Rybix ODT

描述

RYBIX™ODT(盐酸曲马多)口腔崩解片是一种中枢作用药物止痛剂在使用片剂制剂基底的口腔崩解制剂中。盐酸曲马多的化学名称是(±)顺式-2-[(二甲氨基)甲基]-1(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐。其结构公式为:

RYBIX ODT为口腔崩解片，含50mg盐酸曲马多口服给药。

盐酸曲马多是一种白色、苦味、结晶、无味的粉末。易溶于水和乙醇，pKa为9.41。pH = 7时，正辛醇/水对数分配系数(logP)为1.35。

该片剂为白色，含有非活性成分阿斯巴甜、copovidone、crospvidone、乙基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、薄荷香精和二氧化硅。

迹象

RYBIX ODT适用于成人中度至中重度疼痛的治疗。

剂量和给药方法

请勿咀嚼、折断或劈开药片。

成人(17岁及以上)

对于不需要快速止痛效果的中度至中度慢性疼痛患者，曲马多的耐受性可以通过开始滴药方案来改善。每日总剂量可根据耐受情况每3天增加50毫克，直至达到200毫克/天(每次服用50毫克)。滴定后，RYBIX ODT 50 - 100mg可根据需要每4 - 6小时给药，不超过400mg /天。

对于需要快速起效的镇痛效果，并且由于较高初始剂量相关的不良事件而获益大于停药风险的患者亚群，RYBIX ODT 50 mg至100 mg可根据需要每4至6小时给药，以缓解疼痛。每天不超过400毫克。

将RYBIX ODT片置于舌上，直至完全崩解后吞下。药片在舌头上的崩解可能需要大约一分钟的时间。片剂可用水或不用水服用。

剂量个体化

良好的疼痛管理实践表明，剂量是个性化的，根据病人需要使用最低的有益剂量。曲马多在成人中的研究表明，以尽可能低的剂量开始并逐渐增加将导致更少的停药和增加耐受性。

在所有的肌酐清除率小于30ml /min;建议将RYBIX ODT的给药间隔延长至12小时，最大日剂量为200mg。由于血液透析只去除给药剂量的7%，透析患者可以在透析当天接受常规剂量。

成年肝硬化患者的推荐剂量为每12小时50mg。

一般来说，65岁以上的老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映出肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。对于75岁以上的老年患者，总剂量不应超过300mg /天。

如何提供

RYBIX™ODT(盐酸曲马多)口腔崩解片为50mg白色片剂，一面有“T”字样，另一面有“50”字样，每盒30片(5卡6单剂量单位)，儿童耐吸塑包装。

国防委员会68453-825-03

保存在25°C(77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。

由:Ethypharm S.A. ZI Saint Arnoult Route de Brezolles 28170 Chateauneuf-en-Thymerais法国制造。制造商:胜利制药公司圣地亚哥，加州92130。修订日期:2010年5月

副作用

在美国的慢性非恶性疼痛研究中，550名患者在双盲或开放标签延长期间口服曲马多立即释放片。在这些患者中，有375人年龄在65岁或以上。表2报告了最常见的不良反应在7、30和90天内的累积发生率(7天内≥5%)。最常报道的事件发生在中枢神经系统和胃肠道系统。虽然表中列出的反应被认为可能与曲马多服用有关，但报告的发生率也包括一些可能由潜在疾病或伴随药物引起的事件。在这些试验中，曲马多组和活性对照组、对乙酰氨基酚300毫克与磷酸可待因30毫克、阿司匹林325毫克与磷酸可待因30毫克的不良事件的总体发生率相似，然而，由于不良事件的停药率在曲马多组中似乎更高。

表2:非恶性疼痛慢性试验中盐酸曲马多不良反应累积发生率(N = 427)

	最多7天	最多30天	最长90天
头晕/眩晕	26%	31%	33%
恶心想吐	24%	34%	40％
便秘	24%	38%	46%
头疼	18%	26%	32%
嗜眠症	16%	23%	25%
呕吐	9%	13%	17%
瘙痒	8%	10%	11%
“中枢神经系统刺激”1	7%	11%	14%
衰弱	6%	11%	12%
出汗	6%	7%	9%
消化不良	5%	9%	13%
口干	5%	9%	10%
腹泻	5%	6%	10%
1“中枢神经系统刺激”是神经紧张、焦虑、躁动、震颤、痉挛、欣快、情绪不安和幻觉的综合表现。

发生率1%至小于5%，可能偶然相关:以下列出了在临床试验中发生率1%至小于5%的不良反应，这些不良反应可能与曲马多存在因果关系。

身体整体:不适。

心血管疾病:血管舒张。

中枢神经系统:焦虑，困惑，协调障碍，欣快，精神分裂，紧张，睡眠障碍。

胃肠道:腹痛，厌食，胀气。

肌肉骨骼:高渗性。

皮肤:皮疹。

特殊的感觉:视觉干扰。

泌尿生殖:更年期症状，尿频，尿潴留

发生率小于1%，可能有因果关系:以下列出了临床试验中发生率小于1%和/或上市后报告的不良反应。

身体整体:意外伤害、过敏反应、过敏反应、死亡、自杀倾向、体重减轻、血清素综合征(精神状态改变、反射亢进、发烧、颤抖、震颤、躁动、出汗、癫痫和昏迷)。

心血管疾病:直立性低血压，晕厥，心动过速。

中枢神经系统:步态异常、健忘症、认知功能障碍、抑郁、注意力不集中、幻觉、感觉异常、癫痫发作警告),震颤。

呼吸系统:呼吸困难

皮肤:史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解，荨麻疹，小泡。

特殊的感觉:味觉障碍。

泌尿生殖:排尿困难，月经紊乱。

其他不良事件，因果关系未知:在临床试验和/或上市后经验中，曲马多患者很少报告其他不良事件。曲马多与这些事件之间的因果关系尚未确定。然而，下面列出了最重要的事件，作为对医生的警告信息。

心血管疾病:心电图异常，高血压，低血压，心肌缺血，心悸，肺水肿，肺栓塞。

中枢神经系统:偏头痛，语言障碍。

胃肠道:肠胃出血，肝炎，口炎，肝功能衰竭。

实验室异常:肌酐升高，肝酶升高，血红蛋白降低，蛋白尿。

感觉:白内障、耳聋、耳鸣。

药物的相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

同时给予CYP2D6和/或CYP3A4抑制剂(见临床药理学，药物动力学)，如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀和阿米替林(CYP2D6抑制剂)，以及酮康唑和红霉素(CYP3A4抑制剂)，可能会降低曲马多的代谢清除率，增加癫痫发作和血清素综合征等严重不良事件的风险。

含血清素的药物

已有曲马多、SSRIs/SNRIs或MAOIs和α2-肾上腺素能阻滞剂引起血清素综合征的上市后报告。当RYBIX ODT与其他可能影响血清素能神经递质系统的药物合用时，如SSRIs、MAOIs、曲坦类、利奈唑胺(一种可逆非选择性MAOIs的抗生素)、锂或圣约翰草，建议谨慎使用。如果临床需要与影响血清素能神经递质系统的药物同时治疗RYBIX ODT，建议仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量增加期间(见警告，5 -羟色胺综合征)。

曲坦类

基于曲马多的作用机制和血清素综合征的可能性，建议RYBIX ODT与曲坦类药物合用时要谨慎。如果临床需要RYBIX ODT与曲坦类药物同时治疗，建议仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量增加期间(见警告，5 -羟色胺综合征）

与卡马西平一起使用

服用卡马西平的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。由于卡马西平增加曲马多代谢，并且由于与曲马多相关的癫痫发作风险，不建议同时使用RYBIX ODT和卡马西平。

与奎尼丁一起使用

曲马多通过CYP2D6代谢为M1。奎尼丁是一种选择性的同功酶抑制剂，因此奎尼丁和曲马多同时服用会导致曲马多浓度增加和M1浓度降低。这些发现的临床后果尚不清楚。体外药物相互作用研究表明，曲马多对奎尼丁代谢没有影响。

其他药物可能影响曲马多

人肝微粒体的体外药物相互作用研究表明，与CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀和阿米替林同时服用可导致曲马多代谢的一定抑制。给药CYP3A4抑制剂，如酮康唑和红霉素，或诱导剂，如利福平和圣约翰草，与Ultram®可能会影响曲马多的代谢，导致改变曲马多暴露。

曲马多可能影响其他药物

体外研究表明，当曲马多以治疗剂量同时给药时，曲马多不太可能抑制cyp3a4介导的其他药物代谢。曲马多似乎不会在人体内诱导其自身代谢，因为多次口服后观察到的最大血浆浓度高于基于单剂量数据的预期。曲马多是一种温和的诱导剂，在动物中测量选定的药物代谢途径。

与西咪替丁一起使用

与西咪替丁同时服用不会导致曲马多药代动力学的临床显著变化。因此，不建议改变RYBIX ODT的给药方案。

警告，)。

与地高辛和华法林一起使用

曲马多上市后的监测显示了罕见的地高辛毒性和华法林效应改变的报告，包括凝血酶原时间的升高。

警告

癫痫发作的风险

在推荐剂量范围内接受曲马多治疗的患者有癫痫发作的报道。自发上市后报告表明，当曲马多剂量超过推荐范围时，癫痫发作风险增加。同时使用RYBIX ODT会增加患者癫痫发作的风险:

• 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI抗抑郁药或厌食药)，
• 三环抗抑郁药(TCAs)和其他三环化合物(如环苯扎林、异丙嗪等)，或
• 其他阿片类药物。

服用RYBIX ODT可能会增加癫痫发作的风险:

• 精神安定剂,或
• 其他降低癫痫发作阈值的药物。

癫痫患者、有癫痫发作史的患者或有癫痫发作风险(如头部创伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染)的患者发生惊厥的风险也可能增加。在RYBIX ODT过量时，纳洛酮给药可能增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 是否不给有自杀倾向或成瘾倾向的患者开RYBIX ODT
• 服用镇定剂或抗抑郁药物、过量饮酒、情绪紊乱或抑郁的患者，慎用RYBIX ODT。

曲马多的合理处方对安全使用该药至关重要。对于抑郁或有自杀倾向的患者，应考虑使用非麻醉性镇痛药。

曲马多相关死亡发生在有情绪障碍史、自杀意念或企图史以及滥用镇静剂、酒精和其他中枢神经系统活性药物史的患者中(见警告，过量用药的风险)。

血清素综合征风险

曲马多产品(包括RYBIX ODT)的使用可能导致潜在危及生命的5 -羟色胺综合征的发展，特别是同时使用5 -羟色胺能药物，如SSRIs、SNRIs、TCAs、MAOIs和曲坦类药物，以及损害曲马多代谢的药物(CYP2D6和CYP3A4抑制剂)。这可能在推荐剂量内发生(见临床药理学药物动力学)。

血清素综合征可包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳定、体温过高)、神经肌肉异常(如反射亢进、身体不协调)和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。

请举几个类过敏反应的

在接受曲马多治疗的患者中有严重且很少致命的类过敏反应的报道。当这些事件确实发生时，通常是在第一次剂量之后。其他报道的过敏反应包括瘙痒、荨麻疹、支气管痉挛、血管性水肿、中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯-约翰逊综合征。对可待因和其他阿片类药物有类过敏反应史的患者可能有更高的风险，因此不应接受RYBIX ODT(见禁忌症)。

呼吸抑郁

对有呼吸抑制风险的患者慎用RYBIX ODT。对于这些患者，应考虑使用其他非阿片类镇痛药。当大剂量曲马多与麻醉药物或酒精同时使用时，可能导致呼吸抑制。呼吸抑制应被视为过量用药。如果使用纳洛酮，请谨慎使用，因为它可能导致癫痫发作(见警告，癫痫发作的风险和过剂量)。

与中枢神经系统抑制剂的相互作用

对于接受中枢神经系统抑制剂(如酒精、其他阿片类药物、麻醉剂、麻醉剂、吩噻嗪类药物、镇静剂或镇静催眠药)的患者，应谨慎使用RYBIX ODT，并减少剂量。曲马多增加了这些患者中枢神经系统和呼吸抑制的风险。

与酒精和药物滥用的相互作用

曲马多与酒精、其他阿片类药物或引起中枢神经系统抑制的非法药物联合使用时，可能会产生累加效应。

颅内压升高或头部外伤

RYBIX ODT应谨慎用于颅内压升高或头部损伤的患者。阿片类药物的呼吸抑制作用包括二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，并且在这些患者中可能显着夸大。此外，曲马多引起的瞳孔变化(瞳孔缩小)可能掩盖颅内病理的存在、程度或过程。临床医生在评估这些接受RYBIX ODT的患者的精神状态改变时，也应保持对药物不良反应的高度怀疑(见呼吸抑郁)。

对苯酮的敏感性

对苯酮敏感史的患者可能有更高的风险，因此不应接受RYBIX ODT。

用于流动病人

RYBIX ODT可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神和/或身体能力。使用此药的病人应受到相应的警告。

服用单胺氧化酶抑制剂的患者慎用RYBIX ODT。动物研究表明，联合用药会增加死亡率。

误用、滥用和转移

曲马多具有阿片激动剂活性。药物滥用者和有成瘾障碍的人可以寻求RYBIX ODT，并可能受到刑事转移。在医生或药剂师担心误用、滥用或转移风险增加的情况下，处方或配发RYBIX ODT时应考虑非法或非法使用的可能性。误用或滥用对滥用者构成重大风险，可能导致过量服用和死亡(见药物滥用和依赖和过剂量)。

对滥用、成瘾和转移的担忧不应妨碍对疼痛的适当管理。阿片类镇痛药成瘾的发展在适当管理的患者疼痛已被报道是罕见的。然而，没有数据可以确定慢性疼痛患者成瘾的真实发生率。

过量用药的风险

应警告服用曲马多的患者不要超过医生建议的剂量。过量使用曲马多产品，无论是单独使用还是与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)联合使用，都是导致药物相关死亡的原因。患者应谨慎使用曲马多产品和酒精，因为这些药物可能有严重的中枢神经系统累加效应。由于曲马多具有额外的抑制作用，对于那些需要同时服用镇静剂、镇静剂、肌肉松弛剂、抗抑郁药或其他中枢神经系统抑制剂的患者，应谨慎使用曲马多。应告知患者这些组合的附加抑制作用。

过量使用盐酸曲马多片的严重潜在后果是中枢神经系统抑制、呼吸抑制和死亡。有些死亡是由于意外单独摄入过量曲马多或与其他药物一起摄入过量曲马多造成的。在治疗药物过量时，应首先注意维持适当的通气以及一般的支持性治疗(见过剂量)。

撤军

如果突然停用RYBIX ODT，可能会出现戒断症状。(见药物滥用和依赖)报告的症状包括焦虑、出汗、失眠、僵硬、疼痛、恶心、颤抖、腹泻、上呼吸道症状、勃起，以及罕见的幻觉。曲马多停药后较少报告的其他症状包括:惊恐发作、严重焦虑和感觉异常。临床经验表明，停药时逐渐减少曲马多可避免戒断症状。

预防措施

急腹症

RYBIX ODT的使用可能使急性腹部疾病患者的临床评估复杂化。

用于肾脏和肝脏疾病

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。对于肌酐清除率低于30ml /min的患者，建议减少给药(见剂量和给药方法)。曲马多和M1的代谢在晚期肝硬化患者中降低。对于肝硬化患者，建议减少剂量(见剂量和给药方法)。

在这些条件下，由于半衰期延长，达到稳态的时间被推迟，因此可能需要几天的时间才会出现血浆浓度升高。

致癌，诱变，生育障碍

在一项小鼠致癌性研究中，观察到两种常见的小鼠肿瘤(肺和肝)的轻微但有统计学意义的增加，特别是在老年小鼠中。小鼠口服剂量高达30mg /kg (90mg /m²或人类最大每日剂量246mg /m²的0.36倍)约两年，尽管研究没有使用最大耐受剂量进行。这一发现不被认为对人类有风险。在大鼠致癌性研究中(口服剂量高达30mg /kg, 180mg /m²，或人类最大日剂量的0.73倍)没有发现这一发现。

曲马多在以下试验中无致突变性:Ames沙门氏菌微粒体激活试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验(无代谢激活)、小鼠显性致死突变试验、中国仓鼠染色体畸变试验、小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验。在小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中，存在代谢激活时发生弱诱变结果。总的来说，来自这些试验的证据权重表明曲马多不会对人类造成遗传毒性风险。

在雄性大鼠和雌性大鼠中，口服曲马多剂量分别为50 mg/kg (300 mg/m²)和75 mg/kg (450 mg/m²)，未观察到曲马多对生育能力的影响。这些剂量分别是人体最大日剂量(246毫克/平方米)的1.2和1.8倍。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠c类曲马多已被证明对小鼠(120 mg/kg或360 mg/m²)、大鼠(≥25 mg/kg或150 mg/m²)和家兔(≥75 mg/kg或900 mg/m²)具有胚胎毒性和胎儿毒性，但在这些剂量水平下没有致畸性。这些剂量(以mg/m²为单位)分别是小鼠、大鼠和家兔人体最大日剂量(246 mg/m²)的1.4倍、≥0.6倍和≥3.6倍。

经不同途径曲马多处理的小鼠(剂量为140 mg/kg或420 mg/m²)、大鼠(剂量为80 mg/kg或480 mg/m²)或家兔(剂量为300 mg/kg或3600 mg/m²)后代均未见药物相关致畸作用。在母体中毒剂量水平下，胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重下降、骨骼骨化和多余肋骨增加。发育或行为参数的短暂延迟也见于允许分娩的大鼠幼鼠。仅在一项家兔研究中报告了300 mg/kg (3600 mg/m²)的胚胎和胎儿致死，该剂量会对家兔产生极端的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的剂量分别是人最大日剂量(246 mg/m²)的1.7倍、1.9倍和14.6倍。

畸形的影响

曲马多在大鼠的围生期和产后研究中被评估。50 mg/kg (300 mg/m²或1.2倍人类最大日曲马多剂量)或更高口服(灌胃)剂量水平的母鼠后代体重下降，80 mg/kg (480 mg/m²或1.9倍及以上人类最大日曲马多剂量)剂量的母鼠哺乳期早期存活率下降。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。妊娠期间曲马多只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下才能使用。新生儿癫痫发作，新生儿戒断综合征，胎儿死亡和死产已在上市后报告。

分娩和分娩

除非潜在的益处大于风险，否则孕妇在分娩前或分娩期间不应使用RYBIX ODT。在怀孕期间的安全使用尚未确定。怀孕期间长期使用可导致新生儿身体依赖和产后戒断症状(见药物滥用和依赖)。曲马多已经被证明可以穿过胎盘。40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉与母体静脉血清曲马多的平均比值为0.83。

曲马多对儿童后期生长、发育和功能成熟的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

RYBIX ODT不推荐用于产科术前用药或哺乳期母亲分娩后镇痛，因为其在婴儿和新生儿中的安全性尚未研究。单次静脉给药100 mg曲马多后，16小时内母乳累积排泄量为曲马多100 μg(母体剂量的0.1%)和M1 27 μg。

儿童使用

RYBIX ODT在16岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。不推荐在儿科人群中使用RYBIX ODT。

老年使用

一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。对于75岁以上的患者，不建议每日剂量超过300毫克(见临床药理学和剂量和给药方法)。

在对照临床试验中，共有455名老年人(65岁或以上)暴露于曲马多。其中，145名受试者年龄在75岁及以上。

在包括老年患者的研究中，75岁以上受试者的治疗限制性不良事件高于65岁以下受试者。具体来说，75岁以上的患者中有30%出现了限制胃肠道治疗的不良事件，而65岁以下的患者中这一比例为17%。75岁以上的患者中有10%因便秘而停止治疗。

药物滥用和依赖

滥用

曲马多具有阿片激动剂活性。RYBIX ODT可能被滥用，并可能受到刑事转移。

成瘾是一种原发性慢性神经生物学疾病，遗传、社会心理和环境因素影响其发展和表现。药物成瘾的特征是包括以下一种或多种行为:对药物使用的控制受损，强迫性使用，非医疗目的使用，不顾伤害或伤害风险继续使用，以及渴望。药物成瘾是一种可治疗的疾病，利用多学科的方法，但复发是常见的。

“寻求药物”的行为在成瘾者和药物滥用者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急呼叫或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查、测试或转诊，一再"丢失"处方，篡改处方以及不愿提供先前的医疗记录或其他治疗医生的联系信息。在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中，“买医生”以获得额外处方是很常见的。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医生应该意识到，成瘾并不是所有成瘾者都同时伴有耐受性和身体依赖症状。此外，RYBIX ODT的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生，其特点是为非医疗目的而滥用，通常与其他精神活性物质结合使用。

对滥用和成瘾的担忧不应妨碍对疼痛的适当管理。然而，所有接受类阿片治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用类阿片镇痛产品也有成瘾的风险。

适当的患者评估和治疗的定期重新评估是适当的措施，有助于限制本产品的潜在滥用。

RYBIX ODT仅供口服使用。

依赖

耐受性是指需要增加药物剂量以维持确定的效果，如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。身体依赖表现为突然停药或服用拮抗剂后的戒断症状(另见警告，撤军)。

阿片类药物戒断或戒断综合征表现为以下部分或全部症状:烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。

一般来说，患者接受RYBIX ODT持续治疗的时间越长，耐受性和/或停药的可能性越大。

过量

曲马多急性过量可表现为呼吸抑制、嗜睡进展为麻木或昏迷、骨骼肌松弛、皮肤寒冷和潮湿、瞳孔收缩、癫痫发作、心动过缓、低血压、心脏骤停和死亡。滥用和误用曲马多造成过量死亡的报告(见警告，误用、滥用和转移)。对病例报告的审查表明，当曲马多与酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括其他阿片类药物)同时滥用时，致命过量的风险进一步增加。

在曲马多过量治疗中，应首先注意重建通畅气道和辅助或控制通气。支持措施(包括氧气和血管加压药物)应用于管理循环性休克和肺水肿，并指出过量。心脏骤停或心律失常可能需要心脏按摩或除颤。

虽然纳洛酮可以逆转曲马多过量引起的部分(但不是全部)症状，但服用纳洛酮也会增加癫痫发作的风险。在给药毒性剂量曲马多后，动物抽搐可以用巴比妥酸盐或苯二氮卓类药物抑制，但纳洛酮会增加抽搐。服用纳洛酮对小鼠的致死率没有改变。血液透析预计不会对药物过量有帮助，因为在4小时的透析期间，血液透析只减少了不到7%的给药剂量。

禁忌症

RYBIX ODT不应用于先前表现出对曲马多、本产品的任何其他成分或其他阿片类药物过敏的患者。RYBIX ODT在其他阿片类药物禁忌的任何情况下都是禁忌，包括以下任何一种急性中毒:酒精、催眠药、麻醉剂、中枢作用镇痛药、阿片类药物或精神药物。RYBIX ODT可能加重这些患者的中枢神经系统和呼吸抑制。

临床药理学

药效学

RYBIX ODT(盐酸曲马多)是一种口服崩解片剂，是一种中枢作用的合成阿片镇痛药。虽然其作用方式尚不完全清楚，但从动物试验中，至少有两种互补机制似乎适用:亲本和M1代谢物与μ-阿片受体结合，弱抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取。

阿片活性是由于母体化合物的低亲和力结合和o -去甲基化代谢物M1与μ-阿片受体的高亲和力结合。在动物模型中，M1产生镇痛的效力是曲马多的6倍，μ-阿片结合的效力是曲马多的200倍。在一些动物试验中，曲马多诱导的镇痛仅部分被阿片类拮抗剂纳洛酮拮抗。曲马多和M1对人体镇痛的相对贡献取决于每种化合物的血浆浓度(见药物动力学)。

曲马多已被证明能抑制体外去甲肾上腺素和血清素的再摄取，其他一些阿片类镇痛药也是如此。这些机制可能对曲马多的整体镇痛作用有独立的贡献。人类的镇痛作用大约在给药后一小时内开始，并在大约两到三小时内达到峰值。

除镇痛外，曲马多可产生一系列类似于其他阿片类药物的症状(包括头晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗和瘙痒)。与吗啡相比，曲马多并没有引起组胺的释放。在治疗剂量下，曲马多对心率、左心室功能或心脏指数没有影响。观察到体位性低血压。

药物动力学

曲马多的镇痛活性是由于母体药物和M1代谢物(见药效学5)曲马多作为外消旋体给药，循环中检测到曲马多和M1的[-]和[+]形式。曲马多口服吸收良好，绝对生物利用度为75%。曲马多的体积分布约为2.7 L/kg, 20%与血浆蛋白结合。曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及亲本和代谢物的偶联。其中一种代谢物M1在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此受到抑制，这可能影响治疗反应(见药物的相互作用)。曲马多及其代谢物主要通过尿液排出，观察到曲马多和M1的血浆半衰期分别为6.3和7.4小时。多次给药50和100mg至稳态后观察到线性药代动力学。

吸收

外消旋曲马多在口服后迅速且几乎完全吸收。100毫克口服剂量的平均绝对生物利用度约为75%。外消旋曲马多和M1的平均血药浓度峰分别出现在健康成人给药后2小时和3小时。一般来说，曲马多和M1的对映体在单次和多次给药后，在体内的时间过程是平行的，尽管每种对映体的绝对含量存在微小差异(~ 10%)

曲马多和M1的稳态血浆浓度在按q.d剂量给药两天内达到。没有自我诱导的证据(见图1和表1)。

图1:单次口服100 mg曲马多和29次口服100 mg盐酸曲马多后，曲马多和M1的平均血浆浓度曲线。

表1:消旋曲马多和M1代谢物的平均(%CV)药代动力学参数

人群/给药方案一个	母体药物/代谢物	浓缩的峰值。(ng / mL)	到达高峰时间(小时)	间隙/ Fb(毫升/分钟/公斤)	t½(小时)
健康成人，每日100毫克，MD p.o.。	曲马多	592 (30)	2.3 (61)	5.90 (25)	6.7 (15)
	M1	110 (29)	2.4 (46)	c	7.0 (14)
健康成人，每天100毫克。	曲马多	308 (25)	1.6 (63)	8.50 (31)	5.6 (20)
	M1	55.0 (36)	3.0 (51)	c	6.7 (16)
老年人，(>75岁)50mg SD p.o。	曲马多	208 (31)	2.1 (19)	6.89 (25)	7.0 (23)
	M1	d	d	c	d
肝损伤50mg SD p.o。	曲马多	217 (11)	1.9 (16)	4.23 (56)	13.3 (11)
	M1	19.4 (12)	9.8 (20)	c	18.5 (15)
肾损害CLcr 10- 30ml /min 100mg SD静脉注射。	曲马多	c	c	4.23 (54)	10.6 (31)
	M1	c	c	c	11.5 (40)
肾功能受损，CLcr < 5ml /min 100mg SD静脉注射。	曲马多	c	c	3.73 (17)	11.0 (29)
	M1	c	c	c	16.9 (18)
一个SD =单次给药，MD =多次给药，p.o. =口服，i.v. =静脉给药，q.i.d =每日4次 bF表示曲马多的生物利用度 c不适用 d没有测量

食物和水的影响

与食物一起口服RYBIX ODT不会显著影响其吸收程度，然而，与禁食条件相比，食物确实会延迟tmax约30分钟。这种延迟的临床意义尚不清楚。RYBIX ODT加水和不加水和Ultram®给药在曲马多和代谢物M1和M5的全身暴露(AUC)、峰值暴露(Cmax)、至峰值暴露时间(Tmax)和表观消除半衰期(t½)方面没有发现差异。

分布

静脉给药100 mg后，曲马多在男性和女性的分布体积分别为2.6和2.9升/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率约为20%，并且与浓度无关，最高可达10 μg/mL。血浆蛋白结合的饱和仅在浓度超出临床相关范围时发生。

新陈代谢

曲马多在口服后通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及亲本和代谢物的偶联。大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。其余的以未识别的或不可提取的代谢物排出体外。主要的代谢途径似乎是肝脏中的N-和O-去甲基化和葡萄糖醛酸化或硫酸化。一种代谢物(O -去甲基曲马多，记为M1)在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此受到抑制，这可能影响治疗反应(见药物相互作用)。

大约7%的人群细胞色素P-450的CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹的“不良代谢者”，右美沙芬，三环类抗抑郁药，以及其他药物。基于健康受试者I期研究的人群PK分析，曲马多浓度在“代谢不良者”中比在“代谢广泛者”中高约20%，而M1浓度低40%。与CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁同时治疗可能导致显著的药物相互作用。人肝微粒体的体外药物相互作用研究表明，CYP2D6抑制剂，如氟西汀及其代谢物去甲氟西汀，阿米替林奎尼丁抑制新陈代谢这表明，同时使用这些化合物可能会导致曲马多浓度的增加和M1浓度的降低。这些改变在有效性或安全性方面的全部药理学影响尚不清楚。伴随使用5 -羟色胺再吸收癫痫发作(见警告)和血清素综合症。

消除

曲马多主要通过肝脏的代谢而代谢物主要由肾脏排出。外消旋曲马多和外消旋M1的平均终末血浆消除半衰期分别为6.3±1.4和7.4±1.4小时。多次给药后，消旋曲马多的血浆消除半衰期从约6小时增加到7小时。

特殊人群

肾

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。对于肌酐清除率低于30ml /min的患者，建议调整给药方案(见剂量和给药方法)。4小时内曲马多和M1的总去除量透析周期小于给药剂量的7%。

肝

晚期患者曲马多和M1的代谢降低肝硬化导致曲马多浓度时间曲线下面积增大，曲马多和M1消除半衰期延长(13小时)。曲马多和19小时。M1)。对于肝硬化患者，建议调整给药方案(见剂量和给药方法)。

老年

65至75岁的健康老年受试者的血浆曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。在75岁以上的受试者中，与65 - 75岁的受试者相比，最大血清浓度升高(208对162 ng/mL)，消除半衰期延长(7对6小时)。对于75岁以上的患者，建议调整每日剂量剂量和给药方法)。

性别

健康志愿者口服单剂量RYBIX ODT后，没有观察到性别效应。男性和女性RYBIX ODT的AUC和Cmax值相似。不建议根据性别调整剂量。

曲马多的绝对生物利用度男性为73%，女性为79%。服用100 mg曲马多后，男性血浆清除率为6.4 mL/min/kg，女性为5.7 mL/min/kg。

临床研究

RYBIX ODT是一种口腔崩解片，但没有研究表明其起效速度比曲马多片快。

曲马多口服立即释放片剂，单次口服剂量为50,75和100mg，用于手术后疼痛和口腔手术后疼痛的患者(拔除阻生牙)臼齿)。

在口腔手术后单剂量疼痛模型中，一些患者在50mg和75mg剂量下疼痛缓解。口服100毫克曲马多速释片可提供镇痛优于硫酸可待因60 mg，但不如阿司匹林650 mg与磷酸可待因60 mg联合使用。

三项长期对照试验研究了口服曲马多速释片，共涉及820例患者，其中530例患者口服曲马多速释片。在一到三个月的双盲试验中，研究了患有各种慢性疼痛疾病的患者。分次口服约250毫克曲马多速释片剂的平均每日剂量通常相当于五剂对乙酰氨基酚每天服用300毫克含磷酸可待因30毫克，服用5剂阿司匹林325毫克含磷酸可待因30毫克，或者服用两到三剂对乙酰氨基酚500毫克含羟考酮盐酸每日5毫克。

滴定试验

在一项随机、盲法临床研究中，每组有129至132例患者，10天滴入每日口服200毫克(每次50毫克)的曲马多速释片，每3天增加50毫克，发现由于头晕或眩晕而停药的情况较少眩晕比在4天内滴定或不滴定。

图2:CAPSS - 047方案因恶心和呕吐而停药时间

患者信息

• 应告知患者，RYBIX ODT可能导致癫痫发作和/或血清素综合征，同时使用血清素能药物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物。
• RYBIX ODT可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神或身体能力。
• RYBIX ODT不应与含酒精饮料一起服用。
• RYBIX ODT在服用镇静剂、催眠药或其他含鸦片类镇痛药等药物时应谨慎使用。
• 如果女性患者怀孕、认为自己可能怀孕或正试图怀孕，应告知医生预防措施，分娩和分娩)。
• 患者应了解单次剂量和24小时剂量限制以及剂量间隔时间，因为超过这些建议可能导致呼吸抑郁癫痫和死亡
• 要打开吸塑包装，剥开吸塑上的铝箔。不要把药片推过铝箔纸。取出药片，放在嘴里，它会在几秒钟内溶解，然后与药一起吞下唾液。
• 片剂可用水或不用水服用。
• 请勿咀嚼、折断或劈开药片。
• 苯丙酮尿症:RYBIX ODT含有苯丙氨酸。