Rythmol老

描述

RYTHMOL SR(盐酸普罗帕酮)是一种抗心律失常药物，以225、325和425 mg的缓释胶囊口服。

盐酸普罗帕酮化学性质为2′-[2-羟基-3-(丙胺)-丙氧基]-3-苯基盐酸丙酚酮，分子量为377.92。分子式是C₂₁H₂₇没有_3.•盐酸。

普罗帕酮HC1在结构上与β阻断剂有一些相似之处。HC1普罗帕酮的结构式如下:

普罗帕酮HC1呈无色结晶或白色结晶粉末，味道很苦。微溶于水(20℃)、氯仿和乙醇。Rythmol SR胶囊由2x2 mm的圆柱形微片填充，内含普罗帕酮和以下非活性成分:消泡剂、明胶、羟丙纤维素、红氧化铁、硬脂酸镁、虫胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂和二氧化钛。

迹象

RYTHMOL SR可延长无结构性心脏病的发作性(最有可能是阵发性或持续性)房颤患者的症状性房颤(AF)复发时间。

使用注意事项

• RYTHMOL SR在永久性房颤患者或仅心房扑动或阵发性室上性心动过速(PSVT)患者中的应用尚未得到评估。房颤期间不要使用RYTHMOL SR来控制心室率。
• 一些经普罗帕酮治疗的心房扑动患者出现1:1传导，导致心室率升高。建议同时使用增加房室不应期的药物。
• 普罗帕酮对死亡率的影响尚未确定[见]黑框警告]。

剂量和给药方法

RYTHMOL SR可与食物一起服用或不服用。不要粉碎或进一步分割胶囊的内容物。

RYTHMOL SR的剂量必须根据反应和耐受性单独滴定。以RYTHMOL SR 225 mg开始治疗，每12小时给药一次。剂量可至少每隔5天增加至325毫克，每12小时给药一次。如果需要额外的治疗效果，RYTHMOL SR的剂量可以增加到425 mg，每12小时给药一次。

对于肝功能损害或QRS复合物明显增宽或二度或三度房室传导阻滞的患者，可考虑减少剂量。

细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制和细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)缺乏或CYP2D6抑制联合使用普罗帕酮可显著增加普罗帕酮浓度，从而增加心律失常原和其他不良事件的风险。因此，避免RYTHMOL SR与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

RYTHMOL SR(盐酸普罗帕酮)胶囊为白色，不透明，硬明胶胶囊，含有225毫克，325毫克或425毫克盐酸普罗帕酮。225毫克的强度用红色标记GS EUG，后面跟着225。325毫克的强度以红色标记，GS F1Y后面跟着325，并且在身体周长的Â三分之三处也有一条红色带。425毫克的强度用红色印着GS UY2和425，在身体周长的3 / 4 Â周围也有3个红色带。

储存和处理

RYTHMOL SR(盐酸普罗帕酮)胶囊提供白色，不透明，硬明胶胶囊含有225毫克，325毫克，或425毫克盐酸普罗帕酮。225毫克的强度用红色标记GS EUG，后面跟着225。325毫克的强度用红色印着GS F1Y，后面跟着325，在身体周长的Â三分之三处也有一条红色带。425毫克的强度用红色印着GS UY2和425，在身体周长的3 / 4 Â周围也有3个红色带。

胶囊强度	60计数瓶NDC
225毫克	0173-0823-18
325毫克	0173-0824-18
425毫克	0173-0826-18

存储

保存在25°C(77°F);远足允许在15°C至30°C(59°F至86°F)。分配在一个紧密的容器。

制造:葛兰素史克，研究三角公园，NC 27709。修订日期:2018年11月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

下面描述的数据反映了126例患者暴露于RYTHMOL SR 225 mg每日两次，135例患者暴露于RYTHMOL SR 325 mg每日两次，136例患者暴露于RYTHMOL SR 425 mg每日两次，126例患者暴露于安慰剂长达39周(平均:在美国进行的一项安慰剂对照试验(RAFT)中，最常见的不良事件报告(大于5%且大于安慰剂)排除那些与药物使用不合理相关或与治疗条件相关的不良事件，包括头晕、心悸、胸痛、呼吸困难、味觉障碍、恶心、疲劳、焦虑、便秘、上呼吸道感染、水肿和流感。因不良事件而停药的频率为17%，在治疗的前14天停药率最高。

在任何RAFT普罗帕酮SR治疗组中，心脏相关不良事件的发生率大于或等于2%，普罗帕酮组比安慰剂组更常见，不包括人群中常见的不良事件和与药物治疗不可能相关的不良事件，包括:心绞痛、心房扑动、一级房室传导阻滞、心动过缓、充血性心力衰竭、心脏杂音、水肿、呼吸困难、罗音、喘鸣，且心脏活性药物水平高于治疗水平。

普罗帕酮可延长房性和室性心律失常患者的PR和QRS间期。QRS间期的延长使得很难解释普罗帕酮对QT间期的影响[见]临床药理学]。

非心脏相关不良事件发生在任何RAFT普罗帕酮SR治疗组中大于或等于2%的患者中，并且普罗帕酮比安慰剂更常见，不包括人群中常见的不良事件和与药物治疗无关的不良事件，包括:视力模糊、便秘、腹泻、口干、胀气、恶心、呕吐、疲劳、虚弱、上呼吸道感染、血碱性磷酸酶增高、血尿、肌无力、头晕(不包括眩晕)、头痛、味觉障碍、震颤、嗜睡、焦虑、抑郁、淤血。

在不良反应发生率方面，年龄和性别没有显著的临床差异。根据种族来评估不良事件的非白种人患者太少。

在任何一种ERAFT中，不良事件发生在2%或更多的患者中临床研究]普罗帕酮SR治疗组，以上未列出的包括:左束支阻滞、右束支阻滞、传导障碍、窦性心动过缓、低血压。

普罗帕酮临床试验报告的其他不良事件尚未在处方信息的其他地方列出，包括以下不良事件，按身体系统和首选术语分列。

血液和淋巴系统

贫血、淋巴结病、脾功能紊乱、血小板减少症。

心脏

不稳定型心绞痛、心房肥厚、心脏骤停、冠状动脉疾病、心动过速、心肌梗死、结性心律失常、心悸、心包炎、窦房传导阻滞、窦性骤停、窦性心律失常、室上性心动过速、室性心动过速、室性肥厚。

耳朵和迷宫

听力受损，耳鸣，眩晕。

眼睛

眼部出血，眼部炎症，眼睑下垂，瞳孔缩小，视网膜障碍，视力下降。

胃肠

腹胀、腹痛、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、嗳气、胃炎、胃食管反流病、牙龈出血、舌炎、舌痛、牙痛、口臭、肠梗阻、黑黑、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、直肠出血、喉咙痛。

一般疾病和行政现场条件

胸痛、热感、出血、乏力、疼痛、发热。

肝胆管的

肝肿大。

调查

心音异常，脉搏异常，颈动脉瘀伤，血氯降低，血压降低，血钠降低，血红蛋白降低，中性粒细胞计数降低，血小板计数降低，凝血酶原水平降低，红细胞计数降低，体重减轻，存在糖尿，谷丙转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，血胆红素升高，血胆固醇升高，血肌酐升高，血糖升高，血乳酸脱氢酶增高，血压增高，血催乳素增高，血甘油三酯增高，血尿素增高，血尿酸增高，嗜酸性粒细胞增高，谷氨酰基转移酶增高，单核细胞增高，前列腺特异性抗原增高，凝血酶原增高，体重增高，白细胞增高，尿酮，尿蛋白尿。

新陈代谢与营养

厌食症，脱水，糖尿病，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，低钾血症。

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼

关节炎，滑囊炎，胶原血管疾病，肋软骨炎，关节紊乱，肌肉痉挛，肌肉痉挛，肌痛，颈痛，颌痛，坐骨神经痛，肌腱炎。

神经系统

健忘症、共济失调、平衡障碍、脑损伤、脑血管意外、痴呆、步态异常、高张力、感觉减退、失眠、麻痹、感觉异常、周围神经病变、语言障碍、晕厥、舌头感觉减退。

精神病学

性欲减退，情绪紊乱，精神障碍，神经症，噩梦，睡眠障碍。

肾脏和泌尿系统

排尿困难、夜尿、少尿、脓尿、肾功能衰竭、尿模、尿频、尿失禁、尿潴留、尿异常。

生殖系统和乳房

乳房疼痛，阳痿，前列腺。

呼吸科，胸科和纵隔科

肺不张，呼吸音减少，慢性阻塞性气道疾病，咳嗽，鼻出血，咯血，肺功能紊乱，胸腔积液，肺充血，罗音，呼吸衰竭，鼻炎，喉紧。

皮肤和皮下组织

脱发、皮炎、皮肤干燥、红斑、指甲异常、瘀点、瘙痒、出汗增多、荨麻疹。

血管

肢体动脉栓塞、肢体深静脉血栓、潮红、血肿、高血压、高血压危象、低血压、血压不稳、面色苍白、外周发冷、外周血管病变、血栓形成。

药物的相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

抑制CYP2D6(如地帕明、帕罗西汀、利托那韦、舍曲林)和CYP3A4(如酮康唑、利托那韦、沙奎那韦、红霉素、西柚汁)的药物可导致血浆普罗帕酮水平升高。CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制联合使用普罗帕酮可增加不良反应的风险，包括心律失常原。因此，应避免RYTHMOL SR与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见]警告和注意事项，剂量和给药方法]。

胺碘酮

同时使用普罗帕酮和胺碘酮会影响传导和复极化，不推荐使用。

西咪替丁

在12名健康受试者中同时服用普罗帕酮速释片和西咪替丁导致普罗帕酮稳态血浆浓度增加20%。

氟西汀

广泛代谢者同时给予普罗帕酮和氟西汀，s -普罗帕酮Cmax和AUC分别增加39%和50%，r -普罗帕酮Cmax和AUC分别增加71%和50%。

奎尼丁

小剂量奎尼丁完全抑制CYP2D6羟基化代谢途径，使所有患者实际上成为慢代谢者临床药理学]。奎尼丁(50mg，每日3次)与150mg速释普罗帕酮同时服用，每日3次，可使广泛代谢者对普罗帕酮的清除率降低60%，使其成为不良代谢者。稳态血浆浓度增加2倍以上的普罗帕酮和下降50%的5- oh普罗帕酮。100毫克剂量的奎尼丁使普罗帕酮的稳态浓度增加3倍。避免同时使用普罗帕酮和奎尼丁。

利福平

同时给予广泛代谢者利福平和普罗帕酮可使普罗帕酮血浆浓度降低67%，5- oh -普罗帕酮相应降低65%。去甲普罗帕酮浓度增加30%。在代谢不良的患者中，普罗帕酮血浆浓度降低50%，去甲普罗帕酮的AUC和Cmax分别增加74%和20%。尿中普罗帕酮及其代谢物的排泄量明显减少。在老年患者中也发现了类似的结果:普罗帕酮的AUC和Cmax均下降了84%，5- oh -普罗帕酮的AUC和Cmax分别下降了69%和57%。

地高辛

同时使用普罗帕酮和地高辛可使患者的稳定血清地高辛暴露(AUC)增加60%至270%，并使地高辛清除率降低31%至67%。监测接受普罗帕酮治疗的患者血浆地高辛水平并根据需要调整地高辛剂量。

华法令阻凝剂

同时使用普罗帕酮和华法林可使健康志愿者稳态华法林血药浓度升高39%，并可延长服用华法林患者凝血酶原时间(PT)。根据需要通过监测INR(国际标准化比率)调整华法林剂量。

奥利司他

奥利司他可能限制可吸收普罗帕酮的部分。在上市后的报告中，在普罗帕酮稳定的患者中突然停止奥利司他会导致严重的不良事件，包括抽搐、房室传导阻滞和急性循环衰竭。

Beta-Antagonists

在健康受试者中同时使用普罗帕酮和心得安可使心得安稳态血药浓度增加113%。在4例患者中，美托洛尔联合普罗帕酮使美托洛尔稳态血药浓度增加100% ~ 400%。普罗帕酮的药代动力学不受普萘洛尔或美托洛尔联合用药的影响。在使用普罗帕酮速释片的临床试验中，同时服用β受体阻滞剂的患者没有出现副作用增加的情况。

利多卡因

在患者同时使用普罗帕酮或利多卡因后，未见对其药代动力学的显著影响。然而，据报道，同时使用普罗帕酮和利多卡因会增加利多卡因中枢神经系统副作用的风险。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

Proarrhythmic效果

普罗帕酮引起新的或恶化的心律失常。此类心律失常前的影响包括猝死和危及生命的室性心律失常，如室颤、室性心动过速、心搏停止和心尖扭转。它也可能加重室性早搏或室上性心律失常，延长QT间期。因此，必须在治疗前和治疗期间对每位接受RYTHMOL SR治疗的患者进行心电图评估，以确定对RYTHMOL SR的反应是否支持继续治疗。由于普罗帕酮延长心电图QRS间期，QT间期的变化很难解释[见]临床药理学]。

在RYTHMOL SR心房颤动试验(RAFT)试验中[见临床研究，死亡人数太少，无法评估对患者的长期风险。有5例死亡，RYTHMOL SR联合组3例(0.8%)，安慰剂组2例(1.6%)。在RYTHMOL SR和速释RYTHMOL的8个试验的总体数据库中，普罗帕酮组每年死亡率为2.5%，安慰剂组每年死亡率为4.0%。普罗帕酮与其他抗心律失常药物的同时使用尚未得到很好的研究。

在美国一项非对照、开放标签、多中心试验中，使用速释制剂治疗症状性室上性心动过速(SVT)患者，其中1.9%(9/474)的患者在试验期间出现室性心动过速(VT)或心室颤动(VF)。然而，9例患者中有4例室性心动过速为房源性心动过速。9例发生室性心律失常的患者中有6例在治疗开始后14天内发生。在试验期间，约2.3%(11/474)的患者出现SVT复发，这可能是患者心律失常行为的改变或可能代表心律失常前事件。用普罗帕酮治疗房颤/扑动的病例报告包括室性早搏(pvc)、VT、VF、心尖扭转、心脏骤停和死亡增加。

总体而言，在RYTHMOL立即释放的临床试验中(包括治疗室性心律失常、心房颤动/颤振和PSVT的患者)，4.7%的患者有新的或加重的室性心律失常，可能代表心律失常前事件(0.7%为室性早搏增加;4.0% VT或VF加重或新出现)。在VT恶化的患者中(4%)，92%有VT和/或VT/VF病史，71%有冠状动脉疾病，68%有心肌梗死病史。较轻或良性心律失常患者(包括室性早搏频率增加的患者)的原心律失常发生率为1.6%。虽然大多数心律失常事件发生在治疗的第一周，但晚期事件也见于CAST试验[见黑框警告：死亡率表明在整个治疗过程中，心律失常的风险都在增加。

揭开Brugada综合症的面纱

暴露于RYTHMOL SR后可能会发现Brugada综合征。在开始RYTHMOL SR后进行心电图检查，如果变化提示Brugada综合征，则停药禁忌症]。

与延长QT间期的药物和抗心律失常药物合用

RYTHMOL SR与其他延长QT间期的药物联合使用尚未被广泛研究。这类药物包括许多抗心律失常药、一些吩噻嗪类药物、三环抗抑郁药和口服大环内酯类药物。在给药RYTHMOL sr之前，应保留至少5个半衰期的IA类和III类抗心律失常药物。避免将普帕酮与IA类和III类抗心律失常药物(包括奎尼丁和胺碘酮)一起使用。同时使用IB或IC类抗心律失常药物的经验有限。

药物相互作用:与细胞色素P450同工酶2D6和3A4抑制剂同时使用

普罗帕酮由CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2同工酶代谢。大约6%的美国白种人天生缺乏CYP2D6活性，其他人群的缺乏程度稍轻。抑制这些CYP2D6通路的药物(如去西帕明、帕罗西汀、利托那韦、舍曲林;酮康唑、红霉素、沙奎那韦和葡萄柚汁治疗CYP3A4;而胺碘酮和烟草烟雾(CYP1A2)可能会导致血浆普罗帕酮水平升高。

增加普罗帕酮暴露可能导致心律失常和夸大的-肾上腺素能阻断活性。由于其代谢，在普罗帕酮使用者中，CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的结合是潜在的危险。因此，避免RYTHMOL SR与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用。

用于有心力衰竭病史的患者

普罗帕酮对心肌有负性肌力作用和β -阻断作用，可能引起明显的心力衰竭。在美国对症状性房颤患者的试验(RAFT)中，接受RYTHMOL SR(所有剂量)的4例(1.0%)患者报告了心力衰竭，而接受安慰剂的1例(0.8%)患者报告了心力衰竭。当普罗帕酮用于心力衰竭(NYHA III和IV)或严重心肌缺血的患者时，更可能发生促心律失常的作用禁忌症]。

在RYTHMOL即刻释放的临床试验经验中，3.7%的室性心律失常患者报告了新的或加重的充血性心力衰竭。这些事件在先前患有心力衰竭和冠状动脉疾病的受试者中更有可能发生。不到0.2%的室性心律失常患者和1.9%的阵发性房颤或PSVT患者发生由普罗帕酮引起的新发心力衰竭。

传导干扰

普罗帕酮减缓房室传导，也可能引起剂量相关的一级房室传导阻滞。平均PR间期延长和QRS持续时间的增加也与剂量有关。在没有起搏器的情况下，对于有房室和室内传导缺陷的患者，不要给予普罗帕酮禁忌症，临床药理学]。

在美国的一项试验(RAFT)中，523例有症状性房颤史的患者接受RYTHMOL SR治疗，报告的窦性心动过缓(频率小于50次/分钟)与RYTHMOL SR和安慰剂的频率相同。

对起搏器阈值的影响

普罗帕酮可能改变植入的起搏器和除颤器的起搏和感应阈值。在治疗期间和治疗后，监测并相应地重新编程这些设备。

粒细胞缺乏症

在接受普罗帕酮治疗的患者中有粒细胞缺乏症的报道。粒细胞缺乏症一般发生在普罗帕酮治疗的前2个月内，停药后白细胞计数通常在14天后恢复正常。不明原因发热或白细胞计数减少，特别是在治疗的最初3个月，需要考虑可能的粒细胞缺乏症或粒细胞减少症。指导患者及时报告任何感染迹象，如发烧、喉咙痛或发冷。

用于肝功能障碍患者

普罗帕酮被肝脏高度代谢。严重肝功能障碍使普罗帕酮的生物利用度增加到约70%，而给予RYTHMOL立即释放片剂时，正常肝功能患者的生物利用度为3%至40%。在给予RYTHMOL速释片的8例中重度肝病患者中，平均半衰期约为9小时。没有试验比较RYTHMOL SR中普罗帕酮在肝功能正常和受损患者中的生物利用度。在这些患者中，普罗帕酮的生物利用度增加可能导致过度积累。仔细监测肝功能受损患者的过度药理作用[见]过剂量]。

用于肾功能不全的患者

大约50%的普罗帕酮代谢物在服用RYTHMOL速释片后随尿排出。没有试验评估服用RYTHMOL SR胶囊后尿液中代谢物消除的百分比。

对于肾功能受损的患者，监测是否有过量用药的迹象过剂量]。

用于重症肌无力患者

重症肌无力加重的报道在普罗帕酮治疗期间。

ANA抗体滴度升高

在接受普罗帕酮治疗的患者中，已有ANA滴度阳性的报道。它们在停止治疗时是可逆的，甚至在继续使用普罗帕酮治疗时也可能消失。这些实验室检查结果通常与临床症状无关，但有一例药物性狼疮红斑病(阳性再挑战);它在停止治疗后完全消失了。仔细评估出现ANA检测异常的患者，如果检测到ANA滴度持续升高或恶化，应考虑停止治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

• 指导患者将非处方、处方和补充剂使用的任何变化通知其医疗保健提供者。
• 指导患者报告可能与电解质平衡改变相关的症状，如过度或持续腹泻、出汗、呕吐、食欲不振或口渴。
• 指导患者如果漏服一剂，下次剂量不要加倍。下一剂应该在平常的时间服用。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在小鼠(高达360毫克/公斤/天，约为MRHD的两倍)和大鼠(高达270毫克/公斤/天，约为MRHD的3倍)的终生最大耐受口服剂量研究没有提供普罗帕酮致癌潜力的证据。

普罗帕酮在Ames(沙门氏菌)试验和小鼠体内显性致死试验中均无致突变性。体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠和中国仓鼠微核试验及其他大鼠骨髓、中国仓鼠骨髓和精原细胞染色体畸变体内试验均显示普罗帕酮无致裂性。

经静脉注射的普罗帕酮已被证明在家兔致死剂量(≥3.5 mg/kg/天)或在猴子和狗接近致死剂量水平(≤5 mg/kg/天)时可减少精子发生;剂量小于MRHD (mg/m²)。这些影响是可逆的，并且在静脉注射3.5 mg/kg/天的剂量(损害精子发生的剂量)时不会损害兔子的生育能力。大鼠口服或静脉注射普罗帕酮剂量分别为360 mg/kg/天或6 mg/kg/天，狗口服剂量为240 mg/kg/天(大鼠和狗分别为MRHD的4或9倍，以mg/m为基础)，均未发现对精子发生的影响。雄性家兔在交配前10周口服120 mg/kg/天(大约是MRHD的2倍，以mg/m²为基础)，没有导致生育能力受损的证据。在交配前10周(雄性)或2周(雌性)给雄性和雌性大鼠口服普罗帕酮，剂量高达270 mg/kg/天(大约是MRHD的3倍，以mg/m²为基础)，也没有证据表明生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前还没有关于孕妇中RYTHMOL的研究。从已发表的病例报告和数十年妊娠期使用RYTHMOL的上市后经验中获得的现有数据尚未发现任何与药物相关的流产、出生缺陷或不良母婴结局的风险。妊娠期心律失常未经治疗可能对孕妇和胎儿构成危险(见临床考虑)。普罗帕酮及其代谢物，5- oh -普罗帕酮，在人体内穿过胎盘。在动物实验中，普罗帕酮没有致畸性。在母体毒性剂量(人类最大推荐剂量[MRHD]的2至6倍)，有证据表明，在器官发生期间给孕兔和大鼠，或在妊娠中期给孕大鼠直至其后代断奶期间给药，会出现不良的发育结果(见数据)。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

VT的发生率增加，并可能在怀孕期间更有症状。室性心律失常最常见于伴有潜在心肌病、先天性心脏病、心脏瓣膜病或二尖瓣脱垂的孕妇。突破性心律失常也可能发生在妊娠期，由于妊娠期固有的药物代谢增加和分布量增加，治疗水平可能难以维持。

胎儿/新生儿不良反应

普罗帕酮及其代谢物已被证明可以穿过胎盘。不良反应如胎儿/新生儿心律失常与孕妇使用其他抗心律失常药物有关。在孕妇使用普罗帕酮治疗期间和之后，建议监测胎儿/新生儿心律失常的体征和症状。

分娩或分娩

在分娩过程中发生心律失常的风险可能会增加。接受RYTHMOL治疗的患者应在分娩和分娩期间持续监测心律失常警告和注意事项]。

数据

在器官发生期间口服普罗帕酮会导致兔和大鼠的胚胎-胎儿死亡，剂量为母体毒性剂量150毫克/公斤/天(家兔:母体死亡，体重增加和食物消耗减少，约为MRHD的3倍(毫克/平方米))和600毫克/公斤/天(大鼠:母体体重增加和食物消耗减少，约为MRHD的6倍(毫克/米))。此外，600 mg/kg/天的母体毒性剂量(约为MRHD的6倍，以mg/m²为基础)也导致大鼠胎儿体重下降。在没有母体毒性的情况下，30 mg/kg/天的剂量(小于MRHD，以mg/m²为基础)会增加兔的胎盘重量和延迟骨化。在没有母体毒性的情况下，在器官发生期间，家兔口服15mg /kg/天或大鼠口服270mg /kg/天(分别相当于MRHD的0.3倍或约3倍(以mg/m²为基础)，未见不良发育结果。在一项口服研究中，雌性大鼠从妊娠中期到断奶期间每天服用高达500毫克/公斤的普罗帕酮。在90 mg/kg/天(相当于MRHD在mg/m²的基础上)，在没有母体毒性的情况下，没有不良的发育结果。然而，剂量≥180 mg/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD的2倍或更多)会导致孕产妇死亡增加，并导致新生儿存活率降低、体重增加和存在母体毒性的发育迟缓。

泌乳

风险概述

普罗帕酮及其活性代谢物5- oh -普罗帕酮存在于母乳中，但含量可能很低。没有关于普罗帕酮对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对普罗帕酮的临床需求以及普罗帕酮或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

男性

根据人类和动物研究，RYTHMOL可能会暂时损害男性的精子发生。对11名健康男性进行了对精子发生的影响评估，他们每天口服普罗帕酮300毫克，持续4天，然后将剂量增加到每天300毫克，持续4天。研究结果包括治疗第8天精液样本量减少28%，治疗后64天精子数量减少27%(两个值都保持在实验室正常参考范围内)。这些影响在治疗后120天的随访中未见。在猴子、狗和兔子中，静脉注射致死或接近致死剂量的普罗帕酮后，精子发生的可逆性减少已被证实临床前毒理学]。

儿童使用

普罗帕酮在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

RYTHMOL SR(盐酸普罗帕酮)3期临床试验的受试者中，65岁及以上的受试者占46%，75岁及以上的受试者占16%。没有观察到这些受试者与年轻受试者在安全性或有效性方面的总体差异，但不能排除一些老年人在较高剂量下具有更高的敏感性。年龄对普罗帕酮药代动力学和药效学的影响尚未见研究。

过量

过量的症状可能包括低血压、嗜睡、心动过缓、房内和室内传导障碍，很少有惊厥和高度室性心律失常。除颤以及输注多巴胺和异丙肾上腺素对控制心律和血压异常有效。静脉注射安定缓解了抽搐。一般的支持措施，如机械呼吸辅助和心脏外按摩可能是必要的。

由于普罗帕酮的高蛋白结合(大于95%)和分布量大，过量患者的血液透析在去除普罗帕酮方面的价值预计有限。

禁忌症

RYTHMOL SR在以下情况下禁用:

• 心脏衰竭
• 心原性休克
• 在没有人工起搏器的情况下窦房、房室和室内冲动产生或传导障碍(如病态窦房结综合征、房室传导阻滞)
• 已知的Brugada综合征
• 心动过缓
• 显著的低血压
• 支气管痉挛或严重阻塞性肺疾病
• 明显的电解质失衡

临床药理学

作用机制

普罗帕酮是1C类抗心律失常药物，具有局部麻醉作用和对心肌膜的直接稳定作用。普罗帕酮的电生理作用表现为降低单相动作电位的上冲程速度(第0阶段)。在浦肯野纤维中，在较小程度上，心肌纤维中，普罗帕酮减少了钠离子携带的快速内向电流。舒张性兴奋阈增高，有效不应期延长。普罗帕酮减少自发的自动性，抑制触发的活动。

对麻醉犬和分离器官制剂的研究表明，普罗帕酮的-交感神经溶解活性约为心得安效力的1/50。临床研究采用异丙肾上腺素激发和运动试验后单剂量普罗帕酮表明-肾上腺素能阻断效力(每毫克)约为人体心得安的1/40。在立即释放制剂的临床试验中，在治疗血浆浓度范围的高端，静息心率下降约8%。在体外浓度非常高的情况下，普罗帕酮可以抑制钙携带的缓慢内向电流，但这种钙拮抗剂作用可能无助于抗心律失常的功效。Â此外，普罗帕酮在体外研究中抑制多种心脏钾电流(即瞬时外向、延迟整流和内向整流电流)。普罗帕酮的局部麻醉活性与普鲁卡因近似相等。与普罗帕酮相比，主要代谢物5-羟基普罗帕酮具有相似的钠通道和钙通道活性，但β -阻断活性低约10倍。(n -去丙基普罗帕酮的钠通道活性较弱，但对β受体的亲和力相当。)

药效学

心脏电生理学

室性心动过速患者的电生理学试验表明，普罗帕酮延长房室传导，而对窦房结功能影响很小或没有影响。房室结传导时间(AH间期)和His-Purkinje传导时间(HV间期)均延长。普罗帕酮对心房功能不应期影响甚微或无影响，但房室结功能不应期和有效不应期延长。在Wolff-Parkinson- White综合征患者中，RYTHMOL速释片可减少双向副通路的传导，增加其有效不应期。

心电图

普罗帕酮延长PR和QRS间期。QRS间期的延长使得很难解释普罗帕酮对QT间期的影响。

表1:12导联心电图结果的平均变化±SD (RAFT)

	RYTHMOL SR每日两次剂量			安慰剂 N = 126
	225毫克 N = 126	325毫克 N = 135	425毫克 N = 136
公关(女士)	9±22	12±23	21±24	1±16
QRS(女士)	4±14	6±15	6±15	-2±12
心率	5±24	7±23	2±22	8±27
QTc一个(女士)	2±30	5±36	6±37	5±35
一个计算使用bazettar校正因子

在RAFT中[参见临床研究]，与基线相比，每位患者在试验期间的QTc最大变化分布与接受RYTHMOL SR 225 mg /天两次、325 mg /天两次、425 mg /天两次以及安慰剂组相似。在ERAFT试验中也看到了类似的结果。

表2:在试验期间，各剂量组(RAFT试验)按最大QTc变化范围与基线比较的患者人数。

最大QTc变化	RYTHMOL老			安慰剂 N = 100 n (%)
	225毫克每日两次 N = 119 n (%)	325毫克每日两次 N = 129 n (%)	425毫克每日两次 N = 123 n (%)
> 20%	1 (1)	6 (5)	3 (2)	5 (4)
10 - 20%	19 (16)	28 (22)	32 (26)	24 (20)
0≤10%	99 (83)	95 (74)	88 (72)	91 (76)

血液动力学

人体试验表明普罗帕酮对心肌有负性肌力作用。中度心室功能受损患者的心导管插入术试验(平均CI:2.61 L/min/m²)，静脉输注普罗帕酮(负荷剂量为2mg /kg，超过10分钟+随后2mg /min，持续30分钟)，平均血浆浓度为3.0 mcg/mL(该剂量产生的普罗帕酮血浆水平大于推荐口服剂量)，结果显示肺毛细血管楔形压、全身和肺血管阻力显著增加，心输出量和心脏指数下降。

药物动力学

吸收和生物利用度

在服用RYTHMOL sr后3至8小时内，普罗帕酮的最大血浆水平达到。已知普罗帕酮经过广泛和饱和的全身前生物转化，导致剂量依赖性和剂量形式依赖性的绝对生物利用度;例如，150mg速释片的绝对生物利用度为3.4%，而300mg速释片的绝对生物利用度为10.6%。从300 mg溶液剂量吸收迅速，绝对生物利用度为21.4%。在超过推荐剂量的更大剂量下，即刻释放片剂的普罗帕酮的生物利用度进一步提高。

比较了两种药的相对生物利用度。在广泛代谢制剂中，SR制剂中的普罗帕酮的生物利用度低于速释制剂，因为从缓释制剂中更缓慢地释放普罗帕酮会导致整体的第一次代谢增加(见新陈代谢)。由于首次通过效应的增加，相对于即刻释放制剂，需要从SR制剂中获得更高的每日普罗帕酮剂量，以获得相似的普罗帕酮暴露量。每日2次、每日325毫克的RYTHMOL SR方案中普罗帕酮的相对生物利用度与每日3次、每日150毫克的RYTHMOL速释方案接近。服用SR胶囊后，5-羟基普罗帕酮的平均暴露量比服用速释片后高出约20%至25%。

在单次给药425 mg RYTHMOL sr后，食物使普罗帕酮的暴露量增加了4倍。然而，在多次给药试验中(425 mg剂量，每天两次)，喂食和禁食状态之间的差异不显著。

分布

静脉注射普罗帕酮后，血浆水平呈双相下降，符合2室药代动力学模型。第一相对应的平均分布半衰期约为5分钟。中央隔间的容积约为88升(1.1升/千克)，分配的总容积约为252升。

在血清中，在0.5 ~ 2 mcg/mL的浓度范围内，普罗帕酮与蛋白质的结合率大于95%。

新陈代谢

普罗帕酮的代谢有两种基因决定的模式。在超过90%的患者中，该药被迅速而广泛地代谢，消除半衰期为2至10小时。这些患者将普罗帕酮代谢为2种活性代谢物:由CYP2D6形成的5-羟基普罗帕酮和由CYP3A4和CYP1A2形成的n -去丙基普罗帕酮。

在不到10%的患者中，由于5-羟基代谢物不形成或形成程度极低，普罗帕酮的代谢较慢。在这些患者中，估计普罗帕酮消除半衰期为10至32小时。形成普罗帕酮5-羟基代谢物的能力下降与代谢碎片喹和多种其他药物(如恩卡因胺、美托洛尔和右美沙芬)的能力下降有关，这些药物的代谢由CYP2D6同功酶介导。在这些患者中，n -去丙基普罗帕酮代谢物的数量与广泛代谢物的水平相当。

由于观察到的代谢差异，将RYTHMOL SR施用于慢代谢和广泛代谢的药物会导致普罗帕酮的血浆浓度显著差异，在每日剂量为850 mg/天时，慢代谢药物的浓度约为广泛代谢药物的两倍。在低剂量下，差异更大，缓慢代谢物的浓度约为广泛代谢物的3至4倍。在广泛代谢物中，羟化途径(CYP2D6)的饱和导致RYTHMOL SR胶囊后血浆水平的大于线性增加。在慢代谢药物中，普罗帕酮的药代动力学是线性的。由于这种差异在高剂量时减小，并且由于在缓慢代谢者中缺乏活性5-羟基代谢物而减轻，并且由于所有患者在给药4至5天后达到稳定状态，因此RYTHMOL SR的推荐给药方案对所有患者都是相同的。受试者间血药浓度的差异较大，这就要求在密切关注临床和心电图毒性证据的情况下，仔细滴定药物剂量[见]剂量和给药方法]。

5-羟基普罗帕酮和去甲普罗帕酮代谢物在体外具有与普罗帕酮相似的电生理特性。在服用RYTHMOL SR后，5-羟基普罗帕酮代谢物的浓度通常低于普罗帕酮的40%。去甲普罗帕酮代谢物的浓度通常低于普罗帕酮的10%。

Inter-Subject可变性

对于普罗帕酮，在药代动力学方面存在相当程度的受试者间差异，这在很大程度上是由于广泛代谢物的首过肝脏效应和非线性药代动力学。RYTHMOL SR胶囊单剂量和多剂量给药后，普罗帕酮的药代动力学参数在受试者间存在较高程度的差异。低代谢组的受试者间变异性明显低于高代谢组，这表明很大一部分变异性是CYP2D6多态性固有的，而不是配方。

立体化学

RYTHMOL是外消旋混合物。普罗帕酮的R-和s -对映体表现出立体选择的特征。体外和体内研究表明，通过5-羟基化途径(CYP2D6)，普罗帕酮的r -异构体比s -异构体被清除得更快。这导致稳态时s -普罗帕酮与r -普罗帕酮的比值较高。两种对映体阻断钠离子通道的效力相同;然而，s -对映体是比r -对映体更有效的β -拮抗剂。给药后，血药浓度-时间曲线下面积的S/R比约为1.7。RYTHMOL SR给药225、325和425 mg后普罗帕酮的S/R比与剂量无关。此外，S/R比的平均值在基因型之间或不同时间之间没有明显差异。

特定的人群

肝功能损害患者

肝功能下降会增加普罗帕酮的生物利用度。RYTHMOL sr胶囊制剂的绝对生物利用度评估尚未确定。RYTHMOL快释片的绝对生物利用度与吲哚菁绿清除率呈负相关，在清除率为7 mL/min及以下时达到60% - 70%。在严重肝功能障碍患者中，蛋白质结合降低至约88%。有明显肝功能障碍的患者，普罗帕酮的清除率降低，消除半衰期增加警告和注意事项]。

动物毒理学和/或药理学

大鼠在口服盐酸普罗帕酮(180和360 mg/kg/天)6个月后观察到肾脏变化(分别约为MRHD的2和4倍，以mg/ m2为基础)。观察到肾小管的炎症性和非炎症性改变，并伴有间质性肾炎。这些变化是可逆的，因为在允许恢复6周的大鼠中没有发现这些变化。以270 mg/kg/天的剂量(约为MRHD的3倍，以mg/m²为基础)给药较长时间后，大鼠肝脏出现脂肪变性变化。90mg /kg/天(相当于MRHD (mg/m²))没有肾脏或肝脏改变。

临床研究

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对有心电图记录的有症状性房颤复发病史的患者进行了RYTHMOL SR评估。

筏

在一项美国多中心试验(RAFT)中，对523例症状性发作性房颤患者进行了3种剂量的RYTHMOL SR (225 mg每日2次，325 mg每日2次，425 mg每日2次)和安慰剂的比较。该试验的患者群体中59%为男性，平均年龄为63岁，91%为白人，6%为黑人。患者中位房颤病史为13个月，并在试验开始的12个月内记录有房颤症状。超过90%的患者为NYHA I级，21%的患者既往有过电复律。基线时，24%接受钙通道阻滞剂治疗，37%接受β受体阻滞剂治疗，38%接受地高辛治疗。随机分组后的症状性心律失常由经电话心电图记录，并由一个盲法不良事件委员会集中阅读和裁决。与安慰剂相比，RYTHMOL SR给予长达39周的时间可显着延长从随机化第1天(主要疗效变量)到症状性心房心律失常(主要是房颤)首次复发的时间，如表3所示。

表3:从随机化第1天开始的无心动过速期(天)分析

参数	RYTHMOL SR剂量			安慰剂 N = 126 N (%)
	225毫克每日两次 (n = 126) n (%)	325毫克每日两次 (n = 135) n (%)	425毫克每日两次 (n = 136) n (%)
以终止事件结束的患者一个	66 (52)	56 (41)	41 (30)	87 (69)
无心动过速期的比较
kaplan meier媒体	112	291	NAb	41
范围	0 - 285	0 - 293	0 - 300	0 - 289
p值(Log-rank检验)	0.014	< 0.0001	< 0.0001	--
与安慰剂相比的风险比	0.67	0.43	0.35	--
95% CI为风险比	(0.49, 0.93)	(0.31, 0.61)	(0.24, 0.51)	--
一个终止事件包括91% AF, 5%心房扑动和4% PSVT。 b不适用:少于50%的患者发生事件。中间时间是无法计算的。

比例风险分析和Kaplan-Meier曲线如图1所示，RYTHMOL SR在无心动过速期存在剂量反应。

图1:随机化后第1天无心动过速期的RAFT Kaplan-Meier分析

在其他分析中，RYTHMOL SR (225 mg每日2次，325 mg每日2次，425 mg每日2次)也被证明可以延长从第5天开始症状性房颤首次复发的时间(达到稳态药代动力学)。RYTHMOL SR的抗心律失常作用不受年龄、性别、心律失常史的影响复律法如房颤持续时间、房颤频率或使用降低心率的药物。同样，RYTHMOL SR的抗心律失常作用不受单独使用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂或地高辛的影响。纳入的非白人患者太少，不足以评估种族对RYTHMOL SR效果的影响。

在症状性心律失常首次复发期间，RYTHMOL SR和安慰剂之间的平均心率没有差异。

ERAFT

在一项欧洲多中心试验(欧洲心律失常SR)中心房纤颤试验[ERAFT])，两种剂量的RYTHMOL SR (325 mg每日两次和425 mg每日两次)和安慰剂在293例有症状性阵发性房颤的心电图证据的患者中进行比较。该试验的患者人群为61%的男性，100%的白人，平均年龄61岁。患者房颤的中位持续时间为3.3年，61%的患者正在服用降低心率的药物。基线时，15%的患者接受钙通道阻滞剂(维拉帕米和地尔硫卓)治疗，42%接受受体阻滞剂治疗，8%接受地高辛治疗。在长达28天的合格期内，患者必须有1次心电图双盲治疗阶段包括4天的负荷期和91天的疗效期。有症状的心律失常记录心电图监控。

在ERAFT中，RYTHMOL SR被证明可以延长症状首次复发的时间心房第5天心律失常随机化(初步疗效分析)。比例风险分析显示，两种剂量的RYTHMOL SR均优于安慰剂。普罗帕酮SR的抗心律失常作用不受年龄、性别、房颤持续时间、房颤频率或使用降低心率药物的影响。它也不受单独使用钙通道阻滞剂、受体阻滞剂或地高辛的影响。纳入的非白人患者太少，不足以评估种族对RYTHMOL sr疗效的影响。中心诊断的无症状房颤的发生率略有增加心房扑动接受RYTHMOL SR的两个治疗组与安慰剂相比

患者信息

RYTHMOL老
(RITH-Mall)
盐酸普罗帕酮缓释胶囊

什么是RYTHMOL SR?

RYTHMOL SR是一种处方药，用于:

• 对于某些患有心房节律紊乱的人来说纤维性颤动(房颤)
• 延长出现房颤症状的间隔时间

目前尚不清楚RYTHMOL SR对儿童是否安全有效。

谁不应该服用RYTHMOL SR?

不要服用RYTHMOL SR，如果你有:

• 心脏衰竭(弱)
• 最近有一个心脏病
• 一种叫做Brugada综合症
• 心率太慢，你没有起搏器
• 非常低血压
• 某些呼吸问题使你呼吸急促或喘息
• 某些不正常的体盐(电解液在你血液中的水平

如果您认为您有上述任何情况，请在服用RYTHMOL SR之前咨询您的医生。

在服用RYTHMOL SR之前我应该告诉我的医生什么?

在服用RYTHMOL SR之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 有呼吸问题
• 有严重的腹泻、出汗、呕吐、食欲不振或口渴等症状。这些症状
• 可能是你血液中电解质水平异常的征兆。
• 有重症肌无力
• 有红斑狼疮全身性红斑狼疮
• 有人告诉过你有或有过异常血液检查吗抗核抗体试验或安娜测试
• 是否怀孕或计划怀孕
• 正在哺乳或计划哺乳。RYTHMOL SR可以进入你的乳汁。你和你的医生应该讨论一下
• 在这段时间喂宝宝最好的方法。
• 还有其他疾病吗

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。RYTHMOL SR和某些其他药物会相互影响并导致严重的副作用。RYTHMOL SR可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响RYTHMOL SR的工作方式。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 胺碘酮或其他治疗心律失常的药物
• 一个抗抑郁药医学
• 一种治疗焦虑的药
• 利托那韦(如KALETRA、NORVIR)或沙奎那韦(如INVIRASE)
• 一个抗生素医学
• 酮康唑(如NIZORAL)
• 地高辛(LANOXIN)
• 华法林钠(如香豆素、JANTOVEN)

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用RYTHMOL SR?

• 完全按照规定服用RYTHMOL SR。你的医生会告诉你服用多少粒胶囊以及多久服用一次。
• 为了帮助减少某些副作用的机会，你的医生可能会开始给你低剂量的RYTHMOL SR，然后慢慢增加剂量。
• 不要打开或压碎胶囊。
• 您可以在进食或不进食时服用RYTHMOL SR。
• 你不应该喝酒葡萄柚RYTHMOL SR治疗期间的果汁。
• 如果你错过了一剂RYTHMOL SR，请在正常时间服用下一剂。不要同时服用2剂。
• 如果你服用了太多的RYTHMOL SR，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
• 如果你的心脏问题恶化，请打电话给你的医生。

RYTHMOL SR可能有哪些副作用?

RYTHMOL SR会导致严重的副作用，包括:

• 新的或恶化的心跳异常，可能导致猝死或危及生命。你的医生可能会在治疗前和治疗期间做心电图(ECG或EKG)来检查你的心脏是否有这些问题。
• 新的或加重的心力衰竭。告诉你的医生你心脏症状的任何变化，包括:
  • 手臂或腿部出现新的或加重的肿胀
  • 呼吸困难
  • 体重突然增加
• 对起搏器功能的影响。RYTHMOL SR可能会影响植入的起搏器或去纤颤器的工作原理。你的医生应该检查你的起搏器或除颤器在RYTHMOL sr治疗期间和之后的工作情况。它们可能需要重新编程。
• 血液中白细胞水平过低(粒细胞缺乏症)。你的骨髓可能不能产生足够的一种叫做中性粒细胞的白细胞。如果发生这种情况，你更有可能被感染。如果你有任何这些症状，特别是在治疗的前3个月，立即告诉你的医生:
  • 发热
  • 喉咙痛
  • 发冷
• 重症肌无力患者病情加重。告诉你的医生你的症状有任何变化。
• RYTHMOL SR可能导致男性精子数量减少。这可能会影响当父亲的能力。如果你担心这一点，请咨询你的医生。

RYTHMOL SR的常见副作用包括:

• 头晕
• 心跳过快或不规则
• 胸部疼痛
• 呼吸困难
• 口味变化
• 恶心想吐
• 疲劳
• 感到焦虑
• 便秘
• 上呼吸道感染或流感
• 肿胀

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是RYTHMOL sr的所有可能的副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储RYTHMOL SR?

• 储存RYTHMOL SR在室温59°F至86°F(15°C至30°C)。
• 把瓶子盖紧。

将RYTHMOL SR和所有药物放在儿童够不到的地方。

RYTHMOL SR的一般信息

药物有时是针对患者信息单张中所描述的情况以外的情况而开的。如果医生没有开处方，不要使用RYTHMOL SR。不要给其他人服用RYTHMOL SR，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

这张小册子总结了关于RYTHMOL sr的最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关RYTHMOL SR的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。有关RYTHMOL SR的更多信息，请致电1-888-825-5249。

RYTHMOL SR的成分是什么?

活性成分:盐酸普罗帕酮

活性成分:消泡剂,明胶，羟丙纤维素，硬脂酸镁，红氧化铁，虫胶十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂和二氧化钛。

RYTHMOL SR是GSK集团公司拥有或授权的商标。列出的其他品牌是由其各自所有者拥有或授权给其各自所有者的商标，而不是葛兰素史克集团公司拥有或授权给其集团公司的商标。这些品牌的制造商不隶属于葛兰素史克集团公司或其产品，也不为其背书。