Sporanox口服液

描述

SPORANOX®是伊曲康唑的品牌名称，一种合成三唑抗真菌剂。伊曲康唑是由四个非对映体(两个对映体对)组成的1:1:1:1外消旋混合物，每个对映体都有三个手性中心。它可以用下面的结构式和表示命名法：

(±)1 - [(R *) -sec-butyl] 4 - [p - [4 - (p - [[(2 R *, 4 s *) 2 - (2, 4-dichlorophenyl) 2 - (1 h - 2 4-triazol-1ylmethyl) 1, 3-dioxolan-4-yl)甲氧基)苯基]1-piperazinyl)苯基]——Δ²1、2、4-triazolin-5-one混合物(±)1 - [(R *) -sec-butyl] 4 - [p - [4 - (p - [[(2 s, 4 R *) 2 - (2, 4-dichlorophenyl) 2 (1 h1, 2、4-triazol-1-ylmethyl) 1, 3-dioxolan-4-yl)甲氧基)苯基]1-piperazinyl]苯基)-Δ²1、2、4 triazolin-5-one

或

(±)1 - [(RS) -sec-butyl] 4 - [p - [4 - (p - [[(2 r, 4 s) 2 - (2, 4-dichlorophenyl) 2 - (1 h - 2 4-triazol-1ylmethyl) 1, 3-dioxolan-4-yl)甲氧基)苯基]1-piperazinyl)苯基]——Δ²1、2、4-triazolin-5-one。

伊曲康唑分子式为C35H38Cl2N8O4，分子量为705.64。它是一种白色到微黄色的粉末。不溶于水，微溶于醇，易溶于二氯甲烷。它的pKa为3.70(基于从甲醇溶液中获得的值的外推)，pH为8.1时的对数(正辛醇/水)分配系数为5.66。

SPORANOX®(伊曲康唑)口服溶液每mL含有10mg伊曲康唑，由羟丙基-β-环糊精(400mg /mL)作为分子包合物溶解。SPORANOX®口服液清澈淡黄色，目标pH值为2。其他成分有盐酸、丙二醇、纯净水、氢氧化钠、糖精钠、山梨醇、樱桃香精1、樱桃香精2和焦糖香精。

迹象

SPORANOX®(伊曲康唑)口服液适用于口咽和食管念珠菌病的治疗。(见临床药理学：特殊人群，警告,不良反应：了解更多信息。）

剂量和给药方法

口咽及食道念珠菌病的治疗

溶液应在口中用力漱口(每次10毫升)几秒钟后吞下。

用于口咽念珠菌病的SPORANOX®(伊曲康唑)口服液的推荐剂量为200mg (20ml)，每日，持续1至2周。口咽念珠菌病的临床体征和症状通常在几天内消退。

对于氟康唑片治疗无反应/难治的口咽念珠菌病患者，推荐剂量为100mg (10ml)每日一次。对于治疗有反应的患者，将在2至4周内看到临床反应。患者可能会在停止治疗后不久复发。目前，关于长期使用(> 6个月)SPORANOX®口服溶液安全性的有限数据可用。

SPORANOX®口服液治疗食道念珠菌病的推荐剂量为每天100毫克(10毫升)，至少治疗3周。治疗应在症状消退后持续2周。根据对患者治疗反应的医学判断，每日剂量可达200mg (20ml)。

SPORANOX®口服液和SPORANOX®胶囊不能互换使用。如果可能，应指导患者在不进食的情况下服用SPORANOX®口服液。只有SPORANOX®口服液被证明对口腔和/或食道念珠菌病有效。

用于肾脏损害患者

关于口服伊曲康唑用于肾功能损害患者的数据有限。在这一患者群体中使用该药时应谨慎。(见临床药理学：特殊人群和预防措施。）

用于肝损害患者

关于口服伊曲康唑用于肝功能损害患者的数据有限。在这一患者群体中使用该药时应谨慎。(见临床药理学：特殊人群，警告,预防措施。）

如何提供

SPORANOX®(伊曲康唑)口服溶液备有150毫升琥珀色玻璃瓶(国防委员会50458-295-15)，每毫升含有10毫克伊曲康唑。

储存在25°C(77°F)或以下。不要冻住。

请放在儿童接触不到的地方。

制造商:比利时贝尔斯，杨森制药公司。制造用于:Janssen制药公司，Titusville, nj08560。修订日期:2014年6月

副作用

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

SPORANOX®与罕见的严重肝毒性病例有关，包括肝衰竭和死亡。其中一些病例既没有先前存在的肝脏疾病，也没有严重的潜在疾病。如果出现与肝病相符的临床体征或症状，应停止治疗并进行肝功能检查。应重新评估使用SPORANOX®的风险和益处。(见警告：肝脏的影响和预防措施：肝毒性和患者信息。）

口咽或食管念珠菌病试验报告的不良事件

美国不良经历数据来自350名治疗口咽或食管念珠菌病的免疫功能低下患者(332名HIV血清阳性/艾滋病)。表2列出了在美国临床试验中使用SPORANOX®口服液治疗的至少2%的患者报告的不良事件。在这些试验中接受比较药物治疗的患者数据被纳入比较。

表2:美国临床试验中≥2%的SPORANOX治疗患者报告的不良事件摘要(总数)

身体系统/不良事件	伊曲康唑		氟康唑 (n = 125†)%	克霉唑 (n = 81‡)%
	总计 (n = 350*) %	Allcontrolled研究 (n = 272) %
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	11	10	11	5
腹泻	11	10	10	4
呕吐	7	6	8	1
腹部疼痛	6	4	7	7
便秘	2	2	1	0
整体身体
发热	7	6	8	5
胸部疼痛	3.	3.	2	0
疼痛	2	2	4	0
乏力	2	1	2	0
呼吸系统疾病
咳嗽	4	4	10	0
呼吸困难	2	3.	5	1
肺炎	2	2	0	0
鼻窦炎	2	2	4	0
痰增加	2	3.	3.	1
皮肤和附属物疾病
皮疹	4	5	4	6
增加出汗	3.	4	6	1
皮肤病未指明	2	2	2	1
中枢/周围神经系统
头疼	4	4	6	6
头晕	2	2	4	1
抗性机制障碍
卡氏肺囊虫感染	2	2	2	0
精神疾病
抑郁症	2	1	0	1
*在350例患者中，对照研究中209例患者接受口咽念珠菌病治疗，对照研究中63例患者接受食管念珠菌病治疗，开放研究中78例患者接受口咽念珠菌病治疗。 †125例患者中，62例治疗口咽念珠菌病，63例治疗食道念珠菌病。 ‡81例患者均接受口咽念珠菌病治疗。

SPORANOX®在美国临床试验中报告的不良事件少于2%，包括:肾上腺功能不全、乏力、背痛、脱水、消化不良、吞咽困难、胀气、男性乳房发育、血尿、痔疮、潮热、植入并发症、不明感染、损伤、失眠、男性乳房疼痛、肌痛、咽炎、瘙痒、鼻炎、僵硬、口炎溃疡、味觉变态、耳鸣、上呼吸道感染、视力异常、体重下降。伊曲康唑胶囊在临床试验中有水肿、低钾血症和月经紊乱的报道。

其他临床试验报告的不良事件

在静脉注射伊曲康唑后服用SPORANOX®口服液或接受两性霉素B的患者中进行的一项比较临床试验报告了伊曲康唑静脉注射/SPORANOX®口服液治疗组的以下不良事件，这些不良事件未在上述“口咽或食管念珠菌病试验中报告的不良事件”小节中列出，也未在药物不良反应的上市后报告中列出:血清肌酐升高，血尿素氮升高，肾功能异常，低钙、低镁、低磷、低血压、心动过速、震颤、肺浸润。

此外，参与SPORANOX®口服液临床试验的患者报告了以下药物不良反应:

心脏疾病:心力衰竭;

一般疾病和管理现场条件:水肿;

肝胆的障碍:肝功能衰竭，高胆红素血症;

代谢和营养紊乱:低钾血;

生殖系统和乳房疾病:月经失调

以下是在SPORANOX®胶囊和伊曲康唑IV的临床试验中报告的与伊曲康唑相关的其他药物不良反应列表，但不包括注射给药途径特有的“注射部位炎症”不良反应:

心脏疾病:左心室衰竭;

胃肠道功能紊乱:肠胃失调;

一般疾病和管理现场条件:脸水肿;

肝胆的障碍:黄疸、肝功能异常;

调查:谷丙转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，γ -谷氨酰转移酶升高，尿分析异常;

代谢和营养紊乱:高血糖、高钾血症;

神经系统紊乱:嗜睡;

精神障碍:精神混乱的状态;

肾脏和泌尿系统疾病:肾功能损害;

呼吸、胸部和纵隔疾病:言语障碍;

皮肤及皮下组织疾病:皮疹红斑的;

血管疾病:高血压

此外，仅在参加SPORANOX®口服液临床试验的儿童中报告了以下药物不良反应:粘膜炎症。

上市后经验

在上市后使用SPORANOX®(所有配方)期间首次发现的药物不良反应列于下表。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系并不总是可能的。

表3:药品不良反应上市后报告

血液和淋巴系统疾病:	白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少
免疫系统疾病:	速发型过敏反应;过敏性、类过敏性及过敏反应;血清病;血管神经性水肿
代谢和营养紊乱:	高甘油三酯血症
神经系统紊乱:	周围神经病变，感觉异常，感觉不足
眼部疾病:	视觉障碍，包括视力模糊和复视
耳和迷宫症:	暂时性或永久性听力丧失
心脏疾病:	充血性心力衰竭
呼吸、胸部和纵隔疾病:	肺水肿
胃肠道功能紊乱:	胰腺炎
肝胆的障碍:	严重肝毒性(包括某些致命的急性肝衰竭)、肝炎、肝酶可逆性升高
皮肤及皮下组织疾病:	中毒性表皮坏死松解，史蒂文斯-约翰逊综合征，急性全身性红斑性脓疱病，多形性红斑，剥脱性皮炎，白细胞破裂性血管炎，脱发，光敏性，荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织疾病:	关节痛
肾脏和泌尿系统疾病:	尿失禁，大便失禁
生殖系统和乳房疾病:	勃起功能障碍
一般疾病和管理现场条件:	外周水肿
调查:	血肌酸磷酸激酶升高

关于妊娠期间使用SPORANOX®的信息有限。先天性畸形包括骨骼、泌尿生殖系统、心血管和眼科畸形以及染色体和多发性畸形的病例已在上市后的经验报告。与SPORANOX®之间的因果关系尚未建立。(见临床药理学：特殊人群，禁忌症，警告,预防措施：药物的相互作用了解更多信息。)

药物的相互作用

伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢。其他共享这一代谢途径或改变CYP3A4活性的药物可能会影响伊曲康唑的药代动力学。同样，伊曲康唑也可能改变其他具有相同代谢途径的药物的药代动力学。伊曲康唑是一种有效的CYP3A4抑制剂和p糖蛋白抑制剂。当使用合用药物时，建议查阅相应的标签，了解代谢途径和可能需要调整剂量的信息。

可降低伊曲康唑血药浓度的药物

伊曲康唑与强效的CYP3A4酶诱导剂合用可能会降低伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物利用度，从而降低疗效。例子包括:

• 抗菌药物:异烟肼、利福平(另见“伊曲康唑可使其血浆浓度升高的药物”)、利福平
• 抗惊厥药物:卡马西平(另见“伊曲康唑可能使其血浆浓度升高的药物”)、苯巴比妥、苯妥英
• 抗病毒药物:依法韦伦,奈韦拉平

因此，不建议将强效CYP3A4酶诱导剂与伊曲康唑联合使用。建议在伊曲康唑治疗前2周及治疗期间避免使用这些药物，除非获益超过可能降低伊曲康唑疗效的风险。在共给药时，建议监测抗真菌活性，必要时增加伊曲康唑剂量。

可能增加伊曲康唑血药浓度的药物

有效的CYP3A4抑制剂可能增加伊曲康唑的生物利用度。例子包括:

• 抗菌药:环丙沙星、克拉霉素、红霉素
• 抗病毒药物:利托那韦增强的达那韦，利托那韦增强的福samprenavir，茚地那韦(另见“伊曲康唑可能增加其血浆浓度的药物”)，利托那韦(也见“伊曲康唑可能增加其血浆浓度的药物”)

建议与伊曲康唑口服液合用时慎用。建议必须同时服用伊曲康唑与强效CYP3A4抑制剂的患者密切监测伊曲康唑增加或延长药理学作用的体征或症状，必要时减少伊曲康唑的剂量。

伊曲康唑可使其血药浓度升高的药物

伊曲康唑及其主要代谢物羟基伊曲康唑可抑制CYP3A4代谢药物的代谢，并可抑制p -糖蛋白的药物转运，这可能导致这些药物和/或其活性代谢物与伊曲康唑联用时血浆浓度升高。这些血浆浓度升高可能增加或延长这些药物的治疗和不良反应。已知可延长QT间期的cyp3a4代谢药物可能与伊曲康唑禁忌症，因为联合用药可能导致室性心动过速，包括发生点扭转，一种潜在的致命心律失常。一旦停止治疗，依剂量和治疗持续时间的不同，伊曲康唑的血浆浓度在7至14天内降至几乎无法检测的浓度。在肝硬化患者或接受CYP3A4抑制剂的受试者中，血浆浓度的下降可能更为缓慢。当开始使用代谢受伊曲康唑影响的药物治疗时，这一点尤为重要。

依曲康唑可使血药浓度升高的药物实例，按药物类别列出，并建议与伊曲康唑合用:

表1:伊曲康唑可能使其血药浓度升高的药物

药物类	禁忌	不推荐	谨慎使用	评论
	在任何情况下，本品不得与伊曲康唑同时使用，且在伊曲康唑停止治疗后两周内使用。	建议在停用伊曲康唑治疗期间及停药后两周内避免使用该药，除非获益超过潜在增加的副作用风险。如果不能避免共同给药，建议临床监测相互作用药物增加或延长作用或副作用的体征或症状，并在必要时减少或中断其剂量。适当时，建议测定血浆浓度。应查阅联合用药的标签，以了解剂量调整和不良反应的信息。	当与伊曲康唑合用时，建议仔细监测。在联合给药时，建议密切监测患者是否有相互作用药物的作用增加或延长或副作用的体征或症状，并在必要时减少其剂量。在适当的情况下，建议测量血浆浓度。应查阅联合用药的标签，了解剂量调整和不良反应的信息。
α-受体阻滞剂		tamsulosin
止痛剂	美沙酮		阿芬太尼，丁丙诺啡和舌下，芬太尼，羟考酮，舒芬太尼	美沙酮:当美沙酮与SPORANOX®合用时，美沙酮血浆浓度的潜在增加可能增加严重心血管事件的风险，包括QTc延长和关节扭转。 芬太尼:当与SPORANOX®合用时，芬太尼血浆浓度的潜在增加可能增加潜在致命性呼吸抑制的风险。 :舒芬太尼没有与伊曲康唑相互作用的人体药代动力学数据。体外数据表明，舒芬太尼被CYP3A4代谢，因此与SPORANOX®共给药时，舒芬太尼血浆浓度可能会增加。
那儿	二丙酰胺，多非利特，屈奈酮，奎尼丁		地高辛	二丙酰胺、多非利特、屈奈酮、奎尼丁:当与SPORANOX®合用时，这些药物的血浆浓度可能增加，可能增加包括QTc延长在内的严重心血管事件的风险。
抗菌药物		利福
抗凝血和抗血小板药物		rivaroxaban	香豆素，西洛他唑，达比加群	香豆素类: SPORANOX®可增强香豆素类药物(如华法林)的抗凝作用。
抗惊厥药物		卡马西平		卡马西平体内研究表明，同时接受酮康唑治疗的受试者血浆卡马西平浓度增加。虽然没有伊曲康唑对卡马西平代谢影响的数据，但由于酮康唑与伊曲康唑的相似性，SPORANOX®与卡马西平同时使用可能会抑制卡马西平的代谢。另见“可能降低伊曲康唑血药浓度的药物”。
抗糖尿病药		repaglinide, saxagliptin
抗寄生虫药和抗原虫药
Antimigraine药物	麦角生物碱，如二氢麦角胺、麦角新碱(麦角碱)、麦角胺、甲基麦角新碱(甲基麦角新碱)		eletriptan	麦角生物碱:当与SPORANOX®合用时，血浆中麦角生物碱浓度的潜在增加可能会增加麦角中毒的风险。有血管痉挛的危险，可能导致脑缺血和/或四肢缺血。
抗肿瘤药	伊立替康	达沙替尼,nilotinib	硼替佐米，布硫芬，多西他赛，厄洛替尼，伊沙匹龙，拉帕替尼，三甲氨蝶呤，长春花生物碱	伊立替康伊立替康与SPORANOX共给药时，血浆浓度的潜在增加可能会增加潜在致命不良事件的风险。
抗精神病药，抗焦虑药和催眠药	鲁拉西酮，口服咪达唑仑，吡莫齐，三唑仑		阿普唑仑、阿立哌唑、丁螺环酮、地西泮、氟哌啶醇、咪达唑仑、螺环酮、喹硫平、雷美替龙、利培酮	咪达唑仑、三唑仑:SPORANOX®与口服咪达唑仑或三唑仑合用可能导致这些药物的血浆浓度增加数倍。这可能会增强和延长催眠和镇静作用，特别是反复给药或长期给药这些药物。 号:当与SPORANOX®合用时，匹莫齐特血浆浓度的潜在增加可能增加严重心血管事件的风险，包括QTc延长和关节扭转。
抗病毒药物			马拉韦洛克，茚地那韦，利托那韦，沙奎那韦	Indinavir,例如:另见“可能增加伊曲康唑血药浓度的药物”。
β-受体阻滞药			nadolol
钙通道阻滞剂	非洛地平,nisoldipine		其他的二氢吡啶，维拉帕米	钙通道阻滞剂可有负性肌力作用，可能与伊曲康唑的作用相辅相成。当与SPORANOX®合用时，钙通道阻滞剂血浆浓度的潜在增加可能增加充血性心力衰竭的风险。 Dihydropyridines:同时服用SPORANOX®可能导致血浆中二氢吡啶浓度增加数倍。有报道称，同时服用SPORANOX®和二氢吡啶钙通道阻滞剂的患者出现水肿。
心血管药物，杂项	ranolazine	aliskiren		Ranolazine:当与SPORANOX®合用时，雷诺嗪的血浆浓度可能增加，可能增加包括QTc延长在内的严重心血管事件的风险。
利尿剂	eplerenone			Eplerenone当与SPORANOX®合用时，伊普利酮的血浆浓度可能增加，可能增加高钾血症和低血压的风险。
胃肠道药物	cisapride		aprepitant	Cisapride当西沙必利与SPORANOX®合用时，西沙必利血浆浓度的潜在增加可能增加包括QTc延长在内的严重心血管事件的风险。
免疫抑制剂		everolimus, temsirolimus	布地奈德、环莱奈德、环孢素、地塞米松、氟替卡松、甲基强的松龙、雷帕霉素(也称为西罗莫司)、他克莫司
脂质调节药物	洛伐他汀,辛伐他汀		阿托伐他汀	当与SPORANOX®合用时，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的血浆浓度可能会增加骨骼肌毒性的风险，包括横纹肌溶解。
呼吸系统药物		氟替卡松加沙美特罗
泌尿药物		伐地那非	fesoterodine。西地那非，索利那新，他达拉非，托特罗定
其他	秋水仙碱，用于肾或肝损害患者	秋水仙碱	cinacalcet, tolvaptan	秋水仙碱当与SPORANOX®共给药时，秋水仙碱血浆浓度的潜在增加可能增加潜在致命不良事件的风险。

伊曲康唑可降低其血药浓度的药物

伊曲康唑与非甾体抗炎药美洛昔康合用可降低美洛昔康的血药浓度。建议美洛昔康与伊曲康唑合用时慎用，并监测其作用或副作用。如果与伊曲康唑合用，建议根据需要调整美洛昔康的剂量。

儿科人口

相互作用的研究只在成人中进行。

警告

肝脏的影响

SPORANOX®与罕见的严重肝毒性病例有关，包括肝衰竭和死亡。其中一些病例既没有先前存在的肝脏疾病，也没有严重的潜在疾病，其中一些病例在治疗的第一周内出现。如果出现与肝病相符的临床体征或症状，应停止治疗并进行肝功能检查。强烈建议继续使用SPORANOX®或重新使用SPORANOX®治疗，除非存在严重或危及生命的情况，预期的获益超过风险。(见患者信息和不良反应。）

心律失常

在与SPORANOX®和/或其他CYP3A4抑制剂同时使用西沙必利、吡莫齐、美沙酮或奎尼丁等药物的患者中发生过危及生命的心律失常和/或猝死。这些药物与SPORANOX®同时使用是禁忌的。(见黑框警告，禁忌症,预防措施：药物的相互作用。）

心脏疾病

有心室功能障碍证据的患者不应使用SPORANOX®口服液，除非获益明显大于风险。对于有充血性心力衰竭危险因素的患者，医生应仔细审查SPORANOX®治疗的风险和益处。这些危险因素包括心脏病，如缺血性和瓣膜病;严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺病;以及肾功能衰竭和其他水肿性疾病。应告知此类患者CHF的体征和症状，应谨慎治疗，并在治疗期间监测CHF的体征和症状。如果在服用SPORANOX®口服液期间出现CHF体征或症状，请仔细监测并考虑其他治疗方案，其中可能包括停用SPORANOX®口服液。

伊曲康唑已被证明有负性肌力作用。当伊曲康唑被静脉注射给麻醉的狗时，记录了剂量相关的负性肌力效应。在一名健康志愿者静脉输注伊曲康唑的研究中，使用门控SPECT成像观察到左心室射血分数的短暂无症状降低;12小时后，这些症状在下一次输注前消失。

SPORANOX®与充血性心力衰竭的报告有关。在上市后的经验中，接受每日总剂量为400mg的患者更常报告心力衰竭，尽管在接受每日总剂量较低的患者中也有病例报告。

钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，可能与伊曲康唑的作用相辅相成。此外，伊曲康唑能抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，当同时使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时，由于CHF的风险增加，应谨慎使用。禁止同时使用SPORANOX®和非洛地平或尼索地平。

在上市后治疗甲癣和/或全身性真菌感染的患者中，已报道了CHF、外周水肿和肺水肿的病例。(见禁忌症，临床药理学：特殊人群，预防措施：药物的相互作用,不良反应：了解更多信息。）

相互作用的潜在

SPORANOX®具有潜在的临床重要药物相互作用。特定药物与伊曲康唑共同给药可能导致伊曲康唑和/或共同给药药物的疗效改变、危及生命的影响和/或猝死。禁忌症、不推荐或建议谨慎与伊曲康唑联合使用的药物列于注意事项:药物相互作用。

可交换性

SPORANOX®(伊曲康唑)口服液和SPORANOX®胶囊不能互换使用。这是因为在给予相同剂量的药物时，口服溶液的药物暴露比胶囊的药物暴露更大。只有SPORANOX®口服液被证明对口腔和/或食道念珠菌病有效。

羟丙基-β环糊精

SPORANOX®口服溶液含有赋形剂羟丙基-β-环糊精，在大鼠致癌性研究中，羟丙基-β-环糊精可产生大肠腺癌和外分泌胰腺腺癌。在类似的小鼠致癌性研究中没有观察到这些发现。这些腺癌的临床相关性尚不清楚。(见预防措施：致癌、诱变和生育障碍。）

囊性纤维化

如果囊性纤维化患者对SPORANOX®口服液没有反应，应考虑改用替代治疗(见临床药理学：特殊人群）.

严重中性粒细胞减少症患者的治疗

SPORANOX®口服液治疗口咽和/或食管念珠菌病未在严重中性粒细胞减少患者中进行研究。由于其药代动力学特性，SPORANOX®口服液不推荐用于有全身性念珠菌病立即风险的患者的初始治疗。

预防措施

肝毒性

罕见的严重肝毒性病例已观察到使用SPORANOX®治疗，包括一些病例在第一周内。建议在所有接受SPORANOX®治疗的患者中考虑肝功能监测。出现肝功能障碍体征和症状的患者应立即停止治疗，并进行肝功能检查。

神经病变

如果发生可能由SPORANOX®口服液引起的神经病变，则应停止治疗。

听力损失

接受伊曲康唑治疗的患者有过短暂或永久性听力损失的报道。其中一些报告包括同时服用奎尼丁，这是禁忌症(见黑框警告：药物的相互作用，禁忌症：药物的相互作用和预防措施：药物的相互作用）.听力损失通常在停止治疗后消退，但有些患者可能会持续存在。

致癌、诱变和生育障碍

伊曲康唑

伊曲康唑在剂量高达80mg /kg/天(约为人类最大推荐剂量[MRHD]的10倍)的情况下口服23个月，没有显示出致癌性。25 mg/kg/天(3.1倍MRHD)处理的雄性大鼠软组织肉瘤的发生率略有增加。这些肉瘤可能是高胆固醇血症的结果，这是大鼠对长期服用伊曲康唑的反应，而不是狗或人。与未治疗组相比，服用50 mg/kg/天(6.25倍MRHD)的雌性大鼠的肺鳞状细胞癌发病率增加(2/50)。虽然在未经治疗的大鼠中，肺鳞状细胞癌的发生极为罕见，但在本研究中，这种增加没有统计学意义。

伊曲康唑对原代大鼠肝细胞的DNA修复试验(非计划性DNA合成)无致突变作用鼠伤寒沙门氏菌(6株)大肠杆菌，在鼠标中淋巴瘤基因突变测试，在性别连锁隐性致命的突变(黑腹果蝇)试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，C3H/10T½C18小鼠胚胎成纤维细胞细胞转化试验，a占主导地位的雄性和雌性小鼠的致死突变试验，以及小鼠和大鼠的微核试验。

伊曲康唑口服剂量高达40 mg/kg/天(5倍MRHD)时，不影响雄性或雌性大鼠的生育能力，尽管在该剂量水平下存在亲代毒性。下一个较高的剂量水平为160 mg/kg/天(20倍MRHD)，出现了更严重的亲代毒性症状，包括死亡。

羟丙基-β环糊精(HP -βcd)

羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是用于SPORANOX®口服溶液的增溶赋形剂。

发现羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)可产生肿瘤大肠5000mg /kg/天的大鼠致癌性研究。该剂量约为基于体表面积比较的SPORANOX®口服液推荐临床剂量的6倍。这一发现的临床意义尚不清楚。大肠腺癌的发病率略高与肥厚性的增生性和炎性改变结肠粘膜HP-β- cd诱导的渗透力增加。

此外，发现HP-β-CD产生胰外分泌增生和瘤形成给大鼠口服500、2000或5000mg /kg/天，持续25个月。治疗组动物的外分泌胰腺腺癌在未治疗组中未见，在历史对照中也未见报道。根据体表面积比较，SPORANOX®口服溶液的推荐临床剂量约为500mg /kg/天剂量的1.7倍HP-β-CD。在连续22-23个月给药500、2000或5000mg /kg/天的小鼠致癌性研究中未观察到这一发现。在对狗进行的为期12个月的毒性研究或对雌性食蟹猴进行的为期2年的毒性研究中也未观察到这一发现。

由于胰腺肿瘤的发生可能与有丝分裂作用有关缩胆囊素由于没有证据表明胆囊收缩素在人体内具有促有丝分裂作用，因此这些发现的临床意义尚不清楚。

HP-β-CD无抗生育作用，不具有致突变性。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

发现伊曲康唑在剂量水平约为40-160 mg/kg/天(5-20倍MRHD)的大鼠和在剂量水平约为80 mg/kg/天(10倍MRHD)的小鼠中引起母体毒性、胚胎毒性和致畸性的剂量相关增加。在大鼠中，致畸性包括主要的骨骼缺陷;在小鼠中，它由脑膨出和/或巨舌。

SPORANOX®口服溶液含有羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。HP-β-CD无直接胚胎毒性产生畸形的的效果。

目前还没有针对孕妇的研究。只有在获益大于潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用SPORANOX®。

在上市后的经验中，案例先天性有异常报告。(见不良反应：上市后经验。）

哺乳期妇女

伊曲康唑在人乳中排泄;因此，应权衡SPORANOX®治疗对母亲的预期益处与婴儿暴露于伊曲康唑的潜在风险。美国公共卫生服务疾病控制和预防中心建议艾滋病毒感染艾滋病毒的妇女不要进行母乳喂养，以避免将艾滋病毒传染给未感染的婴儿。

儿童使用

SPORANOX®在儿科患者中的有效性和安全性尚未得到证实。

伊曲康唑对儿童骨骼生长的长期影响尚不清楚。在三个毒理学在大鼠的研究中，伊曲康唑在低至20mg /kg/天(2.5倍MRHD)的剂量水平下诱导骨缺损。诱发的缺损包括骨板活性降低，骨厚度变薄带大骨紧致，骨脆性增加。伊曲康唑给药剂量为80mg /kg/天(10倍MRHD) 1年或160mg /kg/天(20倍MRHD) 6个月，可引起部分大鼠小牙髓细胞减少。

老年使用

SPORANOX®口服液的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。建议在这些患者中使用SPORANOX®口服液，除非确定其潜在益处大于潜在风险。一般情况下，建议对老年患者的剂量选择进行考虑，因为老年患者肝肾心功能下降、并发疾病或其他药物治疗的频率更高。

接受伊曲康唑治疗的老年患者有过短暂或永久性听力损失的报道。其中一些报告包括同时服用奎尼丁，这是禁忌症(见黑框警告：药物的相互作用，禁忌症：药物的相互作用和预防措施：药物的相互作用）.

肾功能损害

关于口服伊曲康唑用于肾功能损害患者的数据有限。伊曲康唑在某些肾功能损害患者中的暴露量可能较低。当伊曲康唑在该患者人群中使用时应谨慎，可能需要调整剂量。(见临床药理学：特殊人群和剂量和给药方法。）

肝损伤

关于口服伊曲康唑用于肝功能损害患者的数据有限。在这一患者群体中使用该药时应谨慎。建议肝功能受损的患者在服用SPORANOX®时仔细监测。建议在肝硬化患者单次口服伊曲康唑胶囊临床试验中观察到的伊曲康唑消除半衰期延长的现象，在决定开始使用CYP3A4代谢的其他药物治疗时应予以考虑。

患者肝酶升高或异常或活跃肝脏疾病除非出现严重或危及生命的情况，预期的获益超过风险，否则强烈建议使用SPORANOX®治疗。建议对既往存在肝功能异常或曾因其他药物引起肝毒性的患者进行肝功能监测。(见临床药理学：特殊人群和剂量和给药方法。）

过量

伊曲康唑不能被透析。在意外过量的情况下，应采取支持措施。如果认为合适，可以给予活性炭。

一般来说，过量报告的不良反应与伊曲康唑包装说明书中已经列出的药物不良反应一致。(见不良反应。）

禁忌症

充血性心力衰竭

有以下证据的患者不应使用SPORANOX®(伊曲康唑)口服液心室充血性心力衰竭等功能障碍(瑞士法郎)或有瑞士法郎病史，但治疗危及生命或其他严重感染的情况除外。(见黑框警告，警告，预防措施：药物的相互作用-钙通道阻滞剂，不良反应：上市后经验,临床药理学：特殊人群。）

药物的相互作用

同时给药多种CYP3A4底物是SPORANOX®的禁忌。以下药物的血药浓度升高:美沙酮、二吡脲、多非利特、屈奈达酮、奎尼丁、麦角生物碱(如二氢麦角胺、麦角新碱(麦角新碱)、麦角新碱、甲基麦角新碱(麦角新碱)、伊立替康、鲁拉西酮、口服咪达唑仑、吡莫齐、三唑仑、非洛地平、尼索地平、雷诺嗪、依普利酮、西沙必利、洛伐他汀、辛伐他汀，对于肾功能或肝功能受损的受试者，秋水仙碱。与伊曲康唑共给药引起的药物浓度增加可能会增加或延长这些药物的药理作用和/或不良反应。例如，其中一些药物的血浆浓度升高可导致QT间期延长和室性心动过速，包括发生点扭转，这是一种潜在的致命疾病心律失常。具体的例子列在注意事项:药物相互作用。

对伊曲康唑过敏的患者禁用SPORANOX。关于伊曲康唑与其他唑之间的交叉超敏反应的信息有限抗真菌代理。在给对其他唑类药物过敏的患者开处方时应谨慎。

临床药理学

伊曲康唑的药代动力学和代谢

一般药代动力学特征

给药后2.5小时内血药浓度达到峰值。由于非线性药代动力学的结果，伊曲康唑在多次给药期间在血浆中积累。通常在约15天内达到稳态浓度，Cmax和AUC值比单次给药后高4至7倍。口服200mg，每日1次，Cmax稳定值约为2 μg/ml。伊曲康唑单次给药后终末半衰期一般为16 ~ 28小时，多次给药后延长至34 ~ 42小时。一旦停止治疗，依剂量和治疗持续时间的不同，伊曲康唑的血浆浓度在7至14天内降至几乎无法检测的浓度。伊曲康唑静脉给药后平均总血浆清除率为278 ml/min。伊曲康唑的清除率在高剂量时由于肝饱和而降低新陈代谢。

吸收

伊曲康唑口服后迅速吸收。伊曲康唑的血药浓度峰值在给药后2.5小时内达到。观察到伊曲康唑在饲喂条件下的绝对生物利用度约为55%，在禁食条件下口服时提高30%。在给予相同剂量的药物时，口服溶液的伊曲康唑暴露量大于胶囊制剂。(见警告）

分布

血浆中大部分伊曲康唑与蛋白结合(99.8%)白蛋白是主要的结合成分(99.6%为羟基代谢物)。它也有一个标志亲和力为脂质。血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离药物形式存在。伊曲康唑在体内分布的视容积较大(> 700 L)，表明其在组织内分布广泛。肺，肾，肝，骨，胃，脾肌肉中的浓度是血浆中相应浓度的两到三倍，角质层组织，尤其是皮肤的吸收，高达四倍。空气中的浓度脑脊髓液比血浆中的要低得多。

新陈代谢

伊曲康唑经肝脏广泛代谢成大量代谢物。体外研究表明，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢物为羟基伊曲康唑，具有在体外抗真菌活性与伊曲康唑相当;该代谢物的血药谷浓度约为伊曲康唑的两倍。

排泄

伊曲康唑主要作为无活性代谢物在口服溶液剂量一周内通过尿液(35%)和粪便(54%)排出。伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑的肾排泄占静脉注射剂量的不到1%。根据口服放射性标记剂量，未改变药物的粪便排泄量为剂量的3%至18%。

特殊人群

肾功能损害

关于口服伊曲康唑用于肾功能损害患者的数据有限。对三组肾损害患者口服单剂量200mg伊曲康唑进行了药代动力学研究(尿毒症: n = 7;血液透析: n = 7;和连续的流动腹膜透析: n = 5)。尿毒症患者平均肌酐清除率为13ml /min。× 1.73 m²，根据AUC计算，暴露量与正常总体参数相比略有降低。本研究未显示血液透析或持续门诊治疗有任何显著效果腹膜透析对伊曲康唑药代动力学的影响(Tmax、Cmax、AUC0-8h)。血浆浓度-时间谱在所有三组中显示出广泛的受试者间差异。

单次静脉给药后，伊曲康唑在轻度(本研究定义为CrCl 50-79 ml/min)、中度(本研究定义为CrCl 20-49 ml/min)和重度肾功能损害(本研究定义为CrCl < 20 ml/min)患者中的平均终末半衰期与健康受试者相似(肾功能损害患者和健康受试者的平均半衰期分别为42-49小时和48小时)。根据AUC，中度和重度肾功能损害患者与肾功能正常受试者相比，伊曲康唑的总暴露量分别减少了约30%和40%。

没有长期使用伊曲康唑的肾功能受损患者的数据。透析对伊曲康唑或羟基伊曲康唑的半衰期或清除率无影响。(见预防措施和剂量和给药方法。）

肝损伤

伊曲康唑主要在肝脏代谢。在6名健康和12名肝硬化受试者中进行了一项药代动力学研究，这些受试者服用单剂量100毫克的伊曲康唑胶囊。与健康受试者相比，肝硬化患者伊曲康唑的平均Cmax降低(47%)，消除半衰期(37±17小时对16±5小时)增加两倍。然而，基于AUC的伊曲康唑总暴露量在肝硬化患者和健康受试者中是相似的。尚无长期使用伊曲康唑的肝硬化患者的数据。(见禁忌症，预防措施：药物的相互作用和剂量和给药方法。）

心脏收缩性降低

当伊曲康唑被静脉注射给麻醉的狗时，记录了剂量相关的负性肌力效应。在一个健康志愿者对伊曲康唑静脉注射的研究中无症状的左心室减少射血分数用门控法观察SPECT成像;12小时后，这些症状在下一次输注前消失。如果在服用SPORANOX®口服液期间出现充血性心力衰竭的体征或症状，请仔细监测并考虑其他治疗方案，其中可能包括停用SPORANOX®口服液。(见黑框警告，禁忌症，警告，预防措施：药物的相互作用和不良反应：了解更多信息。）

囊性纤维化

十七岁囊性纤维化患者年龄7 ~ 28岁，给予伊曲康唑口服液2.5 mg/kgb.i.d。14天的药代动力学研究。16名患者完成了这项研究。11例≥16岁的患者中有6例达到稳态谷浓度> 250 ng/mL，而5例< 16岁的患者中没有一人达到稳态谷浓度> 250 ng/mL。在药代动力学数据中观察到很大的变异性(≥16年和< 16年谷浓度的%CV分别为98%和70%;≥16年和< 16年的AUC %CV分别为75%和58%)。如果囊性纤维化患者对SPORANOX®口服液无反应，应考虑改用替代治疗。

羟丙基-β环糊精

羟丙基-β-环糊精作为伊曲康唑的增溶剂，其口服生物利用度平均低于0.5%，与羟丙基-β-环糊精单独使用的生物利用度相近。羟丙基-β-环糊精的这种低口服生物利用度不会因食物的存在而改变，并且在单次和重复给药后也是相似的。

微生物学

作用机制

在体外研究表明，伊曲康唑抑制细胞色素p450依赖性麦角甾醇的合成，麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分。

耐药性

已分离出几种对伊曲康唑敏感性降低的真菌在体外以及接受长期治疗的患者。

克鲁假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌和假丝酵母tropicalis是最不容易受影响的吗假丝酵母品种，其中一些分离株对伊曲康唑表现出明确的体外抗性。

伊曲康唑对接合菌没有活性(例如:根霉spp。Rhizomucorspp。毛霉菌种虫害和Absidiaspp),镰刀菌素spp。Scedosporium种虫害和Scopulariopsisspp。

抗力移转

在全身性念珠菌病中，如果氟康唑耐药菌株假丝酵母对可疑物种，不能假定它们对伊曲康唑敏感，因此应在开始伊曲康唑治疗前检测其敏感性。

几个在体外研究报告了一些真菌临床分离株，包括假丝酵母对一种唑类抗真菌药物敏感性降低的物种也可能对其他唑类衍生物不太敏感。交叉耐药的发现取决于许多因素，包括所评估的菌种、其临床病史、所比较的特定唑类化合物以及所进行的药敏试验的类型。

研究(在体外和体内)提示两性霉素B的活性可能被先前的唑类抗真菌治疗所抑制。和其他的唑类药物一样，伊曲康唑抑制¹⁴麦角甾醇合成中的c -去甲基化步骤，麦角甾醇是真菌的细胞壁成分。麦角甾醇是两性霉素B的活性位点，在一项研究中两性霉素B抗真菌活性曲霉属真菌酮康唑对小鼠烟曲霉感染有抑制作用。本研究获得的检测结果的临床意义尚不清楚。

体外和体内活性

伊曲康唑已被证明对下列微生物的大多数菌株都有活性在体外在临床感染中。

白色念珠菌

药敏试验方法

(适用于假丝酵母分离自口咽或食管念珠菌病）

白色念珠菌

伊曲康唑的解释标准和断点假丝酵母白色念珠菌适用于使用临床实验室和标准协会(CLSI)微肉汤稀释参考方法M27A进行的测试，用于48小时读取MIC(部分抑制终点)。

肉汤微量稀释技术

定量方法测定抗真菌最低抑制浓度(mic)。这些MICs提供了对…的易感性的估计假丝酵母抗真菌剂。应在48小时内使用标准化程序确定MICs。标准化程序基于微量稀释法(肉汤)^1、2采用标准接种浓度和伊曲康唑粉的标准浓度。MIC值应根据下表提供的准则进行解释:

伊曲康唑的敏感性解释标准^1、2

致病源	微稀释MIC* (μg/mL)， 48小时
	年代	我	R
白色念珠菌	≤0.125	0.25 - 0.5	≥1
*“易感”报告表明，如果血液中的抗菌化合物达到通常可达到的浓度，病原体可能被抑制。中间类别意味着由分离物引起的感染可以在药物生理上集中的身体部位或使用高剂量药物时得到适当治疗。耐药类别意味着，在正常剂量计划下，通常可以达到的药物浓度对分离株没有抑制作用，并且药物对分离株的临床疗效尚未在治疗研究中可靠地显示出来。中间类别有时被称为敏感剂量依赖(SDD)，这两个类别对伊曲康唑是等效的。

质量控制

标准化的药敏试验程序要求使用质量控制机构来控制试验程序的技术方面。标准伊曲康唑粉剂应提供如下表所示的值范围。

注意:质量控制微生物是特定菌株的生物体具有内在与抗性机制相关的生物学特性及其在真菌中的遗传表达;用于微生物控制的特定菌株没有临床意义。

用于药敏试验结果验证的伊曲康唑可接受质量控制范围^1、2

QC应变	微稀释MIC (μg/mL) 48小时
Candidaparapsilosis写明ATCC 22019 __	0.06 - -0.25
假丝酵母krusei写明ATCC 6258	0.12 - -0.5
†ATCC是American Type Culture Collection的注册商标。

临床研究

口咽念珠菌病

已经进行了两项治疗口咽念珠菌病的随机对照研究(总n=344)。在一项试验中，伊曲康唑口服溶液(200mg /天)7天或14天的临床反应与氟康唑片相似，在所有组中平均为84%。在这项研究中，临床反应被定义为治愈或改善(只有最小的体征和症状，没有可见的病变)。在进行任何评估之前，大约5%的受试者失去了随访机会。伊曲康唑口服液治疗14天复发率低于伊曲康唑治疗7天复发率。在另一项试验中，伊曲康唑口服液的临床缓解率(定义为治愈或改善)与克曲康唑片相似，两组平均约为71%，约3%的受试者在进行任何评估之前失去了随访。在这些研究中，92%的患者是HIV血清阳性。

在一项对氟康唑片临床无反应的患者(74例，所有患者HIV血清阳性)进行的非对照、开放标签研究中，患者接受伊曲康唑口服液100mg b.i.d治疗(本研究中对氟康唑片临床无反应的定义为服用至少200mg /天的氟康唑片，持续至少14天)。根据疗效，治疗时间为14-28天。大约55%的患者口腔病变完全消退。在有反应并进入随访期的患者中(n=22)，所有患者在停止治疗后1个月内(中位14天)复发。虽然没有进行基线内窥镜检查，但本研究中有几例患者在接受伊曲康唑口服液治疗时出现了食管念珠菌病的症状。伊曲康唑口服液在类似患者的对照试验中未与其他药物直接比较。

食管念珠菌病

一项双盲随机研究(n=119，其中111例HIV血清阳性)比较了伊曲康唑口服液(100 mg/天)和氟康唑片(100 mg/天)。对于最初没有反应的患者，每种药物的剂量增加到200mg /天。症状消退后持续治疗2周，总治疗时间为3-8周。临床反应(治愈或改善的总体评估)在两个研究组之间没有显著差异，平均约为86%，其中8%失去随访。在这项试验中，53例伊曲康唑治疗患者中有6例(11%)和57例氟康唑治疗患者中有12例(21%)的剂量增加到200mg。在有反应并进入随访期的亚组患者中(n=88)，大约23%的患者在4周内两组复发。

参考文献

1.临床和实验室标准协会(CLSI)。酵母菌肉汤稀释药敏试验的参考方法批准标准第三版。CLSI文件M27-A3。临床和实验室标准协会，西谷路940号，1400室，韦恩，宾夕法尼亚州，1907 -1898，美国，2008年。

2.临床和实验室标准协会(CLSI)。酵母菌肉汤稀释药敏试验的参考方法第四次信息补充。CLSI文件M27-S4。临床和实验室标准协会，美国宾夕法尼亚州韦恩市西谷路940号2500室，2012年。

患者信息

• 只有SPORANOX®口服液被证明对口腔和/或食道念珠菌病有效。
• SPORANOX®口服溶液含有赋形剂羟丙基-β-环糊精，在大鼠致癌性研究中，羟丙基-β-环糊精可产生大肠腺癌和外分泌胰腺腺癌。在类似的小鼠致癌性研究中没有观察到这些发现。这些腺癌的临床相关性尚不清楚。(见致癌、诱变和生育障碍。）
• 在禁食条件下服用SPORANOX®口服液可提高伊曲康唑的全身可用性。如果可能，指导患者在不进食的情况下服用SPORANOX®口服液。
• SPORANOX®口服液不应与SPORANOX®胶囊交替使用。
• 指导患者了解充血性心力衰竭的体征和症状，如果在服用SPORANOX®期间出现这些体征或症状，应立即停用SPORANOX®并联系其医疗保健提供者。
• 如果出现任何提示肝功能障碍的体征和症状，指示患者立即停止SPORANOX®治疗并联系其医疗保健提供者。这些体征和症状可能包括异常疲劳，厌食症恶心及/或呕吐;黄疸尿液颜色深或大便颜色淡。
• 指导患者在与伊曲康唑同时服用任何药物之前与医生联系，以确保没有潜在的药物相互作用。
• 告知患者使用伊曲康唑可导致听力下降。听力损失通常在停止治疗后消退，但有些患者可能会持续存在。如果出现任何听力损失症状，建议患者停止治疗并告知医生。
• 告知患者使用伊曲康唑有时会出现头晕或视力模糊/重影。建议患者，如果他们经历了这些事件，他们不应该开车或使用机器。