Sezaby

描述

苯巴比妥是一种巴比妥酸盐。化学上，苯巴比妥钠为2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，5 -乙基-5-苯基-单钠盐，其结构式如下:

苯巴比妥钠盐呈白色微苦粉末、结晶颗粒或片状晶体;它极易溶于水，溶于酒精，几乎不溶于乙醚或氯仿。

SEZABY(苯巴比妥钠)注射用，静脉注射用，是无菌的白色到白色冻干粉，装在10ml管状玻璃小瓶中。每个单剂量瓶含有100毫克苯巴比妥钠(相当于91.35毫克苯巴比妥)。pH值范围为9.20-10.00。SEZABY不含苯甲醇或丙二醇。

迹象

SEZABY适用于治疗足月和早产儿的新生儿癫痫发作。

剂量和给药方法

推荐剂量和给药方法

新生儿SEZABY的推荐剂量包括负荷剂量和维持剂量(见表1)。SEZABY通过大外周静脉静脉输注(超过15分钟)来避免局部组织毒性[见表1]警告和注意事项］．

SEZABY仅供静脉注射使用。

表1:SEZABY用于新生儿癫痫发作的推荐剂量

负荷剂量(最大总负荷剂量为40mg /kg)
首次装货剂量	20毫克/公斤
第二次装载剂量(如果临床指征)1	早产儿	10毫克/公斤或20毫克/公斤[见临床药理学]
	足月婴儿	20毫克/公斤
维护用量(总日剂量为4.5 mg/kg/天，总持续时间为5天)首次给药后8 - 12小时开始
选项1	每8小时1.5 mg/kg
选项2	每12小时2.25 mg/kg
1如果癫痫发作持续或复发的任何时间15分钟后完成的初始负荷剂量，给予第二次负荷剂量。(第二次给药不早于第一次给药后15分钟。)

重组和额外的管理说明

• 根据患者的体重和推荐剂量确定需要重组的小瓶数。
• 用10ml 0.9%氯化钠注射液(USP)无菌重组瓶中的冻干粉。
• 轻轻旋转小瓶，直到内容物完全溶解。
  • 重组溶液每10毫升(10毫克/毫升)含有100毫克苯巴比妥钠。
  • 在给药前，目视检查小瓶是否有颗粒物质和变色(重组后的溶液清澈、无色、无可见颗粒物质)。
• 如果重新配制的溶液变色或含有异物，应丢弃。
• 从重组的小瓶中取出适当的量用于静脉输注，并立即给药[见]剂量和给药方法］．
• 丢弃任何未使用的部分的重组溶液留在小瓶[见描述］．

重组溶液的储存

如果不立即给药，请将小瓶放回原纸箱中，以保护其避光，并在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下保存最多8小时，或在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中保存最多24小时。

在推荐的储存时间之后，丢弃任何未使用的重组溶液。

如何提供

剂型及剂量

注射用100毫克苯巴比妥钠，白色至灰白色冻干粉，装在单剂量瓶中，用于复形。

SEZABY注射用(苯巴比妥钠)为无菌白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量透明玻璃瓶中，含有100毫克苯巴比妥钠。

纸箱内容	国防委员会
100毫克单剂量小瓶	国防委员会62756-301-01

小瓶塞不是用天然胶乳制成的。

储存和处理

在20°C至25°C(68°F至77°F)的原始纸箱中储存未开封的SEZABY小瓶;允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温］．在使用前请保留在原纸箱中以避光。

有关重建的SEZABY的存储信息，请参见剂量和给药方法。

制造:太阳医药医疗有限公司，Baska Ujeti路，Ujeti Halol -389350，古吉拉特邦，印度。分发:太阳制药工业公司，Cranbury, NJ 08512。修订日期:2022年11月

副作用

下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:

• 与阿片类药物同时使用的风险[见警告和注意事项]
• 使用SEZABY超过推荐时间后的依赖和戒断反应[见]警告和注意事项]
• 青少年和成人未经批准使用的滥用、误用和成瘾[见警告和注意事项]
• 呼吸抑制或不全[参见警告和注意事项]
• 严重的皮肤反应[见]警告和注意事项]
• 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官过敏[见]警告和注意事项]
• 超敏反应(见警告和注意事项]
• 卟啉症的恶化[见警告和注意事项]
• 注射部位反应[见警告和注意事项]
• QT延长[见警告和注意事项]
• 青少年和成人未经批准使用的胚胎毒性[见警告和注意事项]
• 未经批准的产妇使用苯巴比妥引起的新生儿不良反应[见]警告和注意事项]
• 通过母乳接触苯巴比妥的新生儿的镇静、呼吸抑制和戒断[见]警告和注意事项]
• 青少年和成人未经批准使用的自杀行为和意念[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

研究1是一项多中心、随机、双盲、主动对照的研究，研究对象是经历癫痫发作的新生儿临床研究］．患者为小于14天的婴儿，胎龄在36至44周之间。总体而言，106名新生儿(51名女性和55名男性)随机接受苯巴比妥(N=42)或左乙拉西坦(N=64)作为初始治疗。患者接受最多两次15分钟的初始治疗(负荷剂量)输注，然后进行长达5天的维持治疗。苯巴比妥和左乙拉西坦治疗的平均持续时间分别为4.3天和4天。

表2总结了研究1中2%或更多的新生儿发生的不良反应。显示仅接受苯巴比妥治疗的新生儿和仅接受左乙拉西坦治疗的新生儿的发病率。由于研究1中的患者是新生儿，因此口头报告的不良反应无法在本研究中进行评估。

表2:在研究1中，接受治疗的新生儿中至少有2%发生不良反应

	苯巴比妥 (n = 32) * %	Levetiracetam (n = 19) %
呼吸不正常	25	5
镇静	16	5
进食障碍	16	5
低血压	16	0
心动过缓	3.	0
低钠血症	3.	0
脓毒症	3.	0
55名同时服用苯巴比妥和左乙拉西坦的新生儿与只服用苯巴比妥的新生儿有相似的不良反应。

上市后经验

以下与新生儿使用苯巴比妥相关的不良反应在文献中被确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 心血管系统:心动过缓，动脉导管未闭
• 皮肤反应:湿疹
• 肝:肝功能异常
• 肌肉骨骼:张力不足，缺乏深肌腱反射
• 神经系统:意识受损，神经受损
• 肾:肾功能异常
• 呼吸系统:支气管分泌，呼吸抑制

药物的相互作用

细胞色素P450-或尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛基转移酶相互作用

表3中的药物相互作用信息基于非新生儿人群的已发表文献、体外研究和苯巴比妥代谢途径的机制知识[见临床药理学］．尽管已发表文献中关于这些药物相互作用的数据来自非新生儿人群，并且新生儿中潜在药物相互作用的程度尚未确定，但考虑到这些可能的药物相互作用对苯巴比妥和CYP2B6、2C9、2C19或UGT底物在新生儿中的安全性和有效性的潜在影响，这些信息仍然值得考虑。

表3:与SEZABY的药物相互作用

其他药物对SEZABY的影响
CYP2C9, 2C19, 2E1，尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)抑制剂或诱导剂
预防或管理	当与这些酶的抑制剂同时使用时，密切监测不良反应(例如，过度镇静，QTc间隔延长等)，当与这些酶的诱导剂一起使用时，疗效降低(例如，突破性发作)。如果不可避免的同时使用，考虑相应的SEZABY维持剂量的滴定。
临床疗效(s)	苯巴比妥是CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和ugt的底物[见]临床药理学］．当与这些抑制剂一起使用时，可能会导致苯巴比妥暴露量的增加，而当与这些诱导剂一起使用时，可能会导致新生儿同时使用SEZABY不良反应的风险增加或疗效降低。
SEZABY对其他药物的影响
CYP3A, 2B6, 2C(s)， UGTs底物
预防或管理	当SEZABY与这些酶的底物同时使用时，密切监测新生儿，并考虑相应增加底物的剂量，除非处方信息中另有建议，如果不可避免地同时使用。
临床疗效(s)	苯巴比妥是CYP3A、CYP2B6、CYP2C(s)和UGT(s)的诱导剂临床药理学］．在新生儿中同时使用可能会导致这些底物的暴露减少，这可能会降低疗效。

中枢神经系统抑制剂

密切监测SEZABY与其他中枢神经系统抑制剂(包括阿片类药物)同时使用时镇静和呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项］．

苯巴比妥可引起镇静和呼吸抑制警告和注意事项和不良反应］．其他可能引起这些不良反应的产品可能具有附加的药理作用，并可能增加镇静和呼吸抑制的风险。

延长QT间期的药物

SEZABY可能延长QT间期警告和注意事项和临床药理学］．其他可能延长QTc间隔的产品可能具有累加效应，以及可能增加苯巴比妥浓度的产品[见]药物的相互作用可能增加QT间期延长的风险;因此，避免同时使用SEZABY和这些产品。如果同时使用延长QTc间期或增加SEZABY浓度的产品是不可避免的，则监测患者QTc间期延长的风险增加。

药物滥用和依赖

控制物质

SEZABY含有苯巴比妥，一种附表四管制物质。

滥用

SEZABY是一种巴比妥酸盐和中枢神经系统抑制剂，在青少年和成人中未经批准使用，可能被误用、滥用和成瘾。

滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。滥用是指个人为了治疗目的故意使用一种药物，而不是按照卫生保健提供者的规定或没有为其开处方的方式使用。吸毒成瘾是一组行为、认知和生理现象，可能包括强烈的吸毒欲望、控制吸毒的困难(例如，不顾有害后果继续吸毒，将吸毒置于其他活动和义务之上)，以及可能的耐受或身体依赖。即使按照处方服用巴比妥类药物，也可能使患者面临滥用和误用药物的风险。滥用和误用巴比妥类药物，包括苯巴比妥，可能导致成瘾。

滥用和误用巴比妥类药物通常(但并非总是)涉及使用超过临床实践使用剂量的剂量，通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量或死亡。巴比妥类药物，包括苯巴比妥，经常被滥用药物和其他物质的个人以及有成瘾性疾病的个人所寻求[见]警告和注意事项］．

急性巴比妥类药物中毒的症状包括步态不稳、言语不清和持续眼球震颤。慢性中毒的精神症状包括神志不清、判断力差、易怒、失眠和躯体不适。单独使用苯巴比妥可导致死亡;然而，在多物质使用的情况下，死亡更常与苯巴比妥的使用有关(特别是与其他中枢神经系统抑制剂，如阿片类药物和酒精)。

依赖

身体依赖性

SEZABY可能会产生身体依赖。身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。突然停药或迅速减少SEZABY的剂量可能导致急性戒断反应，包括可能危及生命的癫痫发作。SEZABY停药或快速减量后停药不良反应风险增加的患者包括那些给予较高剂量(即更高和/或更频繁的剂量)和使用时间较长的患者[见]警告和注意事项］．

巴比妥戒断症状(包括苯巴比妥戒断)可能很严重，并可能导致危及生命的癫痫发作或死亡。

• 在最后一次服用巴比妥后8至12小时可能出现轻微的戒断症状。这些症状通常按以下顺序出现:焦虑、肌肉抽搐、手和手指震颤、进行性无力、头晕、视觉扭曲、恶心、呕吐、失眠和体位性低血压。
• 主要戒断症状(抽搐和谵妄)可在突然停用巴比妥类药物后16小时内出现，并持续5天。

在大约15天的时间内，戒断症状的强度逐渐下降。

为了降低服用SEZABY时间超过推荐时间的患者发生停药反应的风险，应在较长时间内(数周至数月)逐渐逐渐停用SEZABY警告和注意事项］．

宽容

继续使用巴比妥类药物后可能产生耐受性。耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。随着对巴比妥类药物耐受性的发展，维持相同中毒水平所需的量增加;然而，对致命剂量的耐受性增加不超过两倍。当这种情况发生时，中毒剂量和致死剂量之间的差距就会变小。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

与阿片类药物同时使用的风险

同时使用苯巴比妥产品(包括SEZABY)和阿片类药物可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡药物的相互作用］．

保留这些药物的伴随处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。如果决定同时使用这些药物，将剂量和持续时间限制在所需的最低限度，并跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。管理SEZABY的从业人员必须具备管理严重心肺不良反应所需的技能，包括气道管理技能。

使用SEZABY超过推荐时间后的依赖和戒断反应

继续使用苯巴比妥可能导致临床上明显的身体依赖。虽然SEZABY仅适用于短期使用[参见适应症及用法和剂量和给药方法]，如果使用时间超过推荐时间，突然停药或迅速减少SEZABY的剂量可能会引起急性停药反应，这可能危及生命(如癫痫发作)[见]药物滥用和依赖］．

为了降低服用SEZABY时间超过推荐时间的患者的停药反应风险，应逐渐减少SEZABY的停药量(应根据患者具体情况制定减少剂量的计划)。在苯巴比妥停药或快速减量后出现戒断不良反应风险增加的患者包括那些接受较高剂量或使用时间较长的患者。

青少年和成人未经批准使用的滥用、误用和成瘾

SEZABY未被批准用于青少年或成人。未经批准在青少年和成人中使用SEZABY使他们面临滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量服用或死亡。滥用和误用巴比妥类药物，包括苯巴比妥，通常(但并非总是)涉及使用超过临床实践使用剂量的剂量，通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量使用或死亡[见]药物滥用和依赖］．

呼吸抑制或功能不全

在研究1中，25%接受苯巴比妥治疗的患者出现呼吸异常[见]不良反应一个和临床研究］．在SEZABY给药期间和之后需要仔细的呼吸监测。

严重皮肤反应

使用苯巴比妥有严重的甚至致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)。

SEZABY应在出现皮疹的第一个迹象时停用，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用SEZABY，应考虑替代治疗。如果出现皮疹，应评估患者是否有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应体征和症状[见]警告和注意事项］．

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，已在服用抗癫痫药物(包括苯巴比妥)的患者中报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。

如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，则应停用SEZABY。

过敏反应

苯巴比妥相关的超敏反应可能包括皮疹、发热、面部或肢体水肿和淋巴结病等症状和体征。

SEZABY禁忌用于对苯巴比妥或其他巴比妥类药物过敏的患者。此外，在这些相同的患者中考虑结构类似药物的替代品，如carboxamide(如卡马西平)和hydantoins(如苯妥英)。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有超敏反应史，则考虑SEZABY的替代品。如果接受SEZABY治疗的患者出现过敏反应的体征或症状，应立即对患者进行评估，如果无法确定体征或症状的其他病因，则应停用SEZABY。

卟啉症加重

SEZABY可使急性卟啉症患者急性发作。这些发作可能危及生命，包括焦虑、意识不清、四肢或腹部疼痛、低钠血症、癫痫发作和肌肉无力等症状和体征。因此，SEZABY禁忌用于急性卟啉症患者禁忌症］．

输液部位反应

SEZABY是高碱性的描述］．因此，应特别注意避免血管周围外渗或动脉内注射。血管外注射可引起局部组织损伤，随后出现坏死;动脉内注射的后果可能从短暂的疼痛到肢体坏疽不等。任何疼痛、肿胀、变色或肢体温度变化的迹象都应停止注射。

QT延长

SEZABY可能延长QT间期临床药理学］．

避免SEZABY用于有发生点扭转风险的患者，包括先天性长QT综合征、未控制或严重心脏病、近期心肌梗死、心力衰竭、不稳定型心绞痛、慢速心律失常、房室传导阻滞、主动脉狭窄或未控制的甲状腺功能减退。如果这些患者无法避免使用，应在治疗期间根据临床指示按规定的时间间隔收集心电图，监测血清电解质并纠正异常。

避免同时使用可能增加QTc间期延长风险的产品或可能增加苯巴比妥浓度的产品[见]药物的相互作用］．如果同时使用延长QTc间期或增加SEZABY浓度的产品是不可避免的，则监测患者QTc间期延长的风险增加。

青少年和成人未经批准使用的胚胎毒性

SEZABY未被批准用于青少年或成人。基于前瞻性对照试验、队列研究、妊娠登记和随机对照试验的发现，妊娠期间服用苯巴比妥会对胎儿造成伤害。来自观察性研究的数据表明，怀孕期间服用苯巴比妥的母亲的婴儿发生重大先天性畸形的风险增加。

未经批准的产妇使用苯巴比妥的新生儿不良反应

SEZABY未被批准用于青少年或成人。妊娠期间服用苯巴比妥的孕妇，其新生儿可通过胎盘产生呼吸抑制、张力降低和镇静。妊娠后期使用SEZABY可导致新生儿出现以下不良反应:

• 镇静(呼吸抑制、嗜睡、张力低下)和/或
• 戒断反应(反射性亢进、易怒、不安、颤抖、哭闹不止、进食困难)。

在怀孕期间接触苯巴比妥的新生儿24小时内也有新生儿凝血缺陷的报道。

通过母乳接触苯巴比妥的新生儿的镇静、呼吸抑制和戒断

SEZABY未被批准用于青少年或成人。苯巴比妥存在并可能积聚在母乳中。在一些接触过服用苯巴比妥的母亲的母乳的新生儿中发现了苯巴比妥。有报道称，通过母乳接触苯巴比妥的婴儿出现镇静、呼吸抑制和戒断反应。

青少年和成人未经批准使用的自杀行为和意念

SEZABY未被批准用于青少年或成人。抗癫痫药物(AEDs)会增加青少年和成人产生自杀念头或行为的风险。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机接受其中一种aed治疗的成年患者的自杀念头或行为风险(校正相对风险1.8,95%置信区间[CI]: 1.2, 2.7)大约是随机接受安慰剂治疗的成年患者的两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的成年患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的成年患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，每530名接受治疗的成年患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的成年患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的成年患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出关于AED对自杀影响的结论。

早在AED治疗开始一周后，就观察到患有AED的成年人自杀念头或行为的风险增加，并在治疗评估期间持续存在。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

苯巴比妥是一种啮齿动物致癌物，已被证明在大鼠和小鼠终身服用后会产生肝细胞腺瘤和癌。

诱变

苯巴比妥潜在的遗传毒性尚未得到充分的评估。

生育能力受损

在一项已发表的研究中，在交配前和交配期间以及在整个妊娠期间持续给成年大鼠施用苯巴比妥(皮下剂量高达60mg /kg/天)对生育能力没有不良影响。

特定人群使用

儿童使用

SEZABY的安全性和有效性已被确定用于治疗足月和早产儿的新生儿癫痫发作，有关该使用的信息在整个标签中进行了讨论。

幼年动物研究

在已发表的研究中，包括苯巴比妥在内的抗癫痫药物在突触发生期间给予新生大鼠，已被报道导致发育中的大脑中广泛的凋亡性神经变性和持续到成年的神经行为缺陷，其剂量与预期的人类剂量相似。一般认为，大鼠的突触发生期相当于人类从怀孕的第三个月到生命的前3到4年。

在啮齿动物中，已发表的文献报道称，在新生儿期接触苯巴比妥会导致雄性和雌性生殖功能的永久性改变。给新生大鼠或仓鼠服用苯巴比妥可导致睾酮分泌谱和发情周期的破坏，类固醇生成的改变，性行为的改变和成年后的生育能力受损。

过量

过量使用巴比妥类药物，包括苯巴比妥，其特点是中枢神经系统抑郁，从嗜睡到昏迷。

• 在轻度至中度病例中，症状包括嗜睡、精神错乱、构音障碍、嗜睡、催眠状态、反射减弱、共济失调和张力减退。
• 极少数情况下，可能出现矛盾或去抑制反应(包括激动、易怒、冲动、暴力行为、混乱、不安、兴奋和健谈)。
• 严重过量时，患者可出现呼吸抑制和昏迷。
• 过量服用巴比妥类药物，特别是与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和阿片类药物)合用可能是致命的警告和注意事项］．
• 血压、心率或呼吸频率的显著升高引起了额外药物过量的担忧。

在处理SEZABY过量时，采用一般的支持措施，包括静脉输液、加压剂和气道维持。考虑联系中毒中心(1-800-221-2222)或医学毒理学家获取额外的过量管理建议。

禁忌症

SEZABY禁忌用于以下患者:

• 急性卟啉症[参见警告和注意事项),或
• 对苯巴比妥或其他巴比妥类药物过敏史[见]警告和注意事项]

临床药理学

作用机制

苯巴比妥治疗新生儿癫痫发作的确切作用机制尚不完全清楚，但它被认为是通过对GABAA受体的作用来增强突触抑制。

药效学

新生儿苯巴比妥暴露-反应关系和苯巴比妥药效学反应的时间过程尚不清楚。

心脏电生理学

SEZABY对QTc间隔的影响尚未得到充分表征。非临床数据表明，苯巴比妥有抑制hERG钾心脏离子通道的潜力，文献报道，在中风后癫痫发作的成年患者中，平均苯巴比妥剂量为130毫克(约为4.4公斤4周新生儿推荐负荷剂量的1.5倍)，QTc延长[见]适应症及用法，剂量和给药方法,警告和注意事项］．

药物动力学

在小于14天、胎龄在36 - 44周的足月婴儿中，根据癫痫持续或复发，分别接受一次负荷剂量(20mg /kg)或两次负荷剂量(各20mg /kg)，评估苯巴比妥总浓度(结合+非结合)的平均值(±标准差)(见表4)临床研究］．负荷剂量(s)后，维持剂量为每8小时1.5 mg/kg(总日剂量为4.5 mg/kg/天)。

未预测足月和早产儿在第一次SEZABY负荷剂量后苯巴比妥PK的临床显著差异。与足月婴儿第二次负荷剂量为20 mg/kg的苯巴比妥相比，早产儿第二次负荷剂量为10 mg/kg或20 mg/kg的苯巴比妥预计会导致相似的血浆浓度。此外，给予每8小时1.5 mg/kg或每12小时2.25 mg/kg的苯巴比妥维持剂量预计不会导致苯巴比妥总血浆浓度的临床显著差异。

表4:研究1中静脉注射苯巴比妥后观察到的苯巴比妥浓度

时间(小时)	苯巴比妥浓度(mcg/mL)
	一次装载剂量，接着是维持剂量	两种加载剂量1其次是维持剂量
1	23(±2.7)	26(±5.8)
24	.3) 3	39(±9.1)
48	2 cn 8)	39(±8.2)
1如果癫痫在第一次输注后持续或再次发生超过15分钟，则给予第二次负荷剂量

消除

已发表的文献报告称，苯巴比妥在新生儿中消除约为1周。

新陈代谢

已发表的文献报道，苯巴比妥主要由CYP2C9代谢，其次是CYP2C19、CYP2E1和UGTs。在出生时，CYP2C9的表达可以忽略不计，这导致在已发表的文献中，新生儿的半衰期比年龄较大的人群更长。

特定的人群

苯巴比妥治疗对新生儿的药代动力学没有显著的临床差异体温过低。性别、种族、民族、肾功能损害或肝功能损害对新生儿苯巴比妥药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究和已发表文献

目前还没有专门的新生儿临床研究来评估SEZABY与以下药物同时使用的效果:

• CYP2C9、2C19、2E1或UGT抑制剂或诱导剂对苯巴比妥药代动力学的影响
• CYP2B6, 2C9, 2C19或UGT底物对这些底物药代动力学的影响

已发表的关于这些相互作用的文献在非新生儿由于足月和早产儿CYP2C9和其他苯巴比妥代谢酶的表达差异，不应使用人群来估计新生儿苯巴比妥暴露变化的幅度。

咪达唑仑

已发表的文献报道，在68例新生儿中，咪达唑仑(CYP3A底物)与苯巴比妥同时使用，清除率增加2.3倍缺氧缺血性脑病(见药物的相互作用］．

茶碱或氯霉素

已发表的文献报道，在新生儿中同时使用苯巴比妥对茶碱或氯霉素清除率没有改变。

体外研究

细胞色素P450 (CYP)酶

苯巴比妥是CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的抑制剂。苯巴比妥是CYP3A4、CYP2B6和cyp2c的诱导剂药物的相互作用］．

尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖醛基转移酶(UGT)酶

苯巴比妥是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。已发表的文献报道，苯巴比妥是ugt的诱导剂药物的相互作用］．

运输系统

苯巴比妥是BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、MATE1和MATE2K的抑制剂。苯巴比妥不是OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1或MATE2K转运蛋白的底物。

临床研究

苯巴比妥治疗新生儿癫痫发作的有效性在一项随机、双盲、主动对照的研究中得到证实(研究1;NCT01720667)。患者为小于14天的新生儿，胎龄在36 ~ 44周之间。52%的患者是男性。56%的患者是白人，9%是夏威夷原住民或其他太平洋岛民，5%是黑人或黑人非裔美国人其中5%是亚洲人，4%是混血儿，1%是美洲印第安人或阿拉斯加原住民，22%被确定为其他种族，或失踪或未知。26%的患者是西班牙裔或拉丁裔，60%不是西班牙裔或拉丁裔，14%没有报告、失踪或未知。

经电图证实癫痫发作的符合条件的患者随机接受静脉注射苯巴比妥(N=42)或左乙拉西坦(N=64)。

• 患者最初接受15分钟(负荷剂量)输注20mg /kg苯巴比妥或40mg /kg左乙拉西坦。
• 如果在初始输注完成15分钟后脑电图发作持续或复发，则给予相同治疗的额外输注(第二次负荷剂量为两种药物在15分钟内输注20mg /kg)。
• 在给予负荷剂量的苯巴比妥或左乙拉西坦后，不管癫痫发作是否消退，都给予维持剂量的治疗。维持方案为每8小时输注一次1.5 mg/kg剂量的苯巴比妥和/或10 mg/kg剂量的左乙拉西坦，持续5天。苯巴比妥和左乙拉西坦治疗的平均持续时间分别为4.3天和4天。
• 如果在第二次负荷剂量完成后15分钟内癫痫发作持续或复发，患者也接受替代治疗。

研究1的主要终点是癫痫发作终止至少24小时而不需要第二种药物治疗癫痫发作的新生儿百分比。共有94例经神经生理学证实的癫痫发作患者被纳入疗效分析。

功效的结果

与左乙拉西坦治疗的患者相比，苯巴比妥治疗的患者达到研究主要疗效终点的百分比具有统计学意义上的显著性。表5给出了试验主要和次要疗效分析的结果。

表5:新生儿癫痫发作疗效结果(研究1)

	苯巴比妥 (N = 33)	Levetiracetam (N = 61)	假定值*
主要终点
癫痫发作终止> 24小时的患者百分比1	73%	25%	< 0.001
二次端点
癫痫发作终止> 48小时的患者百分比1	55%	13%	< 0.001
癫痫发作结束> 1小时的患者百分比1	85%	43%	< 0.001 * *
1不需要第二种药物来治疗癫痫 N =各治疗组患者总数。 * p值基于双侧fisher 精确检验来比较苯巴比妥组和左乙莱西坦组的分类变量。 **标称:不控制类型I错误 数据缺失的11例患者(苯巴比妥组3例，左乙拉西坦组8例)的结果被归为未成功终止癫痫发作。

患者信息

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