迹象
SKELID(替鲁膦酸盐)适用于治疗佩吉特骨病(骨炎变形)。
治疗适用于(1)血清碱性磷酸酶(SAP)水平至少为正常上限两倍的骨Paget病患者，或(2)有症状的患者，或(3)有未来疾病并发症风险的患者。
剂量和给药方法
每天口服400毫克SKELID(替鲁膦酸酯)，仅与6至8盎司的白开水一起服用，应服用3个月。除白开水以外的饮料(包括矿泉水)、食品(见下面)，以及一些药物(见预防措施:药物的相互作用)可能会减少SKELID的吸收(见临床药理学,药物动力学)。
患者服药后至少30分钟内不能躺下。由于精神或身体残疾而不能遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用SKELID(替鲁膦酸盐)治疗(见警告)。
SKELID(替洛膦酸盐)不应在进食后2小时内服用。
钙或矿物质补充剂应至少在SKELID(替洛膦酸盐)前2小时或后2小时服用。含铝或含镁的抗酸剂，如有需要，应在服用SKELID(替洛膦酸盐)后至少两小时服用。
使用吲哚美辛后2小时内不宜服用SKELID(替洛膦酸酯)。
治疗后，间隔3个月评估反应。关于再处理的具体数据有限，尽管非对照研究的结果表明与初始SKELID(替洛膦酸盐)治疗相似的有利生化改善。
如何提供
SKELID(替鲁膦酸酯)为白色至近乎白色的双凸圆形片剂，含240毫克替鲁膦酸二钠，相当于200毫克替鲁膦酸的摩尔当量。SKELID(替鲁膦酸酯)片剂上刻有“S”。一面是“W”，另一面是“200”，用箔条包装，每箱56片(0024-1800-16)。
存储
SKELID(替鲁膦酸盐)应保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。药片在使用前不应从铝箔纸上取下。
赛诺菲-安万特美国有限责任公司Bridgewater, NJ 08807，原产国:法国。2010年3月修订
副作用
超过1100例患者对SKELID(替鲁膦酸盐)的安全性进行了研究，对照和非对照临床试验的不良反应情况相似。使用SKELID(替鲁膦酸酯)400mg /天治疗的pagetic患者的安慰剂对照试验中发生的不良事件见下表。
在接受SKELID(替鲁膦酸酯)400mg /天治疗的患者中，最常见的不良事件发生在胃肠道系统:恶心(9.3%)、腹泻(9.3%)和消化不良(5.3%)。
与SKELID(替鲁膦酸盐)相关的不良事件通常是轻微的，通常不需要停药。在两项安慰剂对照试验中，1.3%接受400 mg SKELID(替鲁膦酸酯)治疗的患者和5.4%接受安慰剂治疗的患者由于任何临床不良事件而停止治疗。
不良事件一个(%)报道b在安慰剂对照研究中超过2%的Pagetic患者中
| SKELID (tiludronate) 400毫克/天 (n = 75) |
安慰剂 (n = 74) |
|
| 整体身体 | ||
| 疼痛 | 21.3 | 23.0 |
| 背部疼痛 | 8.0 | 8.1 |
| 意外伤害 | 4.0 | 2.7 |
| 流感样症状 | 4.0 | 5.4 |
| 胸部疼痛 | 2.7 | 0 |
| 外周水肿 | 2.7 | 1.4 |
| 心血管疾病,一般 | ||
| 依赖水肿 | 2.7 | 0 |
| 中枢和周围神经系统 | ||
| 头疼 | 6.7 | 12.2 |
| 头晕 | 4.0 | 6．8 |
| 感觉异常 | 4.0 | 0 |
| 甲状旁腺功能亢进 | 2.7 | 0 |
| 胃肠 | ||
| 腹泻 | 9.3 | 4.1 |
| 恶心想吐 | 9.3 | 5.4 |
| 消化不良 | ５．３ | 8.1 |
| 呕吐 | 4.0 | 0 |
| 肠胃气胀 | 2.7 | 0 |
| 牙齿疾病 | 2.7 | 1.4 |
| 代谢与营养 | ||
| 维生素D缺乏 | 2.7 | 2.7 |
| 肌肉骨骼系统 | ||
| 关节痛 | 2.7 | 5.4 |
| 关节 | 2.7 | 0 |
| 抗性机制 | ||
| 感染 | 2.7 | 0 |
| 呼吸系统 | ||
| 鼻炎 | ５．３ | 0 |
| 鼻窦炎 | ５．３ | 1.4 |
| 上呼吸道感染 | ５．３ | 14.9 |
| 咳嗽 | 2.7 | 2.7 |
| 咽炎 | 2.7 | 1.4 |
| 皮肤及附属物 | ||
| 皮疹 | 2.7 | 1.4 |
| 皮肤病 | 2.7 | 1.4 |
| 愿景 | ||
| 白内障 | 2.7 | 0 |
| 结膜炎 | 2.7 | 0 |
| 青光眼 | 2.7 | 0 |
| 一个使用世卫组织术语报告 b报告所有事件，不考虑因果关系 |
||
其他未在上表中列出的不良事件，但在所有持续时间至少一个月的临床试验中，在接受SKELID(替鲁膦酸盐)治疗的pagetic患者中报告的不良事件≥1%，无论剂量和因果关系评估如何，列于下表。每个身体系统内的不良事件项按在人群中发生频率递减的顺序列出。
身体整体:虚弱，晕厥，疲劳
心血管疾病:高血压
中枢和周围神经系统:眩晕，不自主肌肉收缩
胃肠道:腹痛、便秘、口干、胃炎
肌肉骨骼:骨折的病理
精神:厌食症，嗜睡，焦虑，紧张，失眠
呼吸系统:支气管炎
皮肤及附属物:瘙痒，出汗增多
泌尿系统:尿路感染
血管(extracardiac):冲洗
史蒂文斯-约翰逊型综合征很少观察到;这与SKELID(替鲁膦酸盐)的因果关系尚未确定。
药物的相互作用
当钙和SKELID (tiludronate)同时给药时，SKELID (tiludronate)的生物利用度因钙而降低80%，而在SKELID (tiludronate)前1小时给药时，某些含铝或含镁的抗酸剂的生物利用度因钙而降低60%。阿司匹林可使SKELID(替洛膦酸酯)的生物利用度降低50%，在SKELID(替洛膦酸酯)后2小时服用。吲哚美辛可使SKELID(替洛膦酸酯)的生物利用度增加2-4倍，但与双氯芬酸联用无明显改变。地高辛的药动学参数与SKELID(替洛膦酸酯)共给药时无明显变化。在体外研究表明，替洛膦酸盐不会取代华法林在蛋白质上的结合位点。
警告
SKELID(替鲁膦酸盐)，像其他口服的双膦酸盐一样，可能引起上消化道粘膜局部刺激。由于这些可能的刺激作用和潜在疾病恶化的可能性，当SKELID(替鲁膦酸盐)用于有活动性上消化道问题(如已知的巴雷特食管、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)的患者时，应谨慎使用。
在接受口服双膦酸盐治疗的患者中，有食道不良反应的报道，如食道炎、食道溃疡和食道糜烂，偶尔伴有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些症状很严重，需要住院治疗。因此，医生应警惕任何表明可能发生食道反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难、吞咽困难、胸骨后疼痛或新的或加重的胃灼热，应指示患者停用SKELID(替鲁膦酸盐)并就医。
口服双膦酸盐后躺下和/或未按建议的满杯(6-8盎司)水吞咽的患者，和/或出现提示食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生严重食管不良反应的风险似乎更大。因此，向患者提供并让患者理解完整的给药说明是非常重要的剂量和给药方法)。对于由于精神或身体残疾而不能遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用SKELID(替鲁膦酸盐)治疗。
虽然在对照临床试验中没有观察到风险增加，但已有关于口服双膦酸盐引起胃和十二指肠溃疡的上市后报告，其中一些严重并伴有并发症。
预防措施
一般
SKELID(替鲁膦酸钠)不推荐用于严重肾功能衰竭的患者，例如，肌酐清除率< 30 mL/min的患者临床药理学肾功能不全)。
骨坏死，主要发生在颌骨，已报道患者接受双磷酸盐治疗。大多数病例发生在接受牙科手术的癌症患者中，但也有一些发生在绝经后骨质疏松症或其他诊断的患者中。已知的骨坏死危险因素包括癌症诊断、伴随治疗(如化疗、放疗、皮质类固醇)和合并症(如贫血、凝血功能障碍、感染、先前存在的牙病)。大多数报告的病例是静脉注射双膦酸盐治疗的患者，但也有一些是口服治疗的患者。
对于在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨骨坏死(ONJ)的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有数据表明停止双膦酸盐治疗是否会降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验中，有报道称服用双膦酸盐的患者出现严重的、偶尔的丧失能力的骨、关节和/或肌肉疼痛。然而，这样的报道并不多见。这类药物包括SKELID(替洛膦酸盐)。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。
致癌、诱变、生育障碍
致癌性研究尚未完成。
在下列试验中，替洛膦酸钠无遗传毒性在体外有或没有代谢激活的微生物诱变试验，人类淋巴细胞试验，酵母细胞前突变和有丝分裂交叉试验，或在活的有机体内小鼠微核试验。
在暴露于400毫克/天人类剂量的两倍(基于表面积，mg/m)时，替洛膦酸钠对大鼠(雄性或雌性)的生育能力没有影响2(替鲁膦酸剂量75mg /kg/天)。
怀孕
妊娠丙类
在一项畸形学研究中，在妊娠6-18天给兔42 mg/kg/天和130 mg/kg/天(基于体表面积的人类剂量400 mg/天的2倍和5倍)，存在剂量相关的脊柱侧弯，可能归因于药物的药理学特性。
小鼠接受375 mg/kg/天替鲁替酸(7倍于人体剂量400 mg/天，按体表面积计算，mg/m)2)表现出轻微的母体毒性(体重增加减少)，着床后损失增加，胎/坝数减少，胎儿体重下降。在同一胎中，有6个胎儿在375 mg/kg/天的剂量下出现罕见的爪子畸形(手指缩短或缺失，手指之间或位置出现血泡)。
在一项畸形学研究中，在妊娠6-18天期间给大鼠服用375 mg/kg/天的替鲁德酸(10倍于人体剂量400 mg/天，基于体表面积，mg/m)，也观察到母体毒性(体重下降)2)。大鼠的植入率降低，植入后损失增加，子宫内死亡增加。对胎儿无致畸作用。
服用75毫克/公斤/天的替鲁膦酸(人体剂量400毫克/天的两倍，按体表面积计算，mg/m)时，可能是由于低钙导致的延迟分娩和产妇死亡2)，从妊娠第15天至产后第25天。
目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。SKELID(替鲁膦酸盐)应在怀孕期间使用，只有当潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。
双膦酸盐被纳入骨基质中，经过数周至数年的时间逐渐释放出来。二膦酸盐进入成人骨骼的程度，以及可释放回体循环的量，与二膦酸盐使用的总剂量和持续时间直接相关。虽然没有关于人类胎儿风险的数据，但双膦酸盐确实对动物胎儿造成伤害，动物数据表明，双膦酸盐进入胎儿骨骼的量大于进入母体骨骼的量。因此，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤(例如骨骼和其他异常)的风险。诸如停止双膦酸盐治疗到受孕之间的时间、使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)等变量对这种风险的影响尚未确定。
哺乳期妇女
目前尚不清楚替洛膦酸盐是否从人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，当施予哺乳期妇女施予SKELID(替洛膦酸盐)时应谨慎。
儿童使用
SKELID(替鲁膦酸盐)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
临床药理学
作用机制
在体外研究表明，替鲁膦酸二钠主要通过抑制破骨细胞活性的机制作用于骨骼，并可能减少导致矿化基质吸收的酶和运输过程。
骨吸收发生在破骨细胞的募集、激活和极化之后。替鲁膦酸二钠似乎通过至少两种机制抑制破骨细胞:破坏细胞骨架环结构，可能是通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，从而导致破骨细胞脱离骨表面和抑制破骨质子泵。
药物动力学
吸收
相对于静脉注射(IV)参考剂量，健康男性受试者在禁食过夜和标准早餐前4小时口服相当于400mg替鲁膦酸的剂量后，替鲁膦酸二钠的平均口服生物利用度为6%。在单剂量研究中，当口服剂量相当于400mg时，生物利用度降低了90%
替鲁膦酸在标准早餐时或早餐后2小时服用与在标准早餐前4小时禁食后服用相同剂量的替鲁膦酸相比。然而，在临床研究中，当SKELID(替鲁膦酸盐)在餐前或餐后至少2小时服用时，可以看到疗效。
健康男性受试者服用相当于400mg替鲁替酸的单剂量后，替鲁替酸被迅速吸收，在2小时内出现约3mg /L的血药浓度峰值。在pagetic患者中，在连续12天至12周重复给药相当于400mg /天的替鲁替酸(餐前2小时或餐后2小时)后，替鲁替酸在给药后1至2小时的平均血浆浓度范围为1至4.6 mg/L。
分布
大鼠动物药理学研究表明，替鲁膦酸广泛分布于骨和软组织。在一段时间内，除骨和软骨外，大多数组织都发生药物损失。替洛膦酸盐随后从骨中缓慢释放，半衰期在大鼠中为30天或更长，这取决于骨转换的状态。
在口服相当于400 mg/天剂量的替鲁膦酸给非pagetic骨关节病患者后，在给药30天后，骨未达到稳定状态。当血浆浓度在1 - 10mg /L之间时，替鲁膦酸与人血清蛋白(主要是白蛋白)的结合率约为90%。
新陈代谢
在实验动物中，替鲁膦酸几乎不进行任何代谢。在体外例如，替鲁膦酸在人肝微粒体和肝细胞中不代谢。
消除
替鲁膦酸的主要排泄途径是通过尿液。健康志愿者静脉给药后，约60%的剂量在13天内以替鲁膦酸的形式从尿液中排出。肾清除率与剂量无关，在健康受试者中约为10 mL/min。在pagetic患者中，服用相当于400mg /天的替鲁膦酸12天，平均表观血浆消除半衰期约为150小时。从人体骨骼中清除的速度尚不清楚。
特殊人群
老年：老年患者无需调整剂量。老年糖尿病患者(≥65岁)的替鲁膦酸血药浓度较高;然而，这种差异没有临床意义。
儿科：SKELID(替洛膦酸盐)的药代动力学尚未在18岁以下的受试者中进行研究。
性别：反复给药替鲁膦酸二钠后，男女糖尿病患者血浆浓度无临床显著差异。
比赛：由于种族的药代动力学差异尚未被研究。
肾功能不全：由于缺乏临床经验，严重肾功能衰竭(肌酐清除率< 30 mL/min)患者不推荐使用SKELID(替鲁膦酸钠)。在一次口服相当于400mg替鲁膦酸的剂量后，肌酐清除率在11至18ml /min之间的受试者的Cmax值(约3mg /L)在健康志愿者的范围内。然而，血浆消除半衰期约为205小时，比反复给药后的pagetic患者(150小时)和单次给药后的健康受试者(50小时)的半衰期要长。这些数值是在健康志愿者和pagetic患者之间的交叉研究比较中获得的。
肝功能不全：无需调整剂量。由于替洛膦酸盐很少或没有代谢，因此没有在肝功能不全的受试者中进行研究。
药物之间相互作用
(见预防措施:药物的相互作用当钙和SKELID (tiludronate)同时给药时，SKELID (tiludronate)的生物利用度因钙而降低80%，而在SKELID (tiludronate)前1小时给药时，某些含铝或含镁的抗酸剂的生物利用度因钙而降低60%。阿司匹林可使SKELID(替洛膦酸酯)的生物利用度降低50%，在SKELID(替洛膦酸酯)后2小时服用。吲哚美辛可使SKELID(替洛膦酸酯)的生物利用度提高2-4倍，与双氯芬酸联用无明显改变。地高辛的药动学参数与SKELID(替洛膦酸酯)共给药时无明显变化。在体外研究表明，替鲁膦酸二钠不会取代华法林在蛋白质上的结合位点。
正常人群药代动力学参数综述
| 参数 | 意思是(SD) |
| 标准早餐前4小时服用2片200mg片的绝对生物利用度 | 6% (2%) |
| 血药浓度达到峰值时间(每日第一餐前4小时，n=151) | 1.5(0.9)小时 |
| 单次给药400mg后最大血药浓度(每日第一餐前4小时服用，n=151) | 2.66 (1.22) mg/L |
| 静脉给药20mg后肾脏清除率 | 0.54 (0.14) L/hr |
| *单次口服400mg，与标准早餐同时服用或在标准早餐后2小时服用，生物利用度降低90%。 | |
药效学
骨佩吉特病是一种慢性局灶性骨骼疾病，其特征是骨重塑大大增加和无序。过度的破骨细胞骨吸收之后是成骨细胞新骨形成，导致正常骨结构被无序、扩大和减弱的骨结构所取代。
Paget病的临床表现从无症状到严重的骨痛、骨畸形、病理性骨折以及神经和其他并发症。血清碱性磷酸酶，最常用的疾病活动性生化指标，提供了疾病严重程度和对治疗反应的客观衡量。
在用SKELID(替鲁膦酸酯)400mg /天治疗3个月的糖尿病患者中，尿羟脯氨酸(骨吸收的生化标记物)和血清碱性磷酸酶(骨形成的标记物)的变化表明骨周转率趋于正常。此外，通过组织形态学分析，破骨细胞数量减少，溶解性病变的影像学改善表明SKELID(替鲁德酸)可以抑制pagetic疾病的进程。
临床研究
两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究和一项阳性对照研究证实了SKELID(替鲁膦酸酯)400mg /天治疗的疗效。所有三项研究均纳入了患有骨Paget病的男性和女性患者(x线片检查和血清碱性磷酸酶[SAP]水平至少为正常上限的两倍)。在北美进行的一项安慰剂对照研究中，患者被随机分配接受每日剂量的安慰剂或200或400毫克/天的SKELID(替鲁膦酸盐)，持续3个月，然后再接受12周不治疗。另一项类似设计的安慰剂对照研究在英国进行。
在欧洲进行了一项阳性对照研究，治疗组为400 mg/天SKELID(替洛膦酸酯)3个月，3个月无治疗随访，400 mg/天SKELID(替洛膦酸酯)6个月，400 mg/天依地膦酸酯6个月。在所有这些研究中，SKELID(替鲁膦酸盐)的疗效主要是通过3个月和6个月后的SAP活性来评估的。
图1
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在安慰剂对照试验中，在治疗结束(3个月)和随访(6个月)时，400 mg/天SKELID(替鲁膦酸盐)对SAP水平的抑制在统计学上显著高于安慰剂(见图1)。在北美研究中，400 mg/天的SKELID(替鲁膦酸盐)治疗3个月后SAP降低至少50%的患者比例为61%，在英国研究中为52%。
图2
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在阳性对照试验中，在开始给药6个月后，在3个月的SKELID(替洛膦酸盐)疗程后停止给药的患者SAP水平的下降明显大于6个月的400 mg/天的依地膦酸盐疗程，并且与完成6个月的SKELID(替洛膦酸盐)疗程的患者的水平相当(见图2)。
无论如何，SKELID(替洛膦酸酯)的治疗效果相似pagetic研究人群中患者的基线SAP水平、性别或年龄。
研究了19例变性和29例非变性患者的骨组织形态学。非异位骨的骨活检结果证实SKELID(替鲁膦酸盐)不会损害骨重塑或诱导骨转换显著下降。在变骨和非变骨中获得的结果表明没有证据表明骨软化或未矿化的类骨积累，而矿化率没有降低。
患者信息
接受SKELID(替洛膦酸酯)治疗的患者应注意:
- 用6到8盎司的白开水服用SKELID(替洛膦酸盐)。
- 服药后至少30分钟内不要躺下。
- SKELID(替洛膦酸盐)不应在进食后2小时内服用。
- 保持足够的维生素D还有钙的摄入。
- 钙补充剂，阿司匹林和吲哚美辛不应在术前2小时或术后2小时内服用(替洛膦酸盐)。
- 含铝或含镁的抗酸剂，如有需要，应在服用SKELID(替洛膦酸盐)后至少2小时服用。
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