Sesquient

描述

SESQUIENT(磷酸苯妥英钠注射液)是一种前体药物用于注射用药物的管理;其活性代谢物是苯妥英。1.5毫克苯妥英钠相当于1毫克苯妥英钠，称为1毫克苯妥英钠当量(PE)。磷妥英的量和浓度通常以mg / PE表示。

磷妥英钠的药理类为氢妥英衍生物，治疗类为抗惊厥的。

SESQUIENT是一种透明、无色、无菌的溶液，单剂量小瓶中含有100mg PE/ 2ml或500mg PE/ 10ml，用于静脉给药。每毫升含有50毫克聚乙烯(相当于75毫克苯妥英钠或46毫克苯妥英)和以下无活性成分:100毫克倍他酮磺基丁基醚钠和2.42毫克氨甲胺醇注射液，用盐酸或氢氧化钠调至pH 7.6至8.2。

FDA批准的苯妥英杂质规范与USP不同。FDA批准的pH规格与USP不同。

磷苯妥英钠的化学名称为5,5-二苯基-3-[(磷氧基)甲基]-2,4-咪唑烷二酮二钠盐。磷苯妥英钠的分子结构为:

磷苯妥英钠的分子量为406.24。

迹象

SESQUIENT表示:

• 用于治疗成人全身性强直-阵挛性癫痫持续状态
• 用于预防和治疗成人患者神经外科手术中发生的癫痫发作。
• 用于2岁及以上患者口服苯妥英的短期替代。SESQUIENT仅在不能口服苯妥英时使用[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

剂量和给药方法

避免给药错误的重要给药说明

使用SESQUIENT时要谨慎，因为有给药错误的风险[见]警告和注意事项]。

苯妥英钠当量(PE)

SESQUIENT的剂量、浓度和输注速率应始终以苯妥英钠当量(PE)表示。在苯妥英和苯妥英钠剂量之间转换时，不需要进行基于分子量的调整。SESQUIENT应始终以苯妥英钠当量单位(PE)处方和配药。苯妥英的量和浓度总是以苯妥英钠当量(mg PE)的mg来表示。

浓度:50mg PE/mL

不要将SESQUIENT的浓度与瓶中药物的总量混淆。

当小瓶的浓度(50mg PE/mL)被错误解释为小瓶的总含量为50mg PE时，就会发生错误，包括致命的过量。这些错误导致了两倍或十倍的SESQUIENT过量，因为每个小瓶实际上总共含有100毫克PE(2毫升)或500毫克PE(10毫升)。在准备给药剂量时，确保从小瓶中取出适当体积的SESQUIENT。注意这些细节可以防止一些SESQUIENT用药错误的发生。

准备

静脉输注前，将SESQUIENT在5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶液中稀释至1.5 mg PE/mL至25 mg PE/mL的浓度。SESQUIENT在任何溶液中的最大浓度应为25mg PE/mL。当SESQUIENT作为静脉输注给药时，SESQUIENT需要稀释，并且只能以不超过150 mg PE/min的成人速率或0.4 mg PE/kg/min的2岁至17岁以下的儿科患者速率给药。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。有颗粒物质或变色的药品不得使用。

稀释后的SESQUIENT溶液在室温下稳定4小时。

只适用于单剂量。打开后，任何未使用的产品应丢弃。

成人癫痫持续状态

• 由于存在低血压和心律失常的风险，成人SESQUIENT的给药率不应大于150mg PE/min警告和注意事项]。持续监测心电图、血压和呼吸功能是必要的，在SESQUIENT输注结束后约10至20分钟，患者应在血清苯妥英浓度最高的时间段内进行观察。
• 由于苯妥英的完全抗癫痫作用，无论是作为SESQUIENT还是静脉注射苯妥英，都不能立即发挥作用，因此其他措施，包括静脉注射苯二氮卓类药物，通常是控制癫痫持续状态所必需的。
• 在负荷剂量之后，应使用SESQUIENT或苯妥英维持剂量[见]成人和儿童患者的非紧急负荷和维持剂量]。
• 如果SESQUIENT不能终止癫痫发作，则应考虑使用其他抗惊厥药物和其他适当措施。
• 成人患者的癫痫持续状态剂量见表1。

表1。成人患者的癫痫持续状态负荷剂量

人口	剂量	输液速度
成人(17岁及以上)	15 mg PE/kg ~ 20 mg PE/kg	100mg PE/min至150mg PE/min，不超过150mg PE/min的最大速率

成人和儿童患者的非紧急负荷和维持剂量

• 管理速度
  • 成人患者(17岁及以上):由于低血压和心律失常的风险，成人SESQUIENT的给药率不应超过150mg PE/min。
  • 儿童患者(2岁至17岁以下):由于SESQUIENT中含有betadex磺基丁基醚钠成分，因此儿童患者SESQUIENT的给药率不应超过0.4 mg PE/kg/min。儿童患者静脉注射SESQUIENT的给药率不同于其他静脉注射磷妥英钠产品。
• 监控持续监测心电图、血压和呼吸功能是必要的，并应在血清苯妥英浓度达到最高的整个时期(SESQUIENT输注结束后约10至20分钟)对患者进行观察。
• 在初始维持剂量后，后续维持剂量应通过监测血清苯妥英浓度来个体化，以达到苯妥英的治疗目标浓度[见]实验室测试和监测水平和警告和注意事项]。
• 成人和儿童非紧急负荷和维持剂量分别见表2和表3。

表2。非紧急负载剂量

人口	剂量	输液速度
成人(17岁及以上)	15 mg PE/kg ~ 20 mg PE/kg	100mg PE/min至150mg PE/min，不超过150mg PE/min的最大速率

表3。维护剂量

人口	剂量	输液速度
成人	初始维持剂量: 4 mg PE/kg/天至6 mg PE/kg/天分次给药	最大剂量不超过150mg PE/min
儿科(2岁至17岁以下)	初始维持剂量: 2 mg PE/kg ~ 4 mg PE/kg(装药后12小时给药)	最大浓度不超过0.4 mg PE/kg/min
	初始维持剂量后的维持剂量: 4 mg PE/kg/天至8 mg PE/kg/天分次给药(初始维持剂量后每12小时继续一次)	最大浓度不超过0.4 mg PE/kg/min

实验室测试和监测水平

实验室测试

通常选择SESQUIENT(或苯妥英)剂量以达到治疗血清总苯妥英浓度为10至20微克/毫升(未结合苯妥英浓度为1至2微克/毫升)。SESQUIENT给药后，建议苯妥英浓度不监测，直到转化为苯妥英基本完成。这发生在静脉输注结束后约2小时内。在完全转化之前，常用免疫分析技术，如TDx^®/TDxFLx™(荧光偏振)和Emit^®2000(酶倍增)，由于与磷苯妥英的交叉反应性，可能显著高估了血清苯妥英浓度。误差取决于血清苯妥英和磷苯妥英浓度(受SESQUIENT剂量、给药途径和给药速率以及相对于给药的取样时间的影响)和分析方法。色谱分析方法准确定量苯妥英存在的生物流体中的苯妥英浓度。在完全转化之前，用于苯妥英监测的血液样本应在含有EDTA作为抗凝剂的管中收集，以尽量减少体外磷苯妥英转化为苯妥英。然而，即使使用特定的分析方法，在苯妥英转化完成之前测量的苯妥英浓度也不能反映最终达到的苯妥英浓度。

监控水平

谷水平提供有关临床有效血清水平范围的信息，并在患者下一次计划剂量之前获得。峰值水平表示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期的峰值浓度时获得。血清总苯妥英浓度在10至20微克/毫升(未结合苯妥英浓度为1至2微克/毫升)之间时，无临床毒性症状的治疗效果更常见，尽管一些轻度强直-阵挛(大发作)癫痫病例可以通过降低血清苯妥英水平来控制。对于肾病或肝病患者，或低白蛋白血症患者，监测未结合苯妥英浓度可能更有意义[见]肾或肝损害或低白蛋白血症患者的用药]。

口服苯妥英治疗的肠外替代

由于静脉注射SESQUIENT有心脏和局部毒性的风险，因此应尽可能使用口服苯妥英。当不能口服苯妥英治疗时，SESQUIENT可以以相同的总每日苯妥英钠当量(PE)剂量替代口服苯妥英。苯妥英胶囊通过口服途径的生物利用度约为90%。苯妥英源自SESQUIENT，通过静脉途径具有100%的生物利用度。因此，当SESQUIENT代替口服苯妥英钠治疗时，血清苯妥英浓度可能会适度增加。SESQUIENT的给药速率成人不大于150mg PE/min，儿科患者不大于0.4 mg PE/kg/min。

肾或肝损害或低白蛋白血症患者的用药

由于未结合的苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)在肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中增加，因此监测这些患者的苯妥英血清水平应基于未结合的苯妥英。对肾脏和/或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者静脉给予SESQUIENT后，磷妥英对苯妥英的清除率可能增加，但苯妥英清除率没有类似的增加。这有可能增加不良事件发生的频率和严重程度[见]警告和注意事项]。

密切监测血清肌酐水平和估计严重肾功能损害患者的肾小球滤过率(eGFR) (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m)²静脉注射SESQUIENT。如果血清肌酐水平升高，考虑改为口服苯妥英(见)特定人群使用]。

老年医学的剂量

在老年患者中，苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)的清除率略有下降，可能需要更低或更少的剂量临床药理学]。

孕期用药

由于苯妥英药代动力学的改变，妊娠期间可能出现苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)的血清浓度下降临床药理学]。妊娠期间应定期测定血清苯妥英浓度，并根据需要调整SESQUIENT的剂量。产后恢复原来的剂量可能是指[见特定人群使用]。由于妊娠期间蛋白结合的潜在变化，监测苯妥英血清水平应基于未结合部分。

如何提供

剂型及剂量

注射

• 500mg PE/ 10ml (50mg PE/mL)透明，无色，无菌溶液，单剂量瓶
• 100mg PE/ 2ml (50mg PE/mL)透明，无色，无菌溶液，单剂量瓶

SESQUIENT是一种透明、无色、无菌的溶液，供应如下:

500mg PE/ 10ml瓶(50mg PE/mL)。每包装10小瓶(国防委员会80674-210-10)。
100mg PE/ 2ml小瓶(50mg PE/mL)包装内装25小瓶(国防委员会80674-102-25)。

SESQUIENT应按苯妥英钠当量(PE)开具处方[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

1.5毫克苯妥英钠相当于1毫克苯妥英钠，简称为1毫克PE。苯妥英的量和浓度总是用苯妥英钠当量(PE)的毫克数来表示。磷苯妥英的重量表示为苯妥英钠当量，以避免在用磷苯妥英取代苯妥英或反之亦然时需要进行基于分子量的调整。

储存和处理

将SESQUIENT保存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)。允许温度漂移在15°C至30°C(59°F至86°F)之间[参见USP控制的室温]。不应使用产生颗粒物的小瓶。

注射瓶仅为单剂量。打开后，任何未使用的产品应丢弃。

生产商:Emergent BioSolutions Inc . Baltimore, MD 21224。修订日期:2020年11月

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 与快速输液相关的心血管风险[见]警告和注意事项]
• 戒断性癫痫发作，癫痫持续状态[见]警告和注意事项]
• 严重的皮肤反应[见]警告和注意事项]
• 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官过敏[见]警告和注意事项]
• 超敏反应(见警告和注意事项]
• 血管性水肿(见警告和注意事项]
• 肝损伤[参见警告和注意事项]
• 造血并发症[参见警告和注意事项]
• 感觉障碍[参见警告和注意事项]
• 局部毒性(包括紫手套综合征)[见]警告和注意事项]
• 卟啉症的恶化[见警告和注意事项]
• 致畸性和对新生儿的其他危害[见警告和注意事项]
• 高血糖(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

静脉(IV)使用SESQUIENT或苯妥英引起的更重要的临床不良反应是心血管衰竭和/或中枢神经系统抑制。两种药物快速静脉给药均可引起低血压。给药的速度非常重要;对于SESQUENT，成人患者的速率不应超过150mg PE/min。SESQUIENT在儿科患者中的给药率限制在0.4 mg PE/kg/min，因为以更快的速度静脉给药SESQUIENT中的betadex磺基丁基醚钠成分的安全性尚未确定[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

以下数据来自于一种不含betadex磺基丁基醚钠的磷苯妥英注射液配方[见临床研究]。

临床试验中最常见的不良反应是眼球震颤、头晕、瘙痒、嗜睡和共济失调。除了一个例外，这些反应通常与静脉注射苯妥英有关。然而，与苯妥英注射相比，苯妥英注射后瘙痒更常见。这些反应与剂量和速率相关;大多数警觉患者(64例中的41例;以150mg PE/min给药剂量≥15mg PE/kg的患者(64%)出现了不同程度的不适。这些感觉，通常描述为瘙痒、灼烧或刺痛，通常不在输注部位。不适的位置随腹股沟最常被提及的受累部位而变化。感觉异常和瘙痒是在开始输注几分钟内发生的短暂事件，通常在输注磷妥英完成后10分钟内消退。一些患者的症状持续数小时。 These reactions did not increase in severity with repeated administration. Concurrent adverse events or clinical laboratory change suggesting an allergic process were not seen [see警告和注意事项]。在上市前临床试验中接受磷苯妥英注射液的859例患者中，约有2%因不良事件而停止治疗。与停药相关的最常见不良事件是瘙痒(0.5%)、低血压(0.3%)和心动过缓(0.2%)。

静脉注射磷英妥英不良反应的剂量和速率依赖性

不良反应的发生率随剂量和输注速率的增加而增加。特别是，在剂量≥15mg PE/kg和速率≥150mg PE/min时，短暂性瘙痒、耳鸣、眼球震颤、嗜睡和运动失调的发生率是较低剂量或速率时的2 - 3倍。

对照临床试验的发生率-成人癫痫患者或神经外科患者静脉给药

表4列出了在一项随机、双盲、对照临床试验中，以最大剂量和速率静脉注射磷妥英钠治疗的成年患者中至少2%发生的不良反应，其中苯妥英钠和磷妥英钠给药的比率会导致同等的全身接触苯妥英。

表4。成人癫痫或神经外科患者静脉注射最大剂量和速率后的不良反应发生率(至少2%的磷酸苯妥英治疗患者的不良反应发生率)

身体系统	第四Fosphenytoin N = 90	静脉注射苯妥英1 N = 22
不良事件
整体身体
盆腔痛	4	0
衰弱	2	0
背部疼痛	2	0
头疼	2	5
心血管
低血压	8	9
血管舒张	6	5
心动过速	2	0
消化
恶心想吐	9	14
语言障碍	4	0
口干	4	5
呕吐	2	9
紧张
眼球震颤	44	59
头晕	31	27
嗜眠症	20.	27
共济失调	11	18
昏迷	8	5
不协调	4	5
感觉异常	4	0
锥体外系综合征	4	0
地震	3.	9
搅动	3.	0
感觉减退	2	9
构音障碍	2	0
眩晕	2	0
脑水肿	2	5
皮肤和附属物
瘙痒	49	5
特殊的感觉
耳鸣	9	9
复视	3.	0
品味曲解	3.	0
弱视	2	9
耳聋	2	0
1这项研究的目的不是评估相对安全性。

在临床试验中的发病率-静脉给药儿科患者

用磷妥英注射液治疗的儿童和成人不良反应的总发生率和不良反应类型相似。在一项开放标签、安全性、耐受性和药代动力学研究中，96例静脉注射磷苯妥英的儿童患者(包括2岁至16岁)发生以下不良反应的频率至少为5%:呕吐(21%)、眼球震颤(18%)、运动失调(10%)、发烧(8%)、神经过敏(7%)、瘙痒(6%)、嗜睡(6%)、低血压(5%)和皮疹(5%)。

成人和儿科患者临床试验中的不良事件

在临床试验期间，已对大约900人进行了磷苯妥英注射。以下列出了至少两次的不良事件，除了那些已经包含在前面的表和清单中的事件。事件在身体系统类别中进一步分类，并使用以下定义按频率递减的顺序列举:频繁不良事件定义为发生频率大于1/100的事件;不常见的不良事件发生在1/100到1/1000的个体中。

身体整体:频繁:发热、注射部位反应、感染、寒战、面部水肿、注射部位疼痛;少见:败血症、注射部位炎症、注射部位水肿、注射部位出血、流感综合征、不适、全身性水肿、休克、光敏反应、恶病质、隐球菌病。

心血管疾病:频繁:高血压;罕见:心脏骤停、偏头痛、晕厥、脑出血、心悸、窦性心动过缓、心房扑动、束支传导阻滞、心脏肥大、脑梗死、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、血栓性静脉炎、室性心动过速、充血性心力衰竭。

消化系统:频繁:便秘;罕见:消化不良、腹泻、厌食、胃肠出血、流涎增多、肝功能检查异常、尿急、舌水肿、吞咽困难、肠胃胀气、胃炎、肠梗阻。

内分泌:罕见:尿崩症。

血液学和淋巴学:罕见:血小板减少症，贫血，白细胞增多症，紫绀，低色素贫血，白细胞减少症，淋巴结病，瘀点。

实验室检查异常:苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)可能导致血清葡萄糖和碱性磷酸酶水平升高。

代谢和营养:频繁:低钾血;罕见:高血糖，低磷血症，碱中毒，酸中毒，脱水，高钾血症，酮症。

肌肉骨骼:频繁:肌无力;罕见:肌病，腿抽筋，关节痛，肌痛。

紧张:频繁:反应增强，言语障碍，构音障碍，颅内压增高，思维异常，神经紧张;罕见:精神错乱，抽搐，巴宾斯基征阳性，周围感觉异常，偏瘫，张力不足，抽搐，锥体外系综合征，失眠，脑膜炎，人格解体，中枢神经系统抑郁，抑郁，运动不足，运动过度，瘫痪，精神病，失语，情绪不稳定，昏迷，感觉亢进，肌阵挛，人格障碍，急性脑综合征，脑炎，硬膜下血肿，脑病，敌意，静坐症，健忘症，神经症。

呼吸系统:频繁:肺炎;罕见:咽炎、鼻窦炎、换气过度、鼻炎、呼吸暂停、吸入性肺炎、哮喘、呼吸困难、肺不张、咳嗽加重、痰增多、鼻出血、缺氧、气胸、咯血、支气管炎。

皮肤及附属物:频繁:皮疹;罕见:黄斑丘疹、荨麻疹、出汗、皮肤变色、接触性皮炎、脓疱疹、皮肤结节。

特殊的感觉:罕见:视野缺损，眼痛，结膜炎，畏光，听觉亢进，瞳孔肿大，失语症，耳痛，味觉丧失。

泌尿生殖:罕见:尿潴留、少尿、排尿困难、阴道炎、蛋白尿、生殖器水肿、肾衰竭、多尿、尿道疼痛、尿失禁、阴道念珠菌病。

上市后经验

在批准后使用磷苯妥英时发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:过敏反应，血管性水肿[见]警告和注意事项]

实验室检查异常:苯妥英或SESQUIENT可降低血清T4浓度。它也可能产生低于正常值的地塞米松或美替拉酮试验。苯妥英也可能导致血清谷氨酰转肽酶(GGT)水平升高。

神经系统紊乱:运动障碍

药物的相互作用

磷苯妥英与人血浆蛋白广泛结合。与白蛋白高度结合的药物可增加磷妥英蛋白的未结合部分。虽然尚不清楚这是否会导致临床显著的影响，但建议在将SESQUIENT与其他与血清白蛋白显著结合的药物一起使用时要谨慎。服用SESQUIENT后最显著的药物相互作用预计发生在与苯妥英相互作用的药物上。苯妥英与血浆蛋白广泛结合，容易发生竞争性置换。苯妥英主要由肝细胞色素P450酶CYP2C9代谢，在较小程度上由CYP2C19代谢。由于苯妥英属于饱和代谢，因此特别容易受到抑制性药物相互作用的影响。抑制代谢可显著增加循环中的苯妥英浓度，增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，建议监测苯妥英血清水平。

苯妥英或SESQUIENT是一种有效的肝脏药物代谢酶诱导剂。

影响苯妥英或其衍生物的药物

表5包括了影响苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)浓度的常见药物相互作用。然而，这个列表并不打算包含或全面。应参考相关药物的个人处方信息。

在接受苯妥英治疗的患者中添加或停用这些药物可能需要调整苯妥英剂量以达到最佳临床结果。

表5所示。影响苯妥英浓度的药物

交互的代理	例子
可能增加苯妥英血清水平的药物
抗癫痫药物	乙砜胺，非胺酸酯，奥卡西平，甲砜胺，托吡酯
唑类	氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，咪康唑，伏立康唑
抗肿瘤的药物	卡培他滨,氟尿嘧啶
抗抑郁药	氟西汀氟伏沙明舍曲林
胃酸还原剂	H2拮抗剂(西咪替丁)，奥美拉唑
磺胺类药	磺胺甲唑，磺胺苯唑，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑甲氧苄啶
其他	急性酒精摄入、胺碘酮、氯霉素、氯二氮环氧化物、双硫仑、雌激素、氟伐他汀、异烟肼、哌醋甲酯、吩噻嗪、水杨酸盐、噻氯匹定、甲苯丁胺、曲唑酮、华法林
可降低苯妥英血清水平的药物
抗肿瘤药物通常联合使用	博莱霉素，卡铂，顺铂，阿霉素，甲氨蝶呤
抗病毒药物	福samprenavir，奈非那韦，利托那韦
抗癫痫药物	卡马西平,氨己烯酸
其他	长期酗酒，安定，二氮氧化合物，叶酸，利血平，利福平，圣约翰草，一个茶碱
可能增加或降低苯妥英血清水平的药物
抗癫痫药物	苯巴比妥，丙戊酸钠，丙戊酸
一个圣约翰草的诱导效力可能因制剂的不同而有很大差异。

受苯妥英或其衍生物影响的药物

表6包括受苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)影响的常见药物相互作用。然而，这个列表并不打算包含或全面。应查阅个别药品说明书。在与这些药物联合治疗期间，苯妥英的加入或退出可能需要调整这些药物的剂量以达到最佳的临床效果。

表6:苯妥英影响的药物

交互的代理	例子
药效被苯妥英破坏的药物
唑类	氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑
抗肿瘤的药物	伊立替康，紫杉醇，替尼泊苷
Delavirdine	苯妥英可以显著降低德拉韦定的浓度。这可能导致丧失病毒学应答和可能的耐药性[见]禁忌症]。
神经肌肉阻滞剂	顺阿曲库铵、潘库溴铵、罗库溴铵和维库溴铵:长期服用苯妥英的患者对非去极化神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻断作用产生耐药性。苯妥英是否对其他非去极化剂有同样的作用尚不清楚。
	预防或管理:应密切监测患者神经肌肉阻断后恢复速度比预期更快，输液速率要求可能更高。
华法令阻凝剂	当苯妥英与华法林联合使用时，PT/INR反应增加或减少。
其他	皮质类固醇、强力霉素、雌激素、呋塞米、口服避孕药、帕罗西汀、奎尼丁、利福平、舍曲林、茶碱和维生素D
苯妥英降低了药物的浓度
抗癫痫药物一个	卡马西平，非氨基甲酸酯，拉莫三嗪，托吡酯，奥卡马西平
Antilipidemic代理	阿托伐他汀氟伐他汀辛伐他汀
抗病毒药物	依非韦伦，洛匹那韦/利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦
	Fosamprenavir:苯妥英与Fosamprenavir单独给药可降低活性代谢物amprenavir的浓度。苯妥英与福samprenavir和利托那韦联合用药可增加安prenavir的浓度
钙通道阻滞剂	硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，维拉帕米
其他	阿苯达唑(降低活性代谢物)、氯丙胺、氯氮平、环孢素、地高辛、叶酸、美沙酮、美西汀、吡喹酮、喹硫平
一个苯妥英对苯巴比妥、丙戊酸和丙戊酸钠血清水平的影响是不可预测的。

药物/实验室测试相互作用

在SESQUIENT给药后，使用免疫分析方法测量血清苯妥英浓度时应小心。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

给药错误

苯妥英钠当量(PE)

不要将PE中给药的量与瓶中药物的浓度混淆。

SESQUIENT的剂量总是以苯妥英钠当量毫克(mg PE)表示。
1毫克聚乙烯相当于1毫克苯妥英钠。

因此，当用SESQUIENT代替苯妥英钠时，不要对推荐剂量做任何调整，反之亦然。例如，如果患者接受1000mg的SESQUIENT PE，这相当于1000mg的苯妥英钠。

浓度:50mg PE/mL

与磷妥英钠相关的用药错误导致患者接受错误剂量的磷妥英钠。SESQUIENT以2ml小瓶和10ml小瓶的形式上市，每瓶含有100mg PE，每瓶含有500mg PE。每瓶的浓度为50mg PE/mL。当小瓶的浓度(50mg PE/mL)被错误地解释为小瓶的总含量为50mg PE时，就会发生错误。由于每瓶实际含有100毫克或500毫克PE，这些错误导致磷苯妥英过量服用两倍或十倍。在某些情况下，十倍的过量与致命的结果有关。为了减少混淆，SESQUIENT的处方剂量应始终以苯妥英当量毫克(mg PE)表示[见]剂量和给药方法]。此外，订购和储存SESQUIENT时，考虑显示总药物含量(即100mg PE/ 2ml或500mg PE/ 10ml)，而不是在计算机系统、预打印的订单和自动配药柜数据库中显示浓度，以帮助确保总药物含量可以清楚地识别。当准备给药时，应注意确保从小瓶中抽出适当体积的SESQUIENT。注意这些细节可以防止一些SESQUIENT用药错误的发生。

快速输液相关的心血管风险

快速静脉(IV)给药SESQUIENT增加不良反应的风险心血管反应，包括严重的低血压还有心律失常。心律失常包括心动过缓，心传导阻滞QT间期延长;室性心动过速,心室纤维性颤动这导致了心搏停止心脏骤停和死亡严重并发症最常见于危重患者、老年患者、低血压和严重心肌功能不全患者。然而，在没有潜在心脏病或合并症的成人和儿童中，在推荐剂量和输注速率下也有心脏事件的报道。

成人静脉给药速率不应超过每分钟150毫克苯妥英钠当量(PE)。儿科患者中高于0.4 mg PE/kg/min的发生率尚未研究[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

尽管当输注速率高于推荐输注速率时，心血管毒性的风险增加，但这些事件在推荐输注速率或低于推荐输注速率时也有报道。

作为非紧急治疗，静脉注射SESQUIENT应更缓慢。由于与静脉注射SESQUIENT相关的心脏和局部毒性风险，应尽可能使用口服苯妥英。

由于在输注期间和输注后发生了心血管不良反应，因此在静脉注射SESQUIENT期间和输注后需要仔细监测心脏和呼吸。可能需要减少给药率或停止给药。

戒断性癫痫发作，癫痫持续状态

抗癫痫药物不应突然停药，因为可能增加癫痫发作频率,包括癫痫持续状态。根据临床医生的判断，需要减少剂量、停药或替代抗癫痫药物时，应逐步进行。然而，如果发生过敏或超敏反应，可能需要快速替代替代疗法。在这种情况下，替代疗法应该是一种不属于氢妥英化学类的抗癫痫药物。

严重皮肤反应

失眠会引起严重的后果皮肤的可能致命的不良反应(scar)。苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)治疗患者报告的反应包括中毒性表皮坏死松解(十)、史蒂文斯—约翰逊综合征（sj)，急性全身性皮疹脓疱病(AGEP)和药物反应嗜酸性粒细胞和全身症状(DRESS)[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。症状通常在28天内出现，但也可能在晚些时候出现。在出现皮疹的第一个迹象时应停用SESQUIENT，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状显示严重的皮肤不良反应，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。如果出现皮疹，应评估患者疤痕的体征和症状。

对中国血统患者的研究发现，发生SJS/TEN的风险与存在HLA-B*1502，一个继承的等位基因的在使用卡马西平的患者中，HLA B基因的变异。有限的证据表明HLA-B*1502可能是a风险因素在服用其他与SJS/TEN相关的抗癫痫药物(包括苯妥英)的亚洲血统患者中发生SJS/TEN。此外,回顾病例对照,基因组在东南亚血统的患者中进行的广泛关联研究也发现，携带功能下降的CYP2C9*3变异的患者发生SCAR的风险增加，这也与苯托英清除率降低有关。对于HLA-B*1502阳性或CYP2C9*3携带者，应考虑避免SESQUIENT作为卡马西平的替代品。

如果SESQUIENT用于CYP2C9*3携带者，考虑从剂量范围的低端开始[见?特定人群使用]。

使用HLA-B*1502或CYP2C9基因分型具有重要的局限性，绝不能取代适当的临床警惕和患者管理。其他可能的因素在SJS/TEN的发展和发病率中的作用，如抗癫痫药物(AED)剂量、依从性、伴随药物、合并症和皮肤病学的监测尚未进行研究。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，已在服用抗癫痫药物(包括苯妥英和磷妥英)的患者中报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病，和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎，性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果有替代品，应停用SESQUIENT病因因为无法确定体征或症状。

超敏反应

对苯妥英过敏的患者禁用SESQUIENT和其他苯妥英禁忌症]。此外，在这些相同的患者中，考虑结构类似药物的替代品，如羧胺类药物(如卡马西平)、巴比妥类药物、琥珀酰亚胺类药物和恶唑烷二酮类药物(如甲美二酮)。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有超敏反应史，则考虑SESQUIENT的替代品。

血管性水肿

血管性水肿在上市后使用苯妥英和磷苯妥英治疗的患者中有报道。如果出现血管性水肿症状，如面部、口周或上呼吸道肿胀，应立即停用SESQUIENT。如果不能确定反应的明确病因，SESQUIENT应永久停用。

肝脏损伤

已报道苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)引起急性肝毒性，包括罕见的急性肝衰竭病例。这些事件可能是DRESS频谱的一部分，也可能是孤立发生的[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。其他常见的表现包括黄疸，肝肿大血清转氨酶水平升高白细胞增多嗜酸性粒细胞增多症。急性苯妥英肝毒性的临床过程从迅速恢复到致命的结果不等。对于这些有急性肝毒性的患者，SESQUIENT应立即停药，不能再次给药。

造血的并发症

造血偶有报道与苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)有关的并发症，其中一些是致命的。这些包括血小板减少症，白血球减少症，粒细胞减少，粒细胞缺乏症,全血细胞减少症有或没有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英与淋巴结病(局部或全身性)的发展之间存在关系，包括良性的淋巴结增生假淋巴瘤,淋巴瘤还有何杰金氏病虽然因果关系尚未建立，但淋巴结病的发生表明需要将这种情况与其他类型的淋巴结区分开来病理。淋巴结受累可伴有或不伴有类似DRESS的症状和体征[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。

对于所有的淋巴结病病例，应进行长时间的随访观察，并应尽一切努力使用替代抗癫痫药物来控制癫痫发作。

感觉障碍

严重的灼烧、瘙痒和/或感觉异常16名正常志愿者中有7人以最大给药速率(150mg PE/min)静脉注射磷苯妥英，剂量为1200mg PE。其中6名受试者的严重感觉障碍持续了3 - 50分钟，7名受试者持续了14小时。在一些病例中，轻微的感觉障碍持续长达24小时。不适的部位在不同的受试者中有所不同腹股沟最常被提及的不适部位。在另一组16名正常志愿者(来自另外两项研究)中，他们以最大给药速率(150mg PE/min)静脉注射磷苯妥英，剂量为1200mg PE，没有人出现严重的紊乱，但大多数人出现轻度至中度瘙痒或刺痛。给药剂量为20mg PE/kg、150mg PE/min的患者预计会出现一定程度的不适。可以通过减缓或暂时停止输液来减轻不适的发生和强度。在这些感觉存在的情况下，不加改变地继续输注的效果是未知的。没有永久的后遗症到目前为止都有报道。这些积极感觉现象的药理学基础尚不清楚，但其他磷酸酯类药物，其提供较小的磷酸盐负荷，主要与腹股沟区域的灼烧、瘙痒和/或刺痛有关。

局部毒性(包括紫手套综合症)

水肿、变色和疼痛远端外周静脉注射磷苯妥英后，也有注射部位出现(称为“紫手套综合征”)的报道。这可能与外渗有关，也可能与外渗无关。注射后几天内可能不会出现这种症状。

磷酸盐负荷

SESQUIENT提供的磷酸盐负荷(0.0037 mmol磷酸盐/mg PE SESQUIENT)在治疗需要限制磷酸盐的患者(如严重肾功能损害患者)时应予以考虑。

肾脏或肝脏疾病或低白蛋白血症

因为未结合苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)的比例在肾病或肝病患者中增加低白蛋白血症，监测苯妥英血清水平应基于这些患者的未结合分数。肾脏和/或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者静脉给药后，磷妥英对苯妥英的清除率可能增加，但苯妥英清除率没有类似的增加。这有可能增加不良事件发生的频率和严重程度。

卟啉症加重

鉴于个别报告将苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)与急性脑梗死的恶化联系起来卟啉症因此，对于患有此病的患者，应谨慎使用SESQUIENT。

致畸性和对新生儿的其他危害

SESQUIENT在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。产前暴露于苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)可能增加患先天性畸形和其他不利的发展结果[见]特定人群使用]。

主要畸形(如口面裂和心脏缺陷)的频率增加，胎儿畸形综合征特有的异常，包括颅骨和面部特征、指甲和手指畸形发育不全、生长异常(包括头小畸型),认知据报道，癫痫妇女在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药物联合服用苯妥英所生的孩子存在缺陷。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。癫痫妇女在怀孕期间使用抗癫痫药物(包括苯妥英)治疗，其儿童畸形的总体发生率约为10%，是一般人群的两到三倍。

一种潜在的危及生命的出血性疾病，与血液中维生素K新生儿暴露于苯妥英中可能出现依赖性凝血因子在子宫内。这种药物引起的情况可以通过在分娩前给母亲服用维生素K来预防新生儿出生后。

高血糖

高血糖由于苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)对胰岛素释放，已被报道。苯妥英也可提高糖尿病患者的血糖浓度。

血清苯妥英含量高于治疗范围

血清中苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)水平持续高于治疗范围可能会产生被称为“精神错乱”、“精神病， "或"脑病，或者很少是不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性症状时，应立即检查血清水平。如果血清水平过高，则需要分次减少剂量;如果症状持续，应停用SESQUIENT。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用(见警告和注意事项]

的致癌磷苯妥英的潜在毒性尚未得到评估。在致癌性研究中，对小鼠(10、25或45 mg/kg/天)和大鼠(25、50或100 mg/kg/天)给予苯妥英(磷苯妥英的活性代谢物)2年。在最高剂量下，雄性和雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均增加。大鼠肿瘤发生率未见增加。在这些研究中测试的最高剂量与血浆中苯妥英浓度峰值低于人体治疗浓度有关。

在文献报道的致癌性研究中，苯妥英在饮食中以高达600 ppm(约90 mg/kg/天)的剂量给予小鼠2年，以高达2400 ppm(约120 mg/kg/天)的剂量给予大鼠。除最低剂量外，雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均有所增加。大鼠肿瘤发生率未见增加。

诱变

在代谢激活条件下，暴露于磷苯妥英的V79中国仓鼠肺细胞结构染色体畸变增加。在细菌(艾姆斯测试)或中国仓鼠肺细胞在体外，没有证据表明在一个在活的有机体内小鼠骨髓微核测定。

生育能力受损

在交配期间给予雄性和雌性大鼠磷苯妥英，并在整个妊娠和哺乳期继续给予雌性大鼠50mg PE/kg或更高的剂量。未观察到对男性生育能力的影响。在雌性中，在所有剂量下均观察到发情周期改变、交配延迟、妊娠期延长和发育毒性，这与母体毒性有关。试验的最低剂量约为人体最大负荷剂量的40%(每毫克/米)²的基础上。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(AEDs)(如SESQUIENT)的妇女的妊娠结局。医生建议服用SESQUIENT的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。这可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站上找到http://www.aedpregnancyregistry.org/。

风险概述

在人类中，产前暴露于苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)可能会增加先天性畸形和其他不良发育结果的风险。据报道，在怀孕期间单独服用或与其他抗癫痫药物联合使用苯妥英的癫痫妇女所生的孩子中，主要畸形(如口面裂和心脏缺陷)和胎儿苯妥英综合征特征异常(颅骨和面部特征畸形，指甲和手指发育不良，生长异常[包括小头畸形]和认知缺陷)的发生率增加。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤，在母亲怀孕期间接受苯妥英的孩子。

在临床相关剂量下，对怀孕动物施用苯妥英会导致多个物种胎儿畸形和其他发育毒性表现(包括胎胎死亡、生长障碍和行为异常)的发生率增加[见]数据]。

在美国普通人群中，主要出生缺陷的估计背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2 - 4%和15 - 20%。癫痫妇女在怀孕期间使用抗癫痫药物(苯妥英和/或其他药物)治疗，其儿童畸形的总发生率约为10%，是一般人群的2 - 3倍。

临床考虑

与疾病相关的孕产妇风险

由于苯妥英药代动力学的改变，妊娠期间癫痫发作频率可能会增加。定期测定血清苯妥英浓度在孕妇管理中作为适当调整剂量的指导可能是有价值的[见]剂量和给药方法]。然而,产后可能需要恢复原来的剂量。

胎儿/新生儿不良反应

暴露于苯妥英的新生儿可能发生与维生素k依赖性凝血因子水平降低有关的潜在危及生命的出血性疾病在子宫内。这种药物引起的情况可以通过在产前给母亲服用维生素K和在出生后给新生儿服用维生素K来预防。

数据

动物的数据

在器官发生期间给怀孕的大鼠、兔和小鼠施用苯妥英可导致胚胎死亡、胎儿畸形和胎儿生长下降。畸形(包括颅面、心血管、神经剂量分别低至100、75和12.5 mg/kg时，在大鼠、兔和小鼠中观察到四肢和手指异常)。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚磷苯妥英是否在人乳中分泌。服用苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)后，苯妥英在人乳中分泌。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对SESQUIENT的临床需求以及SESQUIENT对母乳喂养的婴儿或潜在母体疾病的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

SESQUIENT在儿童患者中治疗全身性强直-阵挛性癫痫持续状态以及预防和治疗神经外科手术期间发生的癫痫发作的安全性和有效性尚未确定。SESQUIENT在儿科患者中的给药速率限制在0.4 mg PE/kg/min，因为以更快的速度静脉(IV)给药SESQUIENT中的betadex磺基丁基醚钠成分的安全性尚未确定。这个0.4 mg PE/kg/min的最大速率不能充分治疗癫痫持续状态或神经外科手术期间发生的癫痫发作。此外，快速静脉注射磷苯妥英会增加心血管不良反应的风险;然而，这些事件也有低于或低于推荐输注速率的报道剂量和给药方法和警告和注意事项]。

SESQUIENT短期替代口服苯妥英的安全性和有效性已经在2岁及以上的儿科患者中得到证实。在这些患者中使用SESQUIENT得到了充分且控制良好的成人安全性研究的支持，这些研究比较了静脉注射苯妥英与静脉注射苯妥英;在健康成人中比较SESQUIENT和IV型磷妥英的药代动力学数据;倍他酯磺基丁基醚钠在2岁及以上儿童患者中的安全性数据。目前还没有关于倍他德磺基丁基醚钠在2岁以下儿童患者中的安全性的数据。SESQUIENT在2岁以下患者中短期替代口服苯妥英的安全性尚未确定。

老年使用

尚未对老年患者进行系统研究。苯妥英清除率随着年龄的增长而下降[见]临床药理学]。可能需要更低或更少的剂量[见]临床药理学和剂量和给药方法]。

肾和/或肝损害，或低白蛋白血症

肝脏是生物转化的场所临床药理学]。肝功能受损患者、老年患者或重病患者可能出现早期毒性。

由于未结合的苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)在肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中增加，因此监测这些患者的苯妥英血清水平应基于未结合的苯妥英。

肾脏和/或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者静脉给药后，磷妥英对苯妥英的清除率可能增加，但苯妥英清除率没有类似的增加。这有可能增加不良事件发生的频率和严重程度。

已知磺基丁醚-环糊精钠盐可在中度至重度肾功能损害患者中积累。密切监测严重肾功能损害患者血清肌酐水平(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m)²静脉注射SESQUIENT。如果血清肌酐水平升高，考虑改为口服苯妥英。

用于CYP2C9功能降低的患者

CYP2C9底物代谢中等或较差的患者(如*1/*3、*2/*2、*3/*3)与正常代谢者(如*1/*1)相比，苯托英血清浓度可能升高。因此，与正常代谢者相比，已知为中等或较差代谢者的患者最终可能需要更低的剂量来维持相似的稳态浓度。已知携带功能下降的CYP2C9*2或*3等位基因的患者(中度和不良代谢者)，考虑从剂量范围的低端开始，监测血清浓度，以维持总苯托英浓度在10至20微克/毫升。如果早期症状与剂量有关中枢神经系统(CNS)发生毒性时，应立即检查血清浓度[见]临床药理学]。

过量

恶心、呕吐、嗜睡，心动过速，心动过缓，心脏骤停，低血压，晕厥，低钙血症、代谢酸中毒有过量使用苯妥英和磷苯妥英的病例报告。

由于SESQUIENT是苯妥英的前药，以下有关苯妥英过量的信息可能会有所帮助。急性苯妥英中毒的最初症状是眼球震颤，共济失调,构音障碍。其他迹象包括地震、反射亢进、嗜睡、言语不清、恶心、呕吐、昏迷和低血压。死亡是由呼吸和循环抑郁症。的致命的苯妥英在成人中的剂量估计为2至5克。

致命剂量儿科不知道。

在发生毒性的地方，个体之间的血清苯妥英浓度有显著差异。横向20 μg/mL时出现凝视性眼球震颤，30 μg/mL时出现共济失调，40 μg/mL以上时出现构音障碍和嗜睡。然而，有报道称苯妥英浓度高达50 μg/mL，但没有毒性证据。服用了25倍于治疗剂量的苯妥英，导致血清苯妥英浓度超过100 μg/mL，并完全恢复。

过量服用后可出现不可逆的小脑功能障碍和萎缩。

甲酸盐和磷酸盐是SESQUIENT的代谢物，因此可能导致过量服用后出现毒性迹象。甲酸盐中毒的症状与甲醇中毒的症状相似，且与严重中毒有关阴离子间隙代谢性酸中毒。大量磷酸盐快速输送可能导致低钙血症伴感觉异常、肌肉痉挛和癫痫发作。离子化游离钙水平可以测量，如果低，用于指导治疗。

治疗

治疗是非特异性的，因为没有已知的解药或苯妥英过量。

应仔细观察呼吸和循环系统的充分性，并采取适当的支持措施。血液透析可以考虑，因为苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)并没有完全结合血浆蛋白。总交流输血已被用于治疗严重中毒的儿童。

在急性过量服用时，应考虑到其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)的可能性。

禁忌症

SESQUIENT禁忌用于以下患者:

• 对苯妥英、苯妥英、其他苯妥英或SESQUIENT中的任何非活性成分有过敏史警告和注意事项]。
• 窦性心动过缓,中国的心房肠外苯妥英或SESQUIENT的作用导致的二、三度A-V传导阻滞或亚当斯-斯托克斯综合征心室自动性。
• 先前因SESQUIENT、磷酸苯妥英或苯妥英引起的急性肝毒性病史[见]警告和注意事项]。
• 与德拉韦林共给药，因为可能丧失病毒学应答，并可能对德拉韦林或非核苷类产生耐药性逆转录酶抑制剂。

临床药理学

作用机制

磷妥英是苯妥英的前药，其抗惊厥作用可归因于苯妥英。苯妥英发挥其治疗作用的确切机制尚未确定，但被认为涉及对膜钠通道的电压依赖性阻断，导致持续高频神经元放电的减少。

药物动力学

Fosphenytoin

吸收

静脉注射

当SESQUIENT通过静脉(IV)输注时，血浆磷妥英钠浓度在输注结束时达到最大值。

分布

磷苯妥英主要与人血浆蛋白广泛结合(95% - 99%)白蛋白。与血浆蛋白的结合是饱和的，其结果是结合的百分比随着总磷妥英钠浓度的增加而降低。苯妥英从蛋白质结合位点取代苯妥英。磷苯妥英的分布体积随SESQUIENT剂量和速率的增加而增加，范围为4.3 ~ 10.8升。

消除

磷苯妥英转化为苯妥英的半衰期约为15分钟。

新陈代谢

经静脉注射SESQUIENT后，苯妥英转化为抗惊厥苯妥英。磷酸苯妥英蛋白转化的机制尚未确定，但磷酸酶可能起主要作用。苯妥英被代谢为苯妥英、磷酸盐和甲酸盐。每摄入一毫摩尔苯妥英，就会产生一毫摩尔苯妥英。苯妥英水解为苯妥英产生两种代谢物，磷酸盐和甲醛。甲醛随后转化为甲酸盐，甲酸盐又通过a代谢叶酸相关的机制。虽然磷酸盐和甲醛(甲酸盐)具有潜在的重要生物效应，但这些效应通常发生在远远超过在本标签推荐的使用条件下使用SESQUIENT时所获得的浓度时。

排泄

磷苯妥英不会随尿液排出。

苯妥英(连续用药后)

静脉给药SESQUIENT后苯妥英的药代动力学是复杂的，当在紧急情况下(如癫痫持续状态)使用时，苯妥英可得率的差异可能是至关重要的。因此，研究经验确定了SESQUIENT的输注速率，该输注速率和苯妥英全身有效度与输注50mg /min苯妥英钠相似。以100 ~ 150mg PE/min的速度输注15 ~ 20mg PE/kg的SESQUIENT，随着时间的推移产生的血浆游离苯妥英浓度与等量的苯妥英钠(例如，肠外苯妥英)所达到的浓度相近^®)以50mg /min给药[见剂量和给药方法和警告和注意事项]。

图1所示。健康受试者(N = 12)静脉注射100mg PE/min(三角形)或150mg PE/min(正方形)1200mg PE磷苯妥英和50mg苯妥英(菱形)1200mg苯妥英后的平均血浆未结合苯妥英浓度。插图显示了整个96小时采样周期的时间过程。

单次静脉注射磷妥英剂量为400 ~ 1200mg PE后，平均最大总苯妥英浓度随剂量成比例增加，但不随输注速率的变化而明显变化。相反，平均最大未结合苯妥英浓度随剂量和速率的增加而增加。

吸收

磷酸苯妥英在静脉注射后完全转化为苯妥英，半衰期约为15分钟。磷妥英也在IM后完全转化为苯妥英，血浆总苯妥英浓度在约3小时内达到峰值。

分布

苯妥英与血浆蛋白高度结合，主要是白蛋白，尽管与磷苯妥英的结合程度较低。

在没有苯妥英的情况下，大约12%的血浆苯妥英在临床相关的浓度范围内未结合。然而，苯妥英在血浆蛋白结合位点取代苯妥英。

这增加了苯妥英在磷苯妥英转化为苯妥英所需时间内未结合的苯妥英比例(高达30%未结合)(注射后约0.5至1小时)。

消除

在这些剂量的苯妥英给药后，苯妥英的平均总半衰期值(12.0至28.9小时)与等剂量的肠外苯妥英相似，并且在较高的血浆苯妥英浓度下往往更大。

新陈代谢

苯妥英来源于磷苯妥英，在肝脏中被细胞色素P450酶CYP2C9广泛代谢，在较小程度上被CYP2C19代谢。苯妥英肝新陈代谢是饱和的，在单次静脉注射400 - 1200mg磷酸苯妥英后，总和未结合的苯妥英AUC值随剂量不成比例地增加。

排泄

由磷苯妥英引起的苯妥英主要以5-(对羟基苯基)5苯基苯妥英及其葡萄糖醛酸盐的形式从尿液中排出;少量不变的苯妥英(磷苯妥英剂量的1%-5%)从尿液中回收。

特定的人群

年龄

老年人口

年龄对磷妥英钠药代动力学的影响在5 ~ 98岁的患者中进行了评估。患者年龄对磷妥英素药代动力学无显著影响。苯妥英清除率随着年龄的增长而降低(70岁以上患者的清除率比20-30岁患者低20%)。

性别和种族

性别和种族对苯妥英或苯妥英药代动力学无显著影响。

肾脏或肝脏损害

未结合苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)在肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中的比例增加已被报道。

怀孕

据文献报道，苯妥英(SESQUIENT的活性代谢物)的血浆清除率通常在怀孕期间增加，在妊娠晚期达到峰值，并在分娩几周或几个月后恢复到孕前水平剂量和给药方法]。

药物相互作用研究

苯妥英来源于磷苯妥英，在肝脏中被细胞色素P450酶CYP2C9广泛代谢，在较小程度上被CYP2C19代谢[见]药物的相互作用]。没有已知的药物会干扰磷妥英到苯妥英的转化。磷酸酶活性水平的改变可能影响转化，但鉴于体内磷酸酶的丰度和广泛分布，药物不太可能影响这种活性，从而影响磷妥英向苯妥英的转化。

当地西泮和磷苯妥英同时以次大剂量给药时，磷苯妥英、苯妥英和地西泮的药代动力学和蛋白质结合没有改变。

药物基因组学

CYP2C9活性在具有遗传变异如CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的个体中降低。携带变异等位基因，导致中间代谢(如*1/*3、*2/*2)或代谢不良(如*2/*3、*3/*3)的人对苯妥英的清除率降低。其他减少或无功能的CYP2C9等位基因也可能导致苯妥英清除率降低(例如，*5、*6、*8、*11)。

的患病率CYP2C9代谢不良者表型在白人中约为2-3%，在亚洲人口中为0.5-4%，在美国人中<1%非裔美国人人口。CYP2C9中间表型患病率在白人中约为35%，在非裔美国人中约为24%，在亚洲人群中约为15-36%警告和注意事项和特定人群使用]。

临床研究

SESQUIENT的有效性是基于生物利用度研究，将SESQUIENT与另一种静脉注射磷苯妥英钠进行比较，该静脉注射磷苯妥英不含倍戊二烯磺基丁基醚钠。SESQUIENT中存在的倍他酯磺基丁基醚钠的含量限制了在儿童人群中非紧急负荷给药和短期维持给药作为2岁以上患者口服苯妥英的替代品[见]迹象，剂量和给药方法,用于特定人群]。

在临床研究中评估了输液耐受性。一项针对成年患者的双盲研究评估了同等负荷剂量(15 - 20mg PE/kg)静脉滴注150mg PE/min或50mg /min滴注苯妥英的输注耐受性。研究表明，磷苯妥英治疗的患者局部耐受性更好(输注部位疼痛和灼烧)，输注中断更少，输注时间更短(表7)。

表7所示。同等负荷剂量静脉注射苯妥英和静脉注射苯妥英的输注耐受性

	第四fosphenytion N = 90	静脉注射苯妥英 N = 22
当地的不宽容	9%一个	90%
注入中断	21%	67%
平均注射时间	13分钟	44分钟
一个患者百分比

然而，磷苯妥英治疗的患者出现了更多的全身感觉障碍警告和注意事项]。磷苯妥英治疗的患者输注中断主要是由于全身烧伤，瘙痒和/或感觉异常，而苯妥英治疗的患者主要是由于输液部位的疼痛和灼烧(见表7)。

患者信息

快速输液相关的心血管风险

告知患者快速静脉给药SESQUIENT会增加心血管不良反应的风险，包括严重低血压和心律失常。心律失常包括心动过缓、心传导阻滞、室性心动过速和室性心律失常纤维性颤动导致心脏骤停和死亡患者应向医疗保健提供者报告心脏体征或症状[见]警告和注意事项]。

停用抗癫痫药物

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用SESQUIENT。

SESQUIENT通常应逐渐停用，以减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的可能性警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者严重皮肤不良反应的早期体征和症状，并立即向医生报告任何情况[见]警告和注意事项]。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)及其他全身反应的药物反应的潜在迹象

告知患者早期毒性体征和潜在血液、皮肤、过敏或肝脏反应的症状。这些症状可能包括但不限于发烧，喉咙痛皮疹，口腔溃疡，易瘀伤，淋巴结肿大，面部肿胀，以及点疱或紫癜出血在肝脏反应的情况下，厌食症恶心/呕吐或黄疸。建议患者，因为这些体征和症状可能预示着严重的反应，他们必须立即向医生报告任何情况。此外，建议患者即使症状轻微或在长期使用后出现也应报告这些体征和症状[见]警告和注意事项]。

血管性水肿

如果患者出现面部、口周或上呼吸道肿胀等血管性水肿的体征或症状，建议停用SESQUIENT并立即就医[见]警告和注意事项]。

高血糖

告知患者SESQUIENT可能会导致血糖水平(见警告和注意事项]。

酒精使用与其他药物和非处方药相互作用的影响

在未征求医疗保健提供者的意见前，告诫患者不要使用其他药物或酒精饮料[见]药物的相互作用]。

告知患者某些非处方药(如西咪替丁和奥美拉唑)、维生素(如叶酸)和草药补充剂(如圣约翰草)可以改变他们的苯妥英含量。

孕期使用

告知孕妇和有生育潜力的妇女，怀孕期间使用SESQUIENT可能会对胎儿造成伤害，包括增加患以下疾病的风险唇裂和/或腭裂(唇裂)、心脏缺陷、颅骨畸形和面部特征、指甲和手指发育不全、生长异常(包括小头畸形)和认知缺陷[见]警告和注意事项]。在适当情况下，向孕妇和有生育潜力的妇女咨询替代治疗方案。建议有生育潜力但不计划怀孕的妇女在使用SESQUIENT时使用有效的避孕措施，记住有可能降低激素避孕的效果[见]药物的相互作用]。

指导患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知医生，在治疗期间母乳喂养或打算母乳喂养时通知医生特定人群使用]。

如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用]。