Segluromet

描述

口服SEGLUROMET(厄图格列净盐酸二甲双胍)片含有SGLT2抑制剂埃图格列净l -热谷氨酸和双胍类盐酸二甲双胍。

Ertugliflozin

埃图列净l -焦谷氨酸的化学名称为(1)年代，2年代，3年代，4R，5年代)-5-(4-氯-3-(4乙氧基苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二恶沙环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，与(2年代)-5氧吡咯烷- 2-羧酸。分子式是C₂₇H₃₂ClNO₁₀分子量是566.00。

其化学结构为:

埃图列净l -焦谷氨酸为白色至灰白色粉末，溶于乙醇和丙酮，微溶于乙酸乙酯和乙腈，极微溶于水。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍(N，N-二甲基胺二羰基二胺盐酸盐)在化学上或药理学上与任何其他类型的口服降糖药没有关联。结构公式如下:

盐酸二甲双胍是一种白色到灰白色的结晶化合物，分子式为C₄H₁₁N₅•HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍易溶于水，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。的pK_一个二甲双胍是12.4。盐酸二甲双胍1%水溶液的pH值为6.68。

SEGLUROMET为薄膜包衣片剂，含有:

• 3.24 mg埃图列净l -焦谷氨酸相当于2.5 mg埃图列净和500 mg盐酸二甲双胍(SEGLUROMET 2.5/500)
• 3.24 mg埃图列净l -焦谷氨酸相当于2.5 mg埃图列净和1000 mg盐酸二甲双胍(SEGLUROMET 2.5/1000)
• 9.71 mg埃图列净l -焦谷氨酸相当于7.5 mg埃图列净和500 mg盐酸二甲双胍(SEGLUROMET 7.5/500)
• 9.71 mg厄图列净l -焦谷氨酸相当于7.5 mg厄图列净和1000 mg盐酸二甲双胍(SEGLUROMET 7.5/1000)

非活性成分是聚维酮、微晶纤维素、交叉聚维酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。

薄膜涂料含有:羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛、氧化铁红和巴西棕榈蜡。

迹象

SEGLUROMET^®作为饮食和运动的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

1型糖尿病患者不推荐使用。它可能会增加这些患者发生糖尿病酮症酸中毒的风险警告和注意事项]。

剂量和给药方法

开始使用SEGLUROMET之前

• 在开始使用SEGLUROMET之前和临床指征时评估肾功能[见]警告和注意事项]。
• 对于体积耗竭的患者，在开始使用SEGLUROMET之前纠正这种情况警告和注意事项，特定人群使用]。

推荐剂量

• 根据患者目前的治疗方案，个体化SEGLUROMET、厄图格列净和盐酸二甲双胍(HCI)的起始剂量，同时不超过推荐的每日最大剂量15mg厄图格列净和2000mg盐酸二甲双胍。
  • 在使用二甲双胍HCI的患者中，改用含有2.5 mg埃图格列净的SEGLUROMET片，与二甲双胍HCl的日总剂量相似。
  • 在服用厄图格列净的患者中，改用含有500 mg盐酸二甲双胍的SEGLUROMET片，每日服用厄图格列净的总剂量相似。
  • 在已经接受厄图格列净和二甲双胍HCl治疗的患者中，改用含有相同日总剂量厄图格列净和相似日剂量二甲双胍HCI的SEGLUROMET片。
• SEGLUROMET每日两次随餐服用，对于那些开始服用盐酸二甲双胍的患者，剂量逐渐增加，以减少二甲双胍引起的胃肠道副作用[见]不良反应]。
• 剂量可根据有效性和耐受性进行调整。
• eGFR小于45 mL/min/1.73 m的患者不推荐使用SEGLUROMET²。
• 严重肾功能损害(eGFR小于30ml /min/1.73 m)的患者禁用SEGLUROMET²)、终末期肾病(ESRD)或透析患者(见禁忌症]。

停止碘化对比成像程序

eGFR小于60 mL/min/1.73 m的患者在进行碘化对比成像时或之前停用SEGLUROMET²;有肝脏疾病、酒精中毒或心力衰竭史的患者;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR;如果肾功能稳定，重新启动SEGLUROMET警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

• 片剂:埃图格列净2.5 mg，盐酸二甲双胍500 mg，粉红色，椭圆形，一侧为“2.5/500”，另一侧为普通。
• 片剂:埃图格列净2.5 mg，盐酸二甲双胍1000 mg，粉红色，椭圆形，一面凹“2.5/1000”，另一面平。
• 片剂:埃图格列净7.5 mg，盐酸二甲双胍500 mg，红色，椭圆形，一侧去凹，“7.5/500”，另一侧平凹。
• 片剂:埃图格列净7.5 mg，盐酸二甲双胍1000 mg，红色，椭圆形，一侧去凹“7.5/1000”，另一侧平凹。

储存和处理

SEGLUROMET(厄图列净和盐酸二甲双胍)片剂如下:

强度	描述	如何提供	国防委员会
厄图格列净2.5 mg和二甲双胍	粉红色，椭圆形，凹边，一面有“2.5/500”字样，另一面无凸起	单位使用60瓶	0006-5369-03
盐酸500毫克片		单位使用180瓶	0006-5369-06
		大瓶装500瓶	0006-5369-07
厄图格列净2.5 mg和二甲双胍	粉红色，椭圆形，凹边，一边有“2.5/1000”，另一边是平纹	单位使用60瓶	0006-5373-03
盐酸1000 mg片		单位使用180瓶	0006-5373-06
		大瓶装500瓶	0006-5373-07
埃图列净7.5 mg和二甲双胍	红色，椭圆形，一面凹上“7.5/500”字样，另一面平纹	单位使用60瓶	0006-5370-03
盐酸500毫克片		单位使用180瓶	0006-5370-06
		大瓶装500瓶	0006-5370-07
埃图列净7.5 mg和二甲双胍	红色，椭圆形，一边凹边，“7.5/1000”，另一边平纹	单位使用60瓶	0006-5374-03
		单位使用180瓶	0006-5374-06
盐酸1000 mg片		大瓶装500瓶	0006-5374-07

储存在20°C-25°C(68°F-77°F)，允许在15°C-30°C(59°F-86°F)之间远足[见USP控制的室温]。防止受潮。存放于干燥处。

制造:Merck Sharp & Dohme LLC, Rahway, nj07065, USA。修订日期:2022年5月。

副作用

以下重要的不良反应在标签的其他地方有说明:

• 乳酸酸中毒[见黑框警告和警告和注意事项]
• 酮症酸中毒(见警告和注意事项]
• 下肢截肢[参见警告和注意事项]
• 体积损耗[参见警告和注意事项]
• 尿脓毒症和肾盂肾炎[见]警告和注意事项]
• 与胰岛素和胰岛素促分泌剂合用的低血糖[见]警告和注意事项]
• 会阴坏死性筋膜炎(富尼耶坏疽)[见]警告和注意事项]
• 生殖器真菌感染[见警告和注意事项]
• 维生素B₁₂缺陷(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

埃图列净和盐酸二甲双胍

在二甲双胍中添加埃图格列净5mg和15mg的两个26周安慰剂对照试验中，不良反应的发生率和类型与表1中描述的不良反应相似，这代表了三个26周安慰剂对照试验的大部分数据。

Ertugliflozin

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自三个为期26周的安慰剂对照试验。在一项试验中，厄图列净被用作单药治疗，在两项试验中被用作附加治疗[见]临床研究(14)]。这些数据反映了1029名患者暴露于厄图格列净，平均暴露时间约为25周。患者每天接受一次埃图格列净5mg (N=519)、埃图格列净15mg (N=510)或安慰剂(N=515)治疗。人口的平均年龄为57岁，2%的人年龄在75岁以上。53%的人口是男性，73%是白种人，15%是亚洲人，7%是黑人或非裔美国人。在基线时，人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.1%，19.4%有糖尿病微血管并发症。基线肾功能(平均eGFR 88.9 mL/min/1.73 m²) 97%的患者正常或轻度受损，3%的患者中度受损。

表1显示了与使用厄图格列净相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，厄图格列净组比安慰剂组更常发生，并且在厄图格列净5 mg或厄图格列净15 mg治疗的患者中至少有2%发生。

表1:在厄图格列净单药或联合治疗的合并安慰剂对照临床研究中，报告的不良反应≥2%的2型糖尿病患者接受厄图格列净*治疗，且不良反应大于安慰剂

	患者数(%)
	安慰剂 N = 515	埃图列净5毫克 N = 519	埃图列净15mg N = 510
女性生殖器真菌感染__	3.0%	9.1%	12.2%
男性生殖器真菌感染‡	0.4%	3.7%	4.2%
尿路感染§	3.9%	4.0%	4.1%
头疼	2.3%	3.5%	2.9%
阴道瘙痒¶	0.4%	2.8%	2.4%
增加排尿#	1.0%	2.7%	2.4%
鼻咽炎	2.3%	2.5%	2.0%
背部疼痛	2.3%	1.7%	2.5%
体重下降	1.0%	1.2%	2.4%
渴Þ	0.6%	2.7%	1.4%
*三项安慰剂对照研究包括一项单药试验和两项二甲双胍或二甲双胍和西格列汀的附加联合试验。 __包括:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染和外阴阴道炎。以每组女性患者数为分母计算百分比:安慰剂(N=235)、厄图格列净5 mg (N=252)、厄图格列净15 mg (N=245)。 ‡包括:念珠菌性balanitis, balanopthitis，生殖器感染和生殖器真菌感染。以每组男性患者数为分母计算百分比:安慰剂(N=280)，厄图格列净5 mg (N=267)，厄图格列净15 mg (N=265)。 §包括:膀胱炎、排尿困难、链球菌性尿路感染、尿道炎、尿路感染。 ¶包括:外阴阴部瘙痒和生殖器瘙痒。以每组女性患者数为分母计算百分比:安慰剂(N=235)、厄图格列净5 mg (N=252)、厄图格列净15 mg (N=245)。 #包括:尿毒症、尿急、多尿、尿量增加、夜尿症。 Þ包括:口渴、口干、渴渴、喉咙干。

酮症酸中毒

在一项长期心血管预后研究VERTIS CV (ertuglilozin疗效和安全性的评估)中，心血管疾病研究人员发现临床研究在一项针对2型糖尿病和已确诊心血管疾病患者的研究中，19例(0.3%)厄图格列净治疗患者和2例(0.1%)安慰剂治疗患者发现酮症酸中毒。在其他7项厄图格列净临床试验中，3例(0.1%)厄图格列净治疗患者和0.0%的对照治疗患者发现酮症酸中毒[见]警告和注意事项]。

体积损耗

埃图列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内体积收缩和与体积耗损相关的不良反应，特别是在肾功能受损(eGFR小于60 mL/min/1.73 m)的患者中²）.在中度肾功能损害患者中，分别有0%、4.4%和1.9%的安慰剂、埃图格列净5mg和埃图格列净15mg治疗的患者报告了与容量消耗相关的不良反应(如脱水、体位性头晕、晕厥前期、晕厥、低血压和直立性低血压)。厄图列净也可能增加其他有体积收缩风险的患者发生低血压的风险[见]特定人群使用]。

低血糖症

各研究低血糖发生率见表2。

表2:总体*和严重发生率^__2型糖尿病患者的低血糖安慰剂对照临床研究

二甲双胍联合治疗(26周)	安慰剂 (n = 209)	埃图列净5毫克 (n = 207)	埃图列净15mg (n = 205)
总体[N (%)]	9 (4.3)	15 (7.2)	16 (7.8)
严重[N (%)]	1 (0.5)	1 (0.5)	0 (0.0)
二甲双胍和西格列汀联合治疗(26周)	安慰剂 (n = 153)	埃图列净5毫克 (n = 156)	埃图列净15mg (n = 153)
总体[N (%)]	5 (3.3)	7 (4.5)	3 (2.0)
严重[N (%)]	1 (0.7)	1 (0.6)	0 (0.0)
胰岛素联合或不联合二甲双胍(18周)	安慰剂 (n = 347)	Ertugliflozin5毫克 (n = 348)	Ertugliflozin15毫克 (n = 370)
总体[N (%)]	130 (37.5)	137 (39.4)	144 (38.9)
严重[N (%)]	12 (3.5)	13 (3.7)	19日(5.1)
联用二甲双胍和磺脲类药物(18周)	安慰剂 (n = 117)	埃图列净5毫克 (n = 100)	埃图列净15mg (n = 113)
总体[N (%)]	17 (14.5)	20 (20.0)	30 (26.5)
严重[N (%)]	1 (0.9)	2 (2.0)	2 (1.8)
*总体低血糖事件:血浆或毛细血管葡萄糖小于或等于70 mg/dL。 †严重低血糖事件:需要帮助，失去意识，或经历癫痫发作，无论血糖。

生殖器真菌感染

在三项安慰剂对照临床试验中，女性生殖器真菌感染(如生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎)的发生率分别为3%、9.1%和12.2%，分别使用安慰剂、厄图格列净5 mg和厄图格列净15 mg(见表1)。在接受安慰剂和厄图列净治疗的患者中，分别有0%和0.6%的患者因生殖器真菌感染而停药。

在同一人群中，男性生殖器真菌感染(如念珠菌balanitis candida, balanoposthitis，生殖器感染，生殖器真菌感染)分别发生在0.4%，3.7%和4.2%的男性安慰剂，埃图格列净5mg和埃图格列净15mg。男性生殖器真菌感染常见于未割包皮的男性。在男性中，接受安慰剂和厄图列净治疗的患者中分别有0%和0.2%因生殖器真菌感染而中断治疗。1729例接受埃图列净治疗的男性患者中有8例(0.5%)出现包茎，其中4例需要包皮环切。

尿路感染

在VERTIS CV中，使用安慰剂、埃图格列净5 mg和埃图格列净15 mg的患者分别发生10.2%、12.2%和12.0%的尿路感染(如尿路感染、膀胱炎、排尿困难)。安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组严重尿路感染发生率分别为0.8%、0.9%和0.4%。

二甲双胍

开始二甲双胍治疗后最常见(5%或更高)的不良反应是腹泻、恶心、呕吐、胀气、腹部不适、消化不良、虚弱和头痛。在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，先前正常的血清维生素B下降到低于正常水平₁₂在大约7%的患者中观察到这种水平。

实验室测试

Ertugliflozin

血清肌酐和eGFR的变化

在开始治疗的几周内，厄图列净引起血清肌酐升高和eGFR降低，然后这些变化稳定下来。在一项对中度肾功能损害患者的研究中，观察到更大的平均变化。在一项长期心血管结局试验中，在开始治疗的几周内观察到血清肌酐升高和eGFR下降(第6周eGFR变化为-2.7、-3.8和-0.4 mL/min/1.73 m)²在厄图格列净5mg，厄图格列净15mg和安慰剂组中分别)。最初的下降随后恢复到基线至52周(eGFR从基线变化为- 0.4，- 1.1和- 0.2 mL/min/1.73 m)²在厄图格列净5mg，厄图格列净15mg和安慰剂组中分别)。急性血流动力学改变可能在厄图列净早期肾功能改变中起作用，因为它们在停药后是逆转的。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加

在三个安慰剂对照试验中，观察到接受厄图格列净治疗的患者LDL-C的剂量相关升高。与安慰剂相比，埃图列净5 mg和埃图列净15 mg组LDL-C从基线到第26周的平均百分比变化分别为2.6%和5.4%。各治疗组的平均基线LDL-C范围为96.6至97.7 mg/dL。

在三个安慰剂对照试验中，从基线到第26周血红蛋白的平均变化(百分比变化)为:安慰剂组为-0.21 g/dL(-1.4%)，埃图格列净5 mg组为0.46 g/dL(3.5%)，埃图格列净15 mg组为0.48 g/dL(3.5%)。各治疗组平均基线血红蛋白范围为13.90 ~ 14.00 g/dL。治疗结束时，分别有0.0%、0.2%和0.4%的安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的患者血红蛋白升高大于2 g/dL，高于正常上限。

血清磷酸盐增加

在三个安慰剂对照试验中，与基线相比，安慰剂组血清磷酸盐的平均变化(百分比变化)为0.04 mg/dL(1.9%)，埃图格列净5 mg组为0.21 mg/dL(6.8%)，埃图格列净15 mg组为0.26 mg/dL(8.5%)。各治疗组的平均基线血清磷酸盐范围为3.53 ~ 3.54 mg/dL。在一项中度肾功能损害患者的临床试验中，安慰剂组26周时血清磷酸盐的平均变化(平均百分比变化)为-0.01 mg/dL(0.8%)，埃图格列净5 mg组为0.29 mg/dL(9.7%)，埃图格列净15 mg组为0.24 mg/dL(7.8%)。

上市后经验

在批准后使用期间发现了其他不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 会阴坏死性筋膜炎(富尼耶坏疽)
• 血管性水肿
• 上市后使用二甲双胍曾报道过胆汁淤积性、肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物的相互作用

表3:与二甲双胍有临床意义的药物相互作用

与二甲双胍的药物相互作用
碳酸酐酶抑制剂
临床影响	乳酸酸中毒的风险可能因托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)与二甲双胍同时使用而增加。这些药物经常引起血清碳酸氢盐降低，引起非阴离子间隙、高氯血症代谢性酸中毒。
干预	对这些患者进行更频繁的监测。
减少二甲双胍清除的药物
临床影响	乳酸性酸中毒的风险可能会增加，因为同时使用的药物会干扰参与二甲双胍肾脏消除的常见肾小管运输系统(例如，有机阳离子转运体-2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如诺拉嗪、万德替尼、多替韦和西咪替丁)，从而增加全身暴露于二甲双胍
干预	考虑同时使用的好处和风险。
酒精
临床影响	增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。
干预	警告患者服用SEGLUROMET时不要过量饮酒。

表4:与厄图格列净有临床意义的药物相互作用

与厄图列净的药物相互作用
与胰岛素和胰岛素分泌剂合用
临床影响	厄图列净与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂合用时发生低血糖的风险。
干预	当与SEGLUROMET联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以尽量减少低血糖的风险。
尿糖试验阳性
临床影响	SGLT2抑制剂增加尿糖排泄，并将导致尿糖试验阳性。
干预	不建议服用SEGLUROMET的患者用尿糖试验监测血糖控制。使用其他方法监测血糖控制。
干扰1,5-无氢葡萄糖醇(1,5- ag)测定
临床影响	测量1,5- ag在评估服用SGLT2抑制剂患者的血糖控制时是不可靠的。
干预	不推荐用1,5- ag测定法监测血糖控制。使用其他方法监测血糖控制。

表5:与SEGLUROMET有临床意义的药物相互作用

影响血糖控制的药物
临床影响	某些药物容易产生高血糖，并可能导致血糖失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻断药物和异烟肼。
干预	当患者同时服用SEGLUROMET时，应密切观察患者以保持适当的血糖控制。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

乳酸酸中毒

有上市后二甲双胍相关乳酸的病例酸中毒，包括致命病例。这些病例发病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或加重嗜眠症;然而,体温过低，低血压严重酸中毒时也会出现耐药性慢速心律失常。二甲双胍相关性乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高(>5 mmol/)升），阴离子间隙酸中毒(无证据)酮尿或酮血症)和乳酸增加:丙酮酸比;二甲双胍血浆水平一般>5 mcg/mL。二甲双胍降低肝脏对乳酸的摄取，增加乳酸血水平，这可能增加乳酸性酸中毒的风险，特别是在高危患者中。

如果怀疑二甲双胍相关的乳酸性酸中毒，应立即在医院采取一般支持措施，同时立即停用SEGLUROMET。对于经segluromeet治疗的诊断或强烈怀疑为乳酸性酸中毒的患者，建议及时进行血液透析以纠正酸中毒并清除积累的二甲双胍(盐酸二甲双胍可透析，在良好的血流动力学条件下清除率可达170 mL/分钟)。血液透析经常导致症状逆转和康复。

教育患者及其家属乳酸性酸中毒的症状，如果出现这些症状，指示他们停止使用SEGLUROMET，并向医疗保健提供者报告这些症状。对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每一个已知的和可能的危险因素，建议降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险如下:

肾功能损害

上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损害的患者中。二甲双胍积累和与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上是由肾脏排出的体积损耗和临床药理学]。

• 在启动SEGLUROMET之前，请获取eGFR。
• eGFR小于45 mL/min/1.73 m的患者不推荐使用SEGLUROMET²。
• SEGLUROMET禁忌用于严重肾功能损害(eGFR小于30ml /min/1.73 m)患者²），结束阶段-肾脏疾病(ESRD)，或透析。
• 在所有服用SEGLUROMET的患者中，至少每年获得eGFR。对于发生肾功能损害风险增加的患者(如老年人)，应更频繁地评估肾功能。

药物的相互作用

SEGLUROMET与特定药物同时使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险:那些损害肾功能，导致显著血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍的积累(例如，阳离子药物)[见药物相互作用]。因此，应考虑对患者进行更频繁的监测。65岁或以上:二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能发生肝、肾或心脏损害。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]特定人群使用]。

放射学造影剂研究

二甲双胍治疗的患者血管内注射碘造影剂导致肾功能急性下降和乳酸性酸中毒的发生。对于eGFR小于60 mL/min/1.73 m的患者，在进行碘化造影术时或之前停用SEGLUROMET²;有肝功能损害史的患者，酗酒,或心脏衰竭;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，重新启动SEGLUROMET。

手术及其他程序

在手术或其他过程中不进食和不喝水可能会增加容量减少、低血压和肾功能损害的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用SEGLUROMET。

低氧状态

几个上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例发生在急性充血性心力衰竭(特别是当伴有灌注不足和低氧血症）.心血管崩溃(冲击），急性心肌梗死，脓毒症和其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前病变氮血症。当这些事件发生时，停止使用SEGLUROMET。

过量饮酒

酒精增强二甲双胍对乳酸的作用新陈代谢这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者服用SEGLUROMET时不要过量饮酒。

肝损伤

肝功能损害患者可发生二甲双胍相关乳酸酸中毒。这可能是由于乳酸清除受损导致血液中乳酸水平升高。因此，有临床或实验室证据证明有肝病的患者应避免使用SEGLUROMET。

酮症酸中毒

的报道酮症酸中毒在1型和2型患者的临床试验和上市后监测中发现了一种需要紧急住院治疗的严重危及生命的疾病糖尿病接受葡萄糖共转运蛋白2钠(SGLT2)抑制剂，包括厄图格列净[见]不良反应]。在服用含有SGLT2抑制剂的药物的患者中，有致命的酮症酸中毒病例的报道。在安慰剂对照试验中1型糖尿病与安慰剂组相比，接受SGLT2抑制剂的患者发生酮症酸中毒的风险增加。剂量越大，发生酮症酸中毒的风险可能越大。SEGLUROMET不适用于1型患者的治疗糖尿病糖尿病(见适应症及用法]。

接受SEGLUROMET治疗的患者，如果出现与严重代谢性酸中毒相一致的体征和症状，无论是否出现，都应评估是否为酮症酸中毒血糖即使血糖水平低于250 mg/dL，与SEGLUROMET相关的酮症酸中毒也可能存在。如果怀疑酮症酸中毒，应停用SEGLUROMET，对患者进行评估，并及时进行治疗。治疗酮症酸中毒可能需要胰岛素，流体，和碳水化合物更换。

在许多报告的病例中，特别是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于通常预期，酮症酸中毒的存在没有立即被发现，治疗机构也被推迟糖尿病酮症酸中毒(通常低于250毫克/分升)。就诊时的体征和症状与脱水和严重代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在一些但不是所有的情况下，导致酮症酸中毒的因素，如胰岛素剂量减少，是急性的发热性疾病，减少热量摄入，手术，胰腺疾病提示胰岛素缺乏(如1型糖尿病，糖尿病史)胰腺炎或者胰腺手术)，以及酒精滥用被确定。

在开始使用SEGLUROMET之前，考虑患者病史中的因素使酮症酸中毒，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酗酒。对于接受预定手术的患者，考虑在手术前至少4天暂时停用SEGLUROMET[见临床]药理学(12.2, 12.3)]。

考虑监测酮症酸中毒，并在其他已知易患酮症酸中毒的临床情况下暂时停用SEGLUROMET(例如，由于糖尿病导致的长时间禁食)急性疾病或对象)。在重新启动SEGLUROMET之前，确保酮症酸中毒的危险因素得到解决。

教育患者酮症酸中毒的症状和体征，并指导患者停止使用SEGLUROMET，如果出现症状和体征，应立即就医。

下肢截肢

在一项长期心血管预后研究中[见]临床研究的患者2型糖尿病,建立了心血管病在安慰剂、厄图格列净5mg和厄图格列净15mg治疗组中，非创伤性下肢截肢的发生率分别为4.7、5.7和6.0 / 1000患者年。

截肢109例下肢截肢患者中以足趾和足部最常见(81例)。一些患者多处截肢，一些患者双下肢截肢。

下肢感染;坏疽糖尿病足溃疡是导致需要截肢的最常见的突发医疗事件。截肢患者多为男性，基线时糖化血红蛋白(%)较高，有外周动脉疾病、截肢或外周血运重建术、糖尿病足病史，并服用利尿剂或胰岛素。

在7项厄图格列净临床试验中，比较组有1例(0.1%)患者发生非创伤性下肢截肢，厄图格列净5 mg组有3例(0.2%)患者发生截肢，厄图格列净15 mg组有8例(0.5%)患者发生截肢。

在开始使用SEGLUROMET之前，考虑患者病史中可能使其倾向于截肢的因素，例如先前的截肢史;周围血管疾病，神经病变糖尿病足溃疡。告知患者常规预防性足部护理的重要性。监测接受SEGLUROMET治疗的患者感染的体征和症状(包括骨髓炎)，下肢出现新的疼痛或压痛、溃疡或溃疡，如果出现这些并发症，应停止使用SEGLUROMET。

体积损耗

SEGLUROMET可引起血管内体积收缩，有时表现为症状性低血压或肌酸酐的急性一过性改变[见]不良反应]。在接受SGLT2抑制剂(包括SEGLUROMET)治疗的2型糖尿病患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些需要住院和透析。肾功能受损患者(eGFR小于60 mL/min/1.73 m²)(见特定人群使用老年患者，低龄患者收缩压血压，或使用利尿剂的患者可能会增加容量衰竭或低血压的风险。对于具有上述一种或多种特征的患者，在开始使用SEGLUROMET之前，应评估容量状况和肾功能。对于体积耗竭的患者，在开始使用SEGLUROMET之前纠正这种情况。开始治疗后监测容量减少的体征和症状以及肾功能。

尿脓毒症和肾盂肾炎

有严重的上市后报告尿路感染，包括尿脓毒症和肾盂肾炎在接受含有SGLT2抑制剂的药物的患者中，需要住院治疗。使用含有SGLT2抑制剂的药物治疗会增加尿路感染的风险。评估患者尿路感染的体征和症状，如有必要及时治疗[见]不良反应]。

与胰岛素和胰岛素促分泌剂合用的低血糖症

胰岛素和胰岛素分泌剂(如磺酰脲类的原因低血糖症。当与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂合用时，SEGLUROMET可能增加低血糖的风险不良反应]。因此，当与SEGLUROMET联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以尽量减少低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎(富尼耶坏疽)

的报道坏死性筋膜炎的会阴(Fournier’s Gangrene)是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预，在接受SGLT2抑制剂(包括厄图格列清)治疗的糖尿病患者的上市后监测中被发现。已经报告了女性和男性的病例。严重的后果包括住院、多次手术和死亡。

接受SEGLUROMET治疗的患者出现疼痛或压痛，红斑，或肿胀生殖器或会阴应评估坏死区域，并伴有发热或不适筋膜炎。如有怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术治疗清创术。停用SEGLUROMET，密切监测血糖水平，并提供适当的替代治疗来控制血糖。

生殖器真菌感染

埃图列净增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史或未割包皮的患者更容易发生生殖器真菌感染[见]不良反应]。适当监测和治疗。

维生素B₁₂缺乏

在二甲双胍持续29周的临床试验中，先前正常的血清维生素B下降到亚正常水平₁₂在大约7%的患者中观察到这种水平。这种减少，可能是由于B的干扰₁₂B吸收₁₂-内在因素复杂，可能与贫血但似乎可以在停止二甲双胍或维生素B后迅速逆转₁₂补充。某些人(维生素B不足的人₁₂或钙的摄入或吸收)似乎更容易产生低于正常水平的维生素B₁₂的水平。每年测量一次血液学参数和维生素B₁₂每隔2 - 3年对服用二甲双胍并处理任何异常的患者进行检查不良反应]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

乳酸酸中毒

告知患者二甲双胍成分引起乳酸性酸中毒的风险、其症状和易致其发展的条件[见]警告和注意事项]。建议患者立即停用SEGLUROMET，如果原因不明应立即通知医生换气过度不舒服,肌痛出现异常嗜睡、心跳缓慢或不规则、感觉寒冷(尤其是四肢)或其他非特异性症状。胃肠道症状在开始二甲双胍治疗时很常见，也可能在开始SEGLUROMET治疗时出现;但是，如果出现无法解释的症状，建议患者咨询医生。虽然稳定后出现的胃肠道症状不太可能与药物有关，但应对此类症状的发生进行评估，以确定是否由于二甲双胍引起的乳酸酸中毒或其他严重疾病。

酮症酸中毒

告知患者酮症酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，并且在使用含有SGLT2抑制剂的药物(包括厄图格列清)期间有酮症酸中毒病例的报道，有时与疾病或手术等其他危险因素有关。如果出现符合酮症酸中毒的症状，即使血糖没有升高，也要指导患者检查酮类(如果可能)。如果出现酮症酸中毒症状(包括恶心、呕吐、腹痛、疲劳和呼吸困难)，应指示患者停止使用SEGLUROMET并立即就医[见]警告和注意事项]。

截肢

告知患者截肢风险增加的可能性。告知患者常规预防性足部护理的重要性。指导患者监测是否有新的疼痛或压痛、溃疡或溃疡或涉及腿部或足部的感染，并在出现此类体征或症状时立即寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

体积损耗

告知患者使用SEGLUROMET可能会出现症状性低血压，如果出现此类症状，建议患者联系医生[见]警告和注意事项]。告知患者脱水可能会增加低血压的风险，并摄入足够的液体。

严重尿路感染

告知患者泌尿道感染的可能性，这可能很严重。向他们提供有关尿路感染症状的信息。如果出现这些症状，建议他们寻求医疗建议[见警告和注意事项]。

同时使用胰岛素和/或胰岛素促分泌剂的低血糖

告知患者，当SEGLUROMET加入胰岛素和/或胰岛素促分泌剂时，低血糖的发生率可能会增加，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂来降低低血糖的风险警告和注意事项]。

会阴坏死性筋膜炎(富尼耶坏疽)

告知患者使用SGLT2抑制剂会阴部发生坏死性感染(富尼耶坏疽)。如果患者出现生殖器疼痛或压痛、发红或肿胀或从生殖器到生殖器的区域，建议患者立即就医直肠，同时伴有100.4华氏度以上的发烧或不适警告和注意事项]。

女性生殖器真菌感染(如外阴阴道炎)

告知女性患者阴道酵母可能发生感染，并向他们提供有关症状和体征的信息阴道酵母菌感染。向他们提供治疗方案以及何时寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

男性生殖器真菌感染(如Balanitis或balanposithtis)

告知男性患者酵母菌感染的情况阴茎(例如,龟头炎或龟头包皮炎)可能发生，尤其是未割包皮的男性。向他们提供有关龟头炎和龟头炎的体征和症状的信息(龟头的皮疹或发红)龟头或包皮阴茎)。向他们提供治疗方案以及何时寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

胎儿毒性

告知孕妇使用SEGLUROMET治疗对胎儿的潜在风险。指导患者在怀孕或计划怀孕时立即告知其医疗保健提供者[见]特定人群使用]。

泌乳

建议患者在母乳喂养期间不建议使用SEGLUROMET[见]特定人群使用]。

怀孕

告知女性患者，二甲双胍治疗可能导致一些绝经前患者意外怀孕阻止排卵的由于对女性的影响排卵(见特定人群使用]。实验室检查由于厄图列净的作用机制，应告知患者服用SEGLUROMET时尿液中葡萄糖检测呈阳性。

错过剂量

指导患者仅按处方服用SEGLUROMET。如果漏服了一剂，应在病人记得的时候尽快补服。建议患者下次剂量不要加倍。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

Ertugliflozin

对CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠进行致癌性评价。在小鼠研究中，厄图格列净分别以5、15和40 mg/kg/天的剂量灌胃给雄性小鼠97周，雌性小鼠102周。无艾图列净相关肿瘤剂量高达40mg /kg/天(约为基于AUC的最大推荐人体剂量[MRHD] 15mg /天时人体暴露量的50倍)。在大鼠研究中，雌鼠和雄鼠分别以1.5、5和15mg /kg/天的剂量灌胃给予埃图格列净长达92周和104周。与厄图列净相关的肿瘤发现包括肾上腺髓质发生率增加嗜铬细胞瘤(PCC)剂量为15 mg/kg/天。虽然分子机制尚不清楚，但这一发现可能与碳水化合物有关吸收不良导致钙质改变体内平衡这与大鼠的PCC发展有关，但与人类风险的相关性尚不清楚。的无观察效应水平(NOEL)瘤形成为5mg /kg/天(根据AUC，约为MRHD (15mg /天)时人类暴露量的16倍)。

盐酸二甲双胍

在大鼠(给药时间为104周)和小鼠(给药时间为91周)中分别以900 mg/kg/天和1500 mg/kg/天的剂量进行了长期致癌性研究。这两种剂量都大约是根据体表面积比较得出的人体每日最大推荐剂量2000毫克的四倍。在雄性或雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌性的证据。同样，二甲双胍在雄性大鼠中也没有观察到致瘤潜力。然而，有增加的发生率良性的基质900 mg/kg/d对雌性大鼠子宫息肉的影响。

诱变

Ertugliflozin

在微生物反向突变中，无论是否有代谢激活，厄图列净都不具有致突变性或致裂性;在体外细胞遗传学(人淋巴细胞)和在活的有机体内大鼠微核测定。

二甲双胍

没有证据表明二甲双胍有致突变的潜力在体外测试:艾姆斯测试(鼠伤寒沙门氏菌)，基因突变试验(小鼠)淋巴瘤细胞)或染色体畸变试验(人淋巴细胞)。结果是在活的有机体内小鼠微核试验也均为阴性。

生育能力受损

Ertugliflozin

在大鼠生育和胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠分别以5、25和250 mg/kg/d给予厄图列净。250 mg/kg/天的剂量对生育能力没有影响(根据AUC比较，MRHD为15 mg/天时，男性和女性的暴露量分别约为480和570倍)。

盐酸二甲双胍

当给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受二甲双胍的影响，这大约是基于体表面积比较的最大推荐人体日剂量的三倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物实验数据显示，厄图列净对肾脏有不良影响，因此不建议在妊娠中期和晚期使用SEGLUROMET。已发表的关于怀孕期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍和主要妊娠期妊娠的明确关联出生缺陷或流产风险(见数据）.

SEGLUROMET在孕妇中的有限可用数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险(见临床考虑）.

在动物实验中，在与人类妊娠晚期和晚期相对应的肾脏发育时期给药厄图列净时，观察到大鼠肾脏的不良变化。剂量约为临床最大剂量的13倍骨盆和小管不完全可逆的扩张和肾矿化。在器官发生期间，大鼠或家兔暴露于比最大临床剂量15毫克/天高出约300倍的厄图格列净时，没有证据表明胎儿受到伤害(见数据）.

据估计，在患有先天性先天性心脏病的妇女中，主要出生缺陷的背景风险为6-10%妊娠期糖尿病HbA1c >7，而在HbA1c >10的女性中高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2- 4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒的风险;子痫前期、自然流产、早产和分娩并发症。控制不良的糖尿病会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和妊娠的风险巨大胎儿相关的发病率。

数据

人类的数据

已发表的上市后研究数据未报道二甲双胍与妊娠期间使用二甲双胍与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的明确关联。然而，由于方法上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能明确地确定没有任何二甲双胍相关的风险。

动物的数据

Ertugliflozin

在PND 21 ~ PND 90的幼年大鼠中口服厄图列净，肾脏重量增加，肾小管和肾盂扩张当剂量大于或等于5mg /kg时(根据AUC，人体暴露量的13倍)，肾脏矿化发生。这些影响发生在大鼠肾脏发育期间，与人类肾脏发育的中晚期和晚期相对应，并且在1个月的恢复期内没有完全逆转。

在胚胎-胎儿发育研究中，厄图列净(50、100和250 mg/kg/天)在妊娠第6至17天口服给鼠，在妊娠第7至19天口服给兔。根据AUC，厄图列净对母鼠和家兔的发育结果没有不利影响，母鼠和家兔在最大临床剂量为15mg /天时的暴露量约为人类暴露量的300倍。大鼠的母体毒性剂量(250 mg/kg/天)(临床剂量的707倍)与胎儿生存能力降低和A发生率升高有关发自肺腑的畸形（膜性室间隔缺损）.在怀孕大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第21天(断奶)给药厄图列净。当母体剂量≥100 mg/kg/天时，观察到产后生长(体重增加)下降(根据AUC，大于或等于人体最大临床剂量15 mg/天时暴露量的331倍)。

盐酸二甲双胍

二甲双胍在给大鼠和家兔的剂量高达600 mg/kg/天时，对发育结果没有不利影响。这表明，根据对大鼠和兔子的体表面积比较，暴露量分别约为2000毫克人体最大推荐剂量的2倍和6倍。胎儿浓度的测定表明胎盘对二甲双胍存在部分屏障。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在SEGLUROMET或ertuglilozin的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。有限的已发表的研究报告称，二甲双胍存在于人乳中(见数据）.然而，关于二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响的信息不足，也没有关于二甲双胍对产奶量影响的现有信息。Ertugliflozin(见数据)和二甲双胍存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于人肾成熟发生在子宫内根据厄图列净的数据，在生命的头2年可能发生哺乳期暴露，可能对发育中的人体肾脏有风险。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议妇女在母乳喂养期间不建议使用SEGLUROMET。

数据

观察放射标记埃图列净在哺乳期大鼠10 ~ 12天后的乳排泄情况分娩。埃图列净衍生的放射性暴露在牛奶和血浆中相似，基于AUC的奶/血浆比值为1.07。在与人类肾脏成熟相对应的发育时期直接暴露于厄图列净的幼年大鼠存在肾脏发育风险(器官重量持续增加、肾脏矿化、肾盆腔和肾小管扩张)。

已发表的临床哺乳研究报告称，母乳中存在二甲双胍，这导致婴儿剂量约为母亲体重调整剂量的0.11%至1%，奶/血浆比率在0.13至1之间。然而，由于样本量小，收集的婴儿不良事件数据有限，这些研究的目的不是明确确定哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜能的女性和男性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致一些不排卵的妇女排卵。

儿童使用

SEGLUROMET在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

SEGLUROMET

不建议根据年龄调整SEGLUROMET的剂量。老年患者更容易出现肾功能下降。由于开始使用厄图格列净后可发生肾功能异常，而且二甲双胍已知会大量由肾脏排出，因此老年人在剂量选择时应谨慎。在开始给药前评估老年患者的肾功能，之后定期评估[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

Ertugliflozin

在厄图格列净临床试验中，65岁及以上的患者共有876例(25.7%)，75岁及以上的患者有152例(4.5%)。65岁及以上的患者与年轻患者相比，与容量消耗相关的不良反应发生率更高;比较剂埃图格列净5mg和埃图格列净15mg治疗的患者分别报告了1.1%、2.2%和2.6%的事件[见]警告和注意事项和不良反应]。

在VERTIS CV中，共有2780例(50.5%)接受厄图格列净治疗的患者年龄在65岁及以上，595例(10.8%)接受厄图格列净治疗的患者年龄在75岁及以上。与65岁以下患者相比，65岁及以上患者的安全性和有效性大致相似。

盐酸二甲双胍

二甲双胍的对照临床研究没有包括足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同，尽管其他报道的临床经验没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾或心功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，乳酸酸中毒的风险也更高。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

肾功能损害

一项为期26周的安慰剂对照研究，313例3期慢性肾病患者(eGFR≥30至小于60 mL/min/1.73 m)²)用厄图格列净治疗后血糖控制没有改善。

在VERTIS CV研究中，有1370例(25%)患者的eGFR≥90 mL/min/1.73 m²2929例(53%)患者eGFR≥60 ~小于90ml /min/1.73 m²879例(16%)患者eGFR≥45 ~小于60 mL/min/1.73 m²eGFR 30 ~ <45 mL/min/1.73 m的患者299例(5%)²用厄图列净治疗。在接受厄图格列净治疗的患者中，每个eGFR亚组以及整个患者群体中，在第18周观察到类似的血糖控制效果。

SEGLUROMET禁忌用于严重肾功能损害(eGFR小于30 mL/min/1.73 m)的患者²)， ESRD，或透析[见禁忌症]。

eGFR≥45 mL/min/1.73 m的患者无需调整剂量²。

二甲双胍基本上由肾脏排出，二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害程度的增加而增加。

肝损伤

在肝功能损害患者中使用二甲双胍与一些乳酸酸中毒病例有关。SEGLUROMET不推荐用于肝功能损害患者警告和注意事项]。

过量

SEGLUROMET

如果服用SEGLUROMET过量，请联系中毒控制中心。根据病人的临床状况，采用通常的支持措施。

Ertugliflozin

血液透析去除厄图列净的研究尚未进行。

盐酸二甲双胍

已发生盐酸二甲双胍过量，包括摄入量超过50克(最大推荐日剂量的25倍)。大约10%的病例报告有低血糖，但与盐酸二甲双胍没有因果关系。据报道，大约32%的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见]警告和注意事项]。在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除二甲双胍过量患者体内积累的药物。

禁忌症

• 对厄图列净、二甲双胍或SEGULORMET中任何赋形剂过敏，如血管性水肿或速发型过敏反应已发生[参见不良反应]。
• 严重肾功能损害患者(eGFR小于30 mL/min/1.73 m²)、终末期肾病(ESRD)或透析患者(见特定人群使用]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。

临床药理学

作用机制

SEGLUROMET

SEGLUROMET联合了两种具有互补作用机制的降糖药物，以改善2型糖尿病患者的血糖控制:埃图格列清(SGLT2抑制剂)和盐酸二甲双胍(双胍类药物)。

Ertugliflozin

SGLT2是主要的转运蛋白，负责葡萄糖的重吸收肾小球滤液回流到循环。埃图格列净是SGLT2的抑制剂。通过抑制SGLT2，厄图列净减少肾脏对过滤葡萄糖的重吸收，降低肾脏对葡萄糖的阈值，从而增加尿糖排泄。

盐酸二甲双胍

二甲双胍是一种抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础血糖和血糖餐后血浆葡萄糖。其药理作用机制不同于其他类型的口服降糖药。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，并通过增加外周葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感性。二甲双胍对2型糖尿病患者或正常人(特殊情况除外)均不会引起低血糖警告和注意事项也不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应实际上可能下降。

药效学

Ertugliflozin

尿葡萄糖排泄和尿量

在健康受试者和2型糖尿病患者单次和多次给药后，观察到尿中葡萄糖排泄量的剂量依赖性增加。剂量-反应模型表明，埃图列净5mg和15mg可导致接近最大尿糖排泄量(UGE)。多剂量给药后可维持增强的UGE。使用厄图列净的UGE也会导致尿量增加。

心脏电生理学

厄图列净对QTc间期的影响在1期随机、安慰剂和阳性对照的3期研究中进行了评估交叉研究42名健康受试者。在最大推荐剂量6.7倍的剂量下，埃图格列净并没有延长QTc到任何临床相关的程度。

药物动力学

总体介绍

Ertugliflozin

厄图列净在健康人与2型糖尿病患者体内的药代动力学相似。5 mg埃图格列净每日1次治疗组稳态平均血浆AUC和Cmax分别为398 ng·hr/mL和81.3 ng/mL, 15 mg埃图格列净每日1次治疗组稳态平均血浆AUC和Cmax分别为1193 ng·hr/mL和268 ng/mL。每日一次给药4 - 6天后达到稳定状态。埃图格列净没有时间依赖性的药代动力学，多次给药后在血浆中积累高达10-40%。

吸收

SEGLUROMET

高脂肪膳食对厄图列净和二甲双胍作为SEGLUROMET片剂使用时药代动力学的影响与单独服用片剂的影响相当。与禁食相比，食物对埃图列净和二甲双胍的aucf没有显著影响，但使埃图列净的平均Cmax降低了约41%，二甲双胍的平均Cmax降低了约29%。

Ertugliflozin

单剂量口服5mg和15mg埃图格列净后，在禁食条件下，埃图格列净的血药浓度峰值出现在给药后1小时(中位Tmax)。埃图格列净的血浆Cmax和AUC在单次给药从0.5 mg(最低推荐剂量的0.1倍)到300 mg(最高推荐剂量的20倍)和多次给药从1 mg(最低推荐剂量的0.2倍)到100 mg(最高推荐剂量的6.7倍)后呈剂量比例增加。给予15mg剂量后，厄图列净的绝对口服生物利用度约为100%。

食物的影响

给药厄图列净与高脂肪和高卡路里膳食使埃图格列净Cmax降低29%，Tmax延长1小时，但与禁食状态相比，没有改变AUC。观察到的食物对厄图格列净药代动力学的影响被认为与临床无关，厄图格列净可以与食物一起服用或不服用。在3期临床试验中，厄图格列净不考虑膳食。

盐酸二甲双胍

在禁食条件下给药的盐酸二甲双胍500毫克片剂的绝对生物利用度约为50-60%。使用单次口服剂量的盐酸二甲双胍片剂500毫克至1500毫克和850毫克至2550毫克(约为每日最大推荐剂量的1.3倍)进行的研究表明，随着剂量的增加，剂量不成比例，这是由于吸收减少而不是消除的交替。食物降低了二甲双胍的吸收程度，并略微延迟了二甲双胍的吸收，这表明，与空腹给药相比，单片850毫克二甲双胍与食物一起给药后，平均血药峰浓度(Cmax)降低了约40%，血药浓度与时间曲线(AUC)下的面积降低了25%，达到血药峰浓度(Tmax)的时间延长了35分钟。这些减少的临床意义尚不清楚。

分布

Ertugliflozin

静脉给药后，埃图格列净的平均稳态分布体积为85.5 l，血浆蛋白结合率为93.6%，与埃图格列净血浆浓度无关。血浆蛋白结合在肾或肝损害患者中没有意义的改变。厄图列净血药浓度比为0.66。

二甲双胍

单次口服盐酸二甲双胍片剂850 mg(平均654±358 l)后，二甲双胍的表观分布体积(V/F)与血浆蛋白的结合可以忽略不计，而磺脲类药物与血浆蛋白的结合率超过90%。二甲双胍分裂成红细胞，很可能是时间的函数。在盐酸二甲双胍片的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血药浓度可在24-48小时内达到，一般<1微克/毫升。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5微克/毫升。

消除

新陈代谢

Ertugliflozin

代谢是厄图格列净的主要清除机制。厄图列净的主要代谢途径是UGT1A9和ugt2b7介导的o -葡萄糖醛酸化成两种在临床相关浓度下无药理活性的葡萄糖醛酸盐。cypp介导的(氧化)代谢极少(12%)。

二甲双胍

在正常受试者中进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍在尿液中排泄时不会改变，也不会进行肝脏代谢(在人类中没有发现代谢物)胆排泄。

排泄

Ertugliflozin

静脉注射100 μg后的平均全身血浆清除率为11.2 L/hr。根据人群药代动力学分析，肾功能正常的2型糖尿病患者的平均消除半衰期估计为16.6小时。口服[¹⁴C]-厄图列净溶液对健康受试者，粪便和尿液中分别约有40.9%和50.2%的药物相关放射性被消除。只有1.5%的给药剂量以不变的厄图格列净形式从尿液排出，33.8%的剂量以不变的厄图格列净形式从粪便排出，这可能是由于葡萄糖醛酸苷代谢物的胆汁排泄和随后对母体的水解。

二甲双胍

肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞质量可以是一个分布区。

特定的人群

肾脏损害患者

SEGLUROMET

肾功能受损患者服用SEGLUROMET后厄图格列净和二甲双胍的药代动力学尚未进行研究剂量和给药方法]。

Ertugliflozin

在一项针对2型糖尿病和轻度、中度或重度肾功能损害(由eGFR确定)患者的临床药理学研究中，单次给药15mg埃图格列净后，与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肾功能损害患者埃图格列净AUC的平均增加分别为1.6倍、1.7倍和1.6倍。埃图列净AUC的增加被认为没有临床意义。24小时尿糖排泄量随肾功能损害的加重而下降[见]警告和注意事项和特定人群使用]。肾损害患者血浆蛋白结合不受厄图列净影响。

二甲双胍

在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率降低[见]禁忌症和警告和注意事项]。

肝功能损害患者

Ertugliflozin

中度肝功能损害(基于Child-Pugh分级)并未导致厄图格列净暴露量的增加。与肝功能正常的受试者相比，埃图列净的AUC下降了约13%，Cmax下降了约21%。埃图格列净暴露量的减少被认为没有临床意义。Child-Pugh C级(严重)肝功能损害患者尚无临床经验。中度肝功能损害患者血浆蛋白结合不受厄图列净的影响特定人群使用]。

二甲双胍

二甲双胍在肝功能损害患者中的药代动力学研究尚未开展特定人群使用]。

年龄、体重、性别和种族的影响

Ertugliflozin

基于人群药代动力学分析，年龄、体重、性别和种族对厄图格列净的药代动力学没有临床意义的影响。19

二甲双胍

来自健康老年人二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据表明，与健康年轻人相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学的变化似乎与老化主要是由于肾功能的改变。

按性别分析二甲双胍药代动力学参数在正常受试者和2型糖尿病患者之间无显著差异。同样，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍的降糖作用在男性和女性中是相当的。

没有研究二甲双胍药代动力学参数按种族进行。在二甲双胍治疗2型糖尿病患者的对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)的降糖效果相当。

药物相互作用研究

SEGLUROMET

在健康受试者中，单剂量厄图列净(15mg)和二甲双胍(1000mg)共同给药没有显著改变厄图列净或二甲双胍的药代动力学。

SEGLUROMET的药代动力学药物相互作用研究尚未进行;然而，这类研究已经对ertuglilozin和metformin (SEGLUROMET的单独成分)进行了研究。

Ertugliflozin

药物相互作用的体外评价

在在体外研究表明，厄图列净和厄图列净葡糖醛酸酯不抑制CYP450同工酶(CYPs) 1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，也不诱导CYPs 1A2、2B6或3A4。埃图格列净不是CYP3A的时间依赖性抑制剂在体外。埃图格列净对UGT1A6、1A9和2B7无抑制作用在体外为弱抑制剂(IC)₅₀>39 μM)。埃图列净葡糖苷类对UGT1A1、1A4、1A6、1A9和2B7均无抑制作用在体外。总的来说，厄图列净不太可能影响这些酶消除的药物的药代动力学。戊格列净是P-的底物糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运体，并不是有机的底物阴离子转运蛋白(OAT1, OAT3)，有机阳离子转运蛋白(OCT1, OCT2)，或有机阴离子转运多肽(OATP1B1, OATP1B3)。厄图列净或厄图列净葡糖醛酸盐在临床相关浓度下对P-gp、OCT2、OAT1或OAT3转运蛋白或转运多肽OATP1B1和OATP1B3没有显著抑制作用。总的来说，厄图列净不太可能影响同时给药的药物的药代动力学，这些药物是这些转运蛋白的底物。

药物相互作用的体内评估

当与常用药物同时使用时，不建议调整SEGLUROMET的剂量。在健康受试者中，与二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀合用和不合用时，厄图格列净的药代动力学相似(见图1)。厄图格列净与多剂量600mg每日一次的利福平(UGT和CYP酶的诱导剂)合用，与单独给药相比，厄图格列净的AUC和Cmax平均分别降低约39%和15%。这些暴露变化被认为与临床无关。厄图格列净在健康受试者中共给药时，对二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀的药代动力学无临床相关影响(见图2)。基于生理的PK (PBPK)模型显示，甲氧胺酸(UGT抑制剂)共给药可使厄图格列净的AUC和Cmax分别增加1.51倍和1.19倍。这些预测的暴露变化被认为与临床无关。

图1:其他药物对厄图格列净药代动力学的影响

图2:厄图格列净对其他药物药代动力学的影响

盐酸二甲双胍

表6:盐酸二甲双胍对全身用药暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	盐酸二甲双胍剂量*	几何平均比 (加/不加二甲双胍的比例) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
以下情况无需调整剂量:
西咪替丁	400毫克	850毫克	西咪替丁	0.95‡	1.01
格列本脲	5毫克	500毫克§	格列本脲	0.78¶	0.63¶
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	呋喃苯胺酸	0.87¶	0.69¶
硝苯地平	10毫克	850毫克	硝苯地平	1.10‡	1.08
普萘洛尔	40毫克	850毫克	普萘洛尔	1.01‡	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	布洛芬	0.97#	1.01#
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 __除非另有说明，否则AUC报告为AUC0-∞。 ‡AUC0-24hr。 §盐酸二甲双胍缓释片500毫克。 ¶算术平均数之比，p值之差<0.05。 #算术平均数的比率。

表7:共给药对全身二甲双胍暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	盐酸二甲双胍剂量*	几何平均比 (共给药/不给药比例) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
以下情况无需调整剂量:
格列本脲	5毫克	500毫克‡	二甲双胍‡	0.98§	0.99§
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	二甲双胍	1.09§	1.22§
硝苯地平	10毫克	850毫克	二甲双胍	1.16	1.21
普萘洛尔	40毫克	850毫克	二甲双胍	0.90	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	二甲双胍	1.05§	1.07§
被肾小管分泌排出的药物可能会增加二甲双胍的积累警告和注意事项和药物的相互作用]。
西咪替丁	400毫克	850毫克	二甲双胍	1.40	1.61
碳酸酐酶抑制剂可引起代谢性酸中毒警告和注意事项和药物的相互作用]。
托吡酯	100毫克¶	500毫克¶	二甲双胍	1.25¶	1.17
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 __除非另有说明，否则AUC报告为AUC0-∞。 ‡盐酸二甲双胍缓释片500mg。 §算术平均数的比率。 ¶稳态:托吡酯每12小时100毫克+二甲双胍每12小时500毫克AUC = auc0 -12小时。

临床研究

2型糖尿病患者血糖控制试验

4项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和主动比较对照的临床研究对厄图列净联合二甲双胍的疗效和安全性进行了研究，涉及3643例2型糖尿病患者。这些研究包括白人、西班牙裔、黑人、亚洲人和其他种族和民族群体，年龄范围为21至86岁。

在VERTIS CV中，厄图格列净已被研究为添加胰岛素(有或没有二甲双胍)，并在亚研究中添加二甲双胍加磺脲类药物。

在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，厄图列净联合二甲双胍治疗可降低血红蛋白A1c (HbA1c)。

在厄图列清联合二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，按年龄、性别、种族、地理区域、基线体重指数(BMI)和2型糖尿病病程定义的亚组中，HbA1c的降低大致相似。

艾图列净与二甲双胍联合治疗

在一项随机、双盲、多中心、26周的安慰剂对照研究(NCT02033889)中，共有621例接受二甲双胍单药治疗(≥1500 mg/天，≥8周)控制不充分(HbA1c在7% - 10.5%之间)的2型糖尿病患者参与了一项评估埃图格列净联合二甲双胍的疗效和安全性的研究。患者进入为期2周的单盲安慰剂试验，随机分为安慰剂组、厄图格列净5 mg组或厄图格列净15 mg组，每日1次，同时继续二甲双胍治疗。

在第26周，与安慰剂相比，埃图列净5 mg和15 mg组的HbA1c有统计学意义上的显著降低。与安慰剂相比，厄图格列净也使HbA1c <7%的患者比例更高(见表8和图3)。

表8:埃图格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者26周的安慰剂对照研究结果*

	安慰剂	埃图列净5毫克	埃图列净15mg
糖化血红蛋白(%)	N = 207	N = 205	N = 201
基线(平均)	8.2	8.1	8.1
与基线的变化(LS平均值)__）	-0.2	-0.7	-0.9
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-0.5‡(-0.7, -0.4)	-0.7‡(-0.9, -0.5)
HbA1c <7%的患者[N (%)]	38 (18.4)	74 (36.3)	87 (43.3)
台塑(mg / dL)	N = 202	N = 199	N = 201
基线(平均)	169.1	168.1	167.9
与基线的变化(LS平均值)__）	-8.7	-30.3	-40.9
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-21.6‡ (-27.8, -15.5)	-32.3‡ (-38.5, -26.0)
* N包括所有具有基线测量结果变量的随机和接受治疗的患者。在第26周，12%，6%和9%的患者的主要HbA1c终点缺失，在试验期间，分别有18%，3%和1%的患者随机分配到安慰剂，埃图格列净5mg和埃图格列净15mg。缺失第26周的测量值采用多次输入，其平均值等于患者的基线值。结果包括开始抢救用药后收集的测量数据。对于那些未接受救援药物治疗并在26周时测量值的患者，安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的HbA1c与基线的平均变化分别为-0.2%、-0.7%和-1.0%。 __意向治疗分析采用ANCOVA调整基线值、既往抗高血糖药物、绝经状态和基线eGFR。 ‡与安慰剂相比P <0.001。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线体重分别为84.5 kg、84.9 kg和85.3 kg。从基线到第26周，安慰剂组、埃图格列净5 mg组和埃图格列净15 mg组的平均变化分别为-1.4 kg、-3.2 kg和-3.0 kg。埃图格列净5mg与安慰剂的差异(95% CI)为-1.8 kg(-2.4， -1.2)，埃图格列净15mg与安慰剂的差异为-1.7 kg(-2.2， -1.1)。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线收缩压分别为129.3 mmHg、130.5 mmHg和130.2 mmHg。从基线到第26周，安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均变化分别为-1.8 mmHg、-5.1 mmHg和-5.7 mmHg。埃图格列净5mg与安慰剂的差异(95% CI)为-3.3 mmHg(-5.6， -1.1)，埃图格列净15mg与安慰剂的差异为-3.8 mmHg(-6.1， -1.5)。

图3:埃图格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的26周安慰剂对照研究中，HbA1c(%)随时间变化*

*竖线左侧的数据是观察平均值(非基于模型的)，不包括血糖恢复后发生的值。 竖线右侧的数据代表最终的第26周数据，包括所有的数值，无论是否使用了血糖拯救药物和研究药物，缺失的第26周数值使用多重插值(26- mi)计算，平均值等于患者的基线值(见表8)。

联合西格列汀与单独厄图格列净和单独西格列汀，作为二甲双胍的附加

共有1233例接受二甲双胍单药治疗(≥1500mg /天，≥8周)血糖控制不佳(HbA1c在7.5% - 11%之间)的2型糖尿病患者参加了一项随机、双盲、26周的主动对照研究(NCT02099110)，以评估5 mg或15 mg厄图格列清与100 mg西格列汀联合使用的有效性和安全性。患者被随机分为5个治疗组:厄图列净5mg，厄图列净15mg，西格列汀100mg，厄图列净5mg +西格列汀100mg，或厄图列净15mg +西格列汀100mg。

在第26周，与单独使用埃图列净(5 mg或15 mg)或西格列汀100 mg相比，埃图列净5mg或15mg +西格列汀100 mg的HbA1c降低具有统计学意义上的显著性。埃图格列净5 mg或15 mg +西格列汀100 mg组HbA1c较基线平均变化为-1.4%，而埃图格列净5 mg、埃图格列净15 mg或西格列汀100 mg组HbA1c分别为-1.0%。接受厄图列净5mg或15mg +西格列汀100mg治疗的患者HbA1c <7%(厄图列净5mg或15mg +西格列汀100mg组分别为53.3%和50.9%)，而接受单独治疗的患者(厄图列净5mg、厄图列净15mg或西格列汀100mg组分别为29.3%、33.7%和38.5%)。

埃图格列净与二甲双胍和西格列汀联合治疗

在一项随机、双盲、多中心、26周、安慰剂对照研究(NCT02036515)中，共有463例二甲双胍(≥1500mg /天，≥8周)和西格列汀100mg，每日1次，控制不充分的2型糖尿病患者(HbA1c在7% - 10.5%之间)参与了一项评估埃图格列净疗效和安全性的研究。患者进入为期2周的单盲安慰剂磨合期，随机分为安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组。

在第26周，每日5 mg或15 mg的厄图列净治疗可显著降低HbA1c。与安慰剂相比，厄图格列净也导致HbA1c <7%的患者比例更高(见表9)。

表9:厄图格列净联合二甲双胍和西格列汀治疗2型糖尿病患者26周的附加研究结果*

	安慰剂	埃图列净5毫克	埃图列净15mg
糖化血红蛋白(%)	N = 152	N = 155	N = 152
基线(平均)	8.0	8.1	8.0
与基线的变化(LS平均值)__）	-0.2	-0.7	-0.8
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-0.5‡ (-0.7, -0.3)	-0.6‡ (-0.8, -0.4)
HbA1c <7%的患者[N (%)]	31 (20.2)	54 (34.6)	64 (42.3)
台塑(mg / dL)	N = 152	N = 156	N = 152
基线(平均)	169.6	167.7	171.7
与基线的变化(LS平均值)__）	-6.5	-25.7	-32.1
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-19.2‡ (-26.8, -11.6)	-25.6‡ (-33.2, -18.0)
* N包括所有具有基线测量结果变量的随机和接受治疗的患者。在第26周，10%、11%和7%的患者的主要HbA1c终点缺失，在试验期间，分别有16%、1%和2%的患者随机分配到安慰剂、埃图格列净5mg和埃图格列净15mg。缺失第26周的测量值采用多次输入，其平均值等于患者的基线值。结果包括开始抢救用药后收集的测量数据。对于那些未接受救援药物治疗并在26周时测量值的患者，安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的HbA1c与基线的平均变化分别为-0.2%、-0.8%和-0.9%。 __意向治疗分析使用ANCOVA调整基线值，既往抗高血糖药物和基线eGFR。 ‡与安慰剂相比P <0.001。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线体重分别为86.5 kg、87.6 kg和86.6 kg。从基线到第26周，安慰剂组、埃图格列净5 mg组和埃图格列净15 mg组的平均变化分别为-1.0 kg、-3.0 kg和-2.8 kg。埃图格列净5mg与安慰剂的差异(95% CI)为-1.9 kg(-2.6， -1.3)，埃图格列净15mg与安慰剂的差异为-1.8 kg(-2.4， -1.2)。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线收缩压分别为130.2 mmHg、132.1 mmHg和131.6 mmHg。从基线到第26周，安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均变化分别为-0.2 mmHg、-3.8 mmHg和-4.5 mmHg。厄图格列净5mg组与安慰剂的差异(95% CI)为-3.7 mmHg(-6.1， -1.2)，厄图格列净15mg组与安慰剂的差异为-4.3 mmHg(-6.7， -1.9)。

厄图列净与格列美脲加用二甲双胍联合治疗的主动对照研究

在一项随机、双盲、多中心、52周的有效对照研究(NCT01999218)中，共有1326例二甲双胍单药治疗控制不充分(HbA1c在7% - 9%之间)的2型糖尿病患者参与了这项研究，以评估厄图格列净联合二甲双胍的疗效和安全性。这些患者接受二甲双胍单药治疗(≥1500mg /天，持续≥8周)，进入为期2周的单盲安慰剂磨合期，随机分配到格列美脲、厄图格列净5mg或厄图格列净15mg，每日一次，同时继续二甲双胍治疗。格列美脲起始剂量为1mg /天，并逐渐增加至最大剂量6或8mg /天(取决于每个国家批准的最大剂量)或最大耐受剂量或降低剂量以避免或控制低血糖。格列美脲平均日剂量为3.0 mg。

治疗52周后，埃图列净15mg的疗效不逊于格列美脲。(见表10)

表10:一项主动对照研究的52周结果，比较厄图格列净和格列美脲作为二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者的附加治疗*

	Glimepiride	埃图列净5毫克	埃图列净15mg
糖化血红蛋白(%)	N = 437	N = 447	N = 440
基线(平均)	7.8	7.8	7.8
与基线的变化(LS平均值)__）	-0.6	-0.5	-0.5
与格列美脲(LS)的差异__， 95% ci)		0.2‡ (0.0, 0.3)	0.1‡ (-0.0, 0.2)
HbA1c <7%的患者[N (%)]	208 (47.7)	177 (39.5)	186 (42.2)
* N包括所有具有基线测量结果变量的随机和接受治疗的患者。在第52周，15%、20%和16%的患者的主要HbA1c终点缺失，在试验期间，分别有3%、6%和4%的患者随机接受格列美脲、厄图格列净5mg和厄图格列净15mg的救援药物治疗。缺失第52周的测量数据采用多次输入，其平均值等于患者的基线值。结果包括开始抢救用药后收集的测量数据。对于那些没有接受救援药物治疗并在52周时测量值的患者，格列美脲、厄图格列净5mg和厄图格列净15mg的HbA1c从基线的平均变化分别为-0.8%、-0.6%和-0.7%。 __意向治疗分析使用ANCOVA调整基线值，既往抗高血糖药物和基线eGFR。 ‡当平均差异的双侧95%置信区间(CI)的上界小于0.3%时，宣布非劣效性。

格列美脲、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线体重分别为86.8 kg、87.9 kg和85.6 kg。格列美脲、厄图格列净5mg组和厄图格列净15mg组从基线到第52周的平均变化分别为0.6 kg、-2.6 kg和-3.0 kg。埃图格列净5mg与格列美脲的差异(95% CI)为-3.2 kg(-3.7， -2.7)，埃图格列净15mg与格列美脲的差异为-3.6 kg(-4.1， -3.1)。

艾图列净与胰岛素联合治疗(加或不加二甲双胍)

在一项为期18周的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的VERTIS CV (NCT01986881，研究细节见)血糖亚研究中，共有1065例2型糖尿病和已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病患者(HbA1c在7%至10.5%之间)接受胰岛素≥20单位/天的背景治疗(59%也接受二甲双胍≥1,500 mg/天)，随机分为安慰剂、埃图格列净5 mg或埃图格列净15 mg每日一次治疗。

在第18周，与安慰剂相比，每日5 mg或15 mg埃图格列净治疗的HbA1c有统计学意义上的显著降低(见表11)。

表11:厄图格列净联合胰岛素(有或没有二甲双胍)治疗2型糖尿病患者第18周的附加研究结果*

	安慰剂	埃图列净5毫克	埃图列净15mg
糖化血红蛋白(%)	N = 346	N = 346	N = 367
基线(平均)	8.4	8.4	8.4
与基线的变化(LS平均值)__SE)	-0.2 (0.05)	-0.7 (0.05)	-0.7 (0.05)
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-0.5‡ (-0.6, -0.4)	-0.5‡ (-0.7, -0.4)
HbA1c <7%的患者[N (%)]§	37 (10.7)	79 (22.8)	81 (22.1)
台塑(mg / dL)	N = 343	N = 346	N = 368
基线(平均)	167.4	173.8	175.4
与基线的变化(LS平均值)__SE)	-6.3 (2.91)	-25.6 (2.90)	-29.8 (2.86)
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-19.2‡ (-26.8, -11.6)	-23.4‡ (-30.9, -16.0)
* N包括所有具有基线测量结果变量的随机和接受治疗的患者。在第18周，10%、9%和12%的患者的主要HbA1c终点缺失，在试验期间，分别有12%、7%和6%的患者随机分配到安慰剂、埃图格列净5mg和埃图格列净15mg，开始了救援药物治疗。结果包括开始抢救用药后收集的测量数据。在第18周之前，背景抗糖尿病药物保持稳定。缺失的第18周测量数据采用多次输入，平均值等于患者的基线值(回归基线分析)。 __意向治疗分析使用ANCOVA调整基线值、胰岛素层和基线eGFR。 ‡与安慰剂相比P <0.001。 §不符合<7%标准的缺失值。 SE:标准误差。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线体重分别为93.3 kg、93.8 kg和92.1 kg。从基线到第18周的平均变化在安慰剂组、埃图格列净5 mg组和埃图格列净15 mg组分别为-0.2 kg、- 1.6 kg和-1.9 kg。埃图格列净5mg组与安慰剂的差异(95% CI)为- 1.4 kg(- 1.9， - 0.9)，埃图格列净15mg组与安慰剂的差异为-1.6 kg(-2.1， -1.1)。

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线收缩压分别为134.0 mmHg、135.6 mmHg和133.7 mmHg。从基线到第18周，安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均变化分别为0.7 mmHg、-2.2 mmHg和-1.7 mmHg。厄图格列净5mg组与安慰剂的差异(95% CI)为- 2.9 mmHg(-4.9， -1.0)，厄图格列净15mg组与安慰剂的差异为-2.5 mmHg(- 4.4， - 0.5)。

二甲双胍和磺脲类药物的附加联合治疗

在一项为期18周的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的VERTIS CV (NCT01986881，研究细节见)血糖亚研究中，共有330例2型糖尿病和已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，血糖控制不充分(HbA1c在7%至10.5%之间)，背景治疗为二甲双胍≥1,500 mg/天和磺脲类(SU)，随机分为安慰剂、埃图格列净5 mg或埃图格列净15 mg，每日1次。

在第18周，与安慰剂相比，每日5 mg或15 mg埃图格列净治疗的HbA1c有统计学意义上的显著降低(见表12)。

表12:厄图格列净联合二甲双胍和SU治疗2型糖尿病患者第18周的附加研究结果*

	安慰剂	埃图列净5毫克	埃图列净15mg
糖化血红蛋白(%)	N = 116	N = 99	N = 113
基线(平均)	8.3	8.4	8.3
与基线的变化(LS平均值)__SE)	-0.3 (0.08)	-0.8 (0.09)	-0.9 (0.08)
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-0.6‡(-0.8, -0.3)	-0.7‡(-0.9, -0.4)
HbA1c <7%的患者[N (%)]§	17 (14.7)	39 (39.4)	38 (33.6)
台塑(mg / dL)	N = 117	N = 99	N = 113
基线(平均)	177.3	183.5	174.0
与基线的变化(LS平均值)__SE)	-3.5 (3.65)	-31.3 (3.87)	-33.0 (3.67)
与安慰剂的差异(LS平均值)__， 95% ci)		-27.9‡ (-37.8, -17.9)	-29.5‡ (-39.0, -19.9)
* N包括所有具有基线测量结果变量的随机和接受治疗的患者。在第18周，9%、8%和6%的患者的主要HbA1c终点缺失，在试验期间，分别有10%、7%和3%的患者随机分配到安慰剂、埃图格列净5mg和埃图格列净15mg，开始了救援药物治疗。结果包括开始抢救用药后收集的测量数据。缺失的第18周测量数据采用多次输入，平均值等于患者的基线值(回归基线分析)。 __意向治疗分析使用ANCOVA调整基线值和基线eGFR。 ‡与安慰剂相比P <0.001。 §不符合<7%标准的缺失值。 标准误差

安慰剂组、厄图格列净5 mg组和厄图格列净15 mg组的平均基线体重分别为90.5 kg、92.1 kg和92.9 kg。从基线到第18周的平均变化在安慰剂、埃图格列净5mg组和埃图格列净15mg组分别为- 0.6 kg、-2.0 kg和- 2.2 kg。埃图格列净5mg组与安慰剂的差异(95% CI)为- 1.4 kg(- 2.2， - 0.7)，埃图格列净15mg组与安慰剂的差异为- 1.6 kg(- 2.3， - 0.9)。

厄图列净治疗2型糖尿病和已确诊心血管疾病患者的心血管预后

VERTIS CV研究(NCT 01986881)是一项多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验，评估了埃图格列净对2型糖尿病和已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者心血管风险的影响。该研究比较了厄图格列净和安慰剂在糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的标准护理治疗中添加和同时使用时发生主要不良心血管事件(MACE)的风险。

共有8246名患者被随机分配(安慰剂N=2747，厄图格列净5 mg N=2752，厄图格列净15 mg N=2747)，随访时间中位数为3年。大约88%的研究人群为白种人，6%为亚洲人，3%为黑人。平均年龄为64岁，约70%为男性。

该研究中的所有患者在基线时均患有控制不充分的2型糖尿病(HbA1c大于或等于7%)。2型糖尿病的平均病程为13年，基线时平均HbA1c为8.2%，平均eGFR为76 mL/min/1.73 m²。基线时，患者接受一种(32%)或多种(67%)降糖药物治疗，包括双胍类药物(二甲双胍)(76%)、胰岛素(47%)、磺脲类药物(41%)、DPP-4抑制剂(11%)和GLP-1受体激动剂(3%)。

几乎所有患者(99%)在基线时都有动脉粥样硬化性心血管疾病，包括:有记录的冠状动脉疾病(76%)、脑血管疾病(23%)或外周动脉疾病(19%)。约24%的患者有心力衰竭(HF)史。基线时，平均收缩压为133毫米汞柱，平均舒张压为77毫米汞柱，平均LDL为89毫克/分升，平均HDL为44毫克/分升。基线时，大约81%的患者接受肾素血管紧张素系统抑制剂治疗，69%接受β受体阻滞剂治疗，43%接受利尿剂治疗，82%接受他汀类药物治疗，4%接受依折麦布治疗，89%接受抗血小板药物治疗。

VERTIS CV的主要终点是首次发生主要心脏不良事件(MACE)的时间。主要心血管不良事件定义为发生心血管死亡或非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中。统计分析计划预先规定了5毫克和15毫克剂量将合并进行分析。采用Cox比例风险模型对MACE风险比预先设定的风险边际1.3进行非劣效性检验。使用分层测试策略在多个测试中控制类型-1错误。

阿图列净组和安慰剂组的MACE发生率相似。与安慰剂相比，与厄图格列净相关的MACE的估计风险比为0.97，可信区间为95.6%(0.85,1.11)。该置信区间的上界排除了大于1.3的风险(表13)。5mg和15mg剂量组的结果与联合剂量组的结果一致。

表13:来自VERTIS-CV研究的MACE及其成分分析*

端点__	安慰剂组(N = 2747)		ertugliflozin (N = 5499)		风险比 与安慰剂 (CI)‡
	N (%)	事件率 (每百人年)	N (%)	事件率 (每百人年)
MACE (CV死亡，非致命 MI(非致命性中风) 复合	327 (11.9)	4.0	653 (11.9)	3.9	0.97 (0.85, 1.11)
复合端点的组成
非致命性心肌梗死	148 (5.4)	1.6	310 (5.6)	1.7	1.04 (0.86, 1.27)
非致命性中风	78 (2.8)	0.8	157 (2.9)	0.8	1.00 (0.76, 1.32)
简历死亡	184 (6.7)	1.9	341 (6.2)	1.8	0.92 (0.77, 1.11)
N=患者数，CI=置信区间，CV=心血管，MI=心肌梗死。 *意向治疗分析集。 __在至少服用一剂研究药物的受试者中评估MACE，对于在研究结束前停止研究药物的受试者，审查发生在最后一剂研究药物后365天以上的事件。其他终点使用所有随机受试者和从第一次给药到最后一次接触日期后任何时间发生的事件进行评估。分析了每个端点的首次事件总数。 ‡HR和CI基于Cox比例风险回归模型，按队列分层。MACE的CI为95.6%，其他终点的CI为95%。

患者信息

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