山地明

描述

环孢素(Cyclosporine)的活性成分是环孢素(Cyclosporine)多肽免疫抑制剂代理人由11人组成氨基酸。它是由细菌产生的代谢物真菌物种白僵菌妮维雅。

化学上，环孢素被命名为[R-[R*，R*-(E)]]-环(l-丙烯基-d -丙烯基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -二甲基-l -2-氨基-6-辛烯基-l -α-氨基丁基- n -甲基-l -亮基-l -甲基-l -亮基-l -戊烯基- n -甲基-l -亮基)。

Sandimmune®软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)有25毫克和100毫克两种。

每粒25毫克胶囊含有:

环孢素，USP.........25 mg
酒精、USP脱水 .................. 最大体积的12.7%

每粒100毫克胶囊含有:

环孢霉素,USP .........................100毫克
酒精、USP脱水 .................. 最大体积的12.7%

活性成分:玉米油、明胶、氧化铁红、亚油基大甘油酯、山梨醇和二氧化钛。也可能包含甘油。100mg胶囊可能含有氧化铁黄。

Sandimmune®口服液(环孢素口服液，USP)每瓶50毫升。

每毫升含有:

环孢霉素,USP .........................100毫克
酒精，博士。.......................... 12.5%溶解在一种橄榄油,博士Helv。/Labrafil M 1944 CS (polyoxyethylated oleic glycerides) vehicle which must be further diluted with milk, chocolate milk, or orange juice before oral administration.

山地明®注入(环孢素注射液，USP)可在5毫升无菌安瓿静脉(IV)给药。

每毫升含有:

环孢素，USP........................50 mg
Cremophor®EL (polyoxyethylated蓖麻油 )..........................650毫克
酒精，博士。......................................................... 32.9%氮 ............................................................................使用前必须用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液进一步稀释。

环孢素(又称环孢素A)的化学结构为

迹象

Sandimmune(环孢素)适用于预防肾、肝和心脏异体移植的器官排斥反应。它总是与肾上腺皮质类固醇一起使用。该药也可用于治疗以前用其他免疫抑制剂治疗的慢性排斥反应患者。

由于过敏反应的风险，应保留Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)给不能服用软明胶胶囊或口服溶液的患者。

剂量和给药方法

Sandimmune软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)和Sandimmune口服液(环孢素口服液，USP)

与Neoral软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)和Neoral口服溶液(环孢素口服溶液，USP)相比，Sandimmune软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)改性和Neoral口服溶液(环孢素口服溶液，USP)改性降低了生物利用度。Sandimmune和Neoral不是生物等效的，在没有医生监督的情况下不能互换使用。

Sandimmune(环孢素)的初始口服剂量应为移植前4至12小时，单次剂量为15mg /kg。虽然在大多数临床试验中使用的是14 - 18mg /kg的日单剂量，但很少有中心继续使用最高剂量，大多数中心倾向于使用较低的剂量。肾移植有使用更低初始剂量的趋势，在10至14毫克/公斤/天的范围内。最初的每日单剂量在术后持续1 - 2周，然后每周逐渐减少5%，维持剂量为5 - 10mg /kg/天。一些中心已经成功地将肾移植患者的维持剂量降至低至3mg /kg/天，而排异率没有明显上升。

(见血液浓度监测，见下文）

特定的人群

肾功能损害

环孢素经历最小的肾脏消除，其药代动力学似乎没有显着改变患者终末期肾病谁接受例行公事血液透析治疗(见临床药理学）.然而，由于其对肾脏有害处的潜在的(见警告)，建议仔细监测肾功能;如有指示，应减少环孢素的剂量。(见警告和预防措施）

肝损伤

严重的环孢素清除率可显著降低肝脏疾病病人(见临床药理学）.严重肝损害患者可能需要减少剂量以维持血药浓度在推荐的目标范围内。(见警告和预防措施）

儿科

在儿童使用中，可以使用与成人相同的剂量和给药方案，尽管在一些研究中，儿童需要和耐受的剂量高于成人。

建议使用肾上腺皮质激素辅助治疗。不同的泼尼松逐渐减少的剂量表似乎达到相似的结果。根据患者体重制定剂量计划，最初4天为2.0 mg/kg/天，1周后逐渐减少至1.0 mg/kg/天，2周后逐渐减少至0.6 mg/kg/天，1个月后逐渐减少至0.3 mg/kg/天，2个月后逐渐减少至0.15 mg/kg/天，作为维持剂量。另一个中心以200毫克的初始剂量开始，逐渐减少40毫克/天，直到达到20毫克/天。在此剂量2个月后，进一步减少至10mg /天。强的松的剂量必须根据临床情况进行调整。

为了使Sandimmune口服溶液(环孢素口服溶液，USP)更可口，口服溶液可以用牛奶稀释，巧克力牛奶或橙汁最好在室温下饮用。患者应避免频繁更换稀释剂。Sandimmune软明胶胶囊和口服液应按照一天中的时间和与膳食的关系，按照一致的时间表给药。

取下防护盖后，使用随附的剂量注射器从容器中取出规定量的环孢素，将溶液转移到一杯牛奶、巧克力牛奶或橙汁中。搅匀后马上喝。喝酒前不允许站立。最好使用玻璃容器，并用更多的稀释剂冲洗，以确保服用总剂量。使用后，将剂量注射器放回防护罩内。在使用前或使用后，不要用水或其他清洁剂冲洗剂量注射器。如果剂量注射器需要清洗，在恢复使用前必须完全干燥。以任何方式将水引入产品都会引起剂量的变化。

Sandimmune®注射液(环孢素注射液，USP)

仅限输液使用

注:Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)曾发生过敏反应。(见警告）

术前或术后不能服用Sandimmune软明胶胶囊或口服液的患者可以静脉注射(IV)浓缩液。Sandimmune注射液(cyclosporine Injection, USP)的剂量为口服剂量的1/3。Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)的初始剂量应在移植前4至12小时单次静脉注射，剂量为5至6mg /kg/天。术后继续每日单次给药，直到患者能够耐受软明胶胶囊或口服溶液。术后患者应尽快改用沙明明软性明胶胶囊或口服液。在儿科使用中，可以使用相同的剂量和给药方案，尽管可能需要更高的剂量。

兼职类固醇治疗是必须的。(见之前提到的。）

在使用前，应立即将静脉浓缩物1 mL沙孟纳注射液(环孢素注射液，USP)稀释在20 mL至100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，并在大约2至6小时内缓慢静脉输注。

稀释后的输液溶液应在24小时后丢弃。

静脉输注浓缩液中含有的Cremophor®EL(聚氧乙基化蓖麻油)可引起邻苯二甲酸盐剥离从聚氯乙烯。

注射用药物的在溶液和容器允许的情况下，药品在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。

血药浓度监测

一些研究中心发现环孢素血药浓度监测对病人管理很有用。虽然还没有固定的关系，但在一个连续375具尸体的系列中肾移植调整剂量，使高压液相色谱(HPLC)测定的全血24小时谷浓度达到100 ~ 200 ng/mL。

对血液浓度分析最重要的是所使用的化验类型。上述浓度是母体环孢素分子所特有的，与新环孢素分子直接相关单克隆特异性放射免疫测定(mRIA-sp)。非特异性测定法也可用于检测母体化合物分子及其各种代谢物。较早的研究经常引用使用非特异性测定法的浓度，大约是特异性测定法的两倍。检测结果不可互换，其使用应以其批准的标签为指导。如果采用血浆标本，浓度将随着从全血分离时的温度而变化。血浆浓度范围为全血浓度的1/ 2至1/5。请参阅个别化验标签的完整说明。此外，《移植程序》(1990年6月)载有立场文件和当年环孢素-治疗药物监测会议上达成的广泛共识。血药浓度监测不能代替肾功能监测或组织活检。

如何提供

Sandimmune®软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)

25 mg:椭圆形，粉红色，商标78/240。单位剂量30包胶囊3泡10胶囊的卡片 ....................................国防委员会0078-0240-15

100毫克长方形，灰白色玫瑰，78/241。单位剂量包装30粒胶囊，3个吸塑卡，每10粒...................国防委员会0078-0241-15

储存和分配

保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温］．

在打开单位剂量容器时可能会检测到气味，此后不久就会消散。这种气味不影响产品的质量。

Sandimmune®口服液(环孢素口服液，USP)

提供50毫升的瓶子，每毫升含有100毫克环孢素....................国防委员会0078-0110-22

提供用于配药的剂量注射器。

储存和分配

在原始容器中，温度低于30°C(86°F)。不要存放在冰箱里。防止受冻。一旦打开，必须在2个月内使用。

Sandimmune®注射液(环孢素注射液，USP)

静脉输注

提供5毫升无菌安瓿，每毫升含有50毫克环孢素，每盒10安瓿..................................国防委员会0078-0109-01

储存和分配

温度低于30°C(86°F)。避光。

仅限输液使用

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。

副作用

环孢素治疗的主要不良反应是肾功能不全，地震，多毛症，高血压、口香糖增生。

高血压

高血压，通常是轻度到中度，可能发生在大约50%的肾移植术后患者，大多数患者心脏移植手术病人。

肾小球毛细血管血栓

肾小球毛细血栓形成在使用环孢素治疗的患者中发现，并可能发展为移植物衰竭。的病理变化类似于在溶血性尿毒症综合征，包括肾微血管血栓形成，伴血小板纤维蛋白血栓使肾小球毛细血管和传入小动脉,microangiopathic溶血性贫血，血小板减少症肾功能下降。当移植后使用其他免疫抑制剂时，也观察到类似的结果。

低镁症

低镁症据报道，在一些，但不是全部，病人表现出抽搐时，环孢素治疗。尽管在正常受试者中进行的缺镁研究表明，低镁血症与神经系统疾病有关，但多种因素，包括高血压、大剂量甲基强的松龙、低胆固醇血症和与高血浆浓度环孢素相关的肾毒性似乎与低镁血症有关神经系统环孢素毒性的表现。

临床研究

在参与肾、心、肝移植临床试验的892例患者中，以下反应发生在3%或以上:

身体系统/不良反应	随机肾病患者		所有Sandiimmune (cyclosporine)患者
	山地明 (N = 227) %	硫唑嘌呤 (N = 228) %	肾脏 (N = 705) %	心 (N = 112) %	肝 (N = 75) %
泌尿生殖器的
肾脏功能障碍	32	6	25	38	37
心血管
高血压	26	18	13	53	27
抽筋	4	< 1	2	< 1	0
皮肤
多毛症	21	< 1	21	28	45
痤疮	6	8	2	2	1
中枢神经系统
地震	12	0	21	31	55
抽搐	3.	1	1	4	5
头疼	2	< 1	2	15	4
胃肠
牙龈增生	4	0	9	5	16
腹泻	3.	< 1	3.	4	8
恶心/呕吐	2	< 1	4	10	4
肝毒性	< 1	< 1	4	7	4
腹部不适	< 1	0	< 1	7	0
自主神经系统
感觉异常	3.	0	1	2	1
冲洗	< 1	0	4	0	4
造血
白血球减少症	2	19	< 1	6	0
淋巴瘤	< 1	0	1	6	1
呼吸
鼻窦炎	< 1	0	4	3.	7
杂项
男子女性型乳房	< 1	0	< 1	4	3.

以下反应发生在2%或更少的患者中:过敏反应，贫血，厌食症,困惑,结膜炎水肿发烧指甲易碎胃炎听力损失;打嗝，高血糖肌肉疼痛;消化性溃疡血小板减少症,耳鸣。

以下反应很少发生:焦虑、胸痛、便秘、抑郁、脱发、血尿关节疼痛;嗜睡口腔溃疡;心肌梗死盗汗;胰腺炎，瘙痒，吞咽困难，刺痛，上肢胃肠道出血，视力障碍，虚弱，体重下降。

停止治疗的肾移植患者

中止的理由	随机的病人		所有Sandimmune患者
	山地明 (N = 227) %	硫唑嘌呤 (N = 228) %	(N = 705) %
肾毒性	5.7	0	5.4
感染	0	0.4	0.9
功效不足	2.6	0.9	1.4
急性肾小管坏死	2.6	0	1.0
淋巴瘤/淋巴增殖性疾病	0.4	0	0.3
高血压	0	0	0.3
血液异常	0	0.4	0
其他	0	0	0.7

另外18名患者暂时停用环孢素(Sandimmune)，然后重新开始使用。

接受免疫抑制疗法(包括环孢素和含环孢素方案)的患者感染(病毒、细菌、真菌、寄生）.可发生全身性和局部感染。原有的感染也可能加重。已经报告了致命的结果。(见警告）

随机肾移植患者的感染并发症

并发症	山地明治疗 (N=227) %的并发症	标准治疗* (N=228) %的并发症
败血症	5.3	4.8
脓肿	4.4	5.3
全身真菌感染	２.２	3.9
局部真菌感染	７.５	9.6
巨细胞病毒	4.8	12.3
其他病毒感染	15.9	18.4
尿路感染	21.1	20.2
伤口及皮肤感染	7.0	10.1
肺炎	6.2	9.2
*部分患者同时接受ALG治疗。

Cremophor®EL(聚氧乙基化蓖麻油)已知会导致高脂血症和电泳异常的脂蛋白。这些影响在停止治疗后是可逆的，但通常不是停止治疗的理由。

上市后经验

肝毒性

肝毒性和肝损伤的病例包括胆汁淤积，黄疸，肝炎和肝衰竭;已经报告了严重和/或致命的结果。(见警告，肝毒性）

感染风险增加

的情况下JC病毒相关的进行性多灶性脑白质病（PML)，有时是致命的;和多瘤病毒有关肾病(PVAN)，特别是BK病毒导致移植物损失的报道。(见警告，多瘤病毒感染）

头痛，包括偏头痛

的情况下偏头痛已被报道。在某些情况下，患者无法继续使用环孢素，然而，应由治疗医生在仔细评估获益与风险后，做出是否停止治疗的最终决定。

下肢疼痛

下肢疼痛的孤立病例已报道与环孢素有关。下肢疼痛也被认为是钙调磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征(CIPS)的一部分，在文献中有描述。

药物的相互作用

药物和其他药物对环孢素药代动力学和/或安全性的影响

下面列举的所有药物都被充分证实与环孢素相互作用。此外，非甾体抗炎药(NSAIDs)与环孢素同时使用，特别是在脱水的情况下，可能会加剧肾功能障碍。在使用其他已知会损害肾功能的药物时应谨慎。(见警告，肾毒性）

可能加重肾功能障碍的药物

抗生素	抗肿瘤药	抗真菌	抗炎药	胃肠道代理	Immunosuppressives	其他药物
环丙沙星	美法仑	两性霉素B	azapropazon	西咪替丁	他克莫司	纤维酸衍生物(如贝扎贝特、非诺贝特)
庆大霉素		酮康唑	秋水仙碱	雷尼替丁		甲氨蝶呤
妥布霉素			双氯芬酸
甲氧苄啶和磺胺甲恶唑			甲氧萘丙酸
万古霉素			苏灵大

在与环孢素同时使用可能出现累加性或协同性肾损害的药物期间，应密切监测肾功能(特别是血清肌酐)。如果发生明显的肾功能损害，应考虑减少环孢素和/或联合用药的剂量或采用替代治疗。

环孢素被cyp3a同工酶广泛代谢，尤其是CYP3A4，是多药外排转运体P-的底物糖蛋白。已知各种药物通常通过抑制或诱导CYP3A4或p -糖蛋白转运蛋白或两者兼而有之来增加或降低血浆或全血环孢素浓度。应避免使用降低环孢素吸收的化合物，如奥利司他。适当调整沙门(环孢素)剂量以达到所需的环孢素浓度至关重要的当显著改变环孢素浓度的药物同时使用时。(见血药浓度监测）

增加环孢素浓度的药物

钙通道阻滞剂	抗真菌	抗生素	糖皮质激素	其他药物
地尔硫卓 nicardipine 维拉帕米	氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 伏立康唑	阿奇霉素 克拉霉素 红霉素 quinupristin / dalfopristin	甲基强的松龙	别嘌呤醇 胺碘酮 溴麦角环肽 秋水仙碱 达那唑 伊马替尼 胃复安 奈法唑酮 口服避孕药

HIV蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶抑制剂(例如，茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-450 3A，因此可能会增加环孢素的浓度，但是没有关于相互作用的正式研究。当这些药物同时使用时，应谨慎使用。

葡萄柚汁

葡萄柚和葡萄柚汁影响新陈代谢，增加血液中环孢素的浓度，因此应避免食用。

降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂

抗生素	抗惊厥药物	其他药物/膳食补充剂
萘夫西林 利福平	卡马西平 奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英	应用波生坦 octreotide 奥利司他 磺吡酮 terbinafine ticlopidine	圣约翰草

应用波生坦

在健康受试者中，波生坦(根据耐受性每12小时250至1000 mg)和环孢素(每12小时300 mg，持续2天，然后给药以达到200至250 ng/mL的Cmin)共给药7天，与单独给药环孢素相比，环孢素平均剂量标准化AUC、Cmax和谷浓度分别降低了约50%、30%和60%。(见也环孢素对其他药物或制剂的药代动力学和/或安全性的影响)应避免环孢素与波生坦合用。

Boceprevir

与单独给药相比，健康受试者同时给药boceprevir (800 mg，每日3次，连用7天)和环孢素(100 mg，单次给药)导致环孢素的平均AUC和Cmax分别增加约2.7倍和2倍。

Telaprevir

在健康受试者中，泰拉韦(每8小时750毫克，连续11天)与环孢素(第8天10毫克)联合给药，导致环孢素的平均剂量标准化AUC和Cmax分别比单独给药环孢素(单剂量100毫克)增加约4.5倍和1.3倍。

圣约翰草

有报道称环孢素和草药膳食补充剂圣约翰草之间存在严重的药物相互作用。据报道，这种相互作用可显著降低环孢素血药浓度，导致亚治疗水平、移植器官排斥反应和移植物丧失。

利福

已知利福布汀可增加细胞色素P-450系统代谢的其他药物的代谢。利法布汀与环孢素的相互作用尚未被研究。这两种药物同时使用时应小心。

环孢素对其他药物或制剂的药代动力学和/或安全性的影响

环孢素是CYP3A4和多种药物外排转运蛋白(如p -糖蛋白)的抑制剂，可能增加作为CYP3A4、p -糖蛋白或有机阴离子转运蛋白底物的药物的血浆浓度。

环孢素可降低地高辛、秋水仙碱、强的松龙、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和阿利基伦、波生坦、达比加群、瑞格列奈、非甾体抗炎药、西罗莫司、依托泊苷等药物的清除率。

看到其他药物的完整处方信息以获得进一步信息和具体建议。环孢素与其他药物或制剂合用的决定应由医疗保健提供者在仔细评估益处和风险后作出。

地高辛

一些服用地高辛的患者在开始使用环孢素几天内出现了严重的洋地黄毒性。如果地高辛与环孢素同时使用，应监测血清地高辛浓度。

秋水仙碱

有报道称环孢素可能增强秋水仙碱的毒性作用，如肌病和神经病变，特别是肾功能不全的患者。同时给药环孢素和秋水仙碱导致秋水仙碱血浆浓度显著增加。如果秋水仙碱与环孢素同时使用，建议减少秋水仙碱的剂量。

HMG Co-A还原酶抑制剂(他汀类药物)

文献报道了环孢素与洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及很少与氟伐他汀同时使用的肌毒性，包括肌肉疼痛和无力、肌炎和横纹肌溶解。当与环孢素同时使用时，应根据标签建议减少这些他汀类药物的剂量。对于有肌病体征和症状的患者或有严重肾损伤危险因素(包括继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭)的患者，他汀类药物治疗需要暂时停止或停止。

Repaglinide

环孢素可能增加瑞格列奈的血浆浓度，从而增加低血糖的风险。在12名健康男性受试者中，在环孢素初始剂量13小时后，口服两剂100 mg环孢素胶囊12小时，口服单剂0.25 mg瑞格列奈片(0.5 mg片的一半)，瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别增加1.8倍(范围:0.6至3.7倍)和2.4倍(范围:1.2至5.3倍)。对于同时服用环孢素和瑞格列奈的患者，建议密切监测血糖水平。

Ambrisentan

在健康受试者中，联合给药ambrisentan(每天5mg)和环孢素(最初每天两次，每次100 - 150mg，然后给药以达到Cmin 150 - 200ng /mL) 8天，与单独给药相比，ambrisentan的AUC和Cmax平均分别增加约2倍和1.5倍。当双布里森坦与环孢素合用时，双布里森坦的剂量不应滴定到推荐的最大日剂量。

蒽环霉素抗生素

高剂量的环孢素(例如，开始静脉注射剂量为16mg /kg/天)可能增加癌症患者对蒽环类抗生素(例如，阿霉素、米托蒽醌、柔红霉素)的暴露。

Aliskiren

环孢素改变阿利斯基仑的药代动力学，阿利斯基仑是p糖蛋白和CYP3A4的底物。在14名同时接受单剂量环孢素(200毫克)和减少剂量阿利克伦(75毫克)的健康受试者中，与单独接受阿利克伦相比，阿利克伦的平均Cmax增加了约2.5倍(90% CI: 1.96至3.17)，平均AUC增加了约4.3倍(90% CI: 3.52至5.21)。阿利斯克伦与环孢素联合用药可延长阿利斯克伦消除半衰期的中位数(26小时比43 ~ 45小时)和Tmax(0.5小时比1.5 ~ 2.0小时)。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报道值相当。在这些受试者中同时使用环孢素和阿力克伦也导致不良事件的数量和/或强度增加，主要是头痛、潮热、恶心、呕吐和嗜睡。不建议环孢素与阿力克仑同时使用。

应用波生坦

在健康受试者中，与第1天单独给药波生坦相比，波生坦和环孢素联合给药导致剂量标准化波生坦波谷浓度的时间依赖性平均增加(即，第1天约21倍，第8天2倍(稳态))。(见也药物和其他药物对环孢素药代动力学和/或安全性的影响)应避免环孢素与波生坦合用。

Dabigatran

环孢素对达比加群浓度的影响尚未正式研究。由于环孢素的P-gp抑制活性，达比加群和环孢素同时使用可能导致血浆达比加群浓度增加。应避免环孢素与达比加群合用。

保钾利尿剂

环孢素不应与保钾利尿剂一起使用，因为可能发生高钾血症。当环孢素与保钾药物(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂)、含钾药物以及富钾饮食的患者共同使用时，也需要谨慎。在这些情况下控制钾含量是可取的。

非甾体抗炎药(NSAID)相互作用

类风湿关节炎患者与非甾体抗炎药联合应用环孢素时，应密切监测临床状态和血清肌酐。(见警告）

据报道，环孢素与萘普生和舒林酸之间存在药效学相互作用，因为同时使用与肾功能的累加性下降有关^99米tc -二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基河马酸)多环芳烃清除。虽然同时服用双氯芬酸不会影响环孢素的血药浓度，但它与双氯芬酸血药浓度大约加倍有关，偶有肾功能可逆性下降的报道。因此，双氯芬酸的剂量应在治疗范围的低端。

甲氨蝶呤交互

初步数据表明，当甲氨蝶呤和环孢素共同应用于类风湿关节炎患者(N=20)时，甲氨蝶呤浓度(auc)增加了约30%，其代谢物7-羟基甲氨蝶呤的浓度(auc)降低了约80%。这种相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度似乎没有改变(N=6)。

西罗莫司

在西罗莫司与全剂量环孢素联合使用的研究中观察到血清肌酐升高。减少环孢素剂量后，这种效果通常是可逆的。同时联合使用环孢素可显著增加西罗莫司的血药浓度。为了尽量减少西罗莫司血药浓度的升高，建议在环孢素给药后4小时给予西罗莫司。

硝苯地平

硝苯地平与环孢素同时使用时有牙龈增生的报道。对于因环孢素副作用导致牙龈增生的患者，应避免同时使用硝苯地平。

甲基强的松龙

大剂量甲基强的松龙与环孢素同时服用时曾有惊厥的报道。

其他免疫抑制药物和制剂

银屑病患者接受其他免疫抑制剂或放射治疗(包括PUVA和UVB)不应同时接受环孢素，因为可能过度免疫抑制。

环孢素对活疫苗效力的影响

在环孢素治疗期间，接种疫苗可能效果较差。应避免使用活疫苗。

有关环孢素药物相互作用的更多信息，请联系诺华医疗事务部1-888-NOW-NOVA(1-888-669-6682)。

警告

肾，肝，心脏移植

(见黑框警告):大剂量使用沙门(环孢素)可引起肝毒性和肾毒性。

肾毒性

在Sandimmune(环孢素)治疗期间血清肌酐和BUN水平升高并不罕见。肾移植患者的这些升高并不一定表明排斥反应，在开始剂量调整之前必须对每位患者进行充分评估。

25%的肾移植病例、38%的心脏移植病例和37%的肝移植病例存在肾毒性。轻度肾毒性通常在移植后2至3个月出现，包括术前BUN和肌酐升高分别在35至45 mg/dl和2.0至2.5 mg/dl范围内停止下降。这些升高通常对剂量减少有反应。

移植后早期出现更明显的肾毒性，其特征是BUN和肌酐迅速升高。由于这些事件类似于排斥事件，必须小心区分它们。这种形式的肾毒性通常对Sandimmune(环孢素)剂量减少有反应。

虽然目前还没有找到能够可靠地区分移植肾排斥反应和药物毒性的具体诊断标准，但许多参数与其中一种或另一种有显著关联。然而，应该注意的是，高达20%的患者可能同时存在肾毒性和排斥反应。

参数	肾毒性	拒绝
历史	供者> 50岁或低血压肾保存时间延长吻合时间延长伴肾毒性药物	再移植患者
临床	通常产后6周以上b延长初始功能丧失(急性肾小管坏死)	通常产后小于4周b发热> 37.5℃
实验室	血清CyA谷值> 200ng /mL Cr逐渐升高(< 0.15 mg/dL/d)一个Cr平台< 25%高于基线BUN/Cr≥20	体重增加> 0.5 kg移植物肿胀和压痛日尿量减少> 500 mL(或50%)血清CyA谷水平< 150 ng/mL Cr快速升高(> 0.3 mg/dL/d)一个Cr > 25%高于基线BUN/Cr < 20
活组织检查	动脉病变(内侧肥大)一个(如透明质病、结节沉积、内膜增厚、内皮空泡化、进行性瘢痕形成)	Endovasculitisc(扩散一个(动脉内膜炎、坏死、硬化)
	肾小管萎缩，等距空泡化，孤立钙化轻微水肿轻度局灶性浸润c弥漫性间质纤维化，常呈条纹状	小管炎伴红细胞b和白细胞b铸型，部分不规则空泡，间质水肿c和出血b弥漫性中度至重度单个核浸润d肾小球炎(单核细胞)c
愿望细胞学	CyA沉积在管状细胞和内皮细胞中	炎性浸润包括单核吞噬细胞、巨噬细胞、淋巴母细胞和活化的t细胞
	小管细胞精细等距空泡化	这些细胞强烈表达HLA-DR抗原
尿液细胞学	具有空泡化和颗粒化的管状细胞	变性小管细胞、浆细胞和淋巴细胞> 20%
测压法超声	囊内压< 40mmhgb接枝截面积不变	囊内压> 40mmhgb移植物横截面积增大，AP直径≥横径
磁共振成像	正常的外观	皮质-髓交界处明显缺失，肿胀，副瘤图像强度接近腰肌，肺门脂肪缺失
放射性核素扫描	灌注正常或普遍减少小管功能下降(131I-hippuran) >灌注减少(99米Tc二乙三胺五醋酸)	斑块性动脉血流灌注减少>小管功能下降铟111标记血小板或胶体Tc-99m摄取增加
治疗	对Sandimmune®(环孢素)减少的反应	对类固醇或抗淋巴细胞球蛋白增加有反应
一个P < 0.05;bP < 0.01;cP < 0.001;dP < 0.0001

慢性进行性环孢素相关肾毒性的一种形式，其特征是肾功能的连续恶化和肾脏的形态改变。尽管减少或停止环孢素治疗，仍有5%至15%的移植受者血清肌酐升高未见降低。这些患者的肾脏活组织检查将显示肾上皮性贫血间质小管纤维化萎缩。此外，中毒性小管病变，小管周围毛细血管交通拥堵可出现小动脉病变和条纹状间质纤维化伴小管萎缩。虽然这些形态学改变都不是完全特异性的，但慢性进行性环孢素相关肾毒性的组织学诊断需要这些证据。

当考虑到慢性肾毒性的发展时，值得注意的是，一些作者已经报道了间质纤维化的出现与较高的累积剂量或持续高循环谷浓度的环孢素之间的关联。在移植后的前6个月尤其如此，因为此时剂量往往最高，而且在肾受体中，器官似乎最容易受到环孢素的毒性作用。这些患者发生间质纤维化的其他因素必须包括，延长灌注时间,温暖缺血时间，以及急性毒性发作，急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及其与肾功能的关系尚未确定。

任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要经常调整剂量。持续高升高的患者包子而肌酐对剂量调整无反应者，应考虑改用其他免疫抑制治疗。在严重和持续拒绝的情况下，最好允许肾移植而不是增加Sandimmune(环孢素)的剂量到很高的水平，试图扭转排斥反应。

由于潜在的加性或协同性肾功能损害，当与其他可能损害肾功能的药物合用时应谨慎。(见预防措施:药物的相互作用）

血栓性微血管病

偶尔患者会出现血小板减少综合征和微血管病溶血性贫血，这可能导致移植物失败。血管病变可在没有排斥反应的情况下发生，并伴有移植物内血小板消耗旺盛铟111个标记血小板研究。无论是发病机理这种综合症的治疗方法也不清楚。虽然决议在减少或停用环孢素(Sandimmune)和1)给予链激酶和肝素钠或2)血浆置换，这似乎取决于早期发现的铟111标记血小板扫描。(见不良反应）

血钾过高

重要的血钾过高(有时与高绿血症代谢有关酸中毒),高尿酸血偶见于个别患者。

肝毒性

肝毒性和肝损伤，包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝功能衰竭的病例已被报道在使用环孢素的患者中。大多数报告包括有明显合并症、潜在疾病和其他混杂因素的患者，包括感染并发症和药物治疗肝毒素的的潜力。在某些情况下，主要是移植患者，已经报道了致命的结果(见不良反应，上市后经验）

在临床试验中，环孢素治疗的患者出现肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高:肾移植4%，心脏移植7%，肝移植4%。这通常在治疗的第一个月使用高剂量的环孢素时注意到。化学浓度的升高通常随着剂量的减少而降低。

恶性肿瘤

与接受其他免疫抑制剂的患者一样，接受Sandimmune(环孢素)的患者患淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤肿瘤)的风险增加。增加的风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用特定药物无关。因为过度压制的危险免疫系统由于环孢素也会增加感染的易感性，所以除了肾上腺皮质类固醇外，不应与其他免疫抑制剂一起使用。环孢素与其他免疫抑制剂联合使用的有效性和安全性尚未确定。有些恶性肿瘤可能是致命的。接受环孢素治疗的移植患者发生严重感染并导致死亡的风险增加。

严重的感染

接受免疫抑制剂(包括Sandimmune)治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染(包括机会性感染)的风险增加。这些感染可能导致严重甚至致命的后果黑框警告,不良反应）.

多瘤病毒感染

接受免疫抑制剂(包括Sandimmune)的患者发生机会性感染(包括多瘤病毒感染)的风险增加。移植患者的多瘤病毒感染可能会造成严重的，有时甚至是致命的后果。这些包括JC病毒相关的进展性病例多病灶的白质脑病(PML)和多瘤病毒相关性肾病(PVAN)，特别是由于BK病毒感染，已在接受环孢素治疗的患者中观察到。

PVAN与严重的结果相关，包括肾功能恶化和肾移植丢失不良反应/上市后经验）.患者监测可能有助于发现有PVAN风险的患者。

在使用环孢素治疗的患者中有PML病例的报道，PML有时是致命的，通常表现为轻偏瘫，冷漠，困惑，认知缺陷,共济失调。PML的危险因素包括免疫抑制治疗和免疫功能损害。在免疫抑制的患者中，医生应考虑PML鉴别诊断在报告神经症状并咨询a的患者中神经学家应考虑临床指征。

应考虑减少发生PML或PVAN的移植患者的总免疫抑制。然而，免疫抑制降低可能会使移植物处于危险之中。

神经毒性

有报道称，成人和儿童患者接受环孢素治疗，特别是与大剂量甲基强的松龙联合使用时发生惊厥。

脑病,包括后可逆性脑病综合征(PRES)在上市后报告和文献中都有描述。表现包括意识受损、抽搐、视觉障碍(包括失明)、运动功能丧失、运动障碍和精神障碍。在许多情况下，更改白质已通过影像技术和病理标本检测到。诱发因素如高血压、低镁血症、低胆固醇血症、大剂量皮质类固醇、高环孢素血药浓度等移植物抗宿主病在许多但不是所有报告的病例中都有发现。大多数病例的变化在停用环孢素后是可逆的，在一些病例中，减少剂量后出现改善。似乎病人接受肝脏移植手术比接受肾移植的患者更容易患脑病。环孢素引起的神经毒性的另一种罕见表现是视神经盘水肿包括乳头状水肿，可能伴有视力障碍，继发于良性的颅内高血压。

具体的赋形剂

过敏反应

很少(约千分之一)，患者接受沙迪蒙注射液(环孢素注射液，USP)发生过敏反应。虽然这些反应的确切原因尚不清楚，但据信是由于Cremophor EL(聚氧乙基化蓖麻油)作为静脉注射制剂的载体。这些反应包括面部和上半身潮红胸腔非心源性肺水肿伴急性呼吸窘迫呼吸困难，喘息，血压变化，以及心动过速。一名患者在呼吸停止后死亡吸入性肺炎。在某些情况下，停止输注后反应消退。

接受Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)的患者应在开始输注后至少30分钟内持续观察，此后应频繁观察。如果发生过敏反应，应停止输注。床边应备有1:1000的肾上腺素水溶液，并提供氧气。

不含聚氧乙基蓖麻油的软明胶胶囊或口服液未见过敏反应的报道。事实上，出现过敏反应的患者随后用软明胶胶囊或口服液治疗，没有发生过敏反应。

酒精(乙醇)

酒精含量(见描述对于应避免或尽量减少酒精摄入的患者，例如孕妇或哺乳期妇女，患有肝病或其他疾病的患者，应考虑使用沙莫那癫痫比如酗酒患者或儿科患者对于体重70公斤的成年人，每日最大口服剂量约为1克酒精的浓度，约为标准饮料中酒精含量的6%每日静脉注射的剂量大约相当于标准饮料中酒精含量的15%。

在与肾毒性药物一起使用Sandimmune(环孢素)时应小心。(见预防措施）

从Neoral到Sandimmune的转换

由于Sandimmune(环孢素)与Neoral不具有生物等效性，因此以1:1的比例(mg/kg/天)从Neoral转化为Sandimmune(环孢素)可能导致较低的环孢素血药浓度。从Neoral到Sandimmune(环孢素)的转换应在加强血药浓度监测的情况下进行，以避免潜在的剂量不足。

预防措施

一般

患者吸收不良可能难以达到治疗浓度的沙明明软明胶胶囊或口服液。

高血压

高血压是Sandimmune(环孢素)治疗的常见副作用。(见不良反应)轻度或中度高血压比重度高血压更常见，发病率随着时间的推移而降低。抗高血压可能需要治疗。任何一种常见的降压药都可以控制血压。然而，由于环孢素可能导致高钾血症，钾-不应使用利尿剂。虽然钙拮抗剂是治疗环孢素相关性高血压的有效药物，但应注意与环孢素的干扰新陈代谢可能需要调整剂量。(见药物的相互作用）

疫苗接种

在使用环孢素治疗期间，疫苗接种可能是效果较差而使用活的吗减毒疫苗应该避免。

实验室测试

肾和肝功能应通过测量BUN、血清肌酐、血清胆红素和肝酶来反复评估。

致癌、诱变和生育障碍

没有证据表明环孢素具有致突变性或产生畸形的在适当的测试系统中的效果。在对大鼠的生殖研究中，只有在剂量水平对水坝有毒时才会出现不良影响。(见怀孕）

在雄性和雌性大鼠和小鼠中进行了致癌性研究。在为期78周的小鼠研究中，在1、4和16 mg/kg/天的剂量下，发现了统计学上显著趋势的证据淋巴细胞女性出现淋巴瘤，中等剂量男性出现肝细胞癌的发生率明显超过控制值。在24个月的大鼠研究中，在0.5、2和8 mg/kg/天的低剂量水平下，胰岛细胞腺瘤的发生率明显超过对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤与剂量无关。

在雄性和雌性大鼠的研究中没有发现生育能力的损害。

环孢素未被发现有诱变/基因毒性艾姆斯测试V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠染色体畸变试验骨髓，老鼠占主导地位的致命的dna修复试验精子来自治疗过的老鼠。最近的一项研究分析了环孢素在人淋巴细胞中诱导姐妹染色单体交换(SCE)的作用在体外表明在该系统中高浓度时具有积极作用(即诱导SCE)。在两项已发表的研究中，家兔在子宫内暴露于环孢素(10 mg/kg/天皮下注射)，结果显示肾单位数量减少肥大，全身性高血压和进行性肾功能不全，直至35周龄。妊娠大鼠静脉注射12mg /kg/天环孢素(人静脉注射推荐剂量的两倍)，其胎儿的发病率增加室间隔缺损。这些发现尚未在其他物种中得到证实，它们与人类的相关性尚不清楚。

增加的发病率恶性肿瘤是公认的并发症器官移植受者免疫抑制的研究。最常见的肿瘤形式是非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。环孢素受体发生恶性肿瘤的风险高于正常健康人群，但与接受其他免疫抑制疗法的患者相似。据报道，减少或停止免疫抑制可能导致病变回归。

怀孕

妊娠丙类

动物研究表明，对大鼠和兔子有生殖毒性。在口服环孢素的标准试验系统中(大鼠每日口服17mg /kg，家兔每日口服30mg /kg)，没有证据表明存在致突变或致畸作用。已证明，当给药剂量为人剂量的2-5倍时，对大鼠和家兔具有胚胎和胎儿毒性。在毒性剂量下(大鼠30 mg/kg/天，家兔100 mg/kg/天)，Sandimmune口服液(环孢素口服液，USP)具有胚胎和胎儿毒性，显示出产前和产后死亡率增加，胎儿体重减少以及相关的骨骼发育迟缓。在耐受良好的剂量范围内(大鼠高达17mg /kg/天，家兔高达30mg /kg/天)，Sandimmune口服液(环孢素口服液，USP)被证明没有任何胚胎致死或致畸作用。

在孕妇中没有充分和良好的对照研究，因此，除非对母亲的潜在益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，否则怀孕期间不应使用Sandimmune(环孢素)。

在接受免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者中，发生早产是增加了。以下数据代表了116例妊娠期间接受环孢素治疗的妇女的妊娠报告结果，其中90%是移植患者，其中大多数在整个妊娠期接受环孢素治疗。由于大多数患者没有前瞻性识别，结果可能偏向于负面结果。唯一一致的异常模式是早产(妊娠期28至36周)和低出生体重的胎龄。将Sandimmune(环孢素)对这些妊娠的影响与其他免疫抑制剂、潜在的母体疾病或移植环境的其他方面的影响区分开来是不可能的。16例胎儿流产。大多数怀孕(85 / 100)伴有疾病;包括,子痫前期，惊厥早产;分开胎盘,羊水过少，Rh不相容以及胎儿胎盘功能障碍。早产发生率为47%。5年报告7例畸形可行的婴儿和2例胎儿丢失。28%的婴儿是这样小于胎龄。新生儿并发症发生率为27%。在一份对23名儿童随访4年的报告中，出生后发育正常。关于妊娠期使用环孢素的更多信息可从诺华制药公司获得。

对在子宫内暴露于环孢素的儿童的数量有限的观察是可用的，直到大约7岁。这些儿童的肾功能和血压正常。

孕妇也应考虑到Sandimmune配方的酒精含量。(见警告，特殊的辅料）

哺乳期妇女

母乳中含有环孢素。由于服用Sandimmune的哺乳婴儿可能发生严重的药物不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。沙门含有乙醇。人乳中乙醇的含量与母体血清中乙醇的含量相似，如果乙醇存在于母乳中，则会被哺乳中的婴儿口服吸收。(见警告）

儿童使用

虽然没有在儿童中进行充分和良好控制的研究，但6个月大的患者已经接受了该药物，没有异常的不良反应。

老年使用

Sandimmune(环孢素)的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

过量

过量用药的经验很少。由于沙门尼软性明胶胶囊或口服液吸收缓慢，强行吸收呕吐和胃给药后2小时内可进行灌洗。可能会出现短暂的肝毒性和肾毒性，停药后应该会消失。口服剂量高达10g(约150mg /kg)的环孢素已被耐受，临床后果相对较小，如呕吐、嗜睡、头痛、心动过速，少数患者出现中度严重、可逆的肾功能损害。然而，严重的中毒症状已报道后意外过量注射环孢素早产儿。一般支援措施及有症状的治疗在所有过量用药的情况下都应遵循。环孢素在很大程度上不能透析，木炭血液灌流也不能很好地清除。小鼠口服LD50为2329 mg/kg，大鼠口服LD50为1480 mg/kg，家兔口服LD50 > 1000 mg/kg。小鼠静脉注射(IV) LD50为148 mg/kg，大鼠104 mg/kg，家兔46 mg/kg。

禁忌症

Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)禁忌用于对Sandimmune(环孢素)和/或Cremophor®EL(聚氧乙基化蓖麻油)过敏的患者。

临床药理学

环孢素是一种强效药免疫抑制剂动物中哪一种能延长生存同种异体的移植包括皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠和肺。环孢素已被证明能抑制一些体液免疫力在更大程度上，细胞介导的反应，比如同种异体移植物排斥反应，迟发性超敏反应，实验性过敏脑脊髓炎,弗氏辅助关节炎以及多种器官的移植物抗宿主病。

在使用环孢素的男性中，成功的进行了肾、肝和心脏同种异体移植。

环孢素的确切作用机制尚不清楚。实验证据表明，环孢素的有效性是由于特异性和可逆性的抑制免疫活性的淋巴细胞处于g0或g1期细胞周期。t淋巴细胞被优先抑制。的辅助细胞是主要的目标，虽然T-suppressor细胞也可能被压制。环孢素也抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素2或t细胞生长因子(TCGF)

对吞噬功能无影响(酶分泌变化未改变，粒细胞趋化迁移，巨噬细胞迁移，碳清除在活的有机体内)或肿瘤细胞(生长速度，转移)可在动物体内检测到。环孢素在动物模型或人体中不会引起骨髓抑制。

环孢素的吸收胃肠道是不完整和可变的。血液和血浆中的浓度峰值(Cmax)在3.5小时左右达到。Cmax和血浆或血药浓度/时间曲线下面积(AUC)随给药剂量增加而增加;对于血液，在0到1400毫克之间呈曲线(抛物线)关系。通过一种特定的测定方法，血浆Cmax约为1.0 ng/mL/mg，血液Cmax约为2.7 ~ 1.4 ng/mL/mg(低至高剂量)。与静脉输注相比，根据2例患者的结果，口服溶液的绝对生物利用度约为30%。沙孟纳软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)的生物利用度与沙孟纳口服液(环孢素口服液，USP)相当。

环孢素主要分布在血容量外。在血液中，其分布与浓度有关。血浆中约33% ~ 47%，淋巴细胞中约4% ~ 9%，粒细胞中约5% ~ 12%，红细胞中约41% ~ 58%。高浓度时，由白细胞红细胞变得饱和。在血浆中，约90%与蛋白质结合，主要是脂蛋白。

环孢素在血液中的处置是双相的，终末半衰期约为19小时(范围:10至27小时)。消除主要是胆只有6%的剂量通过尿液排出。

环孢素被广泛代谢，但没有主要的代谢途径。只有0.1%的剂量以不变的药物形式从尿液中排出。在人类尿液中表征的15种代谢物中，9种已被指定结构。主要的途径是2的c - γ-碳羟基化亮氨酸残基，邻碳羟基化和环醚的形成(双键氧化)在侧链氨基酸3-羟基- n,4-二甲基- l- 2-氨基-6-辛酸和n -甲基亮氨酸残基的n -去甲基化。环的水解肽上述代谢物的连锁或偶联似乎不是重要的生物转化途径。

特定的人群

肾功能损害

在一项对4名终末期肾病患者(肌酐清除率< 5mL/min)进行的研究中，在血液透析结束时，静脉输注3.5 mg/kg环孢素超过4小时，导致平均分布容积(Vdss)为3.49 L/kg，全身清除率(CL)为0.369 L/hr/kg。该系统CL (0.369 L/hr/kg)约为历史正常肾功能对照者环孢素平均系统CL (0.56 L/hr/kg)的三分之二。在5例肝移植患者中，血液透析前后环孢素的平均清除率分别为463 mL/min和398 mL/min。透析液中回收的环孢素剂量不到1%。

肝损伤

环孢素被肝脏广泛代谢。由于严重肝功能损害可能导致环孢素暴露量显著增加，因此在这些患者中可能需要减少环孢素的剂量。

患者信息

应告知患者，环孢素配方的任何改变都应谨慎进行，并且只能在医生的监督下进行，因为这可能导致需要改变剂量。

患者在服药期间应被告知重复实验室检查的必要性。应给予她们仔细的剂量说明，告知她们怀孕期间的潜在风险，并告知她们怀孕的风险增加瘤形成。

使用环孢素口服溶液及其随附注射器进行剂量测量的患者应注意在使用前或使用后不要冲洗注射器。以任何方式将水引入产品都会引起剂量的变化。