Savella

描述

盐酸米那西普兰是一种选择性去甲肾上腺素5 -羟色胺再摄取抑制剂;它抑制去甲肾上腺素的摄取比血清素更有效。它是一种外消旋混合物，化学名称为:(±)-[1R(S)，2S(R)]-2-(氨基甲基)- n, n -二乙基-1苯基环丙酰胺盐酸盐。结构公式为:

盐酸密那西普兰是一种白色到灰白色结晶粉末，熔点为179℃。

易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷，难溶于乙醚。它有一个C的实验式₁₅H₂₃ClN₂O，分子量为282.8 g/mol。

Savella可作为薄膜包衣片口服，含有12.5 mg、25 mg、50 mg和100 mg盐酸米那西普兰。每片还含有二碱式磷酸钙、聚维酮、羧甲基纤维素钙、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉作为非活性成分。薄膜涂层含有以下额外的非活性成分:

12.5毫克

FD&C蓝#2铝湖，聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛

25毫克

聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛

50毫克

聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛

100毫克

FD&C红#40铝湖，聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛

迹象

SAVELLA适用于纤维肌痛的治疗。

SAVELLA未被批准用于儿科患者特定人群使用]。

剂量和给药方法

SAVELLA可与食物或不含食物一起口服。

与食物一起服用SAVELLA可能会提高药物的耐受性。

推荐剂量

SAVELLA的推荐剂量为100mg /天(50mg每日两次)。

根据疗效和耐受性，剂量可按以下时间表滴定:

• 第一天:12.5毫克一次
• 天2 - 3:25毫克/天(12.5毫克，每日两次)
• 天4 - 7:50毫克/天(25毫克，每日两次)
• 第7天之后:100毫克/天(50毫克，每日两次)

根据个别患者的反应，剂量可增加至200mg /天(100mg每日两次)。

超过200毫克/天的剂量尚未进行研究。

减量SAVELLA，并在长期使用后不要突然停药剂量和给药方法，警告和注意事项]。

肾功能不全患者

轻度肾功能损害患者无需调整剂量。

中度肾功能损害患者慎用SAVELLA。

对于严重肾功能损害的患者(估计肌酐清除率为5- 29ml /min)，将维持剂量减少50%至50mg /天(25mg，每日两次)。

根据个别患者的反应，剂量可增加至100mg /天(50mg，每日两次)。

SAVELLA不推荐用于终末期肾病患者。

肝功能不全患者

肝损害患者无需调整剂量。

与使用任何药物一样，严重肝功能损害患者应谨慎使用。

中断SAVELLA

在停用milnacpran后的临床试验中观察到戒断症状，与其他5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)一样。在停止治疗时监测患者是否出现这些症状。减量SAVELLA，并在长期使用后不要突然停药警告和注意事项]。

用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的患者切换

停止用于治疗精神疾病的MAOI与开始SAVELLA治疗之间至少间隔14天。相反，在停用SAVELLA后至少5天才能开始用于治疗精神疾病的MAOI[见]禁忌症]。

SAVELLA与其他mao如利奈唑胺或亚甲基蓝的使用

在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝治疗的患者中，不要开始使用SAVELLA，因为这增加了血清素综合征的风险。对于需要更紧急治疗精神疾病的病人，可考虑其他干预措施，包括住院治疗[见]禁忌症]。

在某些情况下，已经接受SAVELLA治疗的患者可能需要用利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝进行紧急治疗。如果无法获得利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝治疗的可接受替代品，并且判定利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝治疗的潜在益处大于特定患者血清素综合征的风险，应立即停用SAVELLA，并考虑给予利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝。监测患者血清素综合征症状5天或直到最后一次利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝后24小时，以先到者为准。

在最后一次给药利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝24小时后，可以恢复SAVELLA治疗警告和注意事项]。

以非静脉途径(如口服片剂或局部注射)或以远低于1mg /kg的剂量静脉注射亚甲基蓝的风险尚不清楚。然而，临床医生应该意识到使用这种药物可能会出现血清素综合征的新症状[见]警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

薄膜包衣，四种强度的速释片剂:12.5毫克，25毫克，50毫克，和100毫克盐酸米那西普兰。

12.5毫克片剂呈圆形，蓝色，一面为“F”，另一面为“L”;

25mg片剂为圆形，白色，一面为“FL”，另一面为“25”;

50mg片剂呈椭圆形，白色，一面为“FL”，另一面为“50”;

100mg片剂呈椭圆形，粉红色，一面为“FL”，另一面为“100”。

储存和处理

12.5毫克平板电脑:

蓝色圆形薄膜包衣片剂，一面有“F”字样，另一面有“L”字样

每瓶60瓶:国防委员会0456-1512-60
单位剂量:国防委员会0456-1512-63

25毫克平板电脑:

白色圆形薄膜包衣片剂，一面有“FL”字样，另一面有“25”字样

每瓶60瓶:国防委员会0456-1525-60
单位剂量:国防委员会0456-1525-63

50片:

白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面刻有“FL”字样，另一面刻有“50”字样

每瓶60瓶:国防委员会0456-1550-60
单位剂量:国防委员会0456-1550-63

100毫克平板电脑:

粉红色椭圆形薄膜包衣片剂，一面刻有“FL”字样，另一面刻有“100”字样

每瓶60瓶:国防委员会0456-1510-60
单位剂量:国防委员会0456-1510-63

滴定法:

4周滴定包:国防委员会0456-1500-55

吸塑包装包含55片:5 x 12.5毫克片剂，8 x 25毫克片剂，42 x 50毫克片剂。

存储

保存在25°C(77°F);在15°C至30°C(59°F至86°F)之间允许的偏移[参见USP控制室温]。

经销:Allergan USA, Inc.， Madison, NJ 07940。修订日期:2022年12月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

病人接触

SAVELLA在三个双盲安慰剂对照试验中进行了评估，涉及2209名纤维肌痛患者(1557名患者接受SAVELLA治疗，652名患者接受安慰剂治疗)，治疗期长达29周。

所述不良反应的频率代表经历至少一次所列治疗中出现的不良反应的个体比例。如果在基线评估后第一次发生或在接受治疗时恶化，则认为反应是紧急的。

导致停药的不良反应

在纤维肌痛患者的安慰剂对照试验中，23%的患者接受了SAVELLA治疗

100 mg/天，使用200 mg/天的SAVELLA治疗的患者中有26%因不良反应而过早停药，而使用安慰剂治疗的患者中有12%过早停药。在SAVELLA治疗组中，导致患者停药的不良反应发生率≥1%，且发生率高于安慰剂治疗组:恶心(milnacpran 6%，安慰剂1%)、心绞痛(milnacpran 3%，安慰剂1%)、头痛(milnacpran 2%，安慰剂0%)、便秘(milnacpran 1%，安慰剂0%)、心率增加(milnacpran 1%，安慰剂0%)、多汗(milnacpran 1%，安慰剂0%)、呕吐(milnacpran 1%，安慰剂0%)、头晕(milnacpran 1%，安慰剂0.5%)。与服用SAVELLA 100 mg/天相比，服用SAVELLA 200 mg/天的患者因不良反应而停药更为常见。

安慰剂对照试验中最常见的不良反应

在安慰剂对照的纤维肌痛患者试验中，临床试验中最常见的不良反应是恶心。在接受SAVELLA治疗的患者中，最常见的不良反应(发生率≥5%，是安慰剂的两倍)是便秘、潮热、多汗症、呕吐、心悸、心率加快、口干和高血压。

表4列出了至少2%接受100或200 mg/天的SAVELLA治疗的患者发生的所有不良反应，其发生率高于安慰剂。

表4:安慰剂对照试验中纤维肌痛患者治疗后出现的不良反应发生率(SAVELLA治疗组中至少2%的患者发生不良反应，并且SAVELLA治疗组的不良反应发生率高于安慰剂治疗组)

系统器官类优选术语	SAVELLA 100毫克/天 (n = 623) %	SAVELLA 200毫克/天 (n = 934) %	所有SAVELLA (n = 1557)%	安慰剂 (n = 652) %
心脏疾病
心慌	8	7	7	2
心动过速	3.	2	2	1
眼睛疾病
视力模糊	1	2	2	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	35	39	37	20.
便秘	16	15	16	4
呕吐	6	7	7	2
口干	5	5	5	2
腹部疼痛	3.	3.	3.	2
一般的疾病
胸部疼痛	3.	2	2	2
发冷	1	2	2	0
胸部不适	2	1	1	1
感染
上呼吸道感染	7	6	6	6
调查
心率增加	5	6	6	1
血压升高	3.	3.	3.	1
代谢和营养紊乱
食欲下降	1	2	2	0
神经系统紊乱
头疼	19	17	18	14
头晕	11	10	10	6
偏头痛	6	4	5	3.
感觉异常	2	3.	2	2
地震	2	2	2	1
感觉迟钝	1	2	1	1
紧张性头痛	2	1	1	1
精神疾病
失眠	12	12	12	10
焦虑	5	3.	4	4
呼吸系统疾病
呼吸困难	2	2	2	1
皮肤疾病
多汗	8	9	9	2
皮疹	3.	4	3.	2
瘙痒	3.	2	2	2
血管疾病
热平	11	12	12	2
高血压	7	4	5	2
冲洗	2	3.	3.	1

体重变化

在安慰剂对照纤维肌痛临床试验中，接受SAVELLA治疗长达3个月的患者在SAVELLA 100mg /天和SAVELLA 200mg /天治疗组中平均体重减轻约0.8 kg，而安慰剂治疗组平均体重减轻约0.2 kg。

男性泌尿生殖系统不良反应

在安慰剂对照纤维肌痛研究中，在接受SAVELLA治疗的至少2%的男性患者中观察到以下与泌尿生殖系统相关的治疗后出现的不良反应，其发生率高于接受安慰剂治疗的男性患者:排尿困难、射精障碍、勃起功能障碍、射精失败、性欲下降、前列腺炎、阴囊疼痛、睾丸疼痛、睾丸肿胀、尿犹豫、尿潴留、尿道疼痛、尿流量减少。

沙维拉治疗纤维肌痛临床试验中观察到的其他不良反应

以下是1824例使用SAVELLA治疗长达68周的纤维肌痛患者报告的常见(至少1/100患者中发生一次或多次)治疗中出现的不良反应列表。该清单不包括表4中已经列出的事件，那些药物引起的事件是遥远的，那些事件是如此普遍以至于不能提供信息，以及那些只报告一次且不具有严重生命威胁的重大概率的事件。

不良反应按身体系统分类，并按发生频率递减的顺序列出。在警告和注意事项部分(5)中描述了重要临床不良反应。

〇肠胃疾病腹泻、消化不良、胃食管反流病、肠胃胀气、腹胀

〇一般疾病疲劳，周围水肿，烦躁，发热

感染,尿路感染、膀胱炎

伤害、中毒和手术并发症挫伤、降

调查,体重减少或增加

代谢和营养紊乱-高胆固醇血症

〇神经系统紊乱嗜睡,味觉障碍

〇精神疾病抑郁,压力

〇皮肤疾病盗汗

上市后经验

从全球收到的SAVELLA自发报告中确定了以下其他不良反应。选择纳入这些不良反应的原因包括严重性、报告频率或与SAVELLA的潜在因果关系。然而，由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。这些事件包括:

血液和淋巴系统紊乱白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少

〇心脏疾病室上性心动过速，Takotsubo型心肌病

〇眼部疾病住宿障碍

〇内分泌紊乱高泌乳素血症

〇肠胃疾病急性胰腺炎

肝胆疾病-肝炎

代谢和营养紊乱-厌食、低钠血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病横纹肌溶解

〇神经系统紊乱抽搐(包括大发作)、意识丧失、帕金森症

〇精神疾病攻击性，愤怒，精神错乱，幻觉，杀人意念

肾脏和泌尿系统疾病急性肾衰竭

生殖系统和乳房疾病溢乳，性欲下降，性高潮延迟或缺失

〇皮肤疾病多形性红斑，史蒂文斯·约翰逊综合征

〇血管疾病高血压危象

药物的相互作用

Milnacipran经历最小的CYP450相关代谢，大部分剂量不变地通过尿液排出(55%)，与血浆蛋白结合低(13%)。体外和体内研究表明，SAVELLA不太可能参与临床显著的药代动力学药物相互作用[见]特殊人群的药代动力学]。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

(见剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项]。

含血清素的药物

(见剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项]。

曲坦类

很少有使用SSRI和曲坦类药物的5 -羟色胺综合征的上市后报告。如果临床需要将SAVELLA与曲坦类药物同时治疗，建议仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量增加期间警告和注意事项]。

儿茶酚胺

SAVELLA抑制去甲肾上腺素的再摄取。因此，SAVELLA与肾上腺素和去甲肾上腺素合用可能与阵发性高血压和可能的心律失常有关[见]警告和注意事项]。

CNS-active药物

考虑到SAVELLA对中枢神经系统的主要作用，当与其他中枢作用药物(包括具有类似作用机制的药物)联合使用时，请谨慎使用。

氯丙咪嗪

在一项药物-药物相互作用研究中，观察到从氯丙咪嗪切换到SAVELLA的患者欣快感和体位性低血压的增加。

与选定心血管药物的临床重要相互作用

地高辛

与地高辛同时使用SAVELLA可能与不良血流动力学效应的增强有关。体位性低血压和心动过速在静脉注射地高辛(1mg)联合治疗中有报道。避免与静脉注射地高辛同时给药[见]警告和注意事项]。

可乐定

由于SAVELLA抑制去甲肾上腺素的再摄取，与可乐定合用可能会抑制可乐定的抗高血压作用。

药物滥用和依赖

控制物质

米尔纳西普兰不是一种受管制的物质。

滥用

在动物或人类研究中，milnacpran没有产生表明滥用可能性的行为迹象。

依赖

milnacpran产生身体依赖，停药后出现戒断症状就是证据，类似于其他SNRIs和SSRIs。这些戒断症状可能很严重。因此，减少SAVELLA用量，不要在长期使用后突然停用警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

自杀风险

SAVELLA是一种选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，类似于一些用于治疗抑郁症和其他精神疾病的药物。

患有抑郁症或其他精神疾病的成人和儿童患者，无论是否服用这些药物，都可能经历抑郁恶化和/或出现自杀意念和行为(自杀倾向)或行为异常变化，并且这种风险可能持续到显著缓解为止。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因子。然而，长期以来人们一直担心，抗抑郁药，包括抑制去甲肾上腺素和/或血清素再摄取的药物，可能在某些患者的早期治疗阶段诱发抑郁症恶化和出现自杀倾向。

在成人纤维肌痛患者的安慰剂对照临床试验中，在治疗开始时有抑郁史的患者中，安慰剂组自杀意念发生率为0.5%，SAVELLA 100 mg/天组为0%，SAVELLA 200 mg/天组为1.3%。在短期或长期(长达1年)纤维肌痛试验中没有自杀发生。

对用于治疗抑郁症的药物(SSRIs和其他药物)的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物增加了患有重度抑郁症(MDD)和其他精神疾病的儿童、青少年和年轻人(18-24岁)的自杀想法和行为(自杀)的风险。短期研究未显示24岁以上成年人服用这些药物与安慰剂相比自杀风险增加;在65岁及以上的成年人中，与安慰剂相比，服用抗抑郁药的自杀风险降低。

对患有重度抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括总共24项短期试验，涉及9种用于治疗抑郁症的药物，涉及4400多名患者。对患有重度抑郁症或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括共295项短期试验(中位持续时间为2个月)，涉及11种抗抑郁药物，涉及77,000多名患者。

不同药物的自杀风险有相当大的差异，但几乎所有研究的药物中，年轻患者的自杀风险都有增加的趋势。不同适应症的绝对自杀风险存在差异，其中重度抑郁症的发生率最高。然而，不同年龄层和不同适应症的风险差异(药物与安慰剂)相对稳定。表1提供了这些风险差异(每1000名接受治疗的患者中自杀病例数的药物-安慰剂差异)。

表1:每1000名接受治疗的患者中自杀病例数的风险差异(药物 -安慰剂)

年龄范围	每1000名接受治疗的患者中自杀病例数的药物-安慰剂差异
< 18	新增14例
18 - 24	新增5例
	与安慰剂相比减少了
25 - 64	少1例
≥65	减少6例

在所有的儿科试验中都没有发生自杀事件。成人试验中有自杀案例，但数量不足以得出药物对自杀影响的结论。

目前尚不清楚自杀风险是否延伸到长期使用，即超过几个月。

然而，在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持试验中有大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

所有因任何适应症而使用抑制去甲肾上腺素和/或5 -羟色胺再摄取药物治疗的患者，应适当监测并密切观察其临床恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在药物治疗疗程的最初几个月，或在剂量变化(增加或减少)时。

以下症状，焦虑，躁动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐症(精神运动性躁动)，轻躁狂，躁狂，已在成人和儿童患者中被报道，用于抑制重性抑郁症的去甲肾上腺素和/或血清素的再摄取以及其他适应症，包括精神和非精神。虽然这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的出现之间的因果关系尚未确定，但人们担心，这些症状可能是出现自杀倾向的前兆。

应考虑改变治疗方案，包括可能停药，患者可能经历恶化的抑郁症状，或正在经历突发性自杀倾向或症状可能是恶化的抑郁或自杀倾向的前兆，特别是如果这些症状严重或突然发作，或不是患者的表现症状的一部分。

如果由于抑郁症状恶化或突发自杀倾向而决定停止治疗，应尽可能快地逐渐减少用药，但要认识到突然停药可能产生戒断症状[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

对于重度抑郁症或其他精神和非精神适应症，正在接受抑制去甲肾上腺素和/或血清素再摄取药物治疗的患者的家属和照顾者，应注意监测患者是否出现躁动、易怒、行为异常变化和上述其他症状，以及出现自杀倾向，并立即向卫生保健提供者报告此类症状。这种监测应包括家庭和照料者的日常观察。为了降低用药过量的风险，SAVELLA的处方应以符合良好患者管理的最小剂量开具。

5 -羟色胺综合征

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，包括SAVELLA，可导致5 -羟色胺综合征，这是一种潜在的危及生命的疾病。同时使用其他5 -羟色胺能药物(包括曲坦类、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、安非他明和圣约翰草)和损害5 -羟色胺代谢的药物(即MAOIs)会增加风险[见]禁忌症，药物的相互作用]。当这些药物单独使用时，血清素综合征也会发生。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳、头晕、出汗、潮红、体温过高)、神经肌肉症状(如震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、不协调)、癫痫发作和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。

SAVELLA与MAOIs合用是禁忌。此外，对于正在接受MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者，不要启动SAVELLA。没有其他途径(如口服片剂或局部组织注射)给药亚甲基蓝的报告。如果有必要在服用SAVELLA的患者中开始使用MAOI治疗，如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝，在开始使用MAOI治疗之前停止使用SAVELLA禁忌症，剂量和给药方法，药物的相互作用]。

监测所有服用SAVELLA的患者是否出现血清素综合征。如果发生上述事件，立即停止使用SAVELLA和任何伴随的血清素能药物治疗，并开始支持性对症治疗。如果临床需要同时使用SAVELLA和其他血清素能药物，告知患者血清素综合征的风险增加，并监测症状。

血压升高

对321例纤维肌痛患者进行了双盲、安慰剂对照的动态血压监测(ABPM)研究，以评估milnacpran(高达200 mg/天)对血压的影响。在基线血压正常的纤维肌痛患者中，血压分析结果显示，与安慰剂治疗的患者(分别为3.7% [n=2/54]和0%[0/49])相比，savela治疗的患者在第4周50 mg BID稳定状态访问时的高血压测量比例(17.7% [n=21/119])和第7周100 mg BID稳定状态访问时的高血压测量比例(14.3% [n=15/105])明显更高。高血压的定义是，在AM研究药物测量后的12小时内，平均收缩压(SBP)≥140 mmHg，平均收缩压(SBP)与基线相比变化≥10 mmHg或平均舒张压(DBP)≥90 mmHg，平均舒张压(DBP)与基线相比变化≥5 mmHg。此外，接受savella治疗的患者中有1.9%(4/210)和0.9%(1/111)的安慰剂患者因血压升高而停止治疗。

在ABPM研究中观察到的平均收缩压和舒张压测量值的显著增加支持了savella治疗患者高血压范围内血压测量的风险增加。表2显示，基线血压正常的患者在接受SAVELLA 50 mg BID治疗三周后，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)比基线平均升高5 mmHg。在用SAVELLA 100 mg BID进一步治疗两周后，收缩压和舒张压比基线平均增加6 mmHg。在接受savella治疗的基线高血压患者中也出现了类似的升高。

表2:米那西普兰或安慰剂治疗4周(50mg BID)和随后2周治疗(100mg BID)后平均24小时收缩压和舒张压(mmHg)与基线的平均(标准误差)变化

	血压正常的人			高血压
	n	收缩压	舒张压	n	收缩压	舒张压
安慰剂	39	0 (2)	1 (1)	50	0 (2)	0 (2)
50mg BID*	92	5 (1)	5 (1)	84	5 (2)	4 (1)
安慰剂	37	0 (2)	1 (1)	47	1 (2)	0 (1)
100毫克BID^	82	6 (1)	60)	80	5 (2)	4 (1)
*服用米那西普兰50mg BID 3周后测量血压 ^服用米那西普兰100mg BID 2周后的血压测量

在3期和临床药理学研究中也观察到类似的治疗后出现的血压升高模式，表现为新发高血压的风险增加，或研究结束时高血压患者基线血压测量值大幅增加(表3)。

表3:3期随机对照试验的血压变化

	米那西普兰50mg BID	米那西普兰100mg BID	安慰剂
基线时血压正常的FM患者转为高血压(定义为基线后连续三次就诊收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg)	20％	17%	7%
FM患者持续收缩压升高(基线后连续三次就诊增加≥15 mmHg)	9％	6%	2%
FM患者舒张压持续升高(基线后连续三次就诊舒张压升高≥10 mmHg)	13%	10%	4%
FM患者基线时为高血压，研究结束时收缩压升高≥15 mmHg	10％	7%	4%
FM患者基线时为高血压，研究结束时舒张压升高> 10 mmHg	8%	6%	3%

血压持续升高可能会产生不良后果。有需要立即治疗的高血压病例报告。

SAVELLA与增加血压和心率的药物同时使用尚未进行评估，此类联合用药应谨慎使用[见]药物的相互作用]。

SAVELLA对高血压或心脏病患者血压的影响尚未得到系统评价。在这些患者中应谨慎使用SAVELLA。

开始治疗前测量血压，并在整个SAVELLA治疗期间定期监测血压。在开始使用SAVELLA治疗之前，先治疗已存在的高血压和其他心血管疾病。对于在接受SAVELLA治疗期间血压持续升高的患者，如果临床需要，可以减少剂量或停止使用SAVELLA治疗。

心率升高

一项双盲、安慰剂对照的ABPM研究在321例纤维肌痛患者中进行，以评估milnacpran(高达200 mg/天)对血压的影响警告和注意事项]。同时还收集了心率的信息。基线血压正常的患者在接受SAVELLA 50mg BID治疗三周后，平均24小时心率比基线平均增加13次/分钟。在进一步使用SAVELLA 100 mg BID治疗两周后，平均心率比基线增加13次/分钟。

在临床试验中也观察到类似的趋势，SAVELLA治疗与平均心率每分钟增加约7至8次相关[见]不良反应]。

与安慰剂相比，SAVELLA治疗的患者心率增加≥20次/分钟的频率更高(SAVELLA 50 mg BID和100 mg BID治疗组为8%，而安慰剂组为0.3%)。

尚未对SAVELLA在心律失常患者中的应用进行系统评估。

在开始治疗前测量心率，并在整个治疗过程中定期监测心率。在开始使用SAVELLA治疗之前，治疗先前存在的心动过速和其他心脏疾病。对于在接受SAVELLA期间心率持续增加的患者，如果临床需要，可以减少剂量或停止使用SAVELLA治疗。

癫痫发作

尚未对SAVELLA在癫痫患者中的应用进行系统评估。在评估SAVELLA治疗纤维肌痛患者的临床试验中，尚未有癫痫发作/惊厥的报道。然而，除纤维肌痛外，使用SAVELLA治疗的患者很少发生癫痫发作。有癫痫发作病史的患者应谨慎使用SAVELLA。

肝毒性

在安慰剂对照的纤维肌痛试验中，观察到接受SAVELLA治疗的ALT或AST轻度升高(正常ULN上限的1-3倍)的患者数量增加。与接受安慰剂治疗的患者(3%)相比，接受SAVELLA 100 mg/天(6%)和200 mg/天(7%)治疗的患者ALT升高更为频繁。1例接受SAVELLA 100mg /天(0.2%)治疗的患者ALT升高大于正常上限的5倍，但未超过正常上限的10倍。与安慰剂治疗组(2%)相比，SAVELLA 100mg /天(3%)和SAVELLA 200mg /天(5%)治疗组AST升高更为频繁。

在纤维肌痛临床试验中观察到的胆红素升高没有临床意义。

没有病例符合ALT升高> 3x ULN并伴有胆红素升高≥2x ULN的标准。

有肝酶升高的病例和严重肝损伤的报告，包括国外上市后使用米纳西普兰的暴发性肝炎。在严重肝损伤的病例中，有明显的潜在临床条件和/或使用多种合用药物。由于报告不足，不可能对这些反应的真实发生率作出准确估计。

出现黄疸或其他肝功能障碍的患者停用SAVELLA。除非可以确定其他原因，否则不应恢复SAVELLA治疗。

通常不应给大量饮酒或有慢性肝病证据的患者开SAVELLA。

停止SAVELLA治疗

在停用milnacpran后的临床试验中观察到戒断症状，与其他SNRIs和SSRIs一样。

在milnacipran和其他SNRIs和SSRIs的销售过程中，有自发的不良事件报告，表明停药后出现戒断和身体依赖，特别是突然停药时。不良事件包括:烦躁、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(如感觉异常，如电击感觉)、焦虑、精神错乱、头痛、嗜睡、情绪不稳定、失眠、轻躁、耳鸣和癫痫发作。虽然这些事件通常是自我限制的，但据报道有些事件很严重。

在停止SAVELLA治疗时监测患者是否出现这些症状。长期使用后，SAVELLA应逐渐变细。不要突然停止。如果在减少剂量或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复先前规定的剂量。随后，医生可以继续减少剂量，但以更渐进的速度[见]剂量和给药方法]。

低钠血症

低钠血症可能是使用SSRIs和SNRIs(包括SAVELLA)治疗的结果。在许多情况下，这种低钠血症似乎是不适当的抗利尿激素分泌综合征(SIADH)的结果。有血清钠低于110 mmol/L的病例报道。服用SNRIs、SSRIs或SAVELLA的老年患者发生低钠血症的风险更高。此外，服用利尿剂或其他容量不足的患者可能有更大的风险老年使用]。有症状性低钠血症的患者可考虑停用SAVELLA。

低钠血症的体征和症状包括头痛、注意力难以集中、记忆力减退、精神错乱、虚弱和不稳定，这些都可能导致跌倒。与更严重和/或急性病例相关的体征和症状包括幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡。

出血风险增加

干扰血清素再摄取的药物，包括SAVELLA，可能会增加出血事件的风险。同时使用阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、华法林和其他抗凝血剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究(病例对照和队列设计)表明，使用干扰血清素再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SSRIs和SNRIs相关的出血事件范围从瘀斑、血肿、鼻出血和瘀点到危及生命的出血。

告知患者与SAVELLA、非甾体抗炎药、阿司匹林或其他影响凝血的药物同时使用相关的出血风险[见]药物的相互作用]。

躁狂激活

在评估SAVELLA对纤维肌痛患者疗效的临床试验中，未报告躁狂症或轻躁症的激活。然而，这些临床试验排除了当前重度抑郁发作的患者。在用其他类似药物治疗重度抑郁症的心境障碍患者中，有躁狂和轻躁狂激活的报道。与其他药物一样，对于有躁狂症史的患者慎用SAVELLA。

有排尿困难病史的患者

由于其去肾上腺素能作用，包括SAVELLA在内的SNRIs可影响尿道阻力和排尿。在对照纤维肌痛试验中，接受SAVELLA治疗的患者(1%)比安慰剂治疗的患者(0.5%)更频繁地出现排尿困难。有排尿困难史的患者慎用SAVELLA，特别是前列腺肥大、前列腺炎和其他下尿路梗阻性疾病的男性患者。男性患者更容易出现泌尿生殖系统不良反应，如排尿困难或尿潴留，并可能出现睾丸疼痛或射精障碍。

性功能障碍

使用SNRIs，包括SAVELLA，可能会引起性功能障碍的症状不良反应]。在男性患者中，SNRI的使用可能导致射精延迟或失败，性欲下降和勃起功能障碍。在女性患者中，SNRI的使用可能导致性欲下降和性高潮延迟或缺失。

对于开处方者来说，在开始使用SAVELLA之前询问性功能，以及在治疗过程中询问性功能的变化是很重要的，因为性功能可能不会自发报告。在评估性功能变化时，获得详细的病史(包括症状出现的时间)是很重要的，因为性症状可能有其他原因，包括潜在的精神障碍。讨论潜在的管理策略，以支持患者做出明智的治疗决定。

闭角型青光眼

包括SAVELLA在内的SNRI药物使用后发生的瞳孔扩张可能会引发解剖角度狭窄且未行虹膜切除术的患者闭角发作。

与酒精同时使用

在临床试验中，接受SAVELLA治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者出现转氨酶升高[见]警告和注意事项]。由于milnacpran可能加重已存在的肝脏疾病，SAVELLA不应用于大量饮酒或有慢性肝脏疾病证据的患者。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

建议患者注意以下问题，并在服用SAVELLA时提醒处方医生:

临床恶化和自杀风险

告知患者、他们的家人和他们的照顾者，如果抑郁症患者停止服用抗抑郁药物、改变剂量或开始服用新的药物，可能会增加临床恶化和/或自杀念头的风险。

鼓励患者、其家属及其护理人员警惕焦虑、躁动、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、无运动障碍(精神运动性不安)、轻躁或其他异常行为变化、抑郁恶化和自杀意念的出现，特别是在使用SAVELLA或其他抑制去甲肾上腺素和/或血清素再摄取的药物治疗早期，以及调整剂量时。建议家属和护理人员每天观察这些症状的出现，因为这些变化可能是突然的，并向患者的处方医生或卫生专业人员报告这些症状，特别是如果这些症状严重、突然发作或不是患者表现症状的一部分[见]黑框警告和警告和注意事项]。

5 -羟色胺综合征

告知患者使用SAVELLA时血清素综合征的风险，以及与其他血清素能药物(包括曲坦类、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁角环酮、安非他明和圣约翰草)以及与损害血清素代谢的药物(特别是MAOIs，既用于治疗精神疾病，也用于治疗其他疾病，如利奈唑胺)同时服用时的风险增加[见]警告和注意事项]。

建议患者注意与血清素综合征相关的体征和症状，如果出现这些症状，应立即就医。

血压和心率升高

告知患者，SAVELLA可能会增加他们的血压和心率，在接受SAVELLA治疗时，他们应该定期监测血压和心率[见]警告和注意事项]。

出血风险增加

建议患者同时使用干扰血清素再摄取的药物，包括SAVELLA、非甾体抗炎药、阿司匹林或抗凝血剂，与异常出血的风险增加有关警告和注意事项]。

闭角型青光眼

建议患者服用SAVELLA可引起轻度瞳孔扩张，在易感个体中，可导致闭角型青光眼发作。(见警告和注意事项]。

会驾驶和使用机械

建议患者在合理确定SAVELLA治疗不会影响其从事此类活动的能力之前，不要操作机械或驾驶机动车辆。

酒精

告知患者服用SAVELLA时饮酒的相关风险[见]警告和注意事项]。

性功能障碍

告知患者使用SAVELLA可能会导致男性和女性患者出现性功能障碍症状。告知患者，他们应该与他们的医疗保健提供者讨论性功能的任何变化和潜在的管理策略警告和注意事项]。

停药

告知患者停止SAVELLA治疗时可能出现戒断症状，特别是突然停止治疗时警告和注意事项]。

少吃一剂

建议患者，如果他们错过了一个剂量，他们应该跳过错过的剂量，并在正常时间服用下一个剂量。

怀孕注册表

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于SAVELLA的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

怀孕

• 建议孕妇如果在SAVELLA治疗期间怀孕或打算怀孕，应通知其医疗保健提供者。
• 建议患者在妊娠后期使用SAVELLA可能会导致产后出血的风险增加，并可能增加需要延长住院时间、呼吸支持和管饲的新生儿并发症的风险。

泌乳

建议使用SAVELLA的母乳喂养妇女监测婴儿的镇静、躁动、易怒、喂养不良和体重增加不良，如果发现这些迹象，应寻求医疗护理[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

给大鼠以50 mg/kg/天的剂量(2倍于MRHD，以mg/m²为基础)给予milnacipran 2年，导致雄性甲状腺c细胞腺瘤和合并腺瘤和癌的发病率有统计学意义的增加。对Tg进行了致癌性研究。rasH2小鼠6个月，口服灌胃剂量高达125 mg/kg/天。

密那西普兰对Tg无诱导作用。任何剂量的rasH2小鼠。

诱变

Milnacipran在体外细菌反向突变试验(Ames试验)和L5178Y TK +/-小鼠淋巴瘤正向突变试验中均无致突变性。在人淋巴细胞的体外染色体畸变试验或小鼠体内微核试验中，Milnacipran也没有致裂性。

生育能力受损

尽管给雄性和雌性大鼠服用milnacpran在80mg /kg/天(以mg/m²为基础的MRHD的4倍)的剂量下对交配或生育能力没有统计学意义上的显著影响，但在临床相关剂量下，基于体表面积的生育指数明显下降。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于SAVELLA的妇女的妊娠结局。

建议医生建议服用SAVELLA的孕妇在SAVELLA妊娠登记处登记。登记是自愿的，可以由怀孕患者或其医疗保健提供者通过1-877-643-3010或通过电子邮件联系登记处发起(电子邮件保护)数据表格也可从注册网站www.savellapregnancyregistry.com下载。

风险概述

孕妇使用SAVELLA的现有数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。妊娠期间暴露于5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，包括SAVELLA，存在相关风险(见临床考虑）.动物生殖研究已经在大鼠、兔子和小鼠身上进行了。研究显示，当剂量低于(大鼠)或近似等于(家兔)200毫克/天(mg/m²)的人类最大推荐剂量(MRHD)时，米那西普兰会增加大鼠的胚胎和围产期死亡率，并增加家兔轻微骨骼变异的发生率。在器官发生期间，以高达3倍MHRD的剂量(mg/m²)对小鼠进行米那西普兰治疗未见任何影响(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

临床考虑

产妇不良反应

妊娠后期使用SNRIs可能会增加产后出血的风险[见]警告和注意事项]。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠晚期暴露于SNRIs或SSRIs(包括SAVELLA)的新生儿出现并发症，需要长期住院、呼吸支持和管饲。这些并发症可在分娩后立即出现。报告的临床表现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳定、进食困难、呕吐、低血糖、低张力、高张力、反射亢进、震颤、神经质、易怒和不断哭泣。这些发现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用或可能的药物停药综合征一致。值得注意的是，在某些情况下，临床表现与血清素综合征一致警告和注意事项]。

数据

动物的数据

在大鼠、家兔和小鼠中进行了器官发生期间给药milnacpran的研究。在大鼠中，milnacpran在5mg /kg/天的剂量下(以mg/m²为基础的MRHD的0.25倍)显示增加胚胎死亡率。在家兔中，在没有母体毒性的情况下，在多窝的几只幼崽中，观察到15 mg/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD的1.5倍)，多一根肋骨骨骼变异的发生率呈剂量依赖性增加。这一发现的临床意义尚不清楚。在小鼠中，125mg /kg/天的剂量(按mg/m²计算，是MHRD的3倍)未见胚胎毒性或致畸作用。

大鼠在出生前后口服milnacpran，在产后第4天观察到5mg /kg/天剂量(约为MRHD的0.25倍，以mg/m²为基础)的生存能力和体重下降。母代和子代毒性无效应剂量为2.5 mg/kg/天(约为MRHD的0.1倍，以mg/m²为基础)。

泌乳

风险概述

Milnacipran存在于人乳中数据]。目前还没有关于milnacpran对母乳喂养的儿童以及对泌乳/排泄的影响的报道。然而，有报道称，通过母乳接触SSRIs或SNRIs的婴儿出现躁动、易怒、喂养不良和体重增加不良(见临床考虑）.

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对SAVELLA的临床需求以及SAVELLA对母乳喂养的孩子或潜在的母体疾病的任何潜在不良影响一起考虑。

临床考虑

监测暴露于米纳西普兰的婴儿是否躁动、易怒、喂养不良和体重增加不良。

数据

人类的数据

在哺乳期妇女接受米那西普兰治疗的乳汁中存在米那西普兰。在一项milnacpran的哺乳药代动力学研究中，对8名产后至少12周并正在断奶的哺乳期妇女口服单剂量50mg milnacpran HCl片。米尔纳西普兰乳/血浆AUC比值为1.85±0.38。婴儿从母乳中获得的经体重调整的米那西普兰的最大估计日剂量(假设平均牛奶消耗量为150 mL/kg/天)是基于峰值血浆浓度的母体剂量的5%。

儿童使用

SAVELLA在18岁以下纤维肌痛儿童人群中的安全性和有效性尚未确定黑框警告，适应症及用法,警告和注意事项]。不建议儿科患者使用SAVELLA。

老年使用

在SAVELLA的对照临床研究中，402例患者年龄在60岁或以上，这些患者与年轻患者在安全性和有效性方面没有观察到总体差异。

考虑到未改变的milnacipran主要通过肾脏排泄，以及预期的随年龄增长肾功能下降，老年人在使用SAVELLA前应考虑肾功能[见]剂量和给药方法]。

SNRIs、SSRIs和SAVELLA与老年患者临床显著的低钠血症病例相关，老年患者发生这种不良事件的风险更大[见]警告和注意事项]。

过量

临床表现

人类服用SAVELLA过量的临床经验有限。在临床试验中，急性摄入高达1000毫克的病例，单独或与其他药物合用，均无死亡报告。

在上市后的经验中，急性过量的致命结果主要涉及多种药物，但也有仅使用SAVELLA的报道。最常见的体征和症状包括血压升高、心肺骤停、意识水平改变(从嗜睡到昏迷)、神志不清、头晕和肝酶升高。

用药过量的管理

SAVELLA没有特异性解毒剂，但如果出现血清素综合征，可以考虑特异性治疗(如使用赛heptadine和/或温度控制)。在急性用药过量的情况下，治疗应包括在任何药物过量管理中采用的一般措施。

确保气道、氧合和通气充足，监测心律和生命体征。不建议诱导呕吐。如有需要，可在进食后不久或有症状的患者进行大口径胃管洗胃，并给予适当的气道保护。由于SAVELLA没有特异性解毒剂，对于服用过量SAVELLA的患者，应尽快考虑对症护理和洗胃和活性炭治疗。

由于该药物的大量分布，强制利尿、透析、血液灌流和换血不太可能有益。

在处理用药过量时，要考虑多种药物联用的可能性。医生应考虑与中毒控制中心联系，以获得有关任何过量治疗的额外信息。经认证的毒物控制中心的电话号码列在physicians ans.com Desk Reference (PDR)中。

禁忌症

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

由于血清素综合征的风险增加，使用MAOIs用于SAVELLA治疗精神疾病或停止SAVELLA治疗后5天内是禁忌的。用于治疗精神疾病的MAOI停药后14天内使用SAVELLA也是禁忌剂量和给药方法，警告和注意事项]。

正在接受MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者开始使用SAVELLA也是禁忌，因为血清素综合征的风险增加[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

米那西普兰中枢疼痛抑制作用的确切机制及其改善人类纤维肌痛症状的能力尚不清楚。临床前研究表明，milnacpran是神经元去甲肾上腺素和血清素再摄取的有效抑制剂;milnacpran在体外抑制去甲肾上腺素的摄取，其效力比血清素高约3倍，而不直接影响多巴胺或其他神经递质的摄取。Milnacipran对血清素能受体(5-HT1-7)、α-和β-肾上腺素能受体、毒碱能受体(M1-5)、组胺受体(H1-4)、多巴胺受体(D1-5)、阿片受体、苯二氮卓受体和γ-氨基丁酸受体(GABA)均无显著亲和性。据推测，这些受体的药理活性与其他精神药物的各种抗胆碱能、镇静和心血管作用有关。

药效学

心脏电生理学

在一项双盲安慰剂和阳性对照平行研究中，88名健康受试者使用600 mg/天的SAVELLA(纤维肌痛推荐治疗剂量的3至6倍)测量了SAVELLA对QTcF间隔的影响。在基线和安慰剂调整后，最大平均QTcF变化为8 ms(双侧90% CI, 3-12 ms)。这种增加被认为没有临床意义。

药物动力学

米那西普兰口服后吸收良好，绝对生物利用度约为85%至90%。在治疗剂量范围内，对milnacpran的暴露成比例增加。它主要随尿液排出(55%)，终末消除半衰期约为6至8小时。稳态水平可在36至48小时内达到，并可根据单剂量数据进行预测。活性对映体d-milnacipran具有比l-对映体(4-6小时)更长的消除半衰期(8-10小时)。对映体之间没有相互转化。

吸收

SAVELLA在口服给药后被吸收，最大浓度(Cmax)在给药后2至4小时内达到。SAVELLA的吸收不受食物的影响。绝对生物利用度约为85% ~ 90%。

分布

健康受试者单次静脉给药后，milnacpran的平均分布体积约为400l。

血浆蛋白结合率为13%。

消除

新陈代谢

米那西普兰及其代谢物主要通过肾脏排泄排出。

排泄

口服¹⁴盐酸c - milnacpran，大约55%的剂量以不变的milnacpran形式从尿液中排出(24%为l- milnacpran, 31%为dmilnacpran)。l- milnacpran氨基甲酰- o -葡萄糖醛酸是尿中排泄的主要代谢物，约占剂量的17%;大约2%的剂量以d-milnacipran氨基甲酰- o -葡萄糖醛酸盐的形式通过尿液排出。大约8%的剂量作为n -去乙基milnacpran代谢物随尿液排出。

特定的人群

老年患者

老年(> 65岁)受试者的Cmax和AUC参数比年轻受试者高约30%，这是由于与年龄相关的肾功能下降。除非肾功能严重受损，否则不需要根据年龄调整剂量剂量和给药方法]。

男女患者

女性受试者的Cmax和AUC参数比男性受试者高约20%。没有必要根据性别调整剂量。

肾脏损害患者

对轻度(肌酐清除率[CLcr] 50-80 mL/min)、中度(CLcr 30-49 mL/min)、重度(CLcr 5-29 mL/min)肾功能损害受试者和健康受试者(CLcr > 80 mL/min)单次口服50mg SAVELLA后，评估Milnacipran药代动力学。轻度、中度和重度肾功能损害组AUC0-∞均值较健康组分别增加16%、52%和199%，终末消除半衰期分别增加38%、41%和122%。

轻度肾功能损害患者无需调整剂量。中度肾功能损害患者慎用。剂量调整对于严重肾功能损害患者是必要的剂量和给药方法]。

肝功能损害患者

对轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者和健康受试者单次口服50mg SAVELLA后，评估Milnacipran的药代动力学。健康受试者和轻中度肝功能损害受试者的AUC0-∞和T½相似。然而，严重肝功能损害的受试者AUC0-∞比健康受试者高31%，t1 / 2比健康受试者高55%。严重肝功能损害患者谨慎操作。

药物相互作用研究

体外研究

总的来说，milnacipran的浓度至少是临床试验中达到的浓度的25倍时，不会抑制人的CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，也不会诱导人的CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5酶系统，表明与这些酶代谢的药物相互作用的可能性很低。

体外研究表明，米那西普兰在人肝微粒体和肝细胞中的生物转化率较低。milnacipran与cdna表达的人CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4同工酶孵育后，也观察到低生物转化。

体内研究

本节中描述的药物相互作用研究是在健康成人受试者中进行的。

卡马西平-在SAVELLA (100mg /天)和卡马西平(200mg /天两次)联合给药后，milnacipran的药代动力学没有临床显著的变化。卡马西平或其环氧化物代谢物的药代动力学未因与SAVELLA共给药而发生变化。

氯丙咪嗪——在没有洗脱期的情况下，从氯丙咪嗪(75mg /天一次)切换到米那西普兰(100mg /天)不会导致米那西普兰的药代动力学发生临床显著变化。由于观察到从氯丙帕明切换到米那西普兰后不良事件(如欣快感和体位性低血压)的增加，建议在治疗切换期间对患者进行监测。

地高辛-在健康受试者多次给药后，SAVELLA (200 mg/天)和地高辛(0.2 mg/天Lanoxicaps)之间没有药代动力学相互作用。

氟西汀-从氟西汀(20mg，每天一次)，一种强CYP2D6抑制剂和中度CYP2C19抑制剂，切换到米那西普兰(100mg /天)，没有洗脱期，不影响米那西普兰的药代动力学。

锂-多次剂量的SAVELLA (100mg /天)不影响锂的药代动力学。

劳拉西泮-单剂量SAVELLA (50mg)和劳拉西泮(1.5 mg)之间没有药代动力学相互作用。

普瑞巴林——每天两次同时服用50毫克的米那西普兰和150毫克的普瑞巴林后，米那西普兰或普瑞巴林的稳态药代动力学没有临床显著的变化。

华法林-稳态米那西普兰(200mg /天)不影响华法林和s -华法林的药代动力学或单剂量25mg华法林的药效学(通过测量凝血酶原INR来评估)。华法林未改变SAVELLA的药代动力学。

动物毒理学和/或药理学

肝脏的影响

长期给药(2年)，给药剂量为15 mg/kg(0.6倍于MRHD (mg/m²))和更高剂量的大鼠显示，在肝酶没有任何变化的情况下，雄性大鼠的肝脏小叶中心空泡化和雄性和雌性大鼠的嗜酸性灶的发生率增加。这一发现的临床意义尚不清楚。在灵长类动物中，慢性(1年)给药剂量高达25mg /kg(以mg/m²为基础的MRHD的2倍)没有显示出类似的肝脏改变证据。

眼部的影响

长期(2年)给大鼠以15 mg/kg(0.6倍MRHD，以mg/m²为基础)和更高剂量的米那西普兰，显示眼睛角膜炎的发生率增加。对大鼠和灵长类动物为期一年的研究没有显示出这种反应。

临床研究

纤维肌痛的治疗

在两项针对成年患者(18-74岁)的双盲、安慰剂对照、多中心研究中，证实了SAVELLA治疗纤维肌痛的有效性。入选的患者符合美国风湿病学会(ACR)的纤维肌痛标准(3个月的广泛性疼痛史，18个特定压痛点中的11个或更多部位出现疼痛)。大约35%的患者有抑郁史。研究1持续6个月，研究2持续3个月。

与安慰剂相比，接受SAVELLA治疗的患者同时经历了至少30%的基线疼痛减轻(VAS)，并且根据患者整体评估(PGIC)，他们也将自己评为大幅改善或非常改善。此外，与安慰剂相比，更大比例的接受SAVELLA治疗的患者符合治疗反应标准，这是通过同时评估纤维肌痛疼痛(VAS)、身体功能(SF-36 PCS)和患者整体评估(PGIC)改善的复合终点来衡量的。

研究1:这项为期6个月的研究比较了SAVELLA 100mg和200mg与安慰剂的总日剂量。在100毫米视觉模拟评分(VAS)中，患者的最低平均基线疼痛评分≥50毫米，范围从0(“无痛”)到100(“最严重的疼痛”)。该试验的平均基线疼痛评分为69分。研究1的疗效结果总结于图1。

图1显示了从基线到3个月时间点获得不同程度疼痛改善的患者比例，并同时认为自己整体改善(PGIC评分为1或2)。未完成3个月评估的患者被分配为0%改善。与安慰剂组相比，更多的患者在SAVELLA治疗组经历了至少30%的基线疼痛减轻(VAS)，并认为自己整体改善(PGIC)。200 mg/天的SAVELLA治疗并不比100 mg/天的SAVELLA治疗带来更大的益处。

图1:患者达到不同程度的疼痛缓解，同时在PGIC上有很大或非常大的改善-研究1

研究2:这项为期3个月的研究比较了SAVELLA 100mg和200mg与安慰剂的总日剂量。在100- mm的VAS评分中，患者的最低平均基线疼痛评分≥40 mm，评分范围从0(“无疼痛”)到100(“最严重的疼痛”)。该试验的平均基线疼痛评分为65分。研究2的疗效结果总结于图2。

图2显示了从基线到3个月时间点获得不同程度疼痛改善的患者比例，并同时认为自己整体改善(PGIC评分为1或2)。未完成3个月评估的患者被分配为0%改善。与安慰剂组相比，更多的患者在SAVELLA治疗组经历了至少30%的基线疼痛减轻(VAS)，并认为自己整体改善(PGIC)。200 mg/天的SAVELLA治疗并不比100 mg/天的SAVELLA治疗带来更大的益处。

图2:患者达到不同程度的疼痛缓解，同时在PGIC上有很大或非常大的改善-研究2

在这两项研究中，一些认为自己总体上“非常”或“非常”改善的患者，在使用稳定剂量的SAVELLA治疗的第1周就经历了疼痛的减轻，并在整个研究中持续存在。

患者信息

SAVELLA®
(Sa-vel-la)
盐酸米那西普兰片

SAVELLA不用于治疗抑郁症，但它的作用类似于用于治疗抑郁症(抗抑郁药)和其他精神疾病的药物。

在您开始服用SAVELLA®之前，请阅读SAVELLA®随附的用药指南，并在每次重新补充之前阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。如果有什么你不明白或想了解更多，与你的医疗保健提供者谈谈。

关于SAVELLA，我应该知道的最重要的信息是什么?

SAVELLA和抗抑郁药药物可能会导致严重的副作用，包括:

1.自杀的想法或行为:

• SAVELLA和抗抑郁药物可能会增加一些儿童、青少年和年轻人在治疗的最初几个月或剂量改变时的自杀念头或行为。
• 抑郁症或其他严重的精神疾病是自杀想法或行为的最重要原因。注意这些变化，如果您注意到，请立即致电您的医疗保健提供者:
  • 情绪、行为、思想或感情方面的新的或突然的变化，尤指严重的变化
  • 当SAVELLA开始或剂量改变时，要特别注意这些变化。
  • 与你的医疗保健提供者保持所有的随访，如果你担心症状，在两次访问之间打电话。

如果出现以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让您担心的症状，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室:

• 企图自杀
• 采取危险行动
• 冲动
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 关于自杀或死亡的想法
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑或惊恐发作
• 烦躁不安的感到烦躁、不安、生气或易怒的
• 睡眠困难(失眠)
• 活动增加或说话超过正常水平
• 其他不寻常的行为或情绪变化

如果您有以下严重副作用的症状，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室:

2.5 -羟色胺综合征。这种情况可能危及生命，症状可能包括:

• 躁动、幻觉、昏迷或其他精神状态变化
• 肌肉协调问题抽搐(活跃的反应)
• 出汗或发烧
• 腹泻
• 肌肉僵硬
• 头晕
• 地震

症状如心跳加速，高或低血压SAVELLA的常见症状是恶心、呕吐和潮红。如果你出现了这些严重的症状，或者出现了上述血清素综合征的任何症状，请立即联系你的医疗保健提供者。

3.血压升高:血压或心率升高:SAVELLA可能会增加你的血压或心率。在开始使用SAVELLA治疗之前和治疗期间，请检查您的血压和心率。在服用SAVELLA之前，如果有，请告诉您的医疗保健提供者高血压或者心脏或血管的问题(心血管病）.

4.癫痫发作或抽搐。

5.肝脏问题。肝脏问题的症状可能包括:

• 瘙痒
• 右上腹部疼痛
• 尿色深
• 泛黄皮肤或眼睛泛黄
• 肝脏肿大
• 肝酶增加

6.血液中盐(钠)含量低。老年人患这种疾病的风险可能更大。症状可能包括:

• 头疼
• 虚弱或感觉不稳定
• 混乱，注意力不集中，思维或记忆有问题

7.异常出血:SAVELLA及其他类似药物(抗抑郁药)可能会增加出血或瘀伤的风险，特别是如果你服用血液稀释剂华法林(香豆素，Jantoven)，一种非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)或阿司匹林。

8.躁狂发作

• 大大增加了能量
• 严重的睡眠问题
• 赛车的想法
• 鲁莽的行为
• 非常宏大的想法
• 过度的快乐或烦躁
• 说话比平时多或快

9.排尿问题

• 尿流量减少
• 不能排尿

男性可能更容易出现这些症状，并可能在他们的睾丸或者有问题射精。

10.视力问题

• 眼睛疼痛
• 视力变化
• 眼内或眼周肿胀或发红

只有一些人有这些问题的风险。你可能需要进行眼部检查，看看你是否有风险，如果有，接受预防性治疗。

11.性问题(性功能障碍)。服用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，包括SAVELLA，可能会导致性问题。

男性的症状可能包括

• 延迟射精或不能射精
• 性欲减退
• 勃起或保持勃起的问题

女性的症状可能包括

• 性欲减退
• 延迟性高潮或者无法达到性高潮

如果您的性功能有任何变化，或者在SAVELLA治疗期间您对性问题有任何疑问或担忧，请咨询您的医疗保健提供者。你的医疗保健提供者可能会建议一些治疗方法。

在未与您的医疗保健提供者交谈之前，请勿停止使用SAVELLA。太快停用SAVELLA可能会导致症状，有些严重的症状包括:

• 焦虑、易怒或困惑
• 感到疲倦或睡眠困难
• 头痛，头晕，癫痫
• 电冲击就像耳鸣一样

什么是SAVELLA?

SAVELLA是一种用于管理的处方药纤维肌痛症。与你的医疗保健提供者讨论治疗纤维肌痛的风险以及不治疗的风险是很重要的。您应该与您的医疗保健提供者讨论所有治疗选择。

目前尚不清楚SAVELLA对儿童是否安全有效。

谁不应该服用SAVELLA?

如果你:不要服用SAVELLA:

• 服用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。如果您不确定是否服用了an，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师摩，包括抗生素linezolid。
  • 除非您的医疗保健提供者告诉您，否则不要在停药后5天内服用MAOI。
  • 如果您在过去14天内停止服用MAOI，除非您的医疗保健提供者告诉您，否则不要开始使用SAVELLA。
• 及时服用SAVELLA的患者可能会出现严重甚至危及生命的副作用。如果出现以下任何症状，请立即就医:
  • 高烧
  • 不受控制的肌肉痉挛
  • 肌肉僵硬
  • 心率或血压的快速变化
  • 混乱
  • 失去意识(昏倒)

在服用SAVELLA之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在开始使用SAVELLA之前，如果您有以下情况，请告知您的医疗保健提供者:

• 有心脏病或高血压吗
• 有肝脏问题
• 有肾脏问题
• 有或曾经有癫痫发作或抽搐
• 有双相情感障碍或躁狂
• 血液中钠含量低
• 有出血问题吗
• 喝酒。和你的医疗保健提供者谈谈你喝酒的频率和量。
• 还有其他疾病吗
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚SAVELLA是否会伤害您未出生的宝宝。

怀孕注册表:在怀孕期间服用SAVELLA的妇女有一个怀孕登记。登记的目的是收集有关您和您宝宝的健康信息。您可以与您的医疗保健提供者讨论如何参加此注册，也可以直接致电1-877-643-3010或访问www.savellapregnancyregistry.com。

• 正在哺乳或计划哺乳。SAVELLA可以进入你的母乳，可能会伤害你的宝宝。与您的医疗保健提供者讨论服用SAVELLA时喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。SAVELLA和一些药物可能会相互作用，可能不起作用，或者一起服用可能会导致严重的副作用。

您的医疗保健提供者或药剂师可以告诉您SAVELLA与其他药物一起服用是否安全。在未与您的医疗保健提供者协商之前，不要在服用SAVELLA期间开始或停止任何药物。

我该如何服用SAVELLA?

• 完全按照您的医疗保健提供者的建议服用SAVELLA。
• 你的医疗保健提供者会慢慢增加你的剂量，以找到最适合你的剂量。
  • 在治疗的第一天，您将按照规定服用1剂SAVELLA。
  • 在你第一次服药后，你的医疗保健提供者会告诉你服用多少，什么时候服用，通常是每天2次。
• 您可以带或不带食物服用SAVELLA。与食物一起服用SAVELLA可能会帮助你更好地忍受它。
• 如果你错过了一个剂量，跳过错过的剂量，并在你的正常时间服用下一个剂量。
• 告诉你的医疗保健提供者，如果你觉得你的情况没有改善，在SAVELLA治疗期间。
• 如果您服用了过多的SAVELLA，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。

服用SAVELLA时应该避免什么?

• 在您了解SAVELLA对您的影响之前，不要驾驶或操作机械。SAVELLA可能会降低你的警觉性，影响你的反应时间。

SAVELLA可能有哪些副作用?

SAVELLA可能会产生一些严重的副作用，包括:

• 参见“关于SAVELLA，我应该知道的最重要的信息是什么?”

SAVELLA最常见的副作用包括:

• 恶心想吐
• 头疼
• 便秘
• 头晕
• 睡眠问题
• 热平
• 增加出汗
• 呕吐
• 心律不齐(心慌）
• 心率增加
• 口干
• 高血压(高血压）

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

这些还不是SAVELLA可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存SAVELLA?

• 储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。

将SAVELLA和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于SAVELLA安全有效使用的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用SAVELLA。不要把SAVELLA给其他人，即使他们有同样的情况。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问为卫生专业人员编写的关于SAVELLA的信息。

咨询电话:1-800-678-1605或访问www.savella.com。

SAVELLA的原料是什么?

活性成分:milnacipran盐酸盐

活性成分:二碱性磷酸钙，聚维酮，羧甲基纤维素钙，胶体硅二氧化硅，硬脂酸镁和滑石粉。

膜层含有非活性成分:

12.5毫克片剂:FD&C蓝#2铝湖，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛

25mg片剂:聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛

50mg片剂:聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛

100mg片剂:FD&C红#40铝湖，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。