Seglentis

描述

SEGLENTIS(塞来昔布和盐酸曲马多)片含有分子量为681.2的共晶，由盐酸曲马多和盐酸曲马多组成止痛剂和阿片样物质受体激动剂塞来昔布是一种非甾体抗炎药，分子比例为1:1。

盐酸曲马多的化学名称是(1)RS，2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3甲氧基苯基)环己醇盐酸盐(C₁₆H₂₆ClNO₂）.结构公式为:

盐酸曲马多分子量为299.84(曲马多分子量为263.38)。

塞来昔布的化学名称是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是二芳基取代吡唑(C₁₇H₁₄F_3.N_3.O₂S).分子量为381.38，化学结构如下:

SEGLENTIS包衣片剂含有56毫克塞来昔布和44毫克盐酸曲马多(相当于39毫克曲马多)共晶结构。药片的颜色是白色到灰白色。片剂的非活性成分为十二烷基硫酸钠、交叉聚维酮、甘露醇、富马酸硬脂酰钠、滑石、纤维素微晶、聚维酮和颜色混合物(部分水解聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇和滑石)。

迹象

SEGLENTIS适用于严重到需要阿片类镇痛药且替代治疗不充分的成人急性疼痛的治疗。

使用限制

因为阿片类药物有成瘾、滥用和误用的风险，即使在推荐剂量下也是如此[见]警告和注意事项]，保留SEGLENTIS用于有以下替代治疗方案的患者:

• 没有被容忍，或者不期望被容忍。
• 没有提供足够的镇痛药，或不期望提供足够的镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• 不要超过SEGLENTIS的推荐剂量。
• 不要与其他含有曲马多或塞来昔布的产品同时使用SEGLENTIS。
• 在符合患者个体治疗目标的最短时间内使用SEGLENTIS[见]警告和注意事项]。
• 当开始使用SEGLENTIS治疗时，应考虑患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素[见]警告和注意事项]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内警告和注意事项]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估在开始和重新使用SEGLENTIS治疗时获得纳洛酮的潜在需求[见]警告和注意事项]。

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。然而，过量用药的危险因素的存在不应妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当管理[见]警告和注意事项]。

如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外接触或过量服用的危险，可考虑开纳洛酮。

推荐剂量

SEGLENTIS 56 mg/44 mg的剂量为每12小时2片，根据疼痛需要。

安全减少或停药

对于身体上可能依赖阿片类药物的患者，不要突然停用SEGLENTIS。身体上依赖阿片类药物的患者迅速停用阿片类镇痛药会导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。患者也可能试图用非法阿片类药物(如海洛因)和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少服用SEGLENTIS的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用的阿片类药物(包括SEGLENTIS)的每日总剂量、治疗持续时间、所治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的减量时间表和后续计划达成一致，以便患者和提供者的目标和期望是明确和现实的。当阿片类镇痛药因疑似物质使用障碍而停用时，对患者进行评估和治疗，或转诊对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。复杂的患者与合并症疼痛和物质使用障碍可能受益转诊到专家。

目前还没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量计划。良好的临床实践规定了一个针对患者的逐渐减少阿片类药物剂量的计划。对于身体上依赖阿片类药物的SEGLENTIS患者，开始时应以足够小的增量逐渐减少(例如，不大于每日阿片类药物总剂量的10%至25%)以避免戒断症状，并以每2至4周的间隔继续降低剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以忍受更快的减少。

可能有必要为患者提供减少的SEGLENTIS剂量计划，以实现成功的逐渐减少。如果出现疼痛和戒断症状，应经常对患者进行重新评估。常见的戒断症状包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。如果出现戒断症状，可能需要暂停减量一段时间或将阿片类镇痛药的剂量提高到先前的剂量，然后继续缓慢减量。此外，监测患者的任何情绪变化，出现自杀念头，或使用其他物质。

在管理服用阿片类镇痛药的患者时，特别是那些长期和/或因慢性疼痛而接受高剂量治疗的患者时，确保在开始阿片类镇痛药逐渐减少之前，采用多模式的疼痛管理方法，包括心理健康支持(如果需要)。多模式的疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于阿片类镇痛药的成功逐渐减少[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]。

如何提供

剂型及剂量

SEGLENTIS包衣片剂含有56毫克塞来昔布和44毫克盐酸曲马多(相当于39毫克曲马多)。片剂是白色到灰白色的细长包衣片剂，一边是“100”，另一边是“CTC”。

储存和处理

SEGLENTIS(塞来昔布和盐酸曲马多)片剂为包衣片剂，含塞来昔布56毫克和盐酸曲马多44毫克。片剂为白色至灰白色的细长包衣片剂，一面刻有“100”字样，另一面刻有“CTC”字样。

每瓶30片:国防委员会66869-564-30
每瓶90片:国防委员会66869-564-90

分配在一个紧密的容器。储存在20°C -25°C(68°F -77°F);偏差允许在15°C -30°C(59°F -86°F)[见USP控制的室温]。

分销:科华制药美国公司蒙哥马利，al36117美国。修订日期:2021年10月

副作用

以下严重的不良反应将在其他章节中讨论或更详细地描述:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项］
• 心血管血栓事件[见]警告和注意事项］
• 胃肠道出血、溃疡和穿孔[见]警告和注意事项］
• 曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素[见]警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项］
• 血清素综合征[见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 自杀(见警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• 严重低血压[见警告和注意事项］
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项］
• 过敏反应和其他超敏反应[见警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 高血压(见警告和注意事项］
• 心力衰竭和水肿[见]警告和注意事项］
• 肾毒性和高钾血症[见]警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应警告和注意事项］
• 血液毒性[参见警告和注意事项］
• 退出(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在7项临床研究中，从1期到3期，共有550名受试者在临床开发项目中暴露于SEGLENTIS，其中385名受试者暴露于200 mg SEGLENTIS，无论是单次还是多次给药。

在一项安慰剂对照的拇囊炎切除术后急性疼痛试验中，637名患者每12小时接受200毫克SEGLENTIS或每6小时50毫克曲马多或每12小时100毫克塞来昔布或安慰剂，口服48小时(盲期)[见]临床研究]并随访至给药后7天。表1列出了所有治疗组中> 5%的患者报告的不良反应，SEGLENTIS组的不良反应大于安慰剂组。1.6%的seglentis治疗患者(183例中有3例)、1.6%的曲马多治疗患者(183例中有3例)因不良事件停药，没有塞来昔布治疗患者，也没有安慰剂治疗患者。导致研究药物停药的不良反应为SEGLENTIS组恶心(1.1%)和瘙痒/皮疹(0.5%)，曲马多组呕吐(1.1%)和室上性心动过速(0.5%)。

表1:报告的不良反应在任何治疗组中均大于5%，且SEGLENTIS组的不良反应大于安慰剂组

系统器官类别 首选项	SEGLENTIS (n = 183) n (%)	曲马多 (n = 183) n (%)	塞来昔布 (n = 182) n (%)	安慰剂 (n = 89) n (%)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	55 (30.1)	69 (37.7)	30 (16.5)	17 (19.1)
呕吐	29 (15.8)	30 (16.4)	4 (2.2)	2 (2.2)
紧张systemdisorders
头晕	31 (16.9)	34 (18.6)	9 (4.9)	13 (14.6)
头疼	21日(11.5)	33 (18.0)	20 (11.0)	6 (6.7)
嗜眠症	15 (8.2)	10 (5.5)	4 (2.2)	3 (3.4)
代谢和营养紊乱
食欲下降	6 (3.3)	11 (6.0)	1 (0.5)	0
每日总剂量:SEGLENTIS 400 mg (200 mg，每日两次);200毫克曲马多(50毫克，一天四次);塞来昔布200毫克(100毫克，每日两次);或安慰剂。 注:允许对乙酰氨基酚1 g IV和盐酸羟考酮5 mg即刻释放片作为抢救用药。

上市后经验

在批准后使用含曲马多或塞来昔布的产品期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征

在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

雄激素缺乏

长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

QT延长/扭转角

曲马多使用后出现QT延长和/或心尖扭转的病例。这些病例中有许多是在服用另一种QT延长药物的患者中，在有QT延长危险因素的患者中(如低钾血症)，或在过量的情况下。

眼睛疾病

瞳孔缩小,瞳孔放大。

代谢和营养紊乱

服用曲马多的患者很少发生低血糖。大多数报告的患者有易感危险因素，包括糖尿病或肾功能不全，或老年患者。

低钠血症

服用曲马多的患者中有严重低钠血症和/或SIADH的病例报道，最常发生在65岁以上的女性中，并在治疗的第一周内发生[见]警告和注意事项]。

低血糖症

曾有服用曲马多的患者发生低血糖的报告。大多数报告发生在有易感危险因素的患者身上，包括糖尿病或肾功能不全，或发生在老年患者身上警告和注意事项]。

神经系统紊乱

运动障碍，语言障碍。

精神疾病

精神错乱。

心血管

血管炎，深静脉血栓。

一般

类过敏反应，血管性水肿。

肝脏和胆道

肝坏死、肝炎、黄疸、肝功能衰竭。

血液和淋巴

粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，全血细胞减少症，白细胞减少症。

代谢

低血糖、低钠血症。

紧张

无菌性脑膜炎，老年痴呆，嗅觉丧失，致命性颅内出血。

肾

间质性肾炎。

药物的相互作用

表2:与SEGLENTIS有临床意义的药物相互作用

CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	同时使用SEGLENTIS和CYP2D6抑制剂可能导致曲马多血浆浓度升高和M1血浆浓度降低。由于M1是一种更有效的μ-阿片受体激动剂，减少M1暴露可能导致治疗效果下降，并可能导致曲马多身体依赖患者出现阿片戒断的体征和症状。曲马多暴露增加可导致治疗效果增加或延长，并增加癫痫发作和血清素综合征等严重不良事件的风险。 停用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度降低，M1血药浓度升高，这可能会增加或延长治疗效果，但也会增加与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制[见]临床药理学]。
干预:	如果需要同时使用CYP2D6抑制剂，应密切跟踪患者的不良反应，包括阿片类药物戒断、癫痫发作和血清素综合征。如果停用CYP2D6抑制剂，密切跟踪患者的不良事件，包括呼吸抑制和镇静。
例子:	奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀，安非他酮。
CYP2D6基质
对临床的影响:	在体外研究表明，塞来昔布虽然不是底物，但却是CYP2D6的抑制剂。因此，有一个潜在的在活的有机体内与CYP2D6代谢的药物(如托莫西汀)和塞来昔布的相互作用，可能增加CYP2D6底物药物的暴露和毒性。
干预:	如果需要同时使用CYP2D6底物药物，应密切跟踪患者CYP2D6底物药物的不良事件。在考虑开SEGLENTIS时，应评估每位患者的病史[见]临床药理学]。
CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用SEGLENTIS和CYP3A4抑制剂可增加曲马多的血浆浓度，并可能通过CYP2D6导致更大的代谢量和更高的M1水平。密切关注患者严重不良事件风险的增加，包括癫痫发作和血清素综合征，以及与阿片类药物毒性相关的不良反应，包括可能致命的呼吸抑制。 停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度会降低[见]临床药理学]，导致阿片类药物疗效下降，对曲马多产生身体依赖的患者可能出现阿片类药物戒断的体征和症状。
干预:	如果同时使用是必要的，密切跟踪患者的癫痫发作和血清素综合征，呼吸抑制和镇静的迹象，经常间隔。如果停用CYP3A4抑制剂，应随访患者的疗效维持情况和阿片类药物戒断的体征和症状。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)。
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用SEGLENTIS和CYP3A4诱导剂可以降低曲马多的血浆浓度临床药理学]，导致对曲马多产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，曲马多血药浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能导致癫痫发作和血清素综合征，以及潜在的致命呼吸抑制。
干预:	如果同时使用是必要的，跟踪患者的疗效维持和阿片类药物戒断的迹象。 如果停用CYP3A4诱诱剂，监测癫痫发作和血清素综合征，镇静和呼吸抑制的迹象。 服用卡马西平(一种CYP3A4诱导剂)的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。由于卡马西平增加曲马多代谢，并且由于与曲马多相关的癫痫发作风险，不建议同时使用SEGLENTIS和卡马西平。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英。
CYP2C9抑制剂或诱导剂
对临床的影响:	塞来昔布的代谢主要通过肝脏中的CYP2C9介导。塞来昔布与已知抑制CYP2C9的药物(如氟康唑)共给药可能增加塞来昔布的暴露和毒性，而与CYP2C9诱导剂(如利福平)共给药可能导致塞来昔布的疗效受损。
干预:	如果有必要同时使用CYP2C9抑制剂药物，则随访患者SEGLENTIS中塞来昔布的不良事件。 如果需要与CYP2C9诱导剂合用，随访患者SEGLENTIS的疗效维持。 在考虑处方SEGLENTIS时，应评估每位患者的病史。
妨碍止血的药物
对临床的影响:	塞来昔布和华法林等抗凝剂对出血有协同作用。与单独使用任何一种药物相比，同时使用塞来昔布和抗凝血剂会增加严重出血的风险。 血小板释放血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列流行病学研究表明，同时使用干扰血清素再摄取的药物和非甾体抗炎药比单独使用非甾体抗炎药更可能增加出血的风险。
干预:	监测SEGLENTIS与抗凝血剂(如华法林)、抗血小板药物(如阿司匹林)、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)同时使用的患者出血迹象[见]警告和注意事项]。
阿斯匹林
对临床的影响:	对照临床研究表明，同时使用非甾体抗炎药和止痛剂量的阿司匹林并不比单独使用非甾体抗炎药产生更大的治疗效果。在一项临床研究中，与单独使用非甾体抗炎药相比，同时使用非甾体抗炎药和阿司匹林与胃肠道不良反应发生率显著增加相关[见]警告和注意事项]。 在两项分别针对健康志愿者、骨关节炎患者和已确诊心脏病患者的研究中，塞来昔布(200-400毫克/天)对阿司匹林(100-325毫克)的心脏保护抗血小板作用缺乏干扰。
干预:	通常不建议同时使用SEGLENTIS和止痛剂量的阿司匹林，因为出血风险增加[见]警告和注意事项]。 SEGLENTIS不能替代低剂量阿司匹林保护心血管。
非甾体抗炎药和水杨酸盐
对临床的影响:	塞来昔布与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物(如双氟尼柳、水杨酸盐)合用会增加胃肠道毒性的风险，但疗效几乎没有增加[见]警告和注意事项]。
干预:	SEGLENTIS不建议与其他非甾体抗炎药或水杨酸类药物同时使用。
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和注意事项]。
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始时。如果怀疑血清素综合征，停用SEGLENTIS。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征警告和注意事项]或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[参见警告和注意事项]。
干预:	服用MAOIs的患者或停药后14天内不要使用SEGLENTIS。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺。
ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂和-受体阻滞剂
对临床的影响:	非甾体抗炎药可能降低血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)或-受体阻滞剂(包括普萘洛尔)的降压作用。 对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或有肾功能损害的患者，非甾体抗炎药与ACE抑制剂或arb合用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和ace抑制剂、arb或β受体阻滞剂时，监测血压以确保获得所需的血压。 在老年人、容量衰竭或肾功能受损的患者同时使用SEGLENTIS和ace抑制剂或arb时，监测肾功能恶化的迹象[见]警告和注意事项]。当这些药物同时使用时，患者应保持充足的水分。在联合治疗开始时和之后定期评估肾功能。
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低SEGLENTIS的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡。
肌肉松弛剂
对临床的影响:	曲马多可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者呼吸抑制的迹象，如果可能比预期的更严重，必要时减少肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。 临床研究以及上市后观察表明，非甾体抗炎药在一些患者中降低了环状利尿剂(如呋塞米)和噻嗪类利尿剂的利钠作用。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。在SEGLENTIS与利尿剂合用期间，除了确保利尿效果(包括降压作用)外，还要观察患者肾功能恶化的迹象警告和注意事项]。
地高辛
对临床的影响:	曲马多上市后的监测发现了罕见的地高辛毒性报告。 据报道，塞来昔布与地高辛合用可增加地高辛的血清浓度并延长其半衰期。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和地高辛期间，监测血清地高辛水平。跟踪患者地高辛毒性的迹象，并根据需要调整地高辛的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当SEGLENTIS与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。
锂
对临床的影响:	非甾体抗炎药引起血浆锂水平升高和肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15%，肾清除率下降约20%。这种作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和锂时，监测患者是否有锂毒性的迹象。
华法令阻凝剂
对临床的影响:	曲马多上市后的监测显示了华法林效应改变的罕见报告，包括凝血酶原时间的升高。
干预:	监测患者在华法林凝血酶原时间的相互作用的迹象，并根据需要调整华法林的剂量。
甲氨蝶呤
对临床的影响:	同时使用非甾体抗炎药和甲氨蝶呤可能增加甲氨蝶呤毒性的风险(例如，中性粒细胞减少症、血小板减少症、肾功能障碍)。塞来昔布对甲氨蝶呤药代动力学无影响。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和甲氨蝶呤期间，监测患者的甲氨蝶呤毒性。
环孢霉素
对临床的影响:	塞来昔布和环孢素同时使用可能增加环孢素的肾毒性。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和环孢素期间，监测患者肾功能恶化的迹象。
培美曲塞
对临床的影响:	同时使用塞来昔布和培美曲塞可能增加培美曲塞相关的骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性的风险(见培美曲塞处方信息)。
干预:	在同时使用SEGLENTIS和培美曲塞期间，对肌酐清除率在45 - 79 mL/min之间的肾功能损害患者，监测骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。 半衰期短的非甾体抗炎药(如双氯芬酸、吲哚美辛)应在给药培美曲塞前后两天内避免使用。 由于缺乏关于培美曲塞与半衰期较长的非甾体抗炎药(如美洛昔康、纳布美酮)之间潜在相互作用的数据，服用这些非甾体抗炎药的患者应至少在培美曲塞给药前5天、给药当天和给药后2天中断给药。
糖皮质激素
对临床的影响:	糖皮质激素与塞来昔布合用可能增加胃肠道溃疡或出血的风险。
干预:	监测同时使用SEGLENTIS和皮质类固醇的患者出血迹象[见]警告和注意事项]。

药物滥用和依赖

控制物质

SEGLENTIS含有曲马多，这是一种附表IV管制物质。

滥用

SEGLENTIS含有曲马多，与其他阿片类药物类似，曲马多是一种滥用可能性很高的物质，可被滥用，容易滥用、成瘾和犯罪转移[见]警告和注意事项]。

所有接受类阿片治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用类阿片镇痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知，以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害或潜在有害的后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，增加耐受性，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐，反复“丢失”处方，篡改处方，以及不愿提供先前的医疗记录或其他治疗医生的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人)以获得额外的处方在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。卫生保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者的同时耐受和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他类阿片一样，SEGLENTIS可被转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用隔离的特定风险

SEGLENTIS仅用于口服。滥用SEGLENTIS有过量用药和死亡的风险。SEGLENTIS与酒精和其他药物同时滥用会增加风险中枢神经系统镇静剂。

注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒．

依赖

在阿片类药物治疗期间，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖是一种生理状态，在一段时间的常规接触后，身体适应药物，导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如:丁丙诺啡）.持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用SEGLENTIS。对于身体依赖阿片类药物的患者，SEGLENTIS的快速减少可能导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。

停用SEGLENTIS时，应根据患者的具体情况逐步减少剂量，考虑以下因素:患者服用的SEGLENTIS剂量、治疗持续时间以及患者的生理和心理特征。为了提高成功减量的可能性并减少戒断症状，重要的是患者同意阿片类药物减量计划。对于长时间高剂量服用阿片类药物的患者，确保采用多模式方法疼痛管理在开始逐渐减少阿片类镇痛药之前，应准备好包括心理健康支持(如果需要)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。如果对身体依赖的患者突然停用SEGLENTIS，可能会出现戒断综合征。以下一些或全部症状都可能是这种综合征的特征:躁动不安;流泪，鼻液溢，打呵欠，汗水、发冷、肌痛,瞳孔放大．其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐、腹泻或血压升高，呼吸速率，或者心率。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

上瘾、滥用和误用

曲马多

SEGLENTIS含有曲马多，这是一种附表IV管制物质。作为一种阿片类药物，SEGLENTIS使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险药物滥用和依赖]。

虽然任何个体的成瘾风险是未知的，但它可能发生在适当服用SEGLENTIS的患者中。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方SEGLENTIS之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受SEGLENTIS的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被开处方阿片类药物，如SEGLENTIS，但在这类患者中使用，需要对SEGLENTIS的风险和正确使用进行强化咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制]。

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发SEGLENTIS时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请联系当地州专业许可委员会或国家控制的物质管理局。

阿片类镇痛药风险评估与缓解策略(REMS)

曲马多

为了确保阿片类镇痛药的益处大于成瘾、滥用和误用的风险，美国食品和药物管理局(FDA)要求对这些产品制定风险评估和缓解策略(REMS)。根据REMS的要求，获得批准的阿片类镇痛产品的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者做以下所有事情:

• 完成一个符合rem的教育计划由认证的继续教育(CE)提供者或其他教育计划提供，该计划包括FDA教育蓝图中涉及疼痛患者管理或支持的医疗保健提供者的所有要素。
• 每次处方阿片类镇痛药时，与患者和/或其护理人员讨论这些药物的安全使用、严重风险以及适当的储存和处置。《病人谘询指引》可从以下连结取得:www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者和他们的护理人员强调，每次给他们配发阿片类镇痛药时，他们都会从药剂师那里得到阅读用药指南的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者、家庭和社区安全，例如加强患者-处方方责任的患者-处方方协议。

获取阿片类镇痛药REMS的进一步信息和经认证的REMS清单芝加哥商品交易所/CE，请致电1-800-503-0784，或登录到www.opioidanalgesicrems.com。FDA的蓝图可以在www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSBlueprint。

危及生命的呼吸抑制

曲马多

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量]。二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制在使用SEGLENTIS期间的任何时候都可能发生，但在治疗开始时风险最大。密切监测患者呼吸抑制，特别是在开始使用SEGLENTIS治疗的前24-72小时内。

为了减少呼吸抑制的风险，适当的剂量是SEGLENTIS至关重要的(见剂量和给药方法]。当患者从另一种阿片类药物转换时，高估SEGLENTIS剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂SEGLENTIS，特别是儿童，也可能因曲马多过量而导致呼吸抑制和死亡。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑药物过量的情况下立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性。

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症．

阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估潜在的需求访问在SEGLENTIS开始治疗和重新治疗时，对纳洛酮的影响。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调拨打911或获得紧急医疗帮助的重要性，即使使用纳洛酮。

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。然而，过量用药风险因素的存在不应妨碍任何患者对疼痛的适当管理。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外接触或过量的风险，也应考虑开纳洛酮。如果开了纳洛酮，教育患者和护理人员如何用纳洛酮治疗成瘾，滥用和误用，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂同时使用的风险．

心血管血栓事件

塞来昔布

几种临床试验cox - 2选择性和非选择性非甾体抗炎药的持续时间长达三年，显示出严重的风险增加心血管(CV)血栓形成事件，包括心肌梗死(MI)和中风这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有非甾体抗炎药的心血管血栓事件风险是否相似。与基线相比，严重CV血栓形成事件的相对增加非甾体抗炎药在有和没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的人群中，使用情况似乎相似。然而，已知心血管疾病或危险因素的患者由于其基线率增加，其严重心血管血栓形成事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，早在治疗的第一周，严重心血管血栓事件的风险增加就开始了。CV血栓形成风险的增加在高剂量时最为一致。

在APC（腺瘤塞来昔布400mg每日2次和200mg每日2次治疗组的心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点风险比安慰剂组增加了约3倍。与安慰剂治疗的患者相比，塞来昔布剂量组的增加主要是由于心肌发病率的增加梗死．

一个随机对照试验《未来的随机评价塞来昔布与布洛芬或萘普生的安全性(PRECISION)，以评估acox - 2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药萘普生和布洛芬相比。塞来昔布100毫克，每日2次劣质到萘普生375 - 500mg，每日2次，布洛芬600 - 800mg，每日3次，用于抗血小板试验合作(APTC)的复合终点，包括心血管死亡(包括出血性死亡)、非致死性心肌梗死和非致死性中风。

为了将非甾体抗炎药治疗的患者发生不良CV事件的潜在风险降到最低，应尽可能缩短SEGLENTIS的使用时间。在整个治疗过程中，即使没有既往CV症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。患者应被告知严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。

没有一致的证据表明同时使用阿司匹林可以减轻与使用非甾体抗炎药相关的严重CV血栓事件的风险增加。同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药，如塞来昔布，会增加严重的风险胃肠（胃肠道)事件[参见胃肠道出血、溃疡和穿孔]。

冠状动脉搭桥手术后状况

两个大型对照临床试验，COX-2选择性非甾体抗炎药治疗疼痛后的第一个1014天冠脉搭桥术手术发现心肌梗死和中风的发生率增加。非甾体抗炎药在冠脉搭桥时禁用[见]禁忌症]。

mi患者

在丹麦国家登记处进行的观察性研究表明，在心肌梗死后接受非甾体抗炎药治疗的患者在治疗第一周开始发生再梗死、心血管相关死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受非甾体抗炎药治疗的患者心肌梗死后第一年的死亡发生率为20 / 100人年，而未接受非甾体抗炎药治疗的患者为12 / 100人年。尽管在心肌梗死后的第一年，绝对死亡率有所下降，但在接下来的至少四年随访中，非甾体抗炎药使用者相对死亡风险的增加仍持续存在。

避免在近期发生心肌梗死的患者中使用SEGLENTIS，除非预期获益大于风险复发性心血管血栓事件。如果SEGLENTIS用于最近发生心肌梗死的患者，监测患者的心脏体征缺血．

胃肠道出血、溃疡和穿孔

塞来昔布

包括塞来昔布(SEGLENTIS的一种成分)在内的非甾体抗炎药会导致严重的胃肠道(GI)不良事件，包括炎症、出血、溃疡，和穿孔食道、胃、小肠,或大肠这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间发生，有或没有征兆症状，在接受非甾体抗炎药治疗的患者。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。在治疗3-6个月的患者中，大约1%的患者发生由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔，而在治疗1年的患者中，这一比例约为2%-4%。然而，即使是短期的非甾体抗炎药治疗也不是没有风险的。

胃肠道出血、溃疡和穿孔的危险因素

患者既往有…病史消化性溃疡与没有这些危险因素的患者相比，使用非甾体抗炎药的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。其他增加非甾体抗炎药患者消化道出血风险的因素包括非甾体抗炎药治疗持续时间较长;同时使用口服皮质类固醇、抗血小板药物(如阿司匹林)、抗凝血剂;或选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂;吸烟;使用酒精;老年;总体健康状况不佳。大多数上市后报告的致死性胃肠道事件发生在老年或衰弱患者中。此外，晚期患者肝脏疾病和/或凝血功能障碍会增加消化道出血的风险。

在CLASS试验中，所有患者在9个月时的并发症和症状性溃疡发生率为0.78%，低剂量ASA亚组为2.19%。65岁及以上患者在9个月时的发生率为1.40%，同时服用ASA时为3.06%。

降低非甾体抗炎药治疗患者胃肠道风险的策略

• 在尽可能短的时间内使用批准的剂量。
• 避免一次使用一种以上的非甾体抗炎药。
• 避免在高危患者中使用，除非预期获益大于出血风险的增加。对于这样的患者，以及那些有活动性胃肠道出血的患者，考虑非甾体抗炎药以外的替代疗法。
• 在非甾体抗炎药治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的体征和症状保持警惕。
• 如果怀疑严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停止使用SEGLENTIS，直到排除严重的胃肠道不良事件。
• 在合用小剂量阿司匹林治疗心脏病的情况下预防在美国，更密切地监测患者是否有消化道出血的迹象[见]药物的相互作用]。

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

曲马多

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因在新陈代谢基于CYP2D6基因基因型(如下所述)，这可能导致暴露于活性代谢物的增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，12岁以下的儿童可能更容易受到曲马多呼吸抑制作用的影响。此外，患有糖尿病的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停谁接受过阿片类药物治疗扁桃腺切除术和/或腺样体切除术疼痛可能对它们的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• SEGLENTIS禁止用于所有12岁以下的儿童，因为SEGLENTIS含有曲马多禁忌症]。
• SEGLENTIS禁忌用于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童患者的术后管理禁忌症]。
• 12至18岁的青少年，如果存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，应避免使用SEGLENTIS，除非获益大于风险。危险因素包括与肺换气不足如术后状态，睡眠障碍呼吸暂停，肥胖严重的肺部疾病神经肌肉疾病，以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。
• 与成人一样，在为青少年开阿片类药物处方时，卫生保健提供者应选择最低剂量有效剂量在最短的时间内，告知患者和护理人员这些风险和阿片类药物过量的迹象[见]特定人群使用，过量]。

哺乳期妇女

曲马多也是如此多态代谢为可待因，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于危及生命的水平O-desmethyltramadol (M1)。据报道，至少有一名哺乳婴儿因暴露于高水平的吗啡因为母亲是可待因的快速代谢者。服用SEGLENTIS的超快速代谢母亲喂养的婴儿可能暴露在高水平的M1中，并经历危及生命的呼吸抑制。因此，在SEGLENTIS治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用]。

CYP2D6遗传变异:超快速代谢

一些个体可能由于特定的CYP2D6基因型(基因重复表示为*1/*1xN或*1/*2xN)而成为超快速代谢者。的患病率CYP2D6的基因表型差异很大，估计白人(欧洲人、北美人)的比例为1%至10%，黑人(非裔美国人)的比例为3%至4%，东亚人(中国人、日本人、韩国人)的比例为1%至2%，某些种族/民族群体(即大洋洲人、北非人、中东人、德系犹太人、波多黎各人)的比例可能大于10%。这些个体将曲马多转化为其活性代谢物Odesmethyltramadol (M1)，比其他人更快更彻底。这种快速转化导致血清M1水平高于预期。即使在标示的剂量方案下，超快速代谢的个体也可能出现危及生命或致命的呼吸抑制，或出现过量服用的迹象(如极度嗜睡、意识混乱或呼吸浅)[见]过量]。因此，超高速代谢者不应使用SEGLENTIS。

新生儿阿片类戒断综合征

曲马多

妊娠期长期使用SEGLENTIS可导致妊娠期的停药新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用]。

影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

曲马多

同时使用或停用CYP3A4诱诱剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂对曲马多和M1水平的影响是复杂的。使用CYP3A4诱诱剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂与SEGLENTIS需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是一种弱血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ-阿片受体激动剂，活性代谢物M1在μ-阿片受体结合方面比曲马多更有效[见]药物的相互作用]。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

由于SEGLENTIS含有曲马多，因此SEGLENTIS与所有细胞色素P450 2D6抑制剂(如胺碘酮、奎尼丁)同时使用可能导致曲马多血浆水平升高和活性代谢物M1水平降低。对曲马多产生身体依赖的患者M1暴露减少，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状以及疗效降低。曲马多水平升高可能会增加严重不良事件发生的风险，包括癫痫发作和血清素综合征。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能导致曲马多血浆水平下降和活性代谢物M1水平增加，这可能增加或延长与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

跟踪接受曲马多和任何CYP2D6抑制剂治疗的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征、可能反映阿片类药物毒性的体征和症状，以及SEGLENTIS与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物戒断的风险[见]药物的相互作用]。

细胞色素P450 3A4相互作用

由于SEGLENTIS含有曲马多，因此SEGLENTIS与细胞色素P450 3A4抑制剂(如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)或停止细胞色素P450 3A4诱诱剂(如利福平、卡马西平和苯妥英)可能导致曲马多血浆浓度增加，这可能增加或延长不良反应，增加包括癫痫发作和血清素综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

同时使用SEGLENTIS与所有细胞色素P450 3A4诱诱剂或停止细胞色素P450 3A4抑制剂可能导致曲马多水平降低。这可能与疗效下降有关，并且在一些患者中，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状。

跟踪接受SEGLENTIS和任何CYP3A4抑制剂或诱诱剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征，当SEGLENTIS与CYP3A4抑制剂和诱诱剂联合使用时，可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状[见]药物的相互作用]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

曲马多

同时使用SEGLENTIS可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制]。

当SEGLENTIS与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用]。

血清素综合征风险

曲马多

使用曲马多(SEGLENTIS的一种成分)，特别是与5 -羟色胺能药物同时使用时，已报告了可能危及生命的5 -羟色胺综合征病例。血清素能药物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，曲坦类药物，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能的药物神经递质药物的相互作用]。这可能发生在推荐剂量范围内。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如:心动过速，不稳定血压,高热)、神经肌肉异常(如反射亢进、不协调、僵硬)和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。症状通常在合用后数小时至数天内出现，但也可能在此之后出现。如果怀疑血清素综合征，停用SEGLENTIS。

癫痫发作风险增加

曲马多

在推荐剂量范围内接受曲马多治疗的患者有癫痫发作的报道。自发的上市后报告表明癫痫发作如果曲马多的剂量超过推荐范围，风险就会增加。

同时使用SEGLENTIS会增加患者癫痫发作的风险药物的相互作用]：

• 选择性5 -羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)抗抑郁药或厌食者,
• 三环抗抑郁药(TCAs)和其他三环化合物(如环苯扎林、异丙嗪等);
• 其他阿片类药物,
• 血清素综合征风险，药物的相互作用］
• 精神安定剂,或
• 其他降低癫痫发作阈值的药物。

患者癫痫发作的风险也会增加癫痫例如，有癫痫发作史的患者，或有癫痫发作风险的患者(如脑出血)创伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染)。在SEGLENTIS过量时，纳洛酮给药可能增加癫痫发作的风险。

自杀风险

曲马多

• 不要给有自杀倾向或成瘾倾向的患者开SEGLENTIS倾向．应考虑使用非-麻醉有自杀倾向或抑郁的患者使用镇痛药[见药物滥用和依赖]。
• 对于有滥用史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物(包括镇静剂)的患者，慎用SEGLENTIS抗抑郁药过量的药物、酒精和患有情绪紊乱或抑郁的病人[见]药物的相互作用]。
• 告知患者不要超过推荐剂量，并限制酒精摄入量[见]剂量和给药方法，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险]。

肾上腺机能不全

曲马多

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

慢性肺部疾病患者中危及生命的呼吸抑制，如老年、恶病质或衰弱患者

曲马多

SEGLENTIS在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

seglentis治疗患者具有显著性慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症即使使用推荐剂量的SEGLENTIS，或已有呼吸抑制的患者发生呼吸驱动下降(包括呼吸暂停)的风险也会增加危及生命的呼吸抑制]。

老年、恶病质或虚弱的病人

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的与更年轻、更健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变危及生命的呼吸抑制]。

密切监测这类患者，特别是当开始使用SEGLENTIS时，以及当SEGLENTIS与其他抗抑郁药物合用时呼吸(见与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险，药物的相互作用]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

曲马多

曲马多，SEGLENTIS的一种成分，可能导致严重的低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用]。在给药后监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击，曲马多可能引起血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用SEGLENTIS。

在颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者中使用的风险

曲马多

易受CO颅内效应影响的患者₂保留(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤)，SEGLENTIS可能会降低呼吸驱动和由此产生的一氧化碳₂潴留可进一步增加颅内压。监测这类患者的镇静和呼吸抑制迹象，特别是在开始使用SEGLENTIS治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤．避免在意识受损或昏迷的患者中使用SEGLENTIS。

胃肠道疾病患者使用的风险

曲马多

SEGLENTIS禁忌用于已知或疑似胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻(见禁忌症]。

SEGLENTIS中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

过敏反应和其他超敏反应

曲马多

在接受曲马多(SEGLENTIS的一种成分)治疗的患者中，有严重且很少致命的过敏反应的报道。当这些事件确实发生时，通常是在第一次剂量之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，中毒性表皮坏死松解,史蒂文斯—约翰逊综合征．对曲马多和其他阿片类药物有过敏反应史的患者可能有更高的风险，因此不应接受SEGLENTIS禁忌症]。如果速发型过敏反应或发生其他过敏反应，立即停止SEGLENTIS的给药，永久停用SEGLENTIS，不要重新使用任何曲马多制剂。如果患者出现任何过敏反应的症状，建议立即就医[见]禁忌症]。

塞来昔布

塞来昔布是SEGLENTIS的一种成分，与已知或不已知对塞来昔布过敏的患者和阿司匹林敏感性哮喘患者的过敏反应相关。塞来昔布是一种磺胺类非甾体抗炎药和磺胺类药可能引起过敏型反应，包括过敏症状和危及生命或不太严重哮喘某些易感人群的发作[见]禁忌症和与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化]。

如有任何过敏反应，请立即求助。

肝毒性

由于曲马多和塞来昔布都被肝脏广泛代谢，因此不建议中度和重度肝功能损害患者使用SEGLENTIS特定人群使用，临床药理学]。

塞来昔布

在临床试验中，约有1%的nsaid治疗患者出现ALT或AST升高(正常上限[ULN]的3倍或更多)。此外，罕见的，有时致命的，严重的肝损伤的情况下，包括暴发性肝炎，肝坏死，肝衰竭也有报道。

在接受包括塞来昔布在内的非甾体抗炎药治疗的患者中，高达15%的患者可能出现ALT或AST升高(低于ULN的三倍)。

在塞来昔布的对照临床试验中，肝相关酶的临界升高(大于或等于正常上限的1.2倍，小于3倍)的发生率在塞来昔布组为6%，在安慰剂组为5%，约0.2%的塞来昔布组和0.3%的安慰剂组患者ALT和AST显著升高。

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡腹泻、瘙痒、黄疸，右上方象限压痛和“流感样”症状)。如果出现与肝脏疾病一致的临床体征和症状，或出现全身性表现(例如:嗜酸性粒细胞(如皮疹等)，立即停用SEGLENTIS，并对患者进行临床评估。

高血压

塞来昔布

非甾体抗炎药，包括塞来昔布(SEGLENTIS的一种成分)，可导致新的发病高血压或既往高血压的恶化，这两种情况都可能导致心血管事件的发生率增加。病人服用血管紧张素转化酶服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，ACE抑制剂、噻嗪类利尿剂或环状利尿剂对这些疗法的反应可能受损[见]药物的相互作用]。

在非甾体抗炎药治疗开始和整个治疗过程中监测血压(BP)。

心力衰竭和水肿

塞来昔布

避免使用SEGLENTIS在严重的患者心脏衰竭除非预期的益处超过心力衰竭恶化的风险。如果SEGLENTIS用于严重心力衰竭患者，则监测患者心力衰竭恶化的迹象。

Coxib和传统非甾体抗炎药试验者合作的随机对照试验荟萃分析表明，COX-2选择性治疗患者和非选择性非甾体抗炎药治疗患者的心力衰竭住院率与安慰剂治疗患者相比增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用非甾体抗炎药增加了心肌梗死、心力衰竭住院和死亡的风险。

在一些接受非甾体抗炎药治疗的患者中观察到液体潴留和水肿。使用塞来昔布可以减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂(如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂,或血管紧张素受体阻滞剂[ARBs])[见药物的相互作用]。

在CLASS研究中，服用塞来昔布400mg每日两次的患者在9个月时周围水肿的Kaplan-Meier累积率(4倍和2倍推荐的OA和类风湿性关节炎布洛芬800毫克每日3次，双氯芬酸75毫克每日2次，剂量分别为4.5%、6.9%和4.7%。

肾毒性和高钾血症

塞来昔布

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头状坏死和其他肾损伤。

肾毒性见于肾前列腺素在维持肾功能方面具有代偿作用的患者灌注．在这些患者中，给药非甾体抗炎药可能导致剂量依赖性的降低前列腺素形成，其次，在肾血流中，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生这种反应风险最大的患者是那些肾功能受损、脱水、血容量减少、心力衰竭、肝功能障碍、服用利尿剂、ace抑制剂或arb的患者以及老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

没有关于SEGLENTIS在晚期肾脏疾病患者中使用的对照临床研究信息。塞来昔布对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者肾功能障碍的进展。

正确的体积状态在脱水或低血容量性患者在启动SEGLENTIS之前。在使用SEGLENTIS期间监测肾功能或肝功能损害、心力衰竭、脱水或低血容量患者的肾功能[见]药物的相互作用]。不建议晚期肾病患者使用SEGLENTIS特定人群使用，临床药理学]。

血钾过高

血清增加钾浓度,包括血钾过高，甚至在一些没有肾脏损害的患者中也有使用非甾体抗炎药的报道。在肾功能正常的患者中，这些影响归因于低肾素血症-低醛固酮血症状态。

与阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

塞来昔布

哮喘患者的一个亚群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉;严重的、可能致命的支气管痉挛;和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药在这类阿司匹林敏感患者中有交叉反应的报道，因此SEGLENTIS是这类阿司匹林敏感患者的禁忌症禁忌症]。当SEGLENTIS用于既往存在哮喘(无已知阿司匹林敏感性)的患者时，监测患者哮喘体征和症状的变化。

严重皮肤反应

塞来昔布

塞来昔布(SEGLENTIS的一种成分)治疗后发生了严重的皮肤反应，包括多形性红斑,表皮剥脱的性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症(sj),有毒表皮坏死松解(TEN)，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，以及急性全身性皮疹脓疱病(AGEP)。这些严重的事件可能毫无征兆地发生，而且可能是致命的。

告知患者严重皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停止使用SEGLENTIS。既往对非甾体抗炎药有严重皮肤反应的患者禁用SEGLENTIS禁忌症]。

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

在服用非甾体抗炎药(如SEGLENTIS)的患者中有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)的报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀。其他临床表现可能包括肝炎、性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎．DRESS的症状有时类似急性发作病毒感染．嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在其表现上是可变的，其他器官系统也可能被累及。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现上述体征或症状，应立即停用SEGLENTIS并对患者进行评估。

胎儿毒性

胎儿动脉导管过早闭合

避免使用非甾体抗炎药，包括SEGLENTIS，在怀孕约30周及以后的孕妇。包括SEGLENTIS在内的非甾体抗炎药会增加胎儿过早闭合的风险开放性动脉导管大约在这个胎龄。

羊水过少/新生儿肾损害

使用非甾体抗炎药，包括SEGLENTIS，在妊娠约20周或更晚的妊娠可能导致胎儿肾功能不全导致羊水过少在某些情况下，新生儿肾功能受损。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。

羊水过少通常(但不总是)在停止治疗后是可逆的。长期羊水过少的并发症可能包括肢体挛缩和肺成熟延迟。在一些上市后新生儿肾功能受损的病例中，侵入性手术如置换输血或透析是必需的。

如果非甾体抗炎药治疗在妊娠20周至30周之间是必要的，将SEGLENTIS的使用限制在最低有效剂量和最短持续时间。考虑超声监测羊水如果SEGLENTIS治疗时间超过48小时。如果羊水过少，停用SEGLENTIS，并根据临床实践进行随访特定人群使用]。

血液毒性

塞来昔布

贫血在服用非甾体抗炎药的患者中发生。这可能是由于神秘的或大量失血，液体潴留，或对红细胞生成的影响不完全描述。如果接受SEGLENTIS治疗的患者有任何贫血的体征或症状，应进行监测血红蛋白或血细胞比容．

在对照临床试验中，塞来昔布组的贫血发生率为0.6%，安慰剂组为0.4%。长期接受SEGLENTIS治疗的患者如果出现贫血或失血的体征或症状，应检查其血红蛋白或红细胞压积。

包括SEGLENTIS在内的非甾体抗炎药可能会增加出血事件的风险。共存条件如下凝固疾病或同时使用华法林、其他抗凝血剂、抗血小板药物(如阿司匹林)、5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)可能增加这种风险。监测这些病人的出血迹象[见]药物的相互作用]。

撤军

曲马多

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用SEGLENTIS。当身体依赖患者停用SEGLENTIS时，逐渐减少剂量。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少曲马多可能导致戒断综合征和疼痛复发[见]剂量和给药方法，药物滥用和依赖]。此外，避免使用混合激动剂/拮抗剂(例如，戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(例如，丁丙诺啡)止痛剂在接受完全阿片类激动剂止痛剂的患者中，包括SEGLENTIS。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或沉淀戒断症状[见]药物的相互作用]。

驱动和操作机械

曲马多

SEGLENTIS可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险机器，除非他们能耐受SEGLENTIS的作用，并知道他们对药物的反应。

炎症和发烧的掩蔽

塞来昔布

SEGLENTIS在消炎和可能退烧方面的药理活性可能会减少实用程序检测感染的诊断征象。

低钠血症

低钠血症(血清钠< 135 mmol/L)已报道使用曲马多(SEGLENTIS的一种成分)，许多病例是严重的(钠水平< 120 mmol/L)。大多数低钠血症病例发生在65岁以上的女性和治疗的第一周内。在一些报告中，低钠血症是由抗利尿激素不适宜综合征分泌(SIADH)。在SEGLENTIS治疗期间，特别是在开始治疗期间，监测低钠血症的体征和症状(例如，精神错乱、定向障碍)。如果出现低钠血症的体征和症状，应开始适当的治疗(如限制液体)并停用SEGLENTIS[见剂量和给药方法]。

低血糖症

曲马多相关病例低血糖症据报道，有些人因此住院。在大多数情况下，患者有易感危险因素(例如，糖尿病）.如怀疑低血糖，监测血糖水平，并酌情考虑停药[见]剂量和给药方法]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

贮存及处置

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者将SEGLENTIS安全存放，置于儿童看不到和够不着的地方，并存放于其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]。告知患者，不安全使用SEGLENTIS可能会对家中其他人造成致命风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。告知患者药物回收选择是安全处置大多数不需要药物的首选方式。如果没有收回程序或缉毒局（DEA)，指导患者按照以下四个步骤处置SEGLENTIS:

将SEGLENTIS(不要压碎)与不好吃的物质混合，如污垢，猫砂，或使用过的咖啡理由;

• 将混合物放入密封的塑料袋等容器中;
• 把容器扔进家庭垃圾桶;
• 删除空瓶处方标签上的所有个人信息。
• 告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取有关未使用药物处置的更多信息。

上瘾、滥用和误用

告知患者，即使按照建议使用SEGLENTIS，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量用药和死亡[见]警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用SEGLENTIS，并采取措施保护SEGLENTIS免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用SEGLENTIS或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项]。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量的紧急治疗中的可用性，无论是在开始和重新使用SEGLENTIS治疗时。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方式(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]药物的相互作用，警告和注意事项]。

教育病人和护理人员如何识别药物过量的症状和体征。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的作用是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用了纳洛酮[见]过量]。

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以使用的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，以便患者和护理人员知道该怎么做。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。指导患者采取措施安全地储存SEGLENTIS，并按照当地州的指导方针和/或法规处置未使用的SEGLENTIS。

心血管血栓事件

建议患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛、呼吸短促、虚弱或言语不清，并立即向其卫生保健提供者报告任何这些症状[见]警告和注意事项]。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

建议患者报告溃疡和出血症状，包括胃脘痛;消化不良，黑粪症,吐血给他们的医疗服务提供者在同时使用低剂量阿司匹林进行心脏预防的情况下，应告知患者发生消化道出血的风险增加及其体征和症状[见]警告和注意事项]。

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

告知护理人员，SEGLENTIS禁忌用于12岁以下儿童和扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的18岁以下儿童。建议接受SEGLENTIS治疗的12至18岁儿童的看护人监测呼吸抑制迹象[见]警告和注意事项]。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果SEGLENTIS与苯二氮卓类药物、中枢神经系统抑制剂(包括酒精)或一些非法药物一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项;药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。提醒患者注意血清素综合征的症状，如果出现症状，立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见警告和注意事项]。

癫痫发作

告知患者SEGLENTIS可能导致癫痫发作，同时使用血清素能药物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物警告和注意事项]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时不要服用SEGLENTIS。患者在服用SEGLENTIS时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

重要的管理说明

• 指导患者如何正确服用SEGLENTIS[见剂量和给药方法]。
• 建议患者在未咨询医生或其他医疗保健专业人员的情况下不要修改SEGLENTIS的剂量。
• 如果患者接受SEGLENTIS治疗超过几周，并且需要停止治疗，应告知患者安全逐渐减少剂量的重要性，因为突然停药可能会引发戒断症状。提供一个剂量表以完成逐渐停药[见]剂量和给药方法]。

低血压

告知患者SEGLENTIS可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项]。

速发型过敏反应

告知患者SEGLENTIS所含成分已报告过敏反应。建议患者如何识别这种反应，以及何时寻求医疗救助。

告知患者过敏反应的迹象(如呼吸困难、面部或喉咙肿胀)。如果发生这些情况，指示患者立即寻求紧急帮助[见]禁忌症和警告和注意事项;不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者生殖潜力，怀孕期间长期使用SEGLENTIS可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能危及生命，患者应告知其医疗保健提供者，如果他们在怀孕期间的任何时候，特别是在分娩时使用阿片类药物[见]警告和注意事项;特定人群使用]。

Embryo-Fetal毒性

告知有生育潜力的女性患者SEGLENTIS可能会对胎儿造成伤害，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]。

告知孕妇从妊娠30周开始避免使用SEGLENTIS和其他非甾体抗炎药，因为存在胎儿过早闭合的风险导管arteriosus。如果妊娠20至30周的孕妇需要SEGLENTIS治疗，建议她如果治疗持续时间超过48小时，可能需要监测羊水过少[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

泌乳

建议妇女在使用SEGLENTIS治疗期间不建议母乳喂养[见警告和注意事项;特定人群使用]。

不孕不育

建议患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用]。

建议希望怀孕的有生育潜力的女性，非甾体抗炎药，包括SEGLENTIS中含有的塞来昔布，可能与可逆性延迟妊娠有关排卵(见特定人群使用]。

驾驶或操作重型机械

告知患者SEGLENTIS可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应]。

最大单次剂量和24小时剂量

建议患者不要超过单次剂量和24小时剂量限制以及剂量间隔，因为超过这些建议可导致呼吸抑制、癫痫发作和死亡[见]剂量和给药方法;警告和注意事项]。

肝毒性

告知患者肝毒性的警告体征和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、腹泻、黄疸、右上腹压痛和“流感样”症状)。如果发生上述情况，应指示患者停用SEGLENTIS并立即寻求药物治疗警告和注意事项，特定人群使用]。

心力衰竭和水肿

建议病人警惕以下症状充血性心力衰竭包括呼吸短促、不明原因的体重增加或水肿，如果出现这些症状，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

严重皮肤反应，包括DRESS 54

如果患者出现任何类型的皮疹或发烧，建议他们立即停止服用SEGLENTIS，并尽快联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

避免同时使用非甾体抗炎药

告知患者SEGLENTIS不建议与其他非甾体抗炎药或水杨酸盐(如双氟尼柳、水杨酸盐)同时使用，因为胃肠道毒性风险增加，而且疗效很少或没有增加[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。提醒患者非甾体抗炎药可能存在于治疗感冒、发烧或失眠的非处方药物中。

使用非甾体抗炎药和低剂量阿司匹林

告知患者在与医疗保健提供者交谈之前不要同时使用低剂量阿司匹林[见]药物的相互作用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

SEGLENTIS(曲马多和塞来昔布组成的产品)没有动物或实验室研究来评估致癌性。诱变或生育力的损害。下面描述了各个组件的数据。

致癌作用

曲马多

在一项NMRI小鼠致癌性研究中，观察到两种常见的小鼠肿瘤(肺和肝)的轻微但具有统计学意义的增加，特别是在老年小鼠中。小鼠在饮用水中口服曲马多至30 mg/kg(曲马多最大推荐人体剂量(MRHD)为176 mg/m的0.8倍)²基础)大约两年，尽管该研究没有使用最大耐受剂量。这一发现不被认为对人类有风险。在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，对饮用水中高达30毫克/千克的口服剂量(曲马多的MRHD为1毫克/立方米的1.7倍)进行了测试，没有发现致癌性的证据²基础)。

塞来昔布

塞来昔布则不是致癌在Sprague-Dawley大鼠中，雄性口服剂量为200mg /kg，雌性口服剂量为10mg /kg(基于AUC的MRHD约为4至9倍)，雄性口服剂量为25mg /kg，雌性口服剂量为50mg /kg(基于AUC的MRHD约为2.2倍)，持续两年。

诱变

曲马多

曲马多在小鼠体内存在代谢激活时具有致突变性淋巴瘤化验。曲马多不具有诱变性在体外细菌反向突变试验使用沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)，小鼠淋巴瘤试验在没有代谢激活的情况下在体外染色体畸变测定法在活的有机体内微核试验骨髓．

塞来昔布

塞来昔布对小鼠无致突变性艾姆斯测试在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行突变试验，在CHO细胞和小鼠的染色体畸变试验中没有致裂性在活的有机体内大鼠骨髓微核试验。

生育能力受损

曲马多

雄鼠口服曲马多50mg /kg和雌鼠口服曲马多75mg /kg时，未观察到曲马多对生育能力的影响。这些剂量是曲马多(176毫克)的最大推荐人体剂量(MRHD)的2.7和4.1倍²Basis，分别[参见]特定人群使用]。

然而，已发表的研究报告称，用曲马多(40 mg/kg, IP和SC)治疗成年雄性大鼠30天和60天，是曲马多(1 mg/m) MRHD的2.2倍²基础;4.5 ~ 135 mg/kg，连续18周，为曲马多MRHD的0.2 ~ 7.4倍²依据)对男性生殖激素和男性生殖组织产生不良影响。

塞来昔布

口服剂量高达600 mg/kg/天的塞来昔布对大鼠的雄性或雌性生育能力或雄性生殖功能没有影响(根据AUC，大约是塞来昔布MRHD (224 mg)的24倍)。≥50mg /kg/天(根据AUC，大约是塞来昔布MRHD (224 mg)的13倍)时，植入前损失增加。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征(见临床考虑）.

使用非甾体抗炎药，包括SEGLENTIS，可导致胎儿动脉导管过早关闭和胎儿肾功能障碍，导致羊水过少，在某些情况下，新生儿肾功能损害。由于这些风险，在妊娠约20至30周之间限制使用SEGLENTIS的剂量和持续时间，并避免在妊娠约30周和妊娠后期使用SEGLENTIS(见临床考虑，数据）.

没有关于孕妇使用SEGLENTIS的可用数据。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间，妊娠兔口服塞来昔布和曲马多共晶体，导致胚胎-胎儿死亡和脊椎缺陷发生率增加，分别约为塞来昔布和曲马多剂量的4.7和0.11倍，SEGLENTIS的最大推荐人剂量为400毫克/天(224毫克塞来昔布/176毫克曲马多)(见数据）.

曲马多

孕妇使用曲马多的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或不良的产妇结局。胎儿暴露于阿片类镇痛药有不良后果的报道(见临床考虑）.在动物生殖研究中，在器官发生过程中给药曲马多可降低胎儿体重并减少骨化在小鼠、大鼠和家兔中分别使用3.2、1.4和8.2倍曲马多剂量(176 mg)的SEGLENTIS MRHD。在一项产前和产后发育研究中，曲马多降低幼犬体重，增加幼犬死亡率，分别是MRHD的2.7倍和4.3倍。

在一项已发表的研究中，从妊娠第10天到第21天，雌性Sprague Dawley大鼠以2.7倍的MRHD剂量服用曲马多，导致胎儿大脑结构异常数据）.

塞来昔布

胎儿动脉导管过早闭合

在妊娠约30周或更晚使用非甾体抗炎药(包括SEGLENTIS)会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。

羊水过少/新生儿肾损害

在妊娠20周或更晚使用非甾体抗炎药会导致胎儿肾功能不全导致羊水过少，在某些情况下还会导致新生儿肾功能损害。

从观察性研究的数据来看，妊娠早期或中期妇女使用非甾体抗炎药的其他潜在胚胎风险尚无定论。在动物生殖研究中，在器官发生期间，每天给药塞来昔布的大鼠观察到胚胎-胎儿死亡和膈疝的增加，口服剂量约为SEGLENTIS MRHD塞来昔布剂量224 mg的13倍。此外，在器官发生期间，每天口服塞来昔布剂量约为MRHD的4倍的家兔观察到结构异常(例如，间隔缺损、肋骨融合、胸骨融合和胸骨畸形)数据）.基于动物数据，前列腺素已被证明在子宫内膜中起重要作用血管磁导率,胚泡植入，以及去个体化。在动物实验中，给药前列腺素合成抑制剂如塞来昔布会导致植入前和植入后的损失增加。前列腺素在胎儿肾脏发育中也有重要作用。在已发表的动物研究中，前列腺素合成抑制剂在临床相关剂量下会损害肾脏发育。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

曲马多

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿呼吸抑制和身体依赖，并在出生后不久出现新生儿阿片类戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻以及体重无法增加。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、时间和母体最后一次使用的数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状和体征并进行相应处理[见]警告和注意事项]。

在上市后使用盐酸曲马多有新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产的报道。

塞来昔布

胎儿动脉导管过早闭合

避免使用非甾体抗炎药在妊娠约30周和妊娠后期的妇女，因为非甾体抗炎药，包括SEGLENTIS，可导致胎儿动脉导管过早关闭(见数据）.

羊水过少/新生儿肾损害

如果非甾体抗炎药(包括SEGLENTIS)是必要的，在妊娠20周或更晚，限制使用最低有效剂量和最短持续时间。如果SEGLENTIS治疗超过48小时，考虑超声监测羊水过少。如果发生羊水过少，应停止使用SEGLENTIS并根据临床实践进行随访数据）.

分娩或分娩

曲马多

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。SEGLENTIS不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用，当其他镇痛技术更合适时。

阿片类镇痛药，包括SEGLENTIS，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

曲马多已经被证明可以穿过胎盘。40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉与母体静脉血清曲马多的平均比值为0.83。

SEGLENTIS对儿童后期生长、发育和功能成熟的影响尚不清楚。

塞来昔布

目前还没有关于SEGLENTIS在分娩过程中的作用的研究。在动物实验中，非甾体抗炎药，包括塞来昔布，抑制前列腺素合成，导致延迟分娩，并增加死产的发生率。

数据

人类的数据

塞来昔布

现有的数据不能确定是否存在与使用塞来昔布相关的发育毒性。

胎儿动脉导管过早闭合

已发表的文献报道，在妊娠约30周及妊娠后期使用非甾体抗炎药可能导致胎儿动脉导管过早闭合。

羊水过少/新生儿肾损害

已发表的研究和上市后报告描述了孕妇在妊娠20周或更晚使用非甾体抗炎药与胎儿肾功能不全导致羊水过少有关，在某些情况下，还会导致新生儿肾功能损害。这些不良后果平均发生在治疗数天至数周后，尽管在NSAID开始治疗后48小时就出现羊水过少的罕见报道。在许多情况下，但不是全部，羊水的减少是短暂的和可逆的药物停止。有有限数量的病例报告，产妇使用非甾体抗炎药和新生儿肾功能不全无羊水过少，其中一些是不可逆的。一些新生儿肾功能不全的病例需要进行侵入性治疗，如换血或透析。

这些上市后研究和报告的方法学局限性包括缺乏对照组;关于药物暴露剂量、持续时间和时间的信息有限;并同时使用其他药物。这些局限性妨碍了对母体使用非甾体抗炎药不良胎儿和新生儿结局风险的可靠估计。由于已发表的关于新生儿结局的安全数据主要涉及早产儿，因此某些报告的通过母亲使用非甾体抗炎药暴露给足月婴儿的风险的普遍性是不确定的。

动物的数据

用塞来昔布和曲马多共晶体治疗器官发生期间怀孕家兔，导致发病率增加脊柱侧凸及其他椎体缺损(包括缺失)胸hemicentrum / a和神经口服剂量为100mg /kg/天(56 mg塞来昔布/44 mg曲马多/kg/天)的弓(es)和融合的胸椎中央和/或神经弓(es);以AUC为基础，塞来昔布和曲马多分别约为MRHD的4.7和0.11倍，这一剂量也会引起母体毒性(体重增加减少)。此外，在100 mg/kg/天的剂量下，家兔的着床后损失略有增加。没有观察到不利影响胚胎毒性水平(NOAEL)为55 mg/kg/天(在AUC基础上，分别约为塞来昔布和曲马多MRHD的3.3和0.02倍)。

曲马多

曲马多已被证明对小鼠(120 mg/kg)、大鼠(25 mg/kg)和家兔(75 mg/kg)在母体毒性剂量下具有胚胎毒性和胎儿毒性，但没有产生畸形的在这些剂量水平下。这些剂量以毫克/米计²分别为小鼠、大鼠和家兔曲马多(176 mg) MRHD的3.2倍、1.4倍和8.2倍。未见药物相关致畸作用后代以不同途径用曲马多治疗小鼠(最高140毫克/公斤)、大鼠(最高80毫克/公斤)或兔子(最高300毫克/公斤)。胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重减少、骨骼骨化减少和骨质疏松增加多余的肋骨在母体中毒剂量水平。发育或行为参数的短暂延迟也见于允许分娩的大鼠幼鼠。仅在一项家兔研究中报告了300 mg/kg的胚胎和胎儿致死，该剂量会对家兔产生极端的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的剂量分别是曲马多(176毫克/米)MRHD的3.9倍、4.3倍和33倍²的基础上。

曲马多在大鼠的产前和产后研究中得到评价。大鼠子代口服(灌胃)剂量为50mg /kg(曲马多MRHD的2.7倍)²80 mg/kg(是曲马多1 mg/m MRHD的4.3倍)时，泌乳早期幼崽存活率降低²基础)。

在一项已发表的研究中，口服曲马多50mg /kg(是曲马多MRHD的2.7倍)²从妊娠第10天到第21天，对怀孕的雌性大鼠造成了后代大脑的结构异常。

塞来昔布

口服塞来昔布剂量≥150mg /kg/天(约为SEGLENTIS MRHD时塞来昔布224mg剂量(基于AUC)的4倍)，会导致发病率增加心室当兔在整个器官发生过程中进行治疗时，会出现中隔缺陷和胎儿改变，如肋骨融合、胸骨融合和胸骨畸形。当大鼠在整个器官发生过程中口服塞来昔布剂量≥30 mg/kg/天(大约是基于AUC的MRHD的13倍)时，观察到膈疝的剂量依赖性增加。在大鼠中，在早期胚胎发育期间暴露于塞来昔布，口服剂量≥50 mg/kg/天(大约是基于AUC的MRHD的13倍)会导致着床前和着床后的损失。

塞来昔布在大鼠中口服剂量高达100 mg/kg(大约是基于AUC的MRHD的15倍)时，没有产生延迟分娩或分娩的证据。SEGLENTIS对孕妇产程和分娩的影响尚不清楚。

泌乳

风险概述

SEGLENTIS不推荐用于产科术前由于曲马多在婴儿和新生儿中的安全性尚未得到研究，因此在哺乳期妇女中用于分娩后镇痛的药物。

曲马多

曲马多及其代谢物o -去甲基曲马多(M1)存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养的婴儿的影响或该药对产奶量的影响的信息。M1代谢物在阿片受体结合方面比曲马多更有效临床药理学]。已发表的研究报道了曲马多和M1初乳在产后早期给予母乳喂养的母亲曲马多。曲马多超快速代谢的女性血清M1水平可能高于预期，这可能导致母乳中M1水平升高，这对母乳喂养的婴儿可能是危险的。在曲马多代谢正常的妇女中，分泌到母乳中的曲马多量很低，而且是剂量依赖性的。由于可能出现严重的不良反应，包括母乳喂养婴儿的过度镇静和呼吸抑制，建议患者在SEGLENTIS治疗期间不建议母乳喂养(见数据)(见警告和注意事项]。

塞来昔布

来自3份已发表报告的有限数据显示，母乳中塞来昔布的含量较低，这些报告共包括12名母乳喂养妇女。计算出的婴儿日平均剂量为10至40微克/千克/天，不到两岁儿童以体重为基础的治疗剂量的1%。一份关于两名17个月和22个月大的母乳喂养婴儿的报告没有显示任何不良事件。

临床考虑

如果婴儿通过母乳接触到SEGLENTIS，应监测是否有过量镇静和呼吸抑制。当母亲停止给药阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

数据

曲马多

单次静脉注射100毫克曲马多后，16小时内母乳中的累积排泄量为100微克曲马多(母体剂量的0.1%)和27微克M1。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

曲马多

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学]。

已发表的关于成年雄性啮齿动物的研究报告称，曲马多在临床相关剂量下会对雄性生殖激素和组织产生不利影响[见]临床前毒理学]。

塞来昔布

女性

基于作用机制，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药，包括塞来昔布，可能延缓或预防破裂的卵巢卵泡，这是可逆的不孕不育在一些女人身上。已发表的动物研究表明，施用前列腺素合成抑制剂有可能破坏排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂。对接受非甾体抗炎药治疗的女性进行的小型研究也显示出可逆的排卵延迟。考虑停用非甾体抗炎药，包括塞来昔布，对怀孕困难或正在接受不孕调查的妇女。

儿童使用

SEGLENTIS在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

曲马多

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡[见]警告和注意事项]。在一些报道的病例中，这些事件发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，其中一名儿童有证据表明曲马多的超快速代谢(即细胞色素P450同工酶2D6基因的多个拷贝)。患有睡眠呼吸暂停的儿童可能对曲马多的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• SEGLENTIS禁忌用于所有12岁以下的儿童禁忌症]。
• SEGLENTIS禁忌用于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童患者的术后管理禁忌症]。

12至18岁的青少年，如果存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，应避免使用SEGLENTIS，除非获益大于风险。危险因素包括与低通气相关的情况，如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺部疾病、神经肌肉疾病以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。

老年使用

在一项随机、双盲、主动和安慰剂对照的平行组研究中，比较SEGLENTIS与曲马多、塞来昔布和安慰剂在急性术后疼痛患者中的疗效单方面的第一个跖骨截骨术与内固定9.1%的患者年龄≥65岁。

方案计划了年龄亚组检查，结果显示，与年轻患者相比，SEGLENTIS的疗效趋势相似，接受SEGLENTIS的老年患者中没有出现不良反应或意外不良反应。

老年患者无需调整剂量。

曲马多

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象警告和注意事项]。

曲马多主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此监测肾功能可能是有用的。

塞来昔布

与年轻患者相比，老年患者发生非甾体抗炎药相关的严重心血管、胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果对老年患者的预期益处超过这些潜在风险，则监测患者的不良反应[见]警告和注意事项]。由于SEGLENTIS以独特的塞来昔布剂量被批准，因此不推荐SEGLENTIS用于需要每12小时2片(每日总剂量为224mg塞来昔布)以外剂量的患者。

在预先批准的临床试验中接受塞来昔布治疗的患者总数中，超过3300名患者年龄在65-74岁之间，另外约1300名患者年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到实质性的差异。在比较GFR测量的肾功能的临床研究中，包子肌酐，血小板功能通过出血时间和血小板聚集结果显示，老年志愿者和年轻志愿者之间没有差异。

然而，与其他非甾体抗炎药一样，包括那些选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药，有更多的致命胃肠道事件的自发性上市后报告急性肾衰竭在老年患者中比在年轻患者中警告和注意事项]。

肾功能损害

由于SEGLENTIS含有塞来昔布，因此不推荐在严重肾功能损害患者中使用SEGLENTIS警告和注意事项和临床药理学]。

SEGLENTIS在肾功能损害患者中的药代动力学和耐受性尚未研究。

曲马多

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。在这些条件下，随着半衰期的延长，达到稳态的时间被推迟，因此可能需要几天的时间才能出现血浆浓度升高。

肝损伤

由于曲马多和塞来昔布都被肝脏广泛代谢，因此不建议中度和重度肝功能损害患者使用SEGLENTIS警告和注意事项，临床药理学]。

SEGLENTIS在肝功能受损患者中的药代动力学和耐受性尚未研究。

曲马多

曲马多和M1的代谢在严重肝功能损害患者中降低肝硬化肝脏的。

塞来昔布

中度肝功能损害(Child-Pugh Class B)患者塞来昔布胶囊的每日推荐剂量应减少50%。由于塞来昔布和曲马多的剂量不能单独用于SEGLENTIS，因此不推荐用于中度肝功能损害。不建议严重肝功能损害患者使用塞来昔布临床药理学]。

CYP2C9底物代谢不良者

塞来昔布

对于已知或怀疑CYP2C9代谢不良的患者(即CYP2C9*3/*3)，根据基因型或既往使用其他CYP2C9底物(如华法林、苯妥英)的病史/经验，塞来昔布的起始剂量为最低推荐剂量的一半[见]临床药理学]。由于SEGLENTIS不能用于低剂量塞来昔布，因此不推荐SEGLENTIS用于已知或疑似CYP2C9代谢不良的患者临床药理学]。

过量

临床表现

SEGLENTIS是由曲马多和塞来昔布组成的联合药物。过量的临床表现可能包括曲马多毒性、塞来昔布毒性或两者兼而有之的体征和症状。

曲马多

曲马多急性过量可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓QT延长，部分或完全低血压气道阻塞，非典型的打鼾，癫痫，还有死亡有明显的瞳孔而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧。

滥用和误用曲马多造成过量死亡的报告[见]警告和注意事项;药物滥用和依赖]。对病例报告的审查表明，当曲马多与酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括其他阿片类药物)同时滥用时，致命过量的风险进一步增加。

塞来昔布

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常局限于嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐和胃脘痛，这些症状通常可以用抗炎药逆转支持性护理．发生胃肠出血。高血压、急性肾衰竭、呼吸抑制和昏迷也有发生，但很少见警告和注意事项]。

临床试验中未见塞来昔布用药过量的报告。在12例患者中，剂量高达2400mg /天，持续10天，没有导致严重的毒性。没有关于塞来昔布的信息血液透析但基于其高血浆蛋白结合度(>97%)，透析不太可能对过量用药有用。

药物过量的治疗

曲马多

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或心律失常将需要先进的生命支持措施。

阿片类拮抗剂纳洛酮或纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。

对于曲马多过量引起的有临床意义的呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂不应在没有临床上明显的呼吸或循环抑制继发于曲马多过量的情况下使用。

虽然纳洛酮可以逆转曲马多过量引起的部分(但不是全部)症状，但服用纳洛酮也会增加癫痫发作的风险。在动物实验中，服用毒性剂量曲马多后的抽搐可以用巴比妥酸盐或苯二氮卓类药物抑制，但纳洛酮会增加抽搐。

服用纳洛酮对小鼠的致死率没有改变。血液透析预计不会对药物过量有帮助，因为在4小时的透析期间，血液透析只减少了不到7%的给药剂量。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计小于曲马多在SEGLENTIS中的作用持续时间，因此仔细监测患者，直到可靠地恢复自主呼吸。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

塞来昔布

在非甾体抗炎药过量后对患者进行症状性和支持性护理。没有特殊的解药。考虑呕吐和/或活性炭(成人60 - 100克，儿科患者每公斤体重1 - 2克)和/或渗透性宣泄在摄入4小时内出现症状的患者或大量过量(推荐剂量的5至10倍)的患者。强迫利尿由于高蛋白结合，尿碱化、血液透析或血液灌流可能无效。

有关过量治疗的更多信息，请联系中毒控制中心(1-800-2221222)。

禁忌症

SEGLENTIS禁忌症:

• 所有年龄小于12岁的患者[见警告和注意事项]。
• 18岁以下儿童扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的术后处理[见警告和注意事项]。

SEGLENTIS也禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项]。
• 在…的背景下冠状动脉旁路移植术(CABG)手术[见警告和注意事项]。
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项]。
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项]。
• 既往对曲马多、阿片类药物、塞来昔布、磺胺类药物或该药品的任何其他成分过敏(如过敏反应和严重皮肤反应)[见]警告和注意事项]。
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)或在过去14天内使用[见药物的相互作用]。
• 哮喘病史;荨麻疹或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后的其他过敏反应。严重的，有时是致命的，对非甾体抗炎药的过敏反应，在这些患者中有报道[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

SEGLENTIS是一种共晶体，含有曲马多(一种阿片激动剂和去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂)和塞来昔布(一种非甾体抗炎药)，分子比例为1:1。

曲马多

虽然曲马多的作用方式尚不完全清楚，但曲马多的镇痛作用被认为是由于与μ-阿片受体结合和对去甲肾上腺素和血清素再摄取的微弱抑制。

由于曲马多的阿片活性较低亲和力亲本化合物的结合和o -去甲基化代谢物M1与μ-阿片受体的高亲和力结合。在动物模型中，M1产生镇痛的效力是曲马多的6倍，μ-阿片结合的效力是曲马多的200倍。曲马多诱导的镇痛只能部分拮抗鸦片拮抗剂纳洛酮在一些动物试验中。曲马多和M1对人体镇痛的相对作用取决于每种化合物的血浆浓度[见]药效学]。

塞来昔布

塞来昔布是一种镇痛、抗炎和退热的属性。塞来昔布的作用机制被认为是由于抑制前列腺素的合成，主要是通过抑制cyclooxygenase-2(cox - 2)。

塞来昔布是一种有效的前列腺素合成抑制剂在体外．治疗期间达到的塞来昔布浓度产生在活的有机体内效果。前列腺素进行宣传传入神经和增强缓激肽在动物模型中诱导疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于塞来昔布是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药效学

对中枢神经系统的影响

曲马多直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性降低。

曲马多可引起恶心、呕吐、头晕、嗜睡等一系列症状。

曲马多会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，出血性或缺血性脑桥病变可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

曲马多会导致运动能力下降，同时增加平滑肌语气腔胃和十二指肠．食物在小肠的消化被延迟，推进性收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

曲马多可引起外周血管舒张，导致体位性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

采用双盲、随机、四向交叉、安慰剂和莫西沙星阳性对照研究，对68名健康成年男性和女性进行口服曲马多对QTcF间期的影响进行评估。在600 mg/天的剂量下(最大即刻释放日剂量的1.5倍)，研究表明对QTcF间期没有显著影响。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]警告和注意事项，不良反应]。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统在在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

Concentration-Efficacy关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效阿片类激动剂治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，曲马多对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]。

浓度-不良反应关系

曲马多血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

血小板

在使用正常志愿者的临床试验中，塞来昔布单次剂量高达800 mg和多次剂量600 mg，每天两次，持续7天(高于推荐的治疗剂量)，对减少血小板聚集或增加出血时间没有影响。由于塞来昔布对血小板没有作用，因此不能代替阿司匹林预防心血管疾病。目前尚不清楚塞来昔布对血小板是否有任何影响，这些影响可能导致与使用塞来昔布相关的严重心血管血栓不良事件的风险增加。

液体潴留

抑制PGE2的合成可能导致钠和水潴留通过增加重吸收在肾髓的Henle升袢增厚和可能其他段远端肾元．在收集管中，PGE2似乎通过抵消水的作用来抑制水的再吸收抗利尿激素．

药物动力学

吸收

曲马多在SEGLENTIS中作为外消旋体呈现。曲马多速释(IR)给药后，在血管中检测到曲马多和M1的[-]和[+]形式循环．

SEGLENTIS中曲马多和塞来昔布的吸收速度和程度与曲马多IR片或塞来昔布胶囊在单路交叉研究中单独或同时给药时的吸收差异。

单次口服SEGLENTIS片、曲马多IR片、塞来昔布胶囊或曲马多IR片和塞来昔布胶囊后曲马多、曲马多m1代谢物和塞来昔布的PK参数见表3。

表3:单次口服SEGLENTIS片、曲马多IR片、塞来昔布胶囊或曲马多IR片和塞来昔布胶囊后，曲马多、曲马多m1代谢物和塞来昔布在四路交叉研究中的PK参数(男女随机顺序接受所有治疗)。

被分析物	PK参数*	2片SEGLENTIS片 (112 mg塞来昔布+ 88 mg曲马多)	曲马多IR片2 × 50毫克	1x 100mg塞来昔布胶囊	曲马多IR片50mg +塞来昔布胶囊100mg
		n = 33	n = 32	n = 33	n = 32
曲马多	Cmax (ng / mL)	214 (29)	305 (23)	-	312 (22)
	最高温度(h)美元	3.0 (1.25, 8.0)	2.0 (0.75, 3.0)	-	1.9 (1.0, 6.0)
	AUC0 -∞(ng·h /毫升)	2590 (35)一个	2802 (32)b	-	2990 (32)b
	T½(h)	6.5 (15)	6.1 (17)	-	6.2 (16)
Tramadol-M1代谢物	Cmax (ng / mL)	55 (29)	78 (29)	-	78 (29)
	最高温度(h)美元	4.0 (2.5, 8.0)	2.5 (1.25, 6.0)	-	2.5 (1.25, 8.0)
	AUC0-t·h (ng / mL)	846 (27)	965 (25)	-	1010 (25)
	AUC0 -∞(ng·h /毫升)	880 (24)一个	1002 (21)b	-	1049 (21)b
	T½(h)	7.2 (14)	6.7 (14)	-	7.0 (15)
塞来昔布	Cmax (ng / mL)	259 (34)	-	318 (47)	165 (46)
	最高温度(h)美元	1.5 (0.75, 6.0)	-	3.0 (1.25, 8.0)	2.5 (1.0, 12.0)
	AUC0-t·h (ng / mL)	1930 (41)	-	2348 (40)	1929 (38)
	AUC0 -∞(ng·h /毫升)	2128 (42)c	-	2553 (43)d	2224 (39)e
	T½(h)	13 (27)	-	11 (46)	14 (29)
*算术平均值(% CV);美元中位数(最小值，最大值);一个n = 32,bn = 31日cn = 28日dn = 27日en = 21

多剂量

连续15次给药后，曲马多Cmax和AUCτ的稳态积累比(15^th剂量/ 1^圣剂量)分别为2.20倍和2.37倍。塞来昔布Cmax和AUCτ(15)的稳态积累比^th剂量/ 1^圣剂量)分别为1.76倍和2.15倍。根据剂量前浓度，SEGLENTIS片剂的曲马多、M1代谢物和塞来昔布这三种分析物似乎都达到了稳定状态。

SEGLENTIS中曲马多和塞来昔布的绝对口服生物利用度尚未确定。单次口服100毫克曲马多片剂后，曲马多的平均绝对生物利用度约为75%。塞来昔布的绝对生物利用度研究尚未进行。

曲马多

一般来说，曲马多和M1的对映异构体在单次和多次给药后，在体内的时间过程是平行的，尽管对映异构体的绝对含量存在很小的差异(~ 10%)。曲马多和M1的稳态血浆浓度在2天内达到，每天给药4次。没有自我感应的证据。

塞来昔布

塞来昔布与含铝和含镁抗酸剂联合使用可降低血浆塞来昔布浓度，Cmax降低37%，AUC降低10%。

食物的影响

当SEGLENTIS片剂与高脂肪，高卡路里对曲马多和曲马多- m1代谢物的Cmax和AUC无显著影响。SEGLENTIS片剂成分塞来昔布的Tmax延迟约2.5小时，导致Cmax和AUC增加约30%，这与塞来昔布胶囊的食物效应大致相似。SEGLENTIS可以在不考虑用餐时间的情况下使用。

分布

曲马多

曲马多静脉给药100 mg后，男性和女性的分布体积分别为2.6 L/kg和2.9 L/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率约为20%，并且与浓度无关，最高可达10微克/毫升。血浆蛋白结合的饱和仅在浓度超出临床相关范围时发生。

塞来昔布

在健康受试者中，塞来昔布在临床剂量范围内是高度蛋白结合的(~ 97%)。在体外研究表明塞来昔布与白蛋白α - 1酸的作用较小糖蛋白．稳态表观分布体积(Vss/F)约为400 L，表明其在组织内分布广泛。塞来昔布不优先结合红细胞．

消除

曲马多主要通过肝脏的代谢而代谢物主要由肾脏排出。

SEGLENTIS片单次给药和多次给药后曲马多的平均终末血浆消除半衰期分别为6.5 h和9.0 h。SEGLENTIS单次或多次给药后，塞来昔布的消除半衰期(13小时)没有变化。

新陈代谢

曲马多

曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及亲本和代谢物的偶联。

大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。其余的以未识别的或不可提取的代谢物排出体外。

主要的代谢途径似乎是肝脏中的n和o去甲基化和葡萄糖醛酸化或硫酸化。一种代谢物(o -去甲基曲马多，表示M1)在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此受到抑制，这可能影响治疗反应[见]警告和注意事项;药物的相互作用]。

大约7%的人群细胞色素P450的CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹的“不良代谢者”，右美沙芬以及三环抗抑郁药等药物。基于健康受试者1期研究的人群PK分析，曲马多浓度在“代谢不良者”中比在“代谢广泛者”中高约20%，而M1浓度低40%。与CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁同时治疗可能导致显著的药物相互作用。

在体外人肝微粒体药物相互作用研究表明CYP2D6抑制剂如氟西汀及其代谢物去甲氟西汀阿米替林和奎尼丁对曲马多代谢有不同程度的抑制作用，提示同时给药可导致曲马多浓度升高，M1浓度降低。这些改变在有效性或安全性方面的全部药理学影响尚不清楚。警告和注意事项和药物的相互作用]。

塞来昔布

塞来昔布的代谢主要通过CYP2C9介导。已在人血浆中鉴定出三种代谢物，一种伯醇和相应的羧酸及其葡萄糖醛酸缀合物。这些代谢物是无活性的COX-1或COX-2抑制剂

排泄

曲马多

大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。

塞来昔布

塞来昔布主要通过肝脏代谢消除，很少(<3%)未改变的药物从尿液和粪便中回收。单次口服放射性标记药物后，约57%的剂量随粪便排出，27%进入尿液。尿液和粪便中的主要代谢物是羧酸代谢物(占剂量的73%)，尿液中也出现少量的葡萄糖醛酸。似乎药物的低溶解度延长了吸收过程，使得末端半衰期(T_1/2)决定更加多变。在禁食条件下，有效半衰期约为11小时。表观血浆清除率(CL/F)约为500 mL/min。

特定的人群

老年患者

曲马多

65至75岁的健康老年受试者的血浆曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。在75岁以上的受试者中，与65 - 75岁的受试者相比，最大血清浓度升高(208对162 ng/mL)，消除半衰期延长(7对6小时)[见]特定人群使用]。

塞来昔布

在稳定状态下，老年受试者(65岁以上)的Cmax和AUC分别比年轻受试者高40%和50%。在老年女性中，塞来昔布的Cmax和AUC高于老年男性，但这些增加主要是由于老年女性体重较低。

儿科患者

SEGLENTIS在儿科患者中的药代动力学尚未建立。

性

性别对SEGLENTIS药代动力学的影响尚未得到评估。

曲马多的绝对生物利用度男性为73%，女性为79%。静脉给药100mg曲马多后，男性血浆清除率为6.4 mL/min/kg，女性为5.7 mL/min/kg。单次口服剂量后，在调整体重后，女性曲马多峰值浓度比男性高12%，浓度-时间曲线下面积比男性高35%。这种差异的临床意义尚不清楚。

比赛

种族对SEGLENTIS药代动力学的影响尚未被评估。

塞来昔布

药代动力学研究的荟萃分析表明，与白种人相比，黑人塞来昔布的AUC约高40%。这一发现的原因和临床意义尚不清楚。

肾功能损害

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。

在交叉研究比较中，慢性肾功能不全患者(GFR 35-60 mL/min)的塞来昔布AUC比肾功能正常受试者低约40%。GFR与塞来昔布清除率之间无显著关系。严重肾功能不全的患者尚未被研究过特定人群使用，警告和注意事项]。

肝损伤

根据一项对晚期肝硬化患者的研究，严重肝功能损害患者曲马多和M1的代谢降低，导致曲马多浓度时间曲线下面积增大，曲马多和M1的消除半衰期延长(13小时)。曲马多和19小时。M1)。

一项针对轻度(Child-Pugh A类)和中度(Child-Pugh B类)肝功能损害受试者的药代动力学研究表明，稳态塞来昔布AUC分别比健康对照受试者增加约40%和180%[见]特定人群使用]。

药物相互作用研究

在体外研究表明塞来昔布不是CYP2C9、2C19或3A4的抑制剂。

在活的有机体内研究表明:

阿斯匹林

当非甾体抗炎药与阿司匹林联合使用时，非甾体抗炎药的蛋白质结合减少，尽管游离非甾体抗炎药的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。非甾体抗炎药与阿司匹林的临床显著药物相互作用见表3药物的相互作用]。

锂

在对健康受试者进行的研究中，平均稳态锂与单独接受锂治疗的受试者相比，接受450 mg锂治疗和200 mg塞来昔布治疗的受试者血浆水平增加了约17%药物的相互作用]。

氟康唑

同时给予氟康唑200mg，每日一次，导致塞来昔布血浆浓度增加两倍。这种增加是由于氟康唑通过P450 2C9抑制塞来昔布代谢[见]药物的相互作用]。

其他药物

塞来昔布对格列本脲、酮康唑的药代动力学和/或药效学的影响[见]药物的相互作用]，苯妥英和甲苯丁胺的研究在活的有机体内临床上重要的相互作用尚未被发现。

曲马多和塞来昔布

曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4。曲马多M1代谢物的形成依赖于CYP2D6。在体外研究表明塞来昔布是CYP2D6的抑制剂。

一个在活的有机体内100 mg曲马多(2x50 mg)和100 mg塞来昔布(1x100 mg)联合用药，每天两次，连续用药15次，多剂量PK研究表明，曲马多及其活性代谢物M1的稳态Cmax和AUC与100 mg曲马多(2x50 mg)单独用药，每天两次，连续用药15次，具有可比性。研究结果表明，同时给药塞来昔布似乎不影响曲马多或M1的PK。

药物基因组学

CYP2C9代谢不良者

CYP2C9活性在遗传多态性导致酶活性降低的个体中降低，例如那些纯合子的CYP2C9*2和CYP2C9*3多态性。来自共8名纯合子CYP2C9*3/*3基因型受试者的4份已发表报告的有限数据显示，这些受试者的塞来昔布全身水平比CYP2C9*1/*1或*I/*3基因型受试者高3- 7倍。塞来昔布在其他CYP2C9多态性(如*2、*5、*6、*9和*11)患者中的药代动力学尚未评估。据估计，纯合子*3/*3基因型在各民族中的频率为0.3% ~ 1.0%[见特定人群使用]。

CYP2D6代谢不良/大量代谢者

活性代谢物M1的形成由CYP2D6介导。大约7%的人CYP2D6活性降低。这些人是碎片喹、右美沙芬和三环抗抑郁药等药物的“代谢不良者”。根据健康受试者的I期研究人群PK分析，曲马多在“代谢不良者”中的浓度比“代谢广泛者”高约20%，而M1浓度低40%。

动物毒理学和/或药理学

塞来昔布

在幼年大鼠中发现，伴有或不伴有继发性改变(如附睾低精子症以及小到轻微的精管扩张)的精囊的发生率增加。这些生殖方面的发现虽然明显与治疗有关，但并没有随着剂量的增加而增加发病率或严重程度，可能表明自发性疾病的恶化。在用塞来昔布治疗的幼犬或成年犬或成年大鼠的研究中未观察到类似的生殖结果。这一观察结果的临床意义尚不清楚。

临床研究

截骨术治疗拇囊炎术后急性疼痛的研究

SEGLENTIS的有效性和安全性在一项随机、双盲、平行组研究中进行了评估，该研究将SEGLENTIS与曲马多、塞来昔布和安慰剂(NCT03108482)进行了比较。该研究招募了637例18岁或以上(年龄范围在18 - 77岁之间)的患者，他们在单侧第一跖骨截骨内固定后出现急性术后疼痛(0-10数值疼痛评定量表[NPRS] >5和<9)。在一项双盲、双虚拟研究中，患者按2:2:2:1的比例随机分配至SEGLENTIS 200 mg / 12小时、曲马多50 mg / 6小时、塞来昔布100 mg / 12小时或安慰剂。使用抢救药物(对乙酰氨基酚和羟考酮研究期间允许使用盐酸(HCl)。患者在NPRS上的平均基线疼痛强度为6.7。

主要疗效终点是48小时内时间加权的疼痛强度差异(SPID48)。在拇囊炎切除术后，SEGLENTIS组患者的平均SPID48评分显著高于其他任何组。治疗组48小时内疼痛强度与基线值的差异见图1。

图1:从基线到48小时的评估时间点疼痛强度差异-术后拇囊炎切除术合并截骨术(完整分析集人群)

患者信息

SEGLENTIS
[" Seg-LEN-tis "]
塞来昔布和盐酸曲马多片

SEGLENTIS是:

• 一种强效处方止痛药，含有阿片类药物(麻醉)曲马多和非甾体抗炎药塞来昔布。
• SEGLENTIS用于管理剧烈的疼痛在成人中，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时。
• 一种阿片类止痛药，可能会让你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。

关于SEGLENTIS的重要信息

不要在冠状动脉旁路移植术(CABG)之前或之后服用非甾体抗炎药。避免在最近心脏病发作后服用非甾体抗炎药，除非你的医疗保健提供者告诉你这样做。如果你在最近一次心脏病发作后服用非甾体抗炎药，你再次心脏病发作的风险可能会增加。

• 如果您服用过量的SEGLENTIS，立即寻求紧急帮助或拨打911。当您第一次开始服用SEGLENTIS时，当您的剂量改变时，或者如果您服用过量(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。向你的医疗保健提供者咨询纳洛酮，这是一种用于紧急治疗阿片类药物过量的药物。
• 与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用SEGLENTIS可导致严重嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要把你的segentis给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送SEGLENTIS是违法的。
• 将SEGLENTIS安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。
• 塞来昔布会造成严重的副作用，包括
  • 增加心脏病发作或中风的风险，从而导致死亡。这种风险可能发生在治疗早期，并可能增加:
    • 非甾体抗炎药剂量的增加
    • 非甾体抗炎药使用时间越长
  • 增加出血、溃疡和食道(从嘴到胃的管道)、胃和肠撕裂(穿孔)的风险;
    • 使用过程中的任何时间
    • 无警示症状
    • 可能会导致死亡

    患溃疡或出血的风险随着以下情况而增加:

    • 使用非甾体抗炎药后有胃溃疡或胃或肠出血史
    • 服用“皮质类固醇”、“抗血小板药物”、“抗凝血剂”、“SSRIs”或“SNRIs”等药物
    • 增加非甾体抗炎药的剂量
    • 延长非甾体抗炎药的使用时间
    • 吸烟
    • 喝酒
    • 老年
    • 健康状况不佳
    • 晚期肝病
    • 出血的问题

指导儿科患者使用的重要信息:

• 不要给12岁以下的儿童服用SEGLENTIS。
• 手术切除扁桃体和/或扁桃体后，不要给18岁以下的儿童使用SEGLENTIS腺样体．
• 避免将SEGLENTIS给予12至18岁之间有呼吸问题风险因素的儿童，如阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖或潜在的肺部问题。

如果您有以下情况，请勿服用SEGLENTIS:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠梗阻胃或肠的堵塞或狭窄
• 一个过敏曲马多、阿片类药物、塞来昔布、磺胺类药物或SEGLENTIS中的任何非活性成分。
• 对阿司匹林或其他非甾体抗炎药有哮喘发作、荨麻疹或其他过敏反应。
• 采取了单胺氧化酶抑制剂，摩(用于治疗抑郁症的药物)在过去14天内或正在服用。

在心脏之前或之后不要服用SEGLENTIS绕过手术。

在服用SEGLENTIS之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否有以下病史:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝、肾、甲状腺问题
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒、阿片类药物过量或精神健康问题
• 高血压
• 哮喘

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的:怀孕的或计划怀孕的:怀孕期间长期使用SEGLENTIS可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。在怀孕20周或更晚服用SEGLENTIS可能会伤害未出生的宝宝。如果您在怀孕20至30周期间需要服用SEGLENTIS超过2天，您的医疗保健提供者可能需要监测您体内的液体量子宫围绕着你的宝宝。怀孕30周后，你不应该服用SEGLENTIS和其他非甾体抗炎药。如果你怀孕了或认为你可能怀孕了，告诉你的医疗保健提供者。
• 母乳喂养:不推荐;可能会伤害您的宝宝。
• 住在有小孩或有人滥用街头药物或处方药的家庭中。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。SEGLENTIS与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。在没有和你的医疗保健提供者商量之前，不要开始服用任何新药。

服用SEGLENTIS时:

• 不要改变你的剂量。严格按照医疗保健提供者的处方服用SEGLENTIS。以尽可能低的剂量使用SEGLENTIS，所需时间最短。
• 最大剂量为每12小时2片。不要服用超过处方剂量，每天不要服用超过4片。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 如果您一直在定期服用SEGLENTIS，请不要在未与您的医疗保健提供者交谈之前停止服用SEGLENTIS。
• 将过期的、不需要的或未使用的SEGLENTIS立即处理，将您的药物带到授权的药物执法管理局(DEA)注册的收集器或药物回收计划。如果没有SEGLENTIS，您可以将SEGLENTIS与灰尘、猫砂或用过的咖啡渣混合，将混合物放入密封的塑料袋中，然后将袋子扔进垃圾桶。

服用SEGLENTIS时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到您了解SEGLENTIS对您的影响。SEGLENTIS会使你困倦、头晕或头昏。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在SEGLENTIS治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

SEGLENTIS可能的副作用:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。
• 非甾体抗炎药会引起严重的副作用，包括:新的或更严重的高血压，心力衰竭，肝脏问题包括肝衰竭肾脏问题，包括肾衰竭、低红血球(贫血)、危及生命的皮肤反应、危及生命的过敏反应。非甾体抗炎药的其他副作用包括:胃痛、便秘、腹泻、放屁、胃灼热恶心、呕吐和头晕。

如果出现以下情况，立即寻求紧急医疗帮助或拨打911:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

如果您出现以下任何症状，请立即停止服用SEGLENTIS并致电您的医疗保健提供者:

• 恶心、比平时更累或更虚弱、腹泻、瘙痒、皮肤或眼睛发黄、消化不良或胃痛、流感样症状、呕吐物血，你的大便中有血或者像焦油一样又黑又粘，体重异常增加，皮疹或发烧的水泡，手臂，腿，手和脚肿胀。

SEGLENTIS可能会导致男性和女性的生育问题，这可能会影响生育能力。如果你对生育能力有担忧，请咨询你的医疗服务提供者。

这些并不是SEGLENTIS可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。

您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov。

有关非甾体抗炎药的其他资料:

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但它不会增加a心脏病．阿司匹林会导致脑、胃和肠道出血。阿司匹林也会引起胃溃疡和肠道溃疡。
• 一些非甾体抗炎药以低剂量出售，无需处方(非处方)。在使用非处方非甾体抗炎药超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

关于安全有效使用SEGLENTIS的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用SEGLENTIS。不要给其他人服用SEGLENTIS，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

如果您想了解更多关于SEGLENTIS的信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关SEGLENTIS的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。