Soaanz

描述

SOAANZ包含torsemide, a利尿剂吡啶的磺酰脲类类。它的化学名称是1异丙基-3-[(4-m-甲苯基-3-吡啶基)磺酰基]尿素其结构式为:

它的实验式是C₁₆H_20.N₄O_3.S的pKa为6.42，分子量为348.42。

Torsemide是一种白色到灰白色的结晶粉末。口服片剂还含有胶体二氧化硅、羟纤维素、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、聚乙二醇和二氧化钛。

迹象

SOAANZ适用于成人治疗与心力衰竭或肾脏疾病相关的水肿。

剂量和给药方法

推荐初始剂量为口服SOAANZ 20毫克，每日一次。如果利尿反应不足，向上滴定，大约加倍，直到获得所需的利尿反应。超过200毫克的剂量尚未得到充分研究。

如何提供

剂型及剂量

平板电脑:

• 20毫克，黄色，圆形，薄膜包衣片剂，片体一侧有“T20”字样
• 60毫克，粉红色，圆形，薄膜包衣片剂，片面上有“T60”字样

储存和处理

SOAANZ片剂为圆形，薄膜涂层，在以下瓶子配置的一侧脱壳:

强度	颜色	沈花制法	每瓶30片	每瓶90片
20毫克	黄色的	T20	国防委员会73502-786-07	国防委员会73502-786-08
60毫克	粉红色的	T60	国防委员会73502-786-13	国防委员会73502-786-14

储存在20°C和25°C(68°F和77°F)。允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间进行短途旅行。

制造商:Sarfez制药公司维也纳，VA 22182。修订日期:2021年6月

副作用

以下风险将在其他部分进行更详细的讨论:

• 低血压和肾功能恶化[见]警告和注意事项］
• 电解质和代谢异常[见]警告和注意事项］
• 耳毒性(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在批准前的研究中，SOAANZ已在65名受试者中进行了安全性评估。在接受SOAANZ治疗的65名受试者中，有4人(6%)因不良反应而停药。

上市后经验

在批准后使用托尔塞米期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

消化系统:胰腺炎，腹痛

神经系统:感觉异常，神志不清，视力受损，食欲不振

血液:白细胞减少，血小板减少，贫血

肝胆的:肝转氨酶，谷氨酰转移酶升高

代谢:缺乏硫胺素(维生素B1)

皮肤过敏:史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，光敏反应，瘙痒

泌尿生殖:急性尿潴留

药物的相互作用

非甾体抗炎药

由于托尔塞米和水杨酸盐竞争肾小管分泌，接受高剂量水杨酸盐治疗的患者在同时使用SOAANZ时可能出现水杨酸盐毒性。

同时使用非甾体抗炎药(NSAIDs)和torsemide与急性肾衰竭的发生有关。非甾体抗炎药可降低托尔塞米的利尿作用。

在饮食钠限制条件下(50 mEq/天)，托尔塞米可部分抑制吲哚美辛对托尔塞米的利钠作用，但在正常钠摄入量条件下(150 mEq/天)，托尔塞米不能部分抑制利钠作用。

细胞色素P450 2C9抑制剂和诱导剂

Torsemide是CYP2C9的底物。同时使用CYP2C9抑制剂(如胺碘酮、氟康唑、咪康唑、奥雄龙)可降低托塞米清除率，增加托塞米血浆浓度。同时使用CYP2C9诱导剂(如利福平)可增加托塞米清除率并降低血浆托塞米浓度。监测与CYP2C9抑制剂或诱导剂联合使用时的利尿效果和血压。必要时调整SOAANZ剂量。

由于其对CYP2C9代谢的抑制作用，托尔塞米可能影响敏感的CYP2C9底物(如塞来昔布)或治疗范围较窄的底物(如华法林或苯妥英)的疗效和安全性。监测患者并在必要时调整剂量。

消胆胺

同时使用托尔塞米和胆甾胺尚未在人类中进行研究，但在一项动物研究中，胆甾胺的联合使用减少了口服托尔塞米的吸收。

如果SOAANZ和胆胺同时使用，至少在给药前1小时或给药后4 - 6小时使用SOAANZ。

有机阴离子药物

有机阴离子药物(如probenecid)在肾小管分泌显著的情况下共同给药，有可能减少torsemide向近端小管的分泌，从而降低SOAANZ的利尿活性。同时监测利尿效果和血压。

锂

像其他利尿剂一样，托尔塞米降低了锂的肾脏清除率，引起锂中毒的高风险。当SOAANZ共同使用时，定期监测锂水平。

耳毒性的药物

袢利尿剂增加其他耳毒性药物的耳毒性潜能，包括氨基糖苷类抗生素和乙酸。据报道，同时使用托尔塞米和庆大霉素会产生这种效果。如果可能，避免同时使用SOAANZ和氨基糖苷类抗生素。

肾素-血管紧张素抑制剂

SOAANZ与ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂合用可增加低血压和肾功能损害的风险。

Radiocontrast代理

SOAANZ可增加与放射造影剂施用相关的肾毒性风险。

皮质类固醇和促肾上腺皮质激素

与SOAANZ合用可能增加低钾血症的风险。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

低血压和肾功能恶化

过度利尿可能导致潜在的症状性脱水、血容量减少、低血压和肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭，特别是在盐耗尽患者或服用肾素-血管紧张素醛固酮抑制剂的患者中。同时使用肾毒性药物也会导致肾功能恶化。定期监测容积状态和肾功能。

电解质和代谢异常

SOAANZ可引起潜在的症状性低钾血症、低钠血症、低镁血症、低钙血症和低氯血症碱中毒。用SOAANZ治疗可引起血糖水平升高和高血糖症。无症状高尿酸血症可发生，痛风可能很少沉淀。定期监测血清电解质和血糖。

耳毒性

耳鸣和听力损失(通常是可逆的)已被观察到环形利尿剂，包括torsemide。高于推荐剂量、严重肾功能损害和低蛋白血症似乎会增加耳毒性的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

当torsemide在大鼠和小鼠的一生中以高达9 mg/kg/天(大鼠)和32 mg/kg/天(小鼠)的剂量给药时，没有发现肿瘤发生率的总体增加。按体重计算，这些剂量是20毫克人体剂量的27至96倍;按体表面积计算，它们是这个剂量的5至8倍。在大鼠研究中，高剂量雌性组表现为肾小管损伤，间质炎症，肾腺瘤和癌的发生率有统计学意义的增加。然而，该组的肿瘤发病率并不比历史对照组的发病率高多少。在其他利尿剂如速尿和氢氯噻嗪的大剂量动物研究中也报道了类似的慢性非肿瘤性肾损伤迹象。

没有检测到任何一种的诱变活性在活的有机体内和在体外托尔塞米及其主要人体代谢物的试验。测试包括艾姆斯测试在细菌中(有或没有代谢激活)，人类淋巴细胞中染色体畸变和姐妹染色单体交换的测试，在仓鼠和小鼠中发现的细胞中各种核异常的测试骨髓在小鼠和大鼠以及其他动物身上测试计划外的DNA合成。

剂量高达25mg /kg/天(按体重计算，人体剂量为20mg的75倍);以体表面积为基础的剂量的13倍)，torsemide没有不利影响雌雄大鼠生殖性能的研究。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于孕妇使用SOAANZ和重大出生缺陷风险的数据流产．在怀孕的大鼠和家兔中，剂量为1毫克/米²在此基础上，人类起始剂量分别为20mg /天的2.4倍和1.6倍，没有胎儿毒性或致畸性。然而，在怀孕的大鼠和家兔中，分别给予50和6.8倍的人剂量，体重下降，胎儿减少吸收延迟胎儿骨化被观察到。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中发生重大畸形和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

动物的数据

每日给药5 mg/kg的大鼠无胎儿毒性或致畸性²在此基础上，动物剂量为人类起始剂量(20mg /天)的2.4倍，家兔剂量为1.6 mg/kg/天(1 mg/m)²在此基础上，动物剂量为人起始剂量(20mg /天剂量)的1.6倍。给药剂量为4倍(家兔)和5倍(大鼠)的家兔和大鼠出现胎母毒性(平均体重下降、胎儿吸收增加和胎儿骨化延迟)。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中torsemide的存在或torsemide对母乳喂养儿童的影响的数据。利尿剂能抑制泌乳。

儿童使用

SOAANZ在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

给早产儿循环利尿剂与沉淀有关肾钙质沉着症/肾结石．肾钙质沉着症/肾结石症也见于4岁以下的儿童，且无糖尿病史早产长期接受利尿剂循环治疗的患者。据报道，在生命最初几周内使用利尿剂也会增加持续性尿潴留的风险动脉导管未闭．

老年使用

在美国临床研究中接受托塞米的患者总数中，24%的患者年龄在65岁及以上，约4%的患者年龄在75岁及以上。在年轻患者和老年患者之间没有观察到与年龄相关的有效性或安全性差异。

用于肾脏损害

在非无尿性肾衰竭患者中，高剂量的托尔塞米(20mg ~ 200mg)导致水和钠排泄明显增加。对于非无尿性肾衰竭的患者，严重到需要血液透析在美国，每日服用200毫克托塞米的慢性治疗并没有显示出能改变稳态液体潴留。当病人在研究时急性肾衰竭接受每日总剂量520mg至1200mg torsemide, 19%发生癫痫发作。96名患者在本研究中接受了治疗;6/32的托塞米组出现癫痫发作，6/32的速尿组出现癫痫发作，1/32的安慰剂组出现癫痫发作癫痫发作．(见剂量和给药方法］.

过量

过量的体征和症状可预期包括过度的药理作用:脱水、血容量减少，低血压，低钠血症，低钾血, hypochloremic碱中毒血液浓度。过量用药的治疗应包括液体和电解液更换。

托尔塞米及其代谢物的血清水平的实验室测定并不广泛可用。

没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速torsemide及其代谢物的消除。托尔塞米不能透析，因此血液透析不会加速消除。

禁忌症

已知对SOAANZ过敏的患者禁用SOAANZ。

无尿者禁用SOAANZ。

SOAANZ禁止用于肝性昏迷患者。

临床药理学

作用机制

在动物身上进行的微穿刺研究表明，torsemide从体内起作用流明在Henle环的厚上升部分，它抑制Na+/K+/2Cl——载流子体系。临床药理学研究已经证实这一部位在人体中起作用，并对其他部分产生影响肾元还没有被证明。因此，利尿活性与尿中药物排泄率的关系比与血中药物浓度的关系更密切。

托尔塞米增加尿中钠、氯和水的排泄，但没有明显改变肾小球滤过率，肾血浆流量，或者酸碱平衡．

药效学

口服SOAANZ，发病利尿1小时内起效，前4小时起效，利尿持续约6 ~ 8小时。的平均增长钾健康成人单次口服SOAANZ 20mg后23小时内的排泄量为12.7 mEq。

水肿

托尔塞米已在纽约心脏协会II级至IV级患者的对照试验中进行了研究心脏衰竭．在这些研究中，每天服用10mg - 20mg托塞米的患者比服用安慰剂的患者体重和水肿的减轻明显更大。

首次给药时，每日尿钠排泄量至少增加一周。然而，长期服用，每日钠流失与膳食钠摄入量达到平衡。如果突然停用托尔塞米，血压会在几天内恢复到治疗前的水平，不会出现超调。

Torsemide与β-肾上腺素能阻滞剂联合使用，血管紧张素转换酶抑制剂以及钙通道阻滞剂。没有观察到不良药物相互作用，也没有必要进行特殊的剂量调整。

药物动力学

吸收

口服SOAANZ后2.5小时托尔塞米达到血药浓度峰值(Cmax)。口服托尔塞胺后Cmax和血清浓度-时间曲线下面积(AUC)在2.5 ~ 200mg范围内与剂量成正比。

食物的影响

管理SOAANZ具有高脂肪、高卡路里健康成人的膳食可使到达Cmax的时间延迟约45分钟，使Cmax提高100%，使血药浓度随时间曲线下面积(AUC)增加48%。总体利尿活性未见临床显著变化。

分布

托尔塞米在正常成人或轻度至中度肾功能衰竭患者中的分布量为12至15升充血性心力衰竭．肝纤维化患者肝硬化，分发量大约增加了一倍。Torsemide与血浆蛋白广泛结合(>99%)。

新陈代谢

托尔塞米被肝细胞色素CYP2C9代谢，并在较小程度上被CYP2C8和CYP2C18代谢。三种主要的代谢物已经在人体中被鉴定出来。代谢产物M1由托尔塞米的甲基羟基化形成，代谢产物M3由托尔塞米的环羟基化形成，代谢产物M5由M1的氧化形成。人体内的主要代谢物是羧酸衍生物M5，它没有生物活性。代谢产物M1和M3具有一定的药理活性;然而，与torsemide相比，它们的系统性暴露要低得多。

消除

在正常受试者中，托塞米的消除半衰期约为3.5小时。托尔塞米德从循环由两肝新陈代谢(约占总清除率的80%)并排泄到尿液中(在肾功能正常的患者中约占总清除率的20%)。

由于torsemide与血浆蛋白广泛结合(>99%)，很少通过肾小球滤过进入尿管。大多数托尔塞米的肾脏清除是通过血管的积极分泌来实现的近端小管变成小管尿。

单次口服给药后，尿中回收量为:托立塞胺21%，代谢产物M1 12%，代谢产物M3 2%，代谢产物M5 34%。

肾功能损害

在肾功能衰竭患者中，托尔塞米的肾脏清除率明显降低，但总血浆清除率没有明显改变。给药剂量的一小部分被递送到腔内作用部位，并且利钠任何剂量的利尿剂的作用都会减弱。

肝损伤

在肝硬化患者中，分布体积、血浆半衰期和肾清除率均增加，但总清除率不变。

老年患者

与年轻人相比，老年人对托尔塞米的肾脏清除率较低，这与通常发生在老年患者的肾功能下降有关老化．然而，总血浆清除率和消除半衰期保持不变。

心脏衰竭

失代偿性充血性心力衰竭患者，肝清除率和肾清除率均降低，可能是由于肝功能紊乱所致交通拥堵和肾血浆流量减少。托塞米的总清除率约为健康志愿者的50%，血浆半衰期和AUC相应增加。由于肾脏清除率降低，任何给定剂量的一小部分被递送到腔内作用部位，因此在任何给定剂量下，有更少尿钠排泄心力衰竭患者比正常受试者。

药物的相互作用

地高辛

据报道，地高辛联合给药可使托塞米的AUC增加50%，但SOAANZ的剂量调整是不必要的。托尔塞米不影响地高辛的药代动力学。

螺内酯

在健康受试者中，同时给药托尔塞米与螺内酯肾清除率显著降低相关，同时AUC相应升高。然而，托尔塞米的药代动力学特征和利尿活性没有被螺内酯改变。

托尔塞米不影响格列本脲或华法林的蛋白结合。

西咪替丁

西咪替丁不改变托尔塞米的药代动力学特征和利尿活性。

患者信息

症状性低血压

建议接受SOAANZ治疗的患者头晕可能发生，特别是在治疗的第一天，应该报告给开处方的医生。病人应该被告知如果晕厥发生时，应停止使用SOAANZ，直到咨询医生。

所有患者应谨慎，液体摄入不足，过量汗水腹泻或呕吐会导致血压过度下降，引起头晕和晕厥(见)警告和注意事项］.

非甾体抗炎药(NSAID)

建议患者在服用前与医生讨论非甾体抗炎药同时服用药物[参见药物的相互作用］.

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