Rykindo

描述

RYKINDO含有利培酮非典型的抗精神病药物属于化学类苯并恶唑衍生物。化学名称是3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-2Âmethyl-6,7,8,9-四氢- 4h -吡哆[1,2-a]嘧啶-4- 1。它的分子式是C₂₃H₂₇FN₄O₂它的分子量是410.5 g/mol。结构公式为:

利培酮几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，溶于甲醇和0.1盐酸。RYKINDO是一种单剂量试剂盒，包括:一个小瓶，含有白色至几乎白色的粉末，一个预填充的注射器，含有2毫升无色透明稀释剂，一个小瓶适配器，和一根针(20号2英寸针，带针保护装置)。

小瓶中含有白色至近乎白色的无菌粉末，其中含有利培酮。该粉末由利培酮、甘露醇(5.38 mg/100 mg利培酮)、聚乳酸-共乙醇酸酯(PLGA) 5050 (24.2 mg/100 mg利培酮)和聚乳酸-共乙醇酸酯(PLGA) 7525 (96.7 mg/100 mg利培酮)组成。

稀释剂为无菌、透明、无色、2ml溶液。稀释剂含:一水柠檬酸1.10 mg/mL、无水磷酸二钠1.02 mg/mL、聚山梨酸80 1 mg/mL、羧甲基纤维素钠6 mg/mL、氯化钠6 mg/mL、氢氧化钠0.54 mg/mL、水。

RYKINDO(利培酮)缓释注射混悬液，用于肌肉注射，完全混合后为白色混悬液，浓度为12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg或50 mg。

迹象

RYKINDO表示:

• 用于治疗成人精神分裂症
• 作为锂或丙戊酸盐的单一疗法或辅助疗法用于成人双相I型障碍的维持治疗

剂量和给药方法

一般行政信息

对于从未服用过口服利培酮的患者，在启动RYKINDO之前确定口服利培酮的耐受性。

RYKINDO应每2周通过臀肌注射给药。每次注射都应由卫生保健专业人员进行。不要通过任何其他途径进行管理。在两个臀部之间交替注射。不要在一次给药中使用两种不同剂量的RYKINDO。

有关详细的准备和管理说明，请参阅剂量和给药方法。

精神分裂症治疗的剂量建议

RYKINDO治疗精神分裂症的推荐剂量为每2周25毫克。给与第一剂RYKINDO和7天的口服利培酮。

对25mg无反应的患者可以从更高剂量的37.5 mg或50mg中获益。每两周最大剂量不应超过50毫克。利培酮长效注射(肌肉注射)剂量大于50mg时未观察到额外的益处;然而，观察到较高的不良反应发生率。剂量滴定的频率不应超过每4周。

双相I型障碍维持治疗的剂量建议

对于双相I型障碍的单药治疗或辅助治疗锂或丙戊酸盐，RYKINDO的推荐剂量为每2周25mg。给与第一剂RYKINDO和7天的口服利培酮。

一些患者可能从37.5毫克或50毫克的较高剂量中获益。50毫克以上的剂量尚未在这一人群中进行过研究。剂量滴定的频率不应超过每4周。

目前接受利培酮长效注射2周肌内制剂(如利培酮Consta)的患者

每两周接受一次利培酮长效注射(肌肉注射)的患者(如利培酮康司他)的RYKINDO剂量应与以前的治疗相同。第一次注射RYKINDO应在上次治疗后4周(不迟于5周)给予。不建议补充口服利培酮临床药理学]。滴定的频率不应超过每4周。

先前停止治疗的患者重新开始治疗

没有关于重新开始治疗的具体数据。当重新启动间隔停用RYKINDO治疗的患者时，如果患者的一般医疗状况没有变化，则应重新启动先前确定的剂量。还需要补充口服利培酮。

肾或肝损害患者的剂量建议

有肾脏或肝脏损害的患者在开始RYKINDO治疗之前，应先用口服利培酮滴定治疗特定人群使用和临床药理学]。推荐起始剂量为0.5 mg口服利培酮，第一周每日两次，第二周可增加至1mg每日两次或2mg每日一次。如果每日口服利培酮总剂量至少2mg耐受良好，则RYKINDO 25mg可在首次注射后每2周口服补充7天[见]给药和给药]。在一些患者中，减慢滴定可能是合适的。另外，起始剂量为RYKINDO 12.5 mg可能是合适的。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

RYKINDO与强CYP2D6抑制剂和强CYP3A4诱导剂同时使用的剂量建议

卡马西平及其他CYP 3A4酶诱导剂(如苯妥英、利福平、苯巴比妥)与利培酮合用，预计会导致利培酮与9-羟基利培酮合用总血浆浓度降低，从而导致RYKINDO治疗效果下降。接受这些酶诱导剂的患者需要相应地调整利培酮剂量，特别是在开始或停止使用这些诱导剂治疗期间[见]药物的相互作用]。在开始使用卡马西平或其他已知的CYP 3A4肝酶诱导剂治疗时，应在前1至2个月密切监测患者，因为RYKINDO的剂量可能需要调整。需要考虑增加剂量或额外口服利培酮。停用卡马西平或其他CYP 3A4肝酶诱导剂后，应重新评估RYKINDO的剂量，必要时应减少剂量。在计划停用卡马西平或其他CYP 3A4诱导剂前2至4周，患者可使用较低剂量的RYKINDO，以调整利培酮加9-羟基利培酮血浆浓度的预期增加。对于使用推荐剂量25mg RYKINDO治疗并停止卡马西平或其他CYP3A4酶诱导剂的患者，建议继续使用25mg剂量的RYKINDO治疗，除非临床判断需要将RYKINDO剂量降低至12.5 mg或中断RYKINDO治疗。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

氟西汀和帕罗西汀是cyp2d6抑制剂，已被证明分别使利培酮的血浆浓度增加2.5至2.8倍和3至9倍。氟西汀对9-羟基利培酮血药浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮浓度降低约10%。当同时使用氟西汀或帕罗西汀时，利培酮的剂量需要相应调整。当开始或停止使用氟西汀或帕罗西汀时，医生应重新评估RYKINDO的剂量。当考虑开始氟西汀或帕罗西汀治疗时，患者可在计划开始氟西汀或帕罗西汀治疗前2至4周使用较低剂量的RYKINDO，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。当接受推荐剂量25mg RYKINDO的患者开始使用氟西汀或帕罗西汀时，建议继续25mg剂量的治疗，除非临床判断需要将RYKINDO剂量降低至12.5 mg或中断RYKINDO治疗。当已经接受氟西汀或帕罗西汀治疗的患者开始使用RYKINDO时，可以考虑起始剂量为12.5 mg。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。停止氟西汀或帕罗西汀联合治疗对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未研究[见]药物的相互作用]。

准备和使用说明

• 请阅读下面的准备和给药说明，并考虑参考单独的医疗保健提供商的“使用说明”，了解其他准备和给药注意事项。
• 只适用于臀肌注射。不要通过其他途径注射。在两个臀部之间交替注射。
• 在准备之前，让包装达到室温至少30分钟。当你准备好给药时就准备好药物。
• 单剂量试剂盒组分如图1所示。

图1:单剂量试剂盒组件

步骤1。取出试剂盒并将小瓶适配器连接到小瓶上

等30分钟

从冰箱中取出剂量包，在室温下放置至少30分钟，然后重新组合。

不用其他方式取暖。

从小瓶上取下瓶盖

从小瓶上取下彩色瓶盖。

用酒精棉签擦拭灰色瓶塞顶部。晾干。

不拆卸灰色橡胶塞。

准备小瓶适配器

如图所示握住无菌水泡。剥去纸背。

不从泡罩上拆卸小瓶适配器。

不在任何时候触摸尖刺。这将导致污染。

连接小瓶适配器到小瓶

将小瓶放在坚硬的表面上，握住底部。将小瓶适配器置于灰色橡胶塞上。将小瓶适配器直接推到小瓶顶部，直到它牢固地扣到位。

不将小瓶适配器以一定角度打开，否则稀释剂在转移到小瓶时可能会泄漏。

步骤2。将预充注射器连接到小瓶适配器

去除无菌水疱

保持瓶垂直，防止泄漏。握住小瓶的底部，拉上无菌水泡以去除。

不颤抖。

不触摸小瓶适配器上暴露的luer开口。

这将导致污染。

使用合适的握把

握住注射器尖端的LUER-LOK适配器。

不装配时用玻璃管握住注射器。

删除帽

拿着透明的LUER-LOK适配器，拧开半透明的灰色盖子

不折断或剪掉半透明的灰色帽子

不触摸注射器尖端。这将导致污染。

拧开的盖子可以丢弃。

将注射器连接到小瓶适配器

用裙边固定小瓶适配器以保持静止。

用LUER-LOK适配器握住注射器然后将其与小瓶适配器的luer开口连接

不握住玻璃注射器筒。这可能会导致LUER-LOK适配器松动或分离。

将注射器固定在小瓶适配器上顺时针扭运动，直到感觉舒适。

不过度收紧政策。过度拧紧可能会导致注射器尖端断裂。

步骤3。重建粉

注入稀释剂

将注射器中的稀释剂全部注入小瓶中。

将粉末悬浮在稀释剂中

继续按住柱塞杆，用力摇晃至少30秒，如图所示。

检查一下悬挂装置。适当混合后，悬浮液呈现均匀、厚实和乳白色。

立即进行下一个步骤，使暂停不解决。

将悬浮液转移到注射器

将小瓶完全倒置。慢慢拉下柱塞杆，将小瓶中的全部内容物抽到注射器中。

拆卸小瓶接头

将LUER-LOK适配器放在注射器上，从小瓶适配器上拧下螺丝。

在穿孔处撕开小瓶标签的部分。将分离的标签贴在注射器上以便识别。

适当地丢弃小瓶和小瓶适配器。

步骤4。把针

取出针

拿出针进行臀注射。

把针

剥开水疱袋的一部分，用针抓住底部，如图所示。

握住注射器上的LUER-LOK适配器，将注射器固定在针luer连接处，顺时针旋转直至舒适。

不触摸针耳开口。这将导致污染。

Resuspend粉

完全去除水泡袋。

就在注射前，大力摇晃注射器20至30秒，直到没有粉末沉积，因为一些沉淀会发生。

第5步。注入RYKINDO

取下透明护针器

将针头安全装置移回注射器，如图所示。然后握住注射器上的LUER-LOK适配器，小心地将透明针头保护器直接拉下来。

不扭转透明护针，因为luer连接可能会松动。

去除气泡

将注射器直立，轻轻拍打，使气泡上升到顶部。

缓慢而小心地向上按压柱塞杆以排出空气。

注入

立即将注射器的全部内容物肌内注射到患者臀肌上外象限。

将针固定在安全装置中

用一只手将针安全装置以45Âdegree的角度放在坚硬平坦的表面上。用坚定、快速的动作向下按压，直到针头完全进入安全装置。

正确处理注射器

检查针安全装置是否完全啮合。

丢弃在认可的利器容器中。

如何提供

剂型及剂量

RYKINDO利培酮(利培酮)缓释注射混悬液，用于肌肉注射，剂量为12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg和50 mg。

每种剂量均为单剂量试剂盒，包括:一个装有白色至几乎白色粉末的小瓶，一个装有2ml无色透明稀释剂的预充注射器，一个小瓶适配器和一根针(带针保护装置的20号2英寸针)。

RYKINDO(利培酮)用于肌肉注射的缓释注射混悬液，完全混合后为白色混悬液，浓度为12.5 mg、25 mg、37.5 mg或50 mg。提供单剂量试剂盒，包括:装白色至近乎白色粉末的小瓶，装2ml无色透明稀释剂的预充注射器，小瓶适配器和针头(带针头保护装置的20号2英寸针头)。

RYKINDO 12.5 mg试剂盒:(国防委员会72526-101-11):一种白色至近乎白色的粉末，装在小瓶中，有一个橙色的可翻转盖(国防委员会72526-101-01);预充注射器，内含2毫升无色透明稀释剂(国防委员会72526-801-01);一根针;还有一个小瓶适配器。

RYKINDO: 25mg试剂盒（国防委员会72526-102-11):一种白色至近乎白色的粉末，装在小瓶中，有一个绿色的可翻转瓶盖(国防委员会72526-102-01);预充注射器，内含2毫升无色透明稀释剂(国防委员会72526-801-01);一根针;还有一个小瓶适配器。

RYKINDO: 37.5 mg试剂盒:(国防委员会72526-103-11):一种白色至近乎白色的粉末，装在小瓶中，带有紫色的可翻转瓶盖(国防委员会72526-103-01);预充注射器，内含2毫升无色透明稀释剂(国防委员会72526-801-01);一根针;还有一个小瓶适配器。

RYKINDO 50毫克试剂盒:(国防委员会72526-104-11):一种白色至近乎白色的粉末，装在一个小瓶里，有一个蓝色的盖子(国防委员会72526-104-01);预充注射器，内含2毫升无色透明稀释剂(国防委员会72526-801-01);一根针;还有一个小瓶适配器。

储存和处理

将试剂盒储存在2°至8°C(36°至46°F)的冰箱中。避光。

如果冰箱不可用，RYKINDO可以在给药前不超过7天，在不超过77°F(25°C)的温度下保存在未打开的原始包装中。

从冰箱中取出后，请在7天内使用RYKINDO或丢弃。

RYKINDO由:山东绿叶制药有限公司生产。烟台，山东省，中国。修订日期:2023年1月

副作用

以下将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加[见]黑框警告和警告和注意事项]
• 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风[见]警告和注意事项]
• 抗精神病药恶性综合征(NMS)[见警告和注意事项]
• 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项]
• 代谢变化[参见警告和注意事项]
• 高泌乳素血症(见警告和注意事项]
• 直立性低血压和晕厥[见]警告和注意事项]
• 下降(见警告和注意事项]
• 白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症[见]警告和注意事项]
• 潜在的认知和运动障碍警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]
• 吞咽困难(见警告和注意事项]
• 阴茎持续勃起症(见警告和注意事项]
• 体温失调警告和注意事项]
• 动物的骨营养不良和肿瘤[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

RYKINDO治疗成人精神分裂症的安全性，以及作为锂或丙戊酸盐的单一疗法或辅助疗法用于成人双相I型障碍的维持治疗的安全性，是基于对利培酮长效注射(肌肉注射)的充分和良好对照的研究。

本节中描述的数据来自于一个临床试验数据库，该数据库由2392名患者组成，他们接受了一种或多种剂量的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗精神分裂症。在这2392名患者中，332名患者在参加为期12周的双盲安慰剂对照试验时接受了利培酮长效注射(肌肉注射)。332例中有202例精神分裂症患者接受了25 mg或50 mg利培酮长效注射(肌肉注射)。在其他临床试验中，利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的条件和持续时间差异很大，包括(重叠类别)双盲、固定和灵活剂量、安慰剂或主动对照研究和开放标签研究阶段、住院和门诊患者、短期(长达12周)和长期(长达4年)暴露。

除了对精神分裂症患者的研究外，一项评估利培酮长效注射(肌肉注射)作为单一疗法用于双相I型障碍患者维持治疗的有效性和安全性的试验也提供了安全性数据。

安全性数据也来自一项评估利培酮长效注射(肌肉注射)作为双相情感障碍患者(肌肉注射)辅助维持治疗的有效性和安全性的试验。

利培酮长效注射(肌注)在精神分裂症患者临床试验中最常见的不良反应(≥5%)为头痛、帕金森病、头晕、静坐障碍、疲劳、便秘、消化不良、镇静、体重增加、四肢疼痛、口干。

在双盲、安慰剂对照期的双相情感障碍试验中，利培酮长效注射(肌肉注射)最常见的不良反应是体重增加(单药治疗试验中为5%)、震颤和帕金森症(辅助治疗试验中≥10%)。

表4列出了在一项为期12周的双盲安慰剂对照试验中，2%或更多的利培酮长效注射治疗的精神分裂症患者报告的不良反应。

表4:在一项为期12周的双盲安慰剂对照试验中，利培酮长效注射(肌注)治疗的精神分裂症患者(成人)中不良反应发生率≥2%

系统/器官类不良反应	利培酮长效注射(肌注)		安慰剂% (N = 98)
	25毫克% (N = 99)	50毫克% (N = 103)
眼睛疾病
视力模糊	2	3.	0
胃肠道功能紊乱
便秘	5	7	1
口干	0	7	1
消化不良	6	6	0
恶心想吐	3.	4	5
牙痛	1	3.	0
唾液分泌过多	4	1	0
一般疾病和行政现场情况
乏力一个	3.	9	0
水肿外围	2	3.	1
疼痛	4	1	0
发热	2	1	0
感染和侵扰
上呼吸道感染	2	0	1
调查
体重增加了	5	4	2
体重下降	4	1	1
肌肉骨骼和结缔组织疾病
四肢疼痛	6	2	1
神经系统紊乱
头疼	15	21	12
帕金森症b	8	15	9
头晕	7	11	6
静坐不能c	4	11	6
镇静d	5	6	3.
地震	0	3.	0
晕厥	2	1	0
感觉迟钝	2	0	0
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	4	2	3.
鼻腔充血	2	0	0
皮肤和皮下组织紊乱
痤疮	2	2	0
干燥的皮肤	2	0	0
一个疲劳包括疲劳和乏力。 b帕金森病包括锥体外系紊乱、肌肉骨骼僵硬、肌肉僵硬和运动迟缓。 c静坐症包括静坐症和躁动症。 d镇静包括镇静和嗜睡。

双盲安慰剂对照临床试验的不良反应-双相情感障碍

表5列出了在24个月的双盲、安慰剂对照治疗期中，2%或更多利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者报告的不良反应，该试验评估了利培酮长效注射(肌肉注射)作为单一疗法用于双相I型障碍患者维持治疗时的疗效和安全性。

表5:在一项为期24个月的双盲安慰剂对照试验中，利培酮长效注射剂(肌肉注射)作为单药治疗，不良反应发生率≥2%的成年双相I型障碍患者

系统/器官类不良反应	利培酮长效注射(肌注) (N = 154) %	安慰剂 (N = 149) %
调查
体重增加了	5	1
神经系统紊乱
头晕	3.	1
血管疾病
高血压	3.	1

表6列出了在一项评估利培酮长效注射剂作为双相情感障碍患者辅助维持治疗的有效性和安全性的52周双盲、安慰剂对照治疗阶段中，4%或更多患者报告的不良反应。

表6:在一项为期52周的双盲安慰剂对照试验中，利培酮长效注射(肌肉注射)作为辅助治疗的成年I型双相情感障碍患者中，不良反应发生率≥4%

系统/器官类 不良反应	利培酮长效注射(肌注)+照常治疗* (N = 72) %	安慰剂+照常治疗* (N = 67) %
一般疾病和行政现场情况
步态异常	4	0
感染和侵扰
上呼吸道感染	6	3.
调查
体重增加了	7	1
代谢和营养紊乱
食欲下降	6	1
增加食欲	4	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	4	3.
神经系统紊乱
地震	24	16
帕金森症一个	15	6
运动障碍b	6	3.
镇静c	7	1
注意障碍	4	0
生殖系统和乳房疾病
闭经	4	1
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	4	1
*患者接受双盲利培酮长效注射(肌内注射)或安慰剂，除照常治疗外，包括情绪稳定剂、抗抑郁药和/或抗焦虑药。 一个帕金森氏症包括肌肉强直、运动减退、齿轮强直和运动迟缓。 b运动障碍包括肌肉抽搐和运动障碍。 c镇静包括镇静和嗜睡。

利培酮临床试验评价中观察到的其他不良反应

在上述精神分裂症双盲、安慰剂对照试验数据集中，< 2%的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗患者，< 2%的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗患者在上述单药双相情感障碍试验数据集中，< 2%的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗患者发生以下额外不良反应:在上述辅助治疗双相情感障碍试验数据集的双盲、安慰剂对照期，利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者< 4%。以下还包括参加上述双相情感障碍研究开放标签阶段和其他研究(包括精神分裂症和双相情感障碍的双盲、主动对照和开放标签研究)的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗患者报告的任何频率的其他不良反应。

血液和淋巴系统疾病:贫血、中性粒细胞减少

心脏疾病:心动过速，房室传导阻滞，心悸，窦性心动过缓，左束支传导阻滞，心动过缓，窦性心动过速，右束支传导阻滞

耳部和迷宫症:耳朵痛，眩晕

内分泌失调:高泌乳素血症

眼部疾病:结膜炎，视力下降

胃肠道功能紊乱:腹泻、呕吐、上腹痛、腹痛、胃部不适、胃炎

一般疾病和行政现场情况:注射部位疼痛，胸部不适，胸痛，流感样疾病，无精打采，萎靡不振，硬结，注射部位硬结，注射部位肿胀，注射部位反应，面部水肿

免疫系统紊乱:超敏反应

感染和侵扰:鼻咽炎、流行性感冒、支气管炎、尿路感染、鼻炎、呼吸道感染、耳部感染、肺炎、下呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎、病毒感染、感染、局部感染、膀胱炎、肠胃炎、皮下脓肿

伤害和中毒:跌倒，程序性疼痛

调查:血催乳素增高，丙氨酸转氨酶增高，心电图异常，γ -谷氨酰转移酶增高，血糖增高，肝酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，心电图QT间期延长，葡萄糖尿存在

代谢和营养紊乱:厌食、高血糖

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病;姿势异常，肌痛，背部疼痛，臀部疼痛，肌肉无力，颈部疼痛，肌肉骨骼胸痛

神经系统紊乱:协调异常，肌张力障碍，迟发性运动障碍，流口水，感觉异常，体位性头晕，抽搐，运动障碍，运动障碍，构音障碍

精神障碍:失眠、躁动、焦虑、睡眠障碍、抑郁、初期失眠、性欲下降、紧张

肾脏和泌尿系统疾病:尿失禁

生殖系统和乳房疾病:溢乳、少经、勃起功能障碍、性功能障碍、射精障碍、男性乳房发育不良、乳房不适、月经不规律、月经延迟、月经紊乱、射精延迟

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻塞，咽痛，呼吸困难，鼻漏

皮肤及皮下组织疾病:血管疾病:低血压，体位性低血压

口服利培酮报告的其他不良反应

在口服利培酮的临床试验评估中报告的其他不良反应，无论发生频率如何，包括:

血液和淋巴疾病:粒细胞减少

心脏疾病:房室传导阻滞

耳和迷宫症:耳鸣

眼部疾病:眼充血、眼溢液、翻白眼、眼睑水肿、眼肿、睑缘结痂、干眼、泪液增多、畏光、青光眼

胃肠道功能紊乱:上腹痛，吞咽困难，粪瘤，腹部不适，大便失禁，唇肿，唇炎，畸形

一般疾病:口渴、感觉异常、步态障碍、点状水肿、水肿、寒战、不适、全身性水肿、戒断药证、外周性寒战

免疫系统疾病:药物超敏反应

感染和侵扰:扁桃体炎、眼部感染、蜂窝织炎、中耳炎、甲癣、皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎

调查:体温升高，心率升高，嗜酸性粒细胞计数升高，白细胞计数降低，血红蛋白降低，血肌酸磷酸激酶升高，红细胞压积降低，体温降低，血压降低，转氨酶升高

代谢和营养紊乱:烦渴

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:关节肿胀，关节僵硬，横纹肌溶解，斜颈

神经系统紊乱:高张力、平衡障碍、构音障碍、对刺激无反应、意识水平低下、运动障碍、运动不足、帕金森休息性震颤、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、掩相、语言障碍、意识丧失、肌肉不自主收缩、运动障碍、脑缺血、脑血管疾病、抗精神病药恶性综合征(NMS)、糖尿病昏迷、头部抽搐

精神障碍:情绪迟钝，神志不清，中期失眠，精神萎靡，性冷淡

肾脏和泌尿系统疾病:遗尿，排尿困难，尿毒症

生殖系统和乳房疾病:阴道分泌物，逆行射精，射精障碍，射精失败，乳房增大

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻出血，喘息，肺炎吸入性，发音困难，生产性咳嗽，肺充血，呼吸道充血，啰音，呼吸障碍，换气过度，鼻水肿

皮肤及皮下组织疾病:红斑，皮肤变色，皮肤病变，皮肤紊乱，皮疹红斑，皮疹丘疹，角化过度，头皮屑，脂溢性皮炎，泛疹，斑疹丘疹

血管疾病:冲洗

因不良反应而停药

精神分裂症

在为期12周的双盲、安慰剂对照的精神分裂症试验中，大约11%(22/202)的利培酮长效(肌肉注射)治疗患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者为13%(13/98)。两种或两种以上利培酮长效注射(肌注)治疗患者停药的不良反应为躁动(3%)、抑郁(2%)、焦虑(1%)和静坐(1%)。

双相情感障碍

在评估利培酮长效注射(肌肉注射)单一疗法用于双相I型障碍患者维持治疗的有效性和安全性的24个月双盲、安慰剂对照治疗期中，154名利培酮长效注射(肌肉注射)患者中有1名(0.6%)因不良反应(高血糖)而停止治疗。

在为期52周的安慰剂对照试验中，除了继续常规治疗外，利培酮长效注射(肌肉注射)作为双相情感障碍患者的辅助治疗，大约4%(3/72)的利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者因不良事件而停止治疗，而安慰剂治疗的患者为1.5%(1/67)。利培酮长效注射(肌内注射)治疗患者停药后的不良反应为运动功能减退(1例)和迟发性运动障碍(1例)。

临床试验中不良反应的剂量依赖性

锥体外系症状(EPS)

在为期12周的双盲、安慰剂对照试验中，我们采用两种方法来测量EPS，比较三种剂量的利培酮长效注射(肌肉注射)(25mg、50mg和75mg)与安慰剂对精神分裂症患者的影响:(1)自发性EPS症状报告的发生率;(2)锥体外系症状评定量表(ESRS)从基线到终点的总分(帕金森症、肌张力障碍和运动障碍的亚量表得分总和)的变化。

接受25mg利培酮长效注射(肌内注射)治疗的患者的eps相关不良反应(静坐症、肌张力障碍、帕金森症和震颤)的总发生率与接受安慰剂治疗的患者相当;50 mg利培酮长效注射(肌注)组eps相关不良反应发生率较高(表4)。

从基线到终点的ESRS总评分中位数变化显示，接受利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比没有恶化:0(安慰剂组);-1 (25mg组，显著低于安慰剂组);0 (50mg组)。

肌张力障碍

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

心电图变化

在为期12周的双盲、安慰剂对照试验中，对202例接受25 mg或50 mg利培酮长效注射(肌注)治疗的精神分裂症患者和98例接受安慰剂治疗的精神分裂症患者的心电图进行了评估。在利培酮长效注射(肌肉注射)和安慰剂治疗期间，QTc间隔(使用Fridericia's和线性校正因子)没有统计学上的显著差异。

在24个月的双盲安慰剂对照期内，对227例双相I型障碍患者的心电图进行了评估。与安慰剂相比，利培酮长效注射(肌肉注射)治疗期间QTc间隔(使用Fridericia's和线性校正因子)无临床相关差异。

在为期52周的双盲安慰剂对照试验中，对85例双相情感障碍患者的心电图进行了评估。在使用利培酮长效注射剂(肌肉注射)(25mg、37.5 mg或50mg)或安慰剂辅助治疗期间，QTc间隔(使用Fridericia's和线性校正因子)没有统计学上的显著差异。

疼痛评估及局部注射部位反应

使用视觉模拟量表(0 =无痛至100 =难以忍受的疼痛)，精神分裂症患者报告的注射疼痛平均强度在所有治疗组中从第一次到最后一次利培酮长效注射(肌肉注射)中下降(安慰剂:16.7至12.6;25毫克:12.0至9.0;50毫克:18.2至11.8)。第六次注射(第10周)后，研究者评分显示，接受25 mg或50 mg利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者中，有1%的患者在注射部位出现红肿或硬化。

上市后经验

在利培酮批准后的使用过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。这些不良反应包括:粒细胞缺乏症、脱发、过敏性反应、血管性水肿、房颤、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、紧张症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者伴糖代谢障碍、新生儿停药综合征、胎位障碍、低血糖、低体温、肠阻、抗利尿激素分泌不当、肠阻塞、黄疸、狂躁、胰腺炎、阴茎勃起、QT间期延长、睡眠呼吸暂停综合征、梦梦症、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜，尿潴留和水中毒。此外，利培酮长效注射(肌注)在批准后使用过程中观察到以下不良反应:脑血管疾病，包括脑血管意外，糖尿病加重。

在上市后监测中，使用利培酮长效注射(肌肉注射)后出现视网膜动脉闭塞的报道。这是在动静脉吻合异常的情况下报道的。

在上市后监测期间，利培酮长效注射(肌肉注射)有严重的注射部位反应，包括脓肿、蜂窝组织炎、囊肿、血肿、坏死、结节和溃疡。个别病例需要手术干预。

极少的情况下，既往口服利培酮的患者在上市后接受利培酮长效注射(肌肉注射)后出现过敏反应。

在同时服用哌醋甲酯和利培酮的患者中，当剂量增加或减少、开始或停止使用其中一种或两种药物时，曾报道过上市后锥体外系症状(肌张力障碍和运动障碍)的病例。

药物的相互作用

与RYKINDO有临床显著相互作用的药物

RYKINDO与其他药物联合用药的相互作用尚未被研究。本节提供的药物相互作用数据是基于口服利培酮的研究。

与RYKINDO有临床意义的药物相互作用见表7。

表7:与RYKINDO有临床意义的药物相互作用

强CYP2D6抑制剂
临床影响	RYKINDO与强CYP2D6抑制剂合用可增加利培酮的血浆浓度，降低利培酮的主要活性代谢物9-羟基利培酮的浓度[见]临床药理学]。
干预	当考虑开始使用强CYP2D6抑制剂时，患者可在计划开始使用强CYP2D6抑制剂前2至4周使用较低剂量的RYKINDO，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。当接受推荐剂量25mg RYKINDO的患者开始使用强CYP2D6抑制剂时，建议继续25mg剂量的治疗，除非临床判断需要将RYKINDO剂量降低至12.5 mg或中断RYKINDO治疗。当已经接受CYP2D6抑制剂的患者开始使用RYKINDO时，可以考虑起始剂量为12.5 mg。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。停服强效CYP2D6抑制剂对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未被研究剂量和给药方法]。
强CYP3A4诱导剂
临床影响	强CYP3A4诱导剂与RYKINDO联合使用可能导致利培酮和9-羟基利培酮的联合血浆浓度降低，从而导致RYKINDO®治疗效果下降[见]临床药理学]。
干预	当开始使用强CYP3A4诱导剂治疗时，患者应在前4至8周密切监测，因为RYKINDO的剂量可能需要调整。可能需要考虑增加剂量或额外口服利培酮。当停用强效CYP3A4诱导剂时，应重新评估RYKINDO的剂量并在必要时减少剂量。患者可在计划停用CYP 3A4诱导剂前2至4周使用较低剂量的RYKINDO，以调整利培酮加9-羟基利培酮的预期血浆浓度升高。对于使用推荐剂量25mg RYKINDO治疗并停止使用CYP 3A4酶诱导剂的患者，建议继续使用25mg剂量治疗，除非临床判断需要将RYKINDO剂量降低至12.5 mg或中断RYKINDO治疗。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中得到研究[见]剂量和给药方法]。
集中作用药物和酒精
临床影响	同时使用中枢作用药物(包括酒精)可能会加重神经系统疾病。
干预	当RYKINDO与其他中枢作用药物或酒精联合使用时，请谨慎使用。
低血压的代理
临床影响	由于其诱导低血压的潜力，RYKINDO可能会增强其他具有这种潜力的治疗药物的降压作用。
干预	当RYKINDO与其他具有降压作用的治疗药物联合使用时，请谨慎使用。
多巴胺受体激动剂
临床影响	RYKINDO可拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。
干预	当RYKINDO与左旋多巴和多巴胺激动剂联合使用时，应谨慎使用。
哌醋甲酯
对临床的影响:	当任何一种药物的剂量发生变化时，与哌醋甲酯同时使用可能增加锥体外系症状(EPS)的风险[见]不良反应]。
干预:	监测同时使用RYKINDO和哌甲酯的EPS症状。

与RYKINDO无临床重要相互作用的药物

根据口服利培酮的药代动力学研究，当与利培酮同时使用时，不需要调整RYKINDO®的剂量阿米替林、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平、托吡酯及中度CYP3A4抑制剂(红霉素)。此外，不需要调整剂量锂当与RYKINDO联合使用时，丙戊酸、托吡酯、地高辛和CYP2D6底物(多奈哌齐和加兰他明)[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验过程中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是其中之一心血管(例如,心脏衰竭如猝死)或传染性疾病(如:肺炎)。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。

RYKINDO未被批准用于治疗痴呆相关精神病黑框警告和警告和注意事项]。

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

脑血管不良反应(例如:中风，短暂性脑缺血发作)，包括死亡病例(平均年龄85岁;范围73至97)，口服利培酮治疗老年痴呆相关精神病患者的临床试验。在安慰剂对照试验中，口服利培酮治疗患者的脑血管不良反应发生率明显高于安慰剂治疗患者。RYKINDO未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者警告和注意事项]。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

NMS是一种潜在的致命症状，已被报道与抗精神病药物有关。NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变，包括精神错乱自主神经不稳定(不规则)脉冲或者血压，心动过速如出汗、心律失常等)。其他迹象可能包括升高肌酸肌红蛋白尿(横纹肌溶解),急性肾衰竭。

如果怀疑是NMS，请立即停止RYKINDO并提供有症状的治疗和监控。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍一种由潜在的不可逆转的非自愿的服用抗精神病药物的患者可能出现运动障碍。虽然患病率该综合征在老年人，特别是老年妇女中发病率最高，因此无法预测哪些患者会患上该综合征。抗精神病药物是否在导致迟发性痴呆的可能性上有所不同运动障碍是未知的。

发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性随着治疗时间和累积剂量的增加而增加。即使是低剂量的治疗，也会在相对较短的治疗期后出现症状。它也可能在停止治疗后发生。

如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，可能掩盖了潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，RYKINDO应该以一种最可能减少迟发性运动障碍发生的方式进行处方。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给以下患者:(1)患有a慢性疾病这是已知的对抗精神病药物有反应的，并且(2)对于他们来说，没有其他的，同样有效的，但潜在危害更小的治疗方法。对于需要慢性治疗的患者，应使用最低剂量和最短治疗时间，以产生满意的临床反应。定期重新评估他们是否需要继续治疗。

如果在接受RYKINDO治疗的患者中出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要RYKINDO治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药物会引起代谢变化，包括高血糖，糖尿病，血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

高血糖和糖尿病糖尿病，有时极端，与…有关酮症酸中毒或hyperosmolar使用非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗的患者有昏迷或死亡的报道。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估，由于糖尿病背景风险增加的可能性而变得复杂精神分裂症糖尿病在普通人群中的发病率也在不断上升。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生高血糖相关事件的风险增加。使用非典型抗精神病药物治疗的患者发生高血糖相关事件的精确风险估计尚无。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物，包括RYKINDO，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素的患者(例如:肥胖(如有糖尿病家族史)开始使用包括RYKINDO在内的非典型抗精神病药物治疗的患者应接受上述检查空腹血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者，包括RYKINDO，都应监测高血糖症状，包括烦渴，多尿症多食症和虚弱。在使用非典型抗精神病药物(包括RYKINDO)治疗期间出现高血糖症状的患者应禁食血糖测试。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物(包括利培酮)后，高血糖得以缓解;然而，一些患者需要继续抗糖尿病治疗，尽管停止利培酮。

来自精神分裂症患者的3项双盲、安慰剂对照研究和双相情感障碍患者的4项双盲、安慰剂对照单药治疗研究的汇总数据躁狂口服利培酮患者的情况见表1。

表1:在口服利培酮的成年精神分裂症或双相躁狂患者中进行的7项安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量研究中随机葡萄糖的变化

	安慰剂	口服利培酮
		1 - 8毫克/天	分裂到8 - 16个毫克/天>
与基线相比的平均变化(mg/dL)
	N = 555	N = 748	N = 164
血清葡萄糖	-1.4	0.8	0.6
轮班患者比例
血清葡萄糖	0.6%	0.4%	0%
(<140 mg/dL至≥200 mg/dL)	(3/525)	(3/702)	(0/158)

在成人患者的长期对照和非对照研究中，口服利培酮与24周(N=151)和48周(N=50)的血糖平均变化+2.8 mg/dL相关。

血脂异常

不受欢迎的改变脂质已在非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到。在开始服用抗精神病药物之前或之后不久，禁食血脂在治疗期间定期监测。

表2列出了7项针对精神分裂症或双相躁狂症成年患者的安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量研究的汇总数据。

表2:在口服利培酮的成年精神分裂症或双相躁狂患者中进行的7项安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量研究中随机血脂的变化

	安慰剂	口服利培酮
		1 - 8毫克/天	分裂到8 - 16个毫克/天>
与基线相比的平均变化(mg/dL)
胆固醇	N = 559	N = 742	N = 156
从基线更改	0.6	6.9	1.8
甘油三酸酯	N = 183	N = 307	N = 123
从基线更改	-17.4	-4.9	-8.3
轮班患者比例
胆固醇	2.7%	4.3%	6.3%
(< 200mg /dL ~≥240mg /dL)	(10/368)	(22/516)	(6/96)
甘油三酸酯	1.1%	2.7%	2.5%
(< 500mg /dL ~≥500mg /dL)	(2/180)	(8/301)	(3/121)

在长期、对照和非对照研究中，口服利培酮与(a)非禁食的平均变化相关胆固醇第24周+4.4 mg/dL (N=231)，第48周+5.5 mg/dL (N=86);(b)非禁食甘油三酸酯第24周+19.9 mg/dL (N=52)。

体重增加

非典型抗精神病药物的使用导致体重增加。建议临床监测体重。在基线时监测体重，此后经常监测。

表3列出了一项针对成年精神分裂症患者的为期12周的固定剂量安慰剂对照研究的数据。

表3:在一项为期12周、固定剂量的安慰剂对照研究中，成年精神分裂症患者体重的平均变化(kg)和体重增加≥7%的患者比例

	安慰剂 (N = 83)	利培酮长效注射(肌注)
		25毫克 (N = 90)	50毫克 (N = 87)
体重(公斤)
从基线更改	-1.4	0.5	1.2
体重增加
较基线增加≥7%	6%	10%	8%

在一项非对照、长期、开放标签的研究中，利培酮长效注射液(肌肉内的)与第24周(N=268)和第50周(N=199)体重平均变化+2.1 kg相关。

高泌乳素血症

和其他一样多巴胺D2受体拮抗剂，利培酮升高催乳激素水平和升高持续在慢性给药。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高水平的催乳素升高有关。

高泌乳素血症可能抑制下丘脑促性腺激素-释放激素(GnRH)，导致垂体促性腺激素分泌。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能特定人群使用]。乳溢，闭经，男子女性型乳房,阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期的高泌乳素血症与性腺机能减退可能会导致骨质密度在女性和男性患者中。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，这是一个潜在的重要因素，如果这些药物的处方被考虑用于先前检测到的患者乳腺癌。增加脑下垂体，乳腺和胰岛细胞瘤形成(乳腺腺癌、垂体腺瘤和胰腺腺瘤)在小鼠和大鼠的利培酮致癌性研究中被观察到临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;然而，现有的证据被认为太过有限，不能成为结论性的。

直立性低血压和晕厥

RYKINDO可能会诱导直立性低血压伴有头晕，心动过速，在一些病人中，晕厥，特别是在初始剂量滴定期间，可能反映其alphaÂadrenergic拮抗特性。在多剂量利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者中，有0.8%(12/1499)的患者报告晕厥。应指导患者进行非药物干预，以帮助减少直立性骨折的发生低血压(例如，在早上试图站起来之前，在床边坐上几分钟，然后从坐姿慢慢站起来)。

RYKINDO应特别谨慎地用于(1)已知的患者心血管病(历史心肌梗死或缺血如心力衰竭或传导异常)，脑血管疾病的条件使患者出现低血压，如脱水和血容量减少(2)老年人和肾或肝损害患者。所有此类患者均应考虑监测直立生命体征，如出现低血压应考虑减量。同时使用口服利培酮和利培酮可观察到临床上明显的低血压抗高血压药物治疗。

瀑布

嗜眠症，体位性低血压据报道，使用包括RYKINDO在内的抗精神病药物会导致运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于患者，特别是老年人，患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物，在开始抗精神病药物治疗时评估跌倒的风险，并对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

有临床试验和/或上市后工作经验;白血球减少症/嗜中性白血球减少症都有报道时间与抗精神病药物相关，包括利培酮。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低水平白细胞计数（白细胞)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。有临床显著的低白细胞病史或既往药物性白细胞减少/中性粒细胞减少的患者应进行检查全血计数（加拿大广播公司)在治疗的前几个月经常监测。在没有其他致病因素的情况下，应在临床白细胞显著下降的第一个迹象时考虑停用RYKINDO。

监测有临床显著中性粒细胞减少症的患者是否发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征，应及时治疗。停用RYKINDO的患者绝对中性粒细胞计数<1000/mm³并跟踪其白细胞直到恢复。

潜在的认知和运动障碍

像其他抗精神病药物一样，RYKINDO可能会导致嗜睡，并有可能损害判断、思考和运动技能。多剂量利培酮长效注射(肌肉注射)治疗的患者中有5%报告嗜睡。

患者应谨慎操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定RYKINDO治疗不会对他们产生不利影响。

癫痫发作

在上市前的研究中，癫痫发作在接受利培酮长效注射(肌注)治疗的患者中，0.3%(1499例患者中有5例)发生。使用RYKINDO谨慎患者有癫痫发作史或条件，降低发作阈值。降低癫痫发作阈值的情况可能在老年患者中更为普遍。

吞咽困难

食管蠕动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病痴呆症患者发病和死亡的常见原因。抗精神病药物，包括RYKINDO，在有误吸危险的患者中应谨慎使用警告和注意事项]。

阴茎异常勃起

阴茎异常勃起在其他利培酮产品的上市后监测中有报告。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

体温失调

非典型抗精神病药物可能会破坏人体降低核心体温的能力。这两个高热和体温过低已报道与使用口服利培酮或利培酮长效注射(肌肉注射)有关。剧烈运动，酷热，脱水，还有抗胆碱能药物可能导致核心体温升高;对于可能出现这些情况的患者，请谨慎使用RYKINDO。

动物的骨营养不良和肿瘤

利培酮长效注射(肌内注射)生产骨营养不良在一项为期一年的毒性研究和一项为期两年的致癌性研究中，每两周给药40 mg/kg的剂量IM。

利培酮长效注射(肌注)致肾小管肿瘤(腺瘤，腺癌)和雄性大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤，每2周给药40 mg/kg。此外，利培酮长效注射(肌肉注射)在1年的毒性研究中，在2年的致癌性研究中，在携带肾脏肿瘤的男性中，每2周给药40 mg/kg，利培酮长效注射(肌肉注射)在肾脏组织中产生了细胞增殖标志物的增加。在两项研究中，均未测量低剂量或女性的细胞增殖。

在mg/m²的基础上，骨营养不良和肿瘤发现的效应剂量是IM最大推荐人剂量(MRHD) (50mg)的8倍，并且与IM MRHD预期血浆暴露(AUC)的两倍相关。这些发现的无效应剂量为5mg /kg(等于以mg/m²为基础的IM MRHD)。无效应剂量下的血浆暴露(AUC)是IM MRHD预期血浆暴露(AUC)的33%。

在口服利培酮的研究中，既没有发现肾脏或肾上腺肿瘤，也没有发现骨营养不良。在一项为期1年的毒性研究中，在剂量高达IM MRHD 14倍(基于AUC)的狗中未观察到骨营养不良。

雄性大鼠的肾小管和肾上腺髓质肿瘤以及其他肿瘤的发现在13.1节(致癌性，诱变(生育障碍)。

这些发现与人类的相关性尚不清楚。

患者咨询信息

抗精神病药恶性综合征(NMS)

提醒病人注意潜在的致命不良反应，安定药恶性综合征(NMS)，已报道与抗精神病药物的使用有关。如果出现NMS的体征和症状，建议患者、家属或护理人员联系医疗保健提供者或向急诊室报告[见]警告和注意事项]。

迟发性运动障碍

就迟发性运动障碍的体征和症状向患者提供咨询，如果出现这些异常运动，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

代谢变化

教育患者代谢变化的风险，如何识别高血糖和糖尿病的症状，以及需要进行特殊监测，包括血糖、血脂和体重[见]警告和注意事项]。

高泌乳素血症

就可能与长期使用RYKINDO相关的高泌乳素血症的体征和症状向患者提供咨询。建议她们在出现以下情况时就医:女性闭经或溢乳;勃起功能障碍或者男性的男性乳房发育警告和注意事项]。

直立性低血压和晕厥

教育患者直立性低血压和晕厥的风险，特别是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时[见]警告和注意事项]。

白血球减少症/嗜中性白血球减少症

建议已有低白细胞或有药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者在接受RYKINDO治疗时监测CBC[见]警告和注意事项]。

潜在的认知和运动障碍

告知患者RYKINDO有可能损害判断、思考或运动技能。告诫患者不要从事需要精神警觉的活动，如操作危险机械或操作机动车辆，直到他们有理由确定RYKINDO治疗不会对他们产生不利影响警告和注意事项]。

阴茎异常勃起

告知患者疼痛或延长的可能性阴茎勃起(阴茎持续勃起症)。指导患者在勃起时立即就医[见]警告和注意事项]。

热暴露和脱水

教育患者避免过热和脱水的适当护理[见]警告和注意事项]。

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，建议患者告知其医疗保健提供者，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用]。

酒精

建议患者在使用RYKINDO治疗期间避免饮酒[见药物的相互作用]。

怀孕

如果患者在RYKINDO治疗期间怀孕或打算怀孕，建议他们通知医疗保健提供者。告知患者RYKINDO可能引起锥体外系和/或戒断症状(搅拌,高渗性，张力减退，地震(嗜睡、呼吸困难和进食障碍)新生儿。告知患者有妊娠登记，监测妊娠期间暴露于RYKINDO的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议母乳喂养妇女使用RYKINDO监测婴儿嗜睡情况;未能茁壮成长，紧张不安，和每股收益(震颤和不正常的肌肉运动)，并寻求医疗护理，如果他们注意到这些迹象[见特定人群使用]。

不孕不育

建议女性生殖潜力，RYKINDO可能损害生育能力，由于血清催乳素水平的增加。对生育的影响是可逆的特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用的口服

小鼠和大鼠分别以0.63、2.5和10 mg/kg的剂量在日粮中给予利培酮18个月和25个月。根据mg/m²体表面积，这些剂量大约相当于16 mg/天MRHD的0.2、0.75和3倍(小鼠)和0.4、1.5和6倍(大鼠)。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。垂体明显增高腺腺瘤，内分泌胰腺腺瘤，乳腺腺癌。表8以mg/m²(mg/kg)为单位总结了这些肿瘤发生时人体剂量的倍数。

表8:口服利培酮小鼠和大鼠MRHD*多组肿瘤发生总结

肿瘤类型	物种	性	MRHD的倍数(mg/ m²)(mg/kg)
			最低效果等级	最高无效等级
垂体腺瘤	鼠标	女	0.75 (9.4)	0.2 (2.4)
内分泌胰腺腺瘤	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)
乳腺腺癌	鼠标	女	0.2 (2.4)	没有一个
	老鼠	女	0.4 (2.4)	没有一个
	老鼠	男性	6.0 (37.5)	1.5 (9.4)
乳腺肿瘤(总数)	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)
*MRHD =以mg/ m²(mg/kg)为单位的最大推荐人体剂量

抗精神病药物长期提高啮齿动物的催乳素水平。在利培酮致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，利培酮使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高了5- 6倍。在啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后，发现乳腺、垂体和内分泌胰腺肿瘤增加。这些肿瘤被认为是催乳素介导的。催乳素介导的啮齿动物内分泌肿瘤的临床相关性尚不清楚警告和注意事项]。

致癌作用肌内€”

在一项为期24个月的利培酮致癌性研究中，SPF级Wistar大鼠每2周肌肉注射5 mg/kg或40 mg/kg利培酮。这些剂量是MRHD (50mg)的1和8倍，以mg/m²为基础。对照组注射0.9% NaCl，对照组注射安慰剂。垂体腺瘤、内分泌胰腺腺瘤和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的发生率以mg/m²为基础增加了8倍。两种剂量(1和8倍于IM MRHD (mg/m²))均显著增加雌性大鼠乳腺腺癌的发生率。雄性大鼠肾小管肿瘤(腺瘤、腺癌)发生率显著增加，剂量为IM MRHD的8倍(mg/m²)。大鼠的血浆暴露量(AUC)是IM MRHD预期血浆暴露量(AUC)的0.3倍和2倍(分别为5和40 mg/kg)。

多巴胺D2受体拮抗剂已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在口服利培酮的致癌性研究中未测量血清催乳素水平;然而，在亚慢性毒性研究中进行的测量表明，口服利培酮在口服致癌性研究中使用的相同剂量下，使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高5- 6倍。在利培酮治疗24个月结束时，雄性和雌性大鼠的血清催乳素水平以剂量依赖性的方式分别增加了6倍和1.5倍。啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后，脑垂体、内分泌胰腺和乳腺肿瘤的发病率增加，可能是prolactinÂmediated。

在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项]。

诱变

在小鼠Ames基因突变的体外试验中，没有发现利培酮具有致突变或致裂潜能的证据淋巴瘤大鼠肝细胞dna修复试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，中国仓鼠卵巢细胞，或小鼠体内微核试验，以及性别连锁隐性致命的测试果蝇。

此外，利培酮长效注射剂(肌肉注射)的体外Ames反向突变试验未发现致突变潜力的证据。

生育能力受损

在大鼠生殖研究中，口服利培酮(0.16至5mg /kg)剂量为口服最大推荐人剂量(MRHD为16mg /天)的0.1至3倍(基于mg/m²体表面积)，会损害交配，但不会影响生育能力。这种影响似乎出现在女性身上，因为在男性生育能力的研究中没有注意到受损的交配行为。在一项对Beagle犬进行的亚慢性研究中，以0.31至5 mg/kg的剂量口服利培酮，精子的运动性剂量为口服MRHD的0.6至10倍(mg/m²)时，其浓度下降。血清中也有剂量相关的降低睾酮剂量是一样的。血清睾酮和精子值部分恢复，但停药后仍下降。在大鼠和狗身上都无法确定无效应剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括RYKINDO)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过联系国家非典型抗精神病药物妊娠登记处1-866-961Â2388或在线http://womensmentalhealth.org/clinicaland-research-programs/pregnancyregistry/来登记患者。

风险概述

在妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿在分娩后有锥体外系和/或戒断症状的风险(见临床考虑)。总体而言，已发表的有关孕妇使用利培酮的流行病学研究的现有数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据)。未治疗的精神分裂症或精神分裂症对母亲有风险双相I型障碍以及在怀孕期间接触抗精神病药物，包括RYKINDO(见临床考虑)。成人受试者在单剂量RYKINDO后6周内血浆中检测到利培酮[见]临床药理学]。在怀孕前或怀孕期间使用RYKINDO的临床意义尚不清楚。

口服利培酮对妊娠小鼠造成腭裂剂量为人体最大推荐剂量(MRHD)的3至4倍，根据mg/m²体表面积，母体毒性为MRHD的4倍。利培酮则不然产生畸形的在大鼠或家兔中，剂量高达MRHD的6倍，基于mg/m²体表面积。妊娠大鼠口服利培酮剂量为MRHD(基于mg/m²体表面积)的1.5倍后，死产发生率增加，出生体重下降。剂量为MRHD的0.6倍的母鼠后代的学习能力受损，母亲剂量为MRHD的0.1至3倍(基于mg/m²体表面积)时，后代死亡率增加。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

未治疗的精神分裂症或双相I型障碍对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相I型精神障碍与不良反应增加有关围产期结果，包括早产。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括利培酮)的新生儿中曾报道过锥体外系和/或戒断症状(包括躁动、高张力、低张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍)。这些症状的严重程度不同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

数据

人类的数据

来自观察性研究、出生登记和妊娠期间非典型抗精神病药物使用的病例报告的已发表数据并未显示抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个未来的观察性研究包括6名接受利培酮治疗的妇女显示利培酮的胎盘通道。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。在1566名妊娠前三个月接触利培酮的妇女的亚组中，主要出生缺陷(RR=1.26, 95% CI: 1.02-1.56)和心脏畸形(RR=1.26, 95% CI: 0.88-1.81)的风险略有增加;然而，没有作用机制来解释这种差异畸形利率。

动物的数据

妊娠小鼠器官发生期口服利培酮引起唇裂口感10 mg/kg/天或3倍于16 mg/天的MRHD(基于mg/m²体表面积);母体毒性发生在MRHD的4倍。大鼠口服0.6 ~ 10mg /kg/天，家兔口服0.3 ~ 5mg /kg/天，以mg/ m2体表面积计算，利培酮的MRHD是16 mg/kg的6倍，无致畸性。妊娠期间口服剂量为1 mg/kg/天(MRHD的0.6倍)的大鼠后代学习能力受损，妊娠期间口服剂量为1和2 mg/kg/天(MRHD的0.6和1.2倍)的大鼠胎儿大脑神经元细胞死亡增加;后代的产后发育和生长也被推迟。

妊娠期给药剂量为0.16 ~ 5 mg/kg/d，是按体表面积计算的16 mg/kg/d利培酮MRHD的0.1 ~ 3倍。目前尚不清楚这些死亡是由于对胎儿或幼崽的直接影响还是对水坝的影响;没有效果的剂量无法确定。死产率在2.5 mg/kg或MRHD的1.5倍时增加。

在一项大鼠交叉饲养研究中，给药的孕鼠后代活仔数减少，死胎数增加，出生体重下降。此外，无论是否交叉饲养，给药怀孕大鼠的后代在第1天死亡的数量都有所增加。利培酮似乎也会影响母性行为，因为母性的后代体重增加和存活率(从哺乳期第1天到第4天)降低，而母性的后代出生时是由药物处理的母性喂养的。所有这些影响都是在5毫克/公斤时发生的，是MRHD的3倍，也是研究中测试的唯一剂量。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的有限数据报道，人母乳中存在利培酮及其代谢物9-羟基利培酮，婴儿的相对剂量在母体体重调整剂量的2.3%至4.7%之间。有报告称，暴露于利培酮的母乳喂养婴儿出现镇静、发育不良、神经紧张和EPS(震颤和异常肌肉运动)临床考虑)。成人受试者在单剂量RYKINDO后6周内血浆中检测到利培酮[见]临床药理学]，对母乳喂养婴儿的临床意义尚不清楚。目前还没有关于利培酮对牛奶产量影响的信息。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对RYKINDO的临床需求以及RYKINDO或母亲的潜在疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。

临床考虑

通过母乳接触到RYKINDO的婴儿应监测是否有过度镇静、发育不良、神经紧张和EPS(震颤和异常肌肉运动)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于利培酮(D2受体拮抗剂)的药理作用，RYKINDO治疗可能导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆性降低[见]警告和注意事项和临床前毒理学]。

儿童使用

RYKINDO在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

幼年动物毒性研究

幼犬从10周龄到50周龄口服利培酮(相当于童年剂量为0.31、1.25或5mg /kg/天(儿童MRHD为6mg /天的1.2、3.4或13.5倍，基于mg/m²体表面积)。0.31 mg/kg/day无效应剂量使骨长和密度降低;该剂量产生的利培酮和9-羟基利培酮联合血浆auc与接受6mg /天MRHD的儿童和青少年相似。此外，在所有剂量下，雄性和雌性的性成熟都延迟了。在12周的无药恢复期后，上述效果在女性中显示出很少或没有可逆性。

从12天到50天(相当于人类的婴儿期到青春期)口服利培酮的幼年大鼠在0.63 mg/kg/天(儿童6 mg/天MRHD的0.5倍)的无效应剂量下，表现出学习和记忆能力受损(仅在雌性中可逆)。该剂量产生的利培酮和9-羟基利培酮联合血浆auc约为MRHD时人类观察到的auc的一半。在给予最高测试剂量1.25 mg/kg/天(MRHD的1倍)的幼年大鼠中，未观察到对神经行为或生殖发育的其他一致影响，并产生利培酮和帕利培酮的血浆auc，约为儿童MRHD为6mg/天时在人类中观察到的auc的三分之二。

老年使用

在一项开放标签研究中，57例临床稳定的老年精神分裂症患者(≥65岁)分裂情感性障碍每2周接受利培酮长效注射(肌注)，持续12个月。一般来说，在健康的老年人和年轻患者之间，利培酮长效注射(肌肉注射)的耐受性没有差异。

由于老年患者比非老年患者表现出更大的直立性低血压倾向，因此应指导老年患者进行非药物干预，以帮助减少直立性低血压的发生(例如，在早上尝试站立之前，在床边坐几分钟，然后从坐姿慢慢站起来)。此外，对于体位性低血压的老年患者，应考虑监测体位生命体征[见]警告和注意事项]。

与安慰剂相比，接受RYKINDO治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。RYKINDO未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告和警告和注意事项]。

肾功能损害

对于肾功能受损的患者，在开始RYKINDO治疗之前，口服利培酮滴定(至少2毫克)[见]剂量和给药方法]。

虽然没有对肾功能受损的患者进行RYKINDO研究，但与肾功能正常的患者相比，他们可能减少了利培酮的消除临床药理学]。

肝损伤

对于肝功能损害患者，在开始RYKINDO治疗之前，口服利培酮滴定(至少2毫克)[见]剂量和给药方法]。

虽然没有在RYKINDO临床试验中对肝功能损害患者进行研究，但他们的利培酮游离部分可能在临床上显著增加，可能导致效果增强[见]临床药理学]。

患有帕金森病或路易体痴呆的患者

患有帕金森病或路易体痴呆的患者对RYKINDO的敏感性会增加。表现包括精神错乱、昏倒、体位不稳伴频繁跌倒、锥体外系症状和符合抗精神病药恶性综合征的临床特征。

过量

人类经验

在口服利培酮上市前的经验中，有8例急性利培酮过量的报告，估计剂量从20到300毫克不等，没有死亡。一般来说，报告的体征和症状是由药物已知药理作用的夸大引起的，即嗜睡和镇静，心动过速和低血压，以及EPS。在一个案例中，低钠血症，低钾血患者口服约240毫克利培酮后，观察到QT间期延长和QRS增宽。在另一个案例中，一名患者在服用了大约36毫克口服利培酮后癫痫发作。

口服利培酮的上市后经验包括急性过量的报告，估计剂量高达360mg。一般来说，最常见的报告体征和症状是由药物已知药理作用的夸大引起的，即嗜睡、镇静、心动过速、低血压和EPS。其他与口服利培酮过量相关的上市后不良反应包括QT间期延长和惊厥。据报道，尖头畸形与口服利培酮和帕罗西汀联合过量有关。

过量用药的处理

在急性过量的情况下，建立和维持气道，并确保足够的氧化和通风。心血管监测应立即开始，包括持续的心电图监测，以发现可能的心律失常。如果给予抗心律失常治疗，异丙胺、普鲁卡因胺和奎尼丁有延长QT期的理论危险，这可能是利培酮的累加性作用。同样，我们也有理由认为布雷利铵的α -阻断作用可能是利培酮的附加作用，从而导致有问题的低血压。

没有具体的解药利培酮。因此，应采取适当的支持措施。应考虑多种药物累及的可能性。低血压和循环应采取适当措施治疗虚脱，如静脉输液和/或拟交感神经药物(肾上腺素而且不应该使用多巴胺，因为在利培酮诱导的α阻断的情况下，β刺激可能加重低血压)。对于严重的EPS，应给予抗胆碱能药物治疗。应继续密切的医疗监督和监测，直到患者康复。

考虑联系中毒帮助热线(1-800-222-1222)或医学毒理学家获取额外的过量管理建议。

禁忌症

RYKINDO禁忌用于已知对利培酮、其代谢物帕利培酮或其任何成分过敏的患者。超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿在接受利培酮或帕利培酮治疗的患者中有报道。

临床药理学

作用机制

利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。药物的治疗活性可能是通过多巴胺2型(D2)和多巴胺的结合介导的5 -羟色胺2型(5HT2)受体拮抗剂。利培酮的临床效果来自于利培酮及其主要活性代谢物9-羟基利培酮(帕利培酮)的联合浓度[见]临床药理学]。对D2和5HT2以外受体的拮抗作用可以解释利培酮的一些其他作用。

药效学

利培酮是一种单胺类药物拮抗剂高亲和力血清素2型(5HT2)、多巴胺2型(D2)、α1和α2肾上腺素能和H1组胺能受体的Ki值为0.12 ~ 7.3 nM。利培酮对5 -羟色胺5HT1C、5HT1D和5HT1A受体具有低至中等亲和力(Ki值为47 ~ 253 nM);对多巴胺D1和氟哌啶醇敏感部位的亲和力较弱(Ki值为620 ~ 800 nM);当浓度>10时，无亲和性⁵M)胆碱能毒蕈碱或β1和β2肾上腺素能受体。

药物动力学

吸收

单次肌肉注射RYKINDO后，释放曲线包括利培酮的初始释放，随后是2至4周的稳定释放期。RYKINDO给药25 mg和50 mg后，利培酮和9-羟基利培酮联合用药至峰值浓度(Tmax)的中位时间分别为14天和17 d。活性部分的全身暴露(AUC0-t和Cmax)在12.5 mg至50 mg的给药范围内按剂量比例增加。

RYKINDO的释放曲线和给药方案(每2周肌肉注射一次)相结合，在给药间隔(每2周)内产生持续的浓度。2次注射后可达到稳态血浆浓度水平，并可在末次注射后维持2至3周。多次IM注射(每2周25 mg，连续5次注射)后，利培酮与9-羟基利培酮联合使用的几何平均比值(RYKINDO与利培酮长效注射(肌注))Css-max为102.33%，AUCss-tau为94.08%，两者比值的90% ci均在80% ~ 125%范围内。

分布

利培酮的分配体积为1-2 L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白α 1-酸糖蛋白。利培酮的血浆蛋白结合率约为90%，其主要代谢物9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。利培酮和9-羟基利培酮都不会从血浆结合位点取代对方。高治疗浓度的磺胺乙嗪(100微克/毫升)、华法林(10微克/毫升)和卡马西平(10微克/毫升)仅引起利培酮(10微克/毫升)和9-羟基利培酮(50微克/毫升)游离部分的轻微增加，变化的临床意义未知。

消除

新陈代谢

利培酮在肝脏中被广泛代谢。主要代谢途径是通过cyp2d6酶将利培酮羟基化为9-羟基利培酮。一个次要的代谢途径是通过n -脱烷基。主要代谢物9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理活性。因此，药物的临床效果取决于利培酮与9-羟基利培酮的联合浓度。

CYP 2D6，也被称为碎片醌羟化酶，负责新陈代谢在许多抗精神病药中，抗抑郁药抗心律失常药物和其他药物。cyp2d6受遗传影响多态性(约6%至8%的高加索人，以及非常低比例的亚洲人，很少或没有活性，是“不良代谢者”)，并受到各种底物和一些非底物的抑制，特别是奎尼丁。广泛的CYP 2D6代谢物将利培酮迅速转化为9-羟基利培酮，而较差的CYP 2D6代谢物将利培酮转化得更慢。虽然广泛代谢物的利培酮浓度较低，而9-羟基利培酮浓度较高，但在广泛代谢物和不良代谢物中，单次和多次给药后利培酮和9-羟基利培酮联合使用的药代动力学相似。

排泄

利培酮及其代谢物通过尿液排出，在较小程度上通过粪便排出。在一项质量平衡研究中单次口服1mg¹⁴3名健康男性志愿者给予c -利培酮溶液，1周时放射性总恢复率为84%，其中尿中70%，粪便中14%。

RYKINDO给药后活性部分的表观半衰期(t½)为3 - 6天，单次给药后血浆浓度呈单指数下降。这个t 1 / 2与侵蚀利培酮肌注后无菌粉剂的吸收情况。

在CYP 2D6代谢旺盛者中，利培酮和利培酮加9-羟基利培酮的清除率分别为13.7 L/h和5.0 L/h，在CYP 2D6代谢不良者中，清除率分别为3.3 L/h和3.2 L/h。消除阶段在最后一次注射后约6周完成。

特定的人群

肾脏损害患者

与口服利培酮治疗的年轻健康受试者相比，中重度肾病患者利培酮和9-羟基利培酮的总清除率降低了60%。(见剂量和给药方法]。

肝功能损害患者

口服利培酮的药代动力学肝脏疾病与年轻健康人相比，由于白蛋白和α1-酸性糖蛋白浓度降低，血浆中利培酮的平均游离分数增加了约35%。虽然在RYKINDO临床试验中没有对肝功能损害患者进行研究，但建议肝功能损害患者在接受RYKINDO治疗前仔细地口服利培酮滴定[见]剂量和给药方法]。

老年患者

在一个开放性试验利培酮长效注射(肌内注射)治疗12个月的健康老年患者(≥65岁)，利培酮加9-羟基利培酮的稳态浓度在健康非老年患者中观察到的值范围内。其他方面健康的老年患者和非老年患者的剂量建议是相同的。

种族或民族群体和男性和女性患者

没有进行特定的药代动力学研究来调查种族和性别的影响，但是对利培酮长效注射(肌肉注射)的人群药代动力学分析没有发现性别(是否校正体重)或种族对利培酮处置的重要差异。

药物相互作用研究

临床研究

RYKINDO与其他药物联合用药的相互作用尚未在人体中进行系统评估。本节提供的药物相互作用数据主要基于口服利培酮的研究。其他药物对利培酮、9-羟基利培酮和总活性片段暴露量的影响，以及利培酮对其他药物暴露量的影响总结如下。

其他药物对利培酮、9-羟基利培酮及总活性部分药代动力学的影响

强CYP2D6抑制剂(氟西汀和帕罗西汀)

氟西汀(20mg每日一次)和帕罗西汀(20mg每日一次)是有效的CYP2D6抑制剂，已被证明分别使利培酮的血浆浓度增加2.5至2.8倍和3至9倍。氟西汀对9-羟基利培酮血药浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮浓度降低约10%。停止氟西汀或帕罗西汀联合治疗对利培酮和9Âhydroxyrisperidone药代动力学的影响尚未研究[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

中度CYP3A4抑制剂(红霉素)

口服利培酮与红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂)之间没有明显的相互作用。

强效CYP3A4诱导剂(卡马西平)

卡马西平与口服利培酮合用可使利培酮和9-羟基利培酮的稳态血浆浓度降低约50%。卡马西平的血药浓度未受影响。其他已知的CYP3A4酶诱导剂(如苯妥英、利福平和苯巴比妥)与利培酮共同给药可能导致利培酮和9-羟基利培酮联合血浆浓度的类似下降，这可能导致RYKINDO治疗效果下降[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

阿米替林，西咪替丁，雷尼替丁，氯氮平

预计RYKINDO与其他药物如阿米替林、西咪替丁、雷尼替丁和氯氮平之间没有临床意义的药代动力学相互作用。

阿米替林不影响利培酮的药代动力学，也不影响利培酮和9-羟基利培酮联合口服利培酮的药代动力学。西咪替丁和雷尼替丁分别使口服利培酮的生物利用度提高64%和26%。然而，西咪替丁对利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC没有影响，而雷尼替丁使利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC增加了20%。长期服用氯氮平与利培酮可能会降低利培酮的清除率。

口服利培酮对其他药物药代动力学的影响

锂

重复剂量口服利培酮(3mg，每日两次)不影响锂的暴露量(AUC)或峰值血浆浓度(Cmax) (n = 13)。

丙戊酸钠

与安慰剂(n = 21)相比，口服利培酮的重复剂量(每天一次，4mg)不影响丙戊酸钠的给药前浓度或平均血浆浓度和暴露量(AUC) (1000 mg/天，分三次给药)。然而，服用口服利培酮后丙戊酸血药峰浓度(Cmax)增加20%。

托吡酯

口服利培酮，剂量为1 ~ 6mg /天，同时服用托吡酯400mg /天，在稳定状态下，利培酮Cmax降低23%，利培酮AUC0-12小时降低33%。观察到利培酮和9-羟基利培酮联合暴露的最小减少，9-羟基利培酮没有变化。这种相互作用不太可能具有临床意义。口服利培酮对托吡酯的药代动力学无临床相关影响。

地高辛

口服利培酮(0.25 mg，每日两次)对地高辛的药代动力学没有临床相关的影响。

CYP2D6代谢的药物

体外研究表明，利培酮是一种相对较弱的CYP2D6抑制剂。因此，预计RYKINDO®不会实质性地抑制通过该酶途径代谢的药物的清除。在药物相互作用研究中，口服利培酮对经CYP2D6代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学无显著影响。

临床研究

精神分裂症

RYKINDO治疗精神分裂症的有效性是基于一项充分和良好对照的利培酮长效注射(肌肉注射)研究。利培酮长效注射(肌肉注射)的有效性部分建立在利培酮口服制剂的有效性基础上，以及在符合标准的成年住院患者和门诊患者中进行的为期12周的安慰剂对照试验dsm - iv精神分裂症的标准。充分和控制良好的研究结果如下。

从400名精神分裂症患者中获得疗效数据，这些患者被随机分为每2周注射25mg、50mg或75mg利培酮长效注射液(肌肉注射)或安慰剂。在1周的磨合期，患者停止使用其他抗精神病药物，并滴定至口服4mg利培酮剂量。接受利培酮长效注射(肌肉注射)的患者在第一次注射后3周给予口服利培酮剂量(25mg组2mg, 50mg组4mg, 75mg组6mg)，以提供治疗性血浆浓度，直到利培酮从注射部位开始主要释放期。接受安慰剂注射的患者被给予安慰剂药片。

使用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估疗效，这是一个经过验证的多条目清单，由五个分量表组成，用于评估阳性症状、阴性症状、混乱的思想、无法控制的敌意/兴奋和焦虑/抑郁。

该试验的主要疗效变量是PANSS总评分从基线到终点的变化。本研究中精神分裂症患者的PANSS基线平均总分为81.5分。

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受每剂量利培酮长效注射(肌肉注射)(25mg、50mg或75mg)治疗的精神分裂症患者的总PANSS评分从基线到终点的变化有显著改善。虽然三个剂量组之间的治疗效果没有统计学上的显著差异，但75毫克剂量组的效应大小实际上在数值上小于50毫克剂量组。

亚组分析未显示治疗结果因年龄、种族或性别而有任何差异。

双相情感障碍-单一疗法

RYKINDO对双相I型障碍维持治疗的有效性是基于对利培酮长效注射(肌肉注射)的充分和良好控制的研究。利培酮长效注射(肌内注射)的有效性是在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中建立的需求侧管理-IV标准双相情感障碍I型，服药稳定或急性发作躁狂或者混合情节。充分和控制良好的研究结果如下。

在26周的开放标签期，共有501名患者接受利培酮长效注射(肌肉注射)治疗(起始剂量为25mg，如果临床需要，可滴定至37.5 mg或50mg;对于不能耐受25mg剂量的患者，剂量可降至12.5 mg)。在开放标签阶段，303例(60%)患者被判断为病情稳定，并随机分配到双盲治疗组，使用相同剂量的利培酮长效注射剂(肌肉注射)或安慰剂，并监测复发情况。主要终点是任何情绪发作(抑郁、躁狂、轻度躁狂，或混合)。

与接受安慰剂的患者相比，接受利培酮长效注射(肌肉注射)单药治疗的患者复发时间延迟。大多数复发是由于躁狂而不是抑郁症状。根据他们的双相情感障碍病史，进入这项研究的受试者平均躁狂发作次数多于抑郁发作次数。

双相情感障碍-辅助治疗

RYKINDO作为锂或丙戊酸治疗辅助双相I型障碍维持治疗的有效性是基于对利培酮长效注射(肌肉注射)的充分和良好控制的研究。充分和控制良好的研究结果如下。

利培酮长效注射(肌注)的疗效是在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中确定的，研究对象是符合DSM-IV双相情感障碍I型标准的成年患者，这些患者在过去12个月内至少经历过4次需要精神病学/临床干预的情绪障碍，包括在研究开始前6个月内至少2次发作。

在16周的开放标签期间，共有240名患者接受利哌酮长效注射(肌肉注射)治疗(起始剂量为25mg，如果临床需要，可滴定至37.5 mg或50mg)，作为双相情感障碍常规治疗的辅助治疗，包括情绪稳定剂(主要是锂和丙戊酸盐)、抗抑郁药和/或抗焦虑药。所有口服抗精神病药物均在首次注射利培酮长效注射液(肌注)后3周后停用。在开放标签阶段，124例(51.7%)被认为至少在过去4周内是稳定的，并随机分配到双盲治疗组，在继续常规治疗的同时使用相同剂量的利培酮长效注射(肌肉注射)或安慰剂，并在52周期间监测复发情况。主要终点是任何新的情绪发作(抑郁、躁狂、轻躁或混合)复发的时间。

与接受安慰剂辅助治疗的患者相比，接受利培酮长效注射(肌肉注射)辅助治疗的患者复发时间延迟。复发类型约为一半抑郁，一半躁狂或混合发作。

患者信息

使用说明

RYKINDO®
(ray-KIN-do)
(利培酮)注射，臀肌内注射Â

本使用说明书包含如何注射RYKINDO®的信息

注射RYKINDO®前需要了解的重要信息

• 仅供臀肌内注射使用

为臀只能肌内注射。不要通过其他途径注射。在两个臀部之间交替注射。

• 等30分钟

从冰箱中取出剂量包，在室温下放置至少30分钟，然后再准备。不要用其他方式取暖。当你准备好给药时就准备好药物。

• 使用所提供的组件

本剂量包中的成分是专门为RYKINDO使用而设计的。RYKINDO必须仅在剂量包中提供的稀释液中重组。不要替换剂量包的任何组件。

• Â重组后不要储存悬浮液。

重建后尽快给药，以避免沉淀。

• 适当的剂量

必须给药，以确保RYKINDO的预期剂量被递送。

• 不要重复使用。

RYKINDO®仅限一次性使用。不要重复使用RYKINDO。

单剂量试剂盒组成如图1所示。

图1:单剂量试剂盒成分

准备注射RYKINDO®

步骤1。取出试剂盒并将小瓶适配器连接到小瓶上

等30分钟

从冰箱中取出剂量包，在室温下放置至少30分钟，然后重新组合。

不用其他方式取暖。

从小瓶上取下瓶盖

从小瓶上取下彩色瓶盖。

用酒精棉签擦拭灰色瓶塞顶部。晾干。

不拆卸灰色橡胶塞。

准备小瓶适配器

如图所示握住无菌水泡。剥去纸背。

不从泡罩上拆卸小瓶适配器。

不在任何时候触摸尖刺。这将导致污染。

连接小瓶适配器到小瓶

将小瓶放在坚硬的表面上，握住底部。将小瓶适配器置于灰色橡胶塞上。将小瓶适配器直接推到小瓶顶部，直到它牢固地扣到位。

不将小瓶适配器以一定角度打开，否则稀释剂在转移到小瓶时可能会泄漏。

步骤2。将预充注射器连接到小瓶适配器

去除无菌水疱

保持瓶垂直防止泄漏。握住小瓶的底部，拉上无菌水泡以去除。

不颤抖。

不触摸小瓶适配器上暴露的luer开口。这将导致污染。

使用合适的握把

握住注射器尖端的LUER-LOK适配器。

不装配时用玻璃管握住注射器。

删除帽

拿着透明的LUERÂLOK适配器，拧开半透明的灰色盖子。

不折断或剪掉半透明的灰色帽子。

不触摸注射器尖端。这将导致污染。

拧开的盖子可以丢弃。

将注射器连接到小瓶适配器

用裙边固定小瓶适配器以保持静止。

用LUER-LOK适配器握住注射器然后将其与小瓶适配器的luer开口连接。

不握住玻璃注射器筒。这可能导致LUERÂLOK适配器松动或分离。

将注射器固定在小瓶适配器上顺时针扭转运动直到感觉舒服为止。

不过度收紧政策。过度拧紧可能会导致注射器尖端断裂。

步骤3。重建粉

注入稀释剂

将注射器中的稀释剂全部注入小瓶中。

将粉末悬浮在稀释剂中

继续按住柱塞Â杆，用力摇晃至少30秒，如图所示。

检查Â悬架。适当混合后，悬浮液呈现均匀、厚实和乳白色。

立即进行下一个步骤，使暂停不解决。

将悬浮液转移到注射器

反完全瓶。慢慢地向下拉柱塞杆Â，将小瓶中的全部内容抽出到注射器中。

拆卸小瓶接头

握住注射器上的LUER-LOK适配器，从小瓶适配器上旋下螺钉。

在穿孔处撕开小瓶标签的部分。将分离的标签贴在注射器上以便识别。

适当地丢弃小瓶和小瓶适配器。一个

步骤4。把针

取出针

拿出针进行臀注射。

把针

剥开水疱袋的一部分，用针抓住底部，如图所示。

握住注射器上的LUER-LOK适配器，将注射器连接到针头接头上顺时针扭转运动直到舒适的。

不触摸针耳开口。这将导致污染。

Resuspend粉

完全去除水泡袋。

就在注射前，大力摇晃注射器20至30秒，直到没有粉末沉积，因为一些沉淀会发生。

第5步。注入RYKINDO®

取下透明护针器

将针头安全装置移回注射器，如图所示。然后握住注射器上的LUERÂLOK适配器，小心地将透明针护直接拉下来。

不扭转透明护针，因为luer连接可能会松动。

去除气泡

将注射器直立，轻轻拍打，使气泡上升到顶部。

缓慢而小心地向上按压柱塞杆以排出空气。

注入

立即将注射器的全部内容物肌内注射到上外侧象限病人的臀肌。不要通过任何其他途径进行管理。

将针固定在安全装置中

用一只手将针安全装置以45度角放置在坚硬平坦的表面上。用坚定、快速的动作向下按压，直到针头完全进入安全装置。

避免针扎伤:

不用两只手。

不故意脱离或不当操作针头安全装置。

不如果针弯曲或损坏，请尝试拉直针或使用安全装置。

正确处理注射器

检查针安全装置是否完全啮合。

丢弃在认可的利器容器中。

存储RYKINDO®

将试剂盒储存在2°至8°C(36°至46°F)的冰箱中。避光。

如果冰箱不可用，RYKINDO可以在给药前不超过7天，在不超过77°F(25°C)的温度下保存在未打开的原始包装中。从冰箱中取出后，请在7天内使用RYKINDO或丢弃。

有关产品或服务的问题，请致电1-800-548-9765或访问www.rykindo.com。

本说明书已获得美国食品和药物管理局批准。