MSS总分
集团	基线1	提单至第21天2	区别3.
安慰剂	18.9	-2.5
锂	18.5	-6.2	3.7
丙戊酸钠	18.9	-6.0	3.5
BIS总分
集团	基线1	提单至第21天2	区别3.
安慰剂	16.4	-1.4
锂	16.0	-3.8	2.4
丙戊酸钠	15.7	-3.2	1.8
1基线平均得分 2从基线到第21天的变化(LOCF) 3.丙戊酸与安慰剂、锂与安慰剂从基线到第21天终点(LOCF)的变化差异

丙戊酸盐在统计学上显著优于安慰剂在所有三个测量结果。一项关于年龄和性别对结果影响的探索性分析并未显示年龄或性别对结果的反应有任何差异。

各治疗组症状评分较基线降低≥30%的患者百分比比较，按研究分开，见图1。

图1:症状评分较基线降低≥30%的患者百分比

癫痫

在两项对照试验中，丙戊酸酯在降低单独或与其他癫痫发作类型相关的复杂部分性癫痫发作(CPS)发生率方面的疗效得到了证实。

在一项采用附加设计(辅助治疗)的多诊所安慰剂对照研究中，144名患者在8周的单药治疗期间每8周持续遭受8次或更多CPS，卡马西平或苯妥英剂量足以确保血浆浓度在“治疗范围”内，随机接受丙戊酸盐或安慰剂，除了原始抗癫痫药物(AED)。随机选取的患者将被随访16周。下表列出了调查结果。

表8:辅助治疗研究每8周CPS的中位发病率

附加治疗	患者人数	基线发病率	实验发病率
丙戊酸钠	75	16.0	8.9 *
安慰剂	69	14.5	11.5
在p≤0.05水平上，丙戊酸组比安慰剂组从基线的减少有统计学意义。

图2显示了患者比例(X轴)，其复杂部分性癫痫发作率较基线降低的百分比至少与辅助治疗研究中Y轴显示的百分比相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。该图显示，与安慰剂相比，丙戊酸酯组患者达到任何特定水平改善的比例始终较高。例如，45%接受丙戊酸治疗的患者复杂部分癫痫发作率降低≥50%，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为23%。

图2

第二项研究评估了丙戊酸盐作为唯一的AED时降低CPS发生率的能力。该研究比较了随机分到高剂量组和低剂量组的患者中CPS的发生率。有资格进入本研究的随机比较阶段的患者只有:1)在8至12周的单药治疗期间，每4周持续经历2次或更多的CPS，并使用足够剂量的AED(即苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或普米酮)，2)他们在2周的间隔内成功过渡到丙戊酸盐。进入随机阶段的患者随后被给予指定的目标剂量，逐渐减少其伴随的AED，并随访长达22周。然而，只有不到50%的随机患者完成了研究。在转换为丙戊酸单药治疗的患者中，低剂量组和高剂量组在单药治疗期间的平均丙戊酸总浓度分别为71和123微克/毫升。

下表列出了至少进行一次随机化后评估的所有随机患者的结果。

表9:单药治疗研究每8周CPS的中位发病率

治疗	患者人数	基线发病率	随机相位发生率
高剂量丙戊酸钠	131	13.2	10.7 *
低剂量丙戊酸钠	134	14.2	13.8
*在p≤0.05水平上，高剂量组比低剂量组较基线的减少有统计学意义。

图3显示了患者比例(X轴)，其复杂部分性癫痫发作率从基线下降的百分比至少与单药治疗研究中Y轴显示的百分比相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，用于更有效治疗的曲线被移到用于较不有效治疗的曲线的左侧。该图显示，高剂量丙戊酸盐患者达到任何特定水平的降低的比例始终高于低剂量丙戊酸盐患者。例如，当从卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮单药治疗转向高剂量丙戊酸单药治疗时，63%的患者复杂部分性癫痫发作率没有变化或减少，而接受低剂量丙戊酸的患者中这一比例为54%。

图3

偏头痛

2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果证实了丙戊酸钠预防治疗偏头痛的有效性。

两项研究采用了基本相同的设计，并招募了有或无先兆偏头痛病史(持续时间至少6个月)的患者，这些患者在入组前的3个月内每月至少经历2次偏头痛。排除集束性头痛患者。有生育能力的妇女被完全排除在一项研究之外，但在另一项研究中，如果她们被认为采取了有效的避孕方法，则被允许。

在每项研究中，在4周的单盲安慰剂基线期后，患者在双盲条件下随机选择丙戊酸盐或安慰剂进行12周的治疗，包括4周的剂量滴定期和8周的维持期。治疗结果以治疗期4周偏头痛发生率为基础进行评估。

在第一项研究中，共有107名患者(24名男性，83名女性)，年龄从26岁到73岁，随机分为2:1，丙戊酸钠组和安慰剂组。90例患者完成了8周的维持期。药物剂量滴定，使用250毫克片剂，是个性化的研究者的自由裁量权。调整以实际/假槽总血清丙戊酸水平为指导，以保持研究的盲性。服用丙戊酸盐的患者每日剂量为500至2500毫克。剂量超过500mg，分3次给药(TID)。治疗阶段的平均剂量为1087 mg/天，导致平均谷丙戊酸总水平为72.5 mcg/mL，范围为31至133 mcg/mL。

在治疗期间，安慰剂组的平均4周偏头痛发生率为5.7，而丙戊酸组为3.5(见图4)。这些发生率有显著差异。

在第二项研究中，共有176名患者(19名男性和157名女性)，年龄从17岁到76岁不等，随机分为三个丙戊酸剂量组(500、1000或1500毫克/天)或安慰剂组。治疗分为2次(BID)。137例患者完成了8周的维持期。通过比较1,000/1,500 mg/天组和安慰剂组的4周偏头痛发生率来确定疗效。

初始剂量为每日250毫克。每4天增加250毫克(500毫克/天组8天)，直到达到随机剂量。在治疗期间，丙戊酸盐500、1000和1500 mg/d组的平均低谷总丙戊酸水平分别为39.6、62.5和72.5 mcg/mL。

根据意向治疗结果(见图4)，在治疗阶段，经基线率差异调整后，安慰剂组的平均4周偏头痛发生率为4.5，而丙戊酸500、1000和1500 mg/天组的偏头痛发生率分别为3.3、3.0和3.3。联合丙戊酸1000 / 1500 mg组的偏头痛发生率显著低于安慰剂组。

图4:平均4周偏头痛发生率

患者信息

STAVZOR®
(STAV-ZOR)
丙戊酸缓释胶囊

在您开始服用STAVZOR之前，请阅读本用药指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于STAVZOR我应该知道的最重要的信息是什么?

在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用STAVZOR。

突然停止STAVZOR可能会导致严重的问题。

STAVZOR可能导致严重的副作用，包括:

1.严重的肝损伤可导致死亡，尤其是2岁以下的儿童。这种严重肝损伤的风险更有可能发生在治疗的前6个月内。

如果您出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 恶心或呕吐持续不退
• 食欲不振
• 胃(腹部)右侧疼痛
• 尿色深
• 脸上浮肿
• 你的皮肤变黄或眼睛变白

在某些情况下，即使停药，肝损伤仍会继续。

2.STAVZOR可能会伤害您未出生的宝宝。

• 如果您在怀孕期间因任何疾病服用STAVZOR，您的宝宝将面临严重出生缺陷的风险。STAVZOR最常见的出生缺陷影响大脑和脊髓，被称为脊柱裂或神经管缺陷。在怀孕期间使用这种药物的母亲所生的婴儿中，每100个婴儿中就有1到2个出现这些缺陷。这些缺陷可能在第一个月就开始了，甚至在你知道自己怀孕之前。其他影响心脏、头部、手臂、腿和阴茎底部的尿出口(尿道)结构的出生缺陷也可能发生。听力下降或听力丧失也可能发生。
• 即使没有服用任何药物和没有其他危险因素的妇女所生的孩子也可能出现出生缺陷。
• 在怀孕前和怀孕早期服用叶酸补充剂可以降低婴儿患有神经管缺陷的几率。
• 如果您在怀孕期间因任何疾病服用STAVZOR，您的孩子可能有智商较低的风险，也可能有患自闭症或注意力缺陷/多动障碍的风险。
• 可能还有其他药物可以治疗你的病情，这些药物导致孩子出生缺陷、智商下降或其他疾病的几率较低。
• 孕妇不能服用STAVZOR来预防偏头痛。
• 所有育龄妇女(包括青春期开始的女孩)应该与她们的医疗保健提供者讨论使用其他可能的治疗方法而不是STAVZOR。如果决定使用STAVZOR，你应该采取有效的避孕措施。
• 如果您在服用STAVZOR期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者应决定是否在您怀孕期间继续服用STAVZOR。
• 怀孕注册表:如果您在服用STAVZOR期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/进行注册。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。

3.胰脏发炎会导致死亡。

如果出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 严重的胃痛，你可能还会感到背部疼痛
• 恶心或呕吐持续不退

4.像其他抗癫痫药物一样，STAVZOR可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约500人中有1人。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 企图自杀
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑
• 感到焦躁不安
• 恐慌症
• 睡眠困难(失眠)
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 冲动行事危险
• 活动和说话的急剧增加(狂躁)
• 其他不寻常的行为或情绪变化

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止使用STAVZOR。突然停止STAVZOR可能会导致严重的问题。癫痫患者突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

什么是STAVZOR?

STAVZOR是一种处方药，用于:

• 治疗双相情感障碍相关的躁狂发作
• 单独或与其他药物一起治疗:
  • 成人和10岁及以上儿童的复杂部分性癫痫发作
  • 简单和复杂的失神发作，伴或不伴其他发作类型
• 预防偏头痛

谁不应该服用STAVZOR?

如果你有以下情况，不要服用STAVZOR:

• 有肝脏问题
• 患有或认为自己患有由线粒体疾病引起的遗传性肝脏问题(例如，阿尔珀斯-胡滕洛赫综合征)
• 对丙戊酸，双丙戊酸钠，丙戊酸钠或STAVZOR中的任何成分过敏。请参阅本手册的末尾，了解STAVZOR的完整成分列表。
• 你有尿素循环紊乱的遗传问题吗
• 正在服用STAVZOR来预防偏头痛，并且由于没有采取有效的避孕措施而怀孕或可能怀孕。

在服用STAVZOR之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用STAVZOR之前，如果您有以下情况，请告知您的医疗保健提供者:

• 喝酒
• 怀孕或哺乳。STAVZOR可以进入母乳。如果您服用STAVZOR，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。
• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 还有其他疾病吗

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素，草药补充剂，以及你短期服用的药物。将STAVZOR与某些其他药物一起服用可能会产生副作用或影响其效果。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。

了解你服用的药物。保留一个清单，并在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何服用STAVZOR?

• 完全按照您的医疗保健提供者的建议服用STAVZOR。您的医疗保健提供者会告诉您服用多少STAVZOR以及何时服用。
• 你的医疗保健提供者可能会改变你的剂量。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要改变您的STAVZOR剂量。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用STAVZOR。突然停止STAVZOR可能会导致严重的问题。
• 整个吞下STAVZOR。不要压碎、咀嚼或打碎STAVZOR。如果您不能整个吞下STAVZOR，请告知您的医疗保健提供者。你可能需要另一种药。
• 如果你服用了太多的STAVZOR，立即打电话给你的医疗保健提供者或当地的中毒控制中心。

服用STAVZOR时应该避免什么?

• STAVZOR会让你昏昏欲睡或头晕。在服用STAVZOR期间，请不要饮酒或服用其他使您昏昏欲睡或头晕的药物，直到您咨询您的医生。与引起嗜睡或头晕的酒精或药物一起服用STAVZOR可能会使您的嗜睡或头晕更加严重。
• 在你了解STAVZOR对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。STAVZOR可以减缓你的思维和运动技能。

STAVZOR可能有哪些副作用?

参见“关于STAVZOR我应该知道的最重要的信息是什么?”

STAVZOR可能会导致其他严重的副作用，包括:

• 出血的问题:皮肤上出现红色或紫色斑点、瘀伤、关节疼痛和肿胀，原因是口鼻出血。
• 血液中氨含量高:感觉疲倦，呕吐，精神状态变化。
• 体温过低:体温降到华氏95度以下，感到疲倦、困惑、昏迷。
• 过敏(超敏)反应:发烧、皮疹、荨麻疹、口腔溃疡、皮肤起泡和脱皮、淋巴结肿胀、面部、眼睛、嘴唇、舌头或喉咙肿胀、吞咽或呼吸困难。
• 老年人的嗜睡或困倦。这种极度的困倦可能会导致你比平时吃得或喝得少。如果你不能像平时一样吃或喝，告诉你的医生。你的医生可能会给你低剂量的STAVZOR。

如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。

STAVZOR的常见副作用包括:

• 恶心想吐
• 头疼
• 睡意
• 呕吐
• 弱点
• 地震
• 头晕
• 胃疼
• 视物模糊
• 复视
• 腹泻
• 增加食欲
• 体重增加
• 脱发
• 食欲不振
• 行走或协调方面的问题

这些还不是STAVZOR可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储STAVZOR?

• 储存STAVZOR在59°F至86°F(15°C至30°C)

将STAVZOR和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于STAVZOR的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将STAVZOR用于未指定的病症。不要把STAVZOR给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于STAVZOR最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关STAVZOR的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

咨询电话:1-888-235-BION或1-888-235-2466

STAVZOR的成分是什么?

活性成分:丙戊酸

活性成分:氢氧化铵,明胶、甘油、甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、水、FD&C黄6号为着色剂

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。