Rufinamide

描述

Rufinamide USP是一种三唑衍生物，在结构上与目前上市的抗癫痫药物(aed)无关。鲁非那胺USP的化学名称为1 -[(2,6-二氟苯基)甲基]-1 h -1,2,3-三唑-4羧酰胺。它有一个C的实验式₁₀H₈F₂N₄0，分子量238.2。本品为白色结晶性无臭微苦中性粉末。鲁非那胺USP几乎不溶于水，微溶于四氢呋喃和甲醇，微溶于乙醇和乙腈。

鲁非那胺片剂USP可作为薄膜包衣片口服给药，两面有标记，含有200毫克或400毫克鲁非那胺USP。非活性成分是胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氧化铁红、聚乙二醇和二氧化钛。

迹象

鲁非那胺口服混悬液适用于1岁及以上儿童患者和成人lenox - gastaut综合征相关癫痫发作的辅助治疗。

剂量和给药方法

剂量的信息

儿科患者(1岁至17岁以下)

lenox - gastaut综合征患儿鲁非那胺口服混悬液的推荐起始日剂量约为10mg /kg，分两等分给药。剂量应每隔一天增加约10mg /kg，直至最大日剂量达到45mg /kg，不超过3200 mg，分两等分给药。目前尚不清楚低于目标剂量的剂量是否有效。

成人(17岁及以上)

lenox - gastaut综合征成人患者口服鲁非那胺混悬液的推荐起始日剂量为每天400至800毫克，分两等份给药。剂量应每隔一天增加400毫克至800毫克，直至达到每日最大剂量3200毫克，分两等分给药。目前尚不清楚低于3200毫克的剂量是否有效。

政府信息

将鲁非那胺口服混悬液与食物一起服用。

鲁非那胺口服混悬液应在每次给药前摇匀。应使用所提供的适配器和校准的口服给药注射器给药。在使用前，产品包装盒中提供的适配器应牢固地插入瓶颈，并在瓶的使用期间保持原位。应将剂量注射器插入适配器，并从倒置的瓶中取出剂量。每次使用后应更换瓶盖。当适配器到位时，盖子可以正常安装[参见]患者信息]。

血液透析患者的剂量

血液透析可在一定程度上(约30%)减少暴露。因此，应考虑在透析过程中调整口服鲁非那胺混悬剂的剂量[见]临床药理学]。

肝病患者的用药

在肝功能损害患者中使用鲁非那胺口服混悬液尚未进行研究。因此，不建议严重肝功能损害患者使用。在治疗轻度至中度肝功能损害患者时应谨慎特定人群使用]。

服用丙戊酸的患者的剂量

服用丙戊酸盐的患者开始服用鲁非那胺口服混悬液时，儿科患者的剂量应低于每天10mg /kg或成人患者的剂量低于每天400mg[见]药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

口服悬挂

40毫克/毫升。

鲁非那胺口服混悬液是一种白色到灰白色的橙色风味液体，装在一个琥珀色的聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶中，瓶口有儿童保护。口服悬浮液包装有一套分配器，其中包含一个校准的口服剂量注射器和一个适配器。将口腔悬浮液直立存放。在第一次打开瓶子后90天内使用，然后丢弃任何剩余的。口服混悬液每瓶460毫升(国防委员会69452-223-84)。

储存和处理

将口服悬浮液保存在25°C(77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[参见USP控制的室温]。打开瓶盖后，将瓶盖牢固地更换。当适配器安装到位时，盖子就会正确安装到位。

分发:Bionpharma Inc. 600 Alexander Road, Princeton, NJ 08540。修订日期:2018年3月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项]
• 中枢神经系统反应[参见警告和注意事项]
• QT缩短[参见警告和注意事项]
• 多器官过敏/药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)[见]警告和注意事项]
• 白血球减少症(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

3 - 17岁成人和儿童患者的不良反应

在针对3 - 17岁成人和儿童患者的合并、双盲、辅助治疗研究中，在所有研究剂量(200mg - 3200 mg /天)中，鲁非那胺治疗患者最常见(≥10%)的不良反应发生率高于安慰剂治疗患者:头痛、头晕、疲劳、嗜睡和恶心。

表2列出了在对照辅助研究中至少3%的儿童癫痫患者(3岁至17岁以下)使用鲁非胺治疗的不良反应，并且在数字上使用鲁非胺治疗的患者比使用安慰剂的患者更常见。

在儿童患者(3岁至17岁以下)辅助治疗的目标剂量为45mg /kg /天时，鲁非胺最常见(≥3%)的不良反应发生率高于安慰剂，包括嗜睡、呕吐和头痛。

表2:合并双盲辅助试验中儿科患者(3岁至17岁以下)的不良反应

不良反应	Rufinamide (N = 187) ％	安慰剂 (N = 182) ％
嗜眠症	17	9
呕吐	17	7
头疼	16	8
乏力	9	8
头晕	8	6
恶心想吐	7	3.
流感	5	4
鼻咽炎	5	3.
食欲下降	5	2
皮疹	4	2
共济失调	4	1
复视	4	1
支气管炎	3.	2
鼻窦炎	3.	2
精神运动多动	3.	1
上腹部疼痛	3.	2
侵略	3.	2
耳朵感染	3.	1
注意障碍	3.	1
瘙痒	3.	0

表3列出了在辅助对照研究中，至少3%的成年癫痫患者接受鲁非胺治疗(每天高达3200毫克)时发生的不良反应，并且在数字上，接受鲁非胺治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这些研究中，鲁非胺或安慰剂被添加到当前的AED治疗中。

在研究的所有剂量中，每天给予成人高达3200 mg作为辅助治疗，鲁非胺最常见的不良反应(≥3%)，与安慰剂相比，发生率增加最大的不良反应是头晕、疲劳、恶心、复视、视力模糊和共济失调。

表3:合并双盲辅助试验中成人的不良反应

不良反应	Rufinamide (N = 823) ％	安慰剂 (N = 376) ％
头疼	27	26
头晕	19	12
乏力	16	10
恶心想吐	12	9
嗜眠症	11	9
复视	9	3.
地震	6	5
眼球震颤	6	5
视力模糊	6	2
呕吐	5	4
共济失调	4	0
上腹部疼痛	3.	2
焦虑	3.	2
便秘	3.	2
消化不良	3.	2
背部疼痛	3.	1
步态障碍	3.	1
眩晕	3.	1

对照临床研究中的停药

在对照、双盲、辅助临床研究中，9%接受鲁非胺作为辅助治疗的儿童和成人患者和4%接受安慰剂的患者因不良反应而停止治疗。在成人和儿童患者中，最常见的不良反应是作为辅助治疗的鲁非胺停药(>1%)。

在儿童患者(4岁至17岁以下)的双盲辅助临床研究中，8%接受鲁非胺作为辅助治疗的患者(推荐剂量为每天45 mg/kg)和2%接受安慰剂的患者因不良反应而停止治疗。最常见的不良反应导致停止使用鲁非胺作为辅助治疗(>1%)，见表4。

表4:合并双盲辅助试验中导致儿科患者(4岁至17岁以下)停药的最常见不良反应

不良反应	Rufinamide (N = 187) ％	安慰剂 (N = 182) ％
痉挛	2	1
皮疹	2	1
乏力	2	0
呕吐	1	0

在成人双盲辅助临床研究中，10%接受鲁非胺作为辅助治疗(剂量高达每天3200毫克)的患者和6%接受安慰剂的患者因不良反应而停止治疗。最常见的不良反应导致停止使用鲁非胺作为辅助治疗(>1%)，见表5。

表5:合并双盲辅助试验中导致成人患者停药的最常见不良反应

不良反应	Rufinamide (N = 823) ％	安慰剂 (N = 376) ％
头晕	3.	1
乏力	2	1
头疼	2	1
恶心想吐	1	0
共济失调	1	0

1岁至4岁以下的儿科患者

在一项多中心、平行组、开放标签的研究中，比较鲁非那胺(45 mg/kg /天)辅助治疗(n=25)和研究者选择的AED辅助治疗(n=11)对Lennox-Gastaut综合征患儿(1岁至4岁以下)的不良反应情况，与使用鲁非那胺治疗的成人和4岁及以上儿童患者的不良反应情况大致相似。至少2例(8%)鲁非那胺治疗患者发生不良反应的频率高于AED对照组:呕吐(24%)、嗜睡(16%)、支气管炎(12%)、便秘(12%)、咳嗽(12%)、食欲下降(12%)、皮疹(12%)、中耳炎(8%)、肺炎(8%)、体重减轻(8%)、胃肠炎(8%)、鼻塞(8%)和肺炎误吸(8%)。

临床试验中观察到的其他不良反应

在所有癫痫临床试验(安慰剂对照和开放标签)中，对1978人使用了鲁非那胺。研究人员使用自己选择的术语记录了这些研究中发生的不良反应。为了对发生不良反应的患者比例提供有意义的估计，使用MedDRA词典将这些事件分组为标准化类别。至少发生三次且被认为可能与治疗有关的不良事件包括在下面的系统器官分类列表中。未包含在列表中的术语是那些已经包含在上表中的术语，那些过于笼统而不能提供信息的术语，那些与程序相关的术语，以及描述人群中常见事件的术语。一些发生少于3次的事件也根据其医学意义列入。由于报告包括在开放标签、非受控观察中观察到的事件，因此不能可靠地确定鲁非胺在其因果关系中的作用。

事件按身体系统分类，并按频率递减的顺序列出如下:频繁的不良事件-发生在至少1/100患者中的;不常见的不良事件——发生率为1/100至1/ 1000;罕见的-少于千分之一的患者发生的疾病。

血液和淋巴系统疾病:频繁的:贫血。罕见的淋巴结病，白细胞减少，中性粒细胞减少，缺铁性贫血，血小板减少。

心脏疾病:罕见的束支阻滞右，房室阻滞一级。

代谢和营养紊乱:频繁的食欲减少，食欲增加。

肾脏和泌尿系统疾病:频繁的频尿。罕见的:尿失禁、尿难、血尿、肾结石、多尿、遗尿、夜尿、尿失禁。

上市后经验

以下不良反应已被确认在批准后使用鲁非胺。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤病学的

史蒂文斯-约翰逊综合征和其他严重的皮疹，并累及粘膜。

药物的相互作用

鲁非胺对其他抗癫痫药的影响

卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯、丙戊酸等药物稳态平均浓度的群体药代动力学分析表明，典型的鲁非那胺C_avss对其他抗癫痫药的药代动力学影响不大。任何影响，当它们发生时，在儿科人群中更为明显。

表6总结了鲁非胺与其他抗癫痫药的药物相互作用。

表6:鲁非胺与其他抗癫痫药物的药物相互作用总结

AED流行性流感减毒活疫苗	鲁非胺对AED浓度的影响一)	AED对鲁非那胺浓度的影响
卡马西平	减少7 - 13%b)	减少19%至26%取决于卡马西平的剂量
拉莫三嗪	减少7 - 13%b)	没有影响
苯巴比妥	增长8 - 13%b)	减少25%到46%c), d)与苯巴比妥的剂量或浓度无关
苯妥英	增长7%至21%b)	减少25%到46%c), d)与苯妥英的剂量或浓度无关
托吡酯	没有影响	没有影响
丙戊酸钠	没有影响	增加< 16%至70%c)取决于丙戊酸的浓度
去氧苯巴比妥	不研究了	减少25%到46%c), d)与primidone的剂量或浓度无关
苯二氮平类药物e)	不研究了	没有影响
a)预测是基于鲁非胺最大推荐剂量下的鲁非胺浓度。 b)由于鲁非胺对这些aed的影响是浓度依赖性的，预计最大的变化发生在儿科患者和鲁非胺水平明显较高的成人患者中。 c)高剂量/高浓度aed对儿科患者的影响更大。 d)将苯巴比妥、普里米酮和苯妥英作为单一的共变量(苯巴比妥型诱导剂)来检查这些药物对鲁非那胺清除率的影响。 e)将所有苯二氮卓类化合物合并，以检查对鲁非胺清除率的“类效应”。

苯妥英

在典型的鲁非胺水平下，苯妥英清除率的降低_avss15微克/毫升)预计会使血浆中苯妥英含量增加7%至21%。由于苯妥英已知具有非线性药代动力学(在较高剂量下清除率达到饱和)，因此暴露量可能大于模型预测值。

其他抗癫痫药对鲁非胺的影响

有效的细胞色素P450酶诱导剂，如卡马西平、苯妥英、苯米妥和苯巴比妥，似乎可以增加鲁非那胺的清除率(见表6)。鉴于鲁非那胺的大部分清除率是通过非cypp依赖的途径，卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和普里米酮所观察到的血液水平下降不太可能完全归因于P450酶的诱导。解释这种相互作用的其他因素尚不清楚。任何影响，无论发生在哪里，都可能在儿科人群中更为明显。

丙戊酸钠

在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应开始低剂量丙戊酸治疗，并滴定至临床有效剂量。同样，服用丙戊酸盐的患者应开始服用鲁非胺剂量低于每天10mg /kg(儿科患者)或每天400mg(成人)[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

鲁非胺对激素避孕药的影响

应警告育龄女性患者，同时使用鲁非胺与激素避孕药可能使这种避孕方法效果较差。当使用鲁非胺时，建议使用其他非激素避孕方法[见]临床药理学和患者信息]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

自杀行为与意念

包括鲁非胺在内的抗癫痫药物会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗1周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，风险并没有因年龄(5 - 100岁)的不同而显著变化。表1显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表1:自杀行为和念头的绝对风险和相对风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对风险: 药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险的区别: 每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在癫痫的临床试验中，自杀念头或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病的临床试验，但绝对风险差异在癫痫和精神疾病适应症中是相似的。

任何考虑开鲁非胺或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀的想法和行为，应考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者、其护理人员和家属，aed会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

中枢神经系统反应

在4岁或以上Lennox- Gastaut综合征患者的对照临床试验中，使用鲁非胺与中枢神经系统相关的不良反应有关。其中最显著的症状可分为两大类:1)嗜睡或疲劳;2)协调异常、头晕、步态障碍和共济失调。

24%的鲁非那胺治疗组患者报告嗜睡，而安慰剂组为13%;3%的鲁非那胺治疗组患者报告嗜睡导致研究中止，而安慰剂组为0%。鲁非那胺治疗的患者中有10%报告了疲劳，而安慰剂组的患者中有8%报告了疲劳。它导致1%的鲁非那胺治疗患者和0%的安慰剂患者停止研究。

鲁非那胺治疗的患者中有2.7%报告头晕，而安慰剂治疗的患者中有0%报告头晕，并且没有导致研究中止。

鲁非那胺治疗的患者中分别有5.4%和1.4%报告了共济失调和步态障碍，而安慰剂组没有患者报告。这些反应都没有导致研究中止。

因此，应建议患者在获得足够的鲁非胺使用经验以评估其是否对驾驶或操作机器产生不利影响之前，不要驾驶或操作机器。

QT缩短

正式的心电研究表明，鲁非胺可缩短QT间期(平均= 20毫秒，剂量≥2,400 mg，每日两次)。在一项QT间期的安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，服用鲁非那胺的受试者(2400mg组46%，3200 mg组46%，4800 mg组65%)在Tmax时QT缩短超过20毫秒的比例更高(5% - 10%)。

在正式QT间期研究中，每日剂量高达7200mg未观察到QT间期缩短至300毫秒以下。此外，没有药物性猝死或室性心律失常的信号。

鲁非胺引起的QT缩短程度没有任何已知的临床风险。家族性短QT综合征与猝死和室性心律失常，特别是室性颤动的风险增加有关。这种综合征的事件被认为主要发生在校正后的QT间期低于300毫秒时。非临床数据也表明QT缩短与心室颤动有关。

家族性短QT综合征患者不应使用鲁非胺治疗。当鲁非胺与其他缩短QT间期的药物同时使用时应谨慎禁忌症]。

多器官过敏/药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，已在服用抗癫痫药物(包括鲁非胺)的患者中报道。DRESS可能致命或危及生命。DRESS通常(虽然不是全部)表现为发热、皮疹和/或淋巴结病，并伴有其他器官系统受累，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。

鲁非那胺临床试验中发现的所有DRESS病例都发生在12岁以下的儿科患者中，发生在开始治疗的4周内，并在停用鲁非那胺后消退或改善。在上市后服用鲁非胺的成人和儿童患者中也有DRESS的报道。

如果怀疑有DRESS，应立即对患者进行评估，停用鲁非胺，并开始其他治疗。

停用除颤器

与所有抗癫痫药物一样，鲁非胺应逐渐停药，以尽量减少诱发癫痫发作、癫痫发作加剧或癫痫持续状态的风险。如果医学上需要突然停药，应在密切的医疗监督下改用另一种AED。在临床试验中，通过每2天减少约25%的剂量来实现鲁非胺停药。

癫痫持续状态

由于没有采用标准的定义，很难估计在接受鲁非胺治疗的患者中出现的治疗紧急癫痫持续状态的发生率。在一项对照Lennox-Gastaut综合征试验中，74例服用鲁非那胺的患者中有3例(4.1%)出现了可被描述为癫痫持续状态的发作，而64例服用安慰剂的患者中没有出现发作。在所有包括不同癫痫患者的对照试验中，1,240例(0.9%)鲁非那胺治疗的患者中有11例发作可描述为癫痫持续状态，而安慰剂治疗的635例患者中没有发作。

白血球减少症

鲁非那胺已被证明可以减少白细胞计数。白细胞减少(白细胞计数< 3X10)⁹在所有对照试验中，1171例鲁非那胺治疗的患者中有43例(3.7%)比安慰剂治疗的患者更常见，579例患者中有7例(1.2%)。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.

政府信息

• 建议患者随食物服用鲁非那胺口服混悬液[见剂量和给药方法]。
• 建议服用口服混悬液的患者在每次给药前用力摇晃药瓶，并使用适配器和口服给药注射器[见]剂量和给药方法]。

自杀的想法和行为

告知患者、其护理人员和家属，抗癫痫药物会增加自杀念头和行为的风险，并应被告知有必要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头、行为或自残念头的出现。应立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项]。

中枢神经系统反应

告知患者嗜睡或头晕的可能性，并建议他们在获得足够的口服鲁非胺混悬液经验以评估其是否对精神和/或运动表现产生不利影响之前不要开车或操作机器警告和注意事项]。

多器官过敏反应

如果患者出现与发烧相关的皮疹，建议他们通知医生警告和注意事项]。

药物的相互作用

• 告知育龄女性患者，同时使用鲁非那胺口服混悬液和激素避孕药可能会降低这种避孕方法的效果。建议患者在使用鲁非那胺口服混悬液时使用额外的非激素避孕方法[见]药物的相互作用]。
• 告知患者酒精与鲁非那胺口服混悬液合用可能引起累加性中枢神经系统影响。

怀孕

建议患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知医生。如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物妊娠登记处登记。患者可拨打免费电话1-888-233-2334登记特定人群使用]。

母乳喂养

如果患者正在母乳喂养或打算母乳喂养，建议他们通知医生特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

每日给予小鼠40、120和400 mg/kg鲁非那胺，每日给予大鼠20、60和200 mg/kg鲁非那胺，持续2年。在最大推荐人体剂量(MRHD, 3,200 mg/天)下，小鼠的血浆AUC是人血浆AUC的0.1至1倍。在所有剂量的小鼠中观察到肿瘤(良性骨肿瘤(骨瘤)和/或肝细胞腺瘤和癌)的发生率增加。除低剂量外，其他剂量大鼠甲状腺滤泡腺瘤发生率均升高;低剂量< 1 mg/m的MRHD的0.1倍²的基础上。

诱变

鲁非那胺对小鼠无致突变性在体外细菌反向突变(Ames)试验在体外哺乳动物细胞点突变试验。鲁非那胺在实验中无致裂性在体外哺乳动物细胞染色体畸变试验在活的有机体内大鼠骨髓微核测定。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠在交配前和整个交配过程中口服鲁非胺(剂量分别为每天20、60、200和600 mg/kg)，并在雌性大鼠中持续到妊娠第6天，结果导致生育能力受损(受孕率、交配和生育指数下降;黄体、植入体和活胚数量减少;植入前损失增加;降低精子数量和活力)。因此，没有建立无效应剂量。所测最低剂量的血浆AUC约为MRHD时人血浆AUC的0.2倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用鲁非胺。鲁非那胺以临床相关剂量口服妊娠动物时产生发育毒性。

在器官发生期间(植入至硬腭闭合)，大鼠每日口服20、100和300 mg/kg剂量，家兔每日口服30、200和1000 mg/kg剂量;高剂量与血浆AUC相关，在最大推荐人剂量(MRHD, 3200 mg /天)下，血浆AUC≈2倍。在与母体毒性相关的剂量下，大鼠观察到胎儿体重下降和胎儿骨骼异常发生率增加。在家兔中，除低剂量外，所有剂量均发生胎胎死亡、胎儿体重下降以及胎儿内脏和骨骼异常发生率增加。在家兔中测试的最高剂量与流产有关。对大鼠和家兔胚胎-胎儿发育不良影响的无效应剂量(分别为每天20和30 mg/kg)与MRHD时人类血浆auc≈0.2倍相关。

在一项大鼠产前和产后发育研究(从着床到断奶给药)中，每天口服5mg /kg、30mg /kg和150mg /kg(与MRHD患者血浆aus高达约1.5倍相关)，在所有测试剂量下都观察到后代生长和存活率下降。对产前和产后发育不良影响的无效应剂量尚未确定。测试的最低剂量与MRHD患者血浆AUC < 0.1倍相关。

怀孕注册表

提供关于…影响的信息在子宫内医生建议服用鲁非胺的孕妇在北美抗癫痫药物妊娠登记中登记。这可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

哺乳期妇女

鲁非那胺很可能在人乳中排泄。由于鲁非胺对哺乳婴儿可能产生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

在1至17岁的儿科患者中，安全性和有效性已得到证实。鲁非那胺在4岁及以上儿童患者中的有效性是基于一项充分且控制良好的鲁非那胺试验，该试验包括成人和4岁及以上患有Lennox Gastaut综合征的儿童患者。1年至4年以下患者的有效性基于过渡性药代动力学和安全性研究[见]剂量和给药方法，不良反应,临床研究]。鲁非那胺在1岁至4岁以下儿童患者中的药代动力学与4岁以上儿童和成人相似临床药理学]。

在1岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

鲁非胺的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

鲁非胺在老年人中的药代动力学与在年轻人中的相似[见临床药理学]。

肾功能损害

严重肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL/min)的鲁非那胺药代动力学与健康受试者相似。应考虑调整透析患者的剂量[见]临床药理学]。

肝损伤

严重肝功能损害(Child-Pugh评分10 - 15)的患者不推荐使用鲁非胺。在治疗轻度(Child-Pugh评分5 - 6)至中度(Child-Pugh评分7 - 9)肝功能损害患者时应谨慎。

过量

由于药物过量管理的策略在不断发展，建议与认证毒物控制中心联系，以确定任何药物过量管理的最新建议。

在临床试验中，有一例成人每日服用7200毫克鲁非胺过量。过量用药无重大体征或症状，无需医疗干预，患者继续以目标剂量进行研究。

药物过量的治疗和管理

没有特定的解毒剂过量服用鲁非胺。如果临床指征，应尝试通过诱导呕吐或洗胃来消除未吸收的药物。应遵守常规的预防措施来维持气道。患者的一般支持性护理包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

血液透析

标准的血液透析程序可能导致有限的鲁非胺清除率。虽然迄今为止还没有使用血液透析治疗过量的经验，但当患者的临床状态表明需要时，可以考虑使用该方法。

禁忌症

鲁非胺是家族性短QT综合征患者的禁忌症警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

芦非胺发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

的结果在体外研究表明，鲁非胺的主要作用机制是调节钠通道的活性，特别是延长通道的非活性状态。鲁非胺(≥1 μM)显著减缓了培养皮层神经元在长时间预脉冲后钠通道失活的恢复，并限制了钠依赖性动作电位(EC)的持续重复放电₅₀3.8 μM)。

药物动力学

概述

鲁非那胺口服混悬液与鲁非那胺片剂在每毫克的基础上具有生物等效性。鲁非那胺口服后吸收良好。然而，吸收速度相对较慢，吸收程度随剂量的增加而降低。药代动力学不随多次给药而改变。鲁非那胺的大多数消除是通过代谢，主要代谢物是由酶水解羧酰胺部分形成羧酸产生的。这种代谢途径不依赖于细胞色素P450。没有已知的活性代谢物。鲁非胺的血浆半衰期约为6至10小时。

吸收与分布

口服鲁非那胺后，在进食和禁食条件下，血浆浓度峰值出现在4至6小时(Tmax)之间。鲁非那胺片在单次和多次给药后，生物利用度随剂量的增加而降低。根据尿排泄，在喂养条件下口服单剂量600mg鲁非胺片后，吸收程度至少为85%。

鲁非那胺及其代谢物的多剂量药代动力学可以通过单剂量数据进行预测。假定每12小时给药一次，半衰期为6 ~ 10小时，预计单次给药后观察到的稳态峰值浓度约为峰值浓度的2 ~ 3倍。

食物使健康志愿者对鲁非胺的吸收程度增加了34%，单次服用400毫克片剂后，其峰值暴露量增加了56%，但Tmax并未升高[见]剂量和给药方法]。

只有一小部分鲁非胺(34%)与人血清蛋白结合，主要是与白蛋白结合(27%)，产生置换-药物相互作用的风险很小。鲁非那胺在红细胞和血浆中分布均匀。表观分布体积取决于剂量，并随体表面积而变化。在每天3,200 mg时，表观分布体积约为50 L。

新陈代谢

鲁非那胺被广泛代谢，但没有活性代谢物。在放射标记剂量的鲁非胺后，不到2%的剂量在尿液中恢复不变。主要的生物转化途径是羧酸酯酶介导的羧酰胺基团水解成酸衍生物CGP 47292。在尿中检测到少量额外的代谢物，这似乎是CGP 47292的酰基葡萄糖醛酸盐。氧化细胞色素P450酶和谷胱甘肽不参与生物转化过程。

鲁非胺是cyp2e1的弱抑制剂。对其他CYP酶无明显抑制作用。鲁非胺是cyp3a4酶的弱诱导剂。

鲁非胺对p -糖蛋白无明显抑制作用在体外研究。

消除/排泄

肾脏排泄是消除药物相关物质的主要途径，根据放射性标记研究，肾脏排泄占剂量的85%。在尿液中鉴定的代谢物中，至少66%的鲁非胺剂量以酸代谢物CGP 47292的形式排出，其中2%的剂量以鲁非胺的形式排出。

健康人及癫痫患者血浆消除半衰期约为6 ~ 10小时。

特殊人群

年龄

儿科

基于115例患者的人群分析，包括85例儿科患者(24例患者年龄在1至3岁之间，40例患者年龄在4至11岁之间，21例患者年龄在12至17岁之间)，鲁非胺的药代动力学在所有年龄组中相似。

上了年纪的

一项评估鲁非胺单剂量(400 mg)和多剂量(每天800 mg，持续6天)在8名健康老年人(65至80岁)和7名年轻健康受试者(18至45岁)体内的药代动力学的研究结果发现，鲁非胺的药代动力学没有显著的年龄相关差异。

性

人群药代动力学分析显示，与男性相比，女性对鲁非胺的表观清除率低6%至14%。这种效果在临床上并不重要。

比赛

在临床研究的人群药代动力学分析中，在控制体型后，黑人和白人受试者在鲁非胺的清除率或分布量方面没有观察到差异。由于其他种族的人数较少，因此无法获得有关其他种族的资料。

肾功能损害

9例严重肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL / min)的鲁非那胺药代动力学与健康受试者相似。服用鲁非胺3小时后进行透析的患者AUC和Cmax分别降低29%和16%。

药物的相互作用

基于在体外研究表明，在临床相关浓度下，鲁非胺对大多数细胞色素P450酶的抑制作用很小或没有抑制作用，对CYP 2E1的抑制作用较弱。作为cyp2e1底物的药物(如氯唑唑酮)在鲁非胺存在时可能会增加血浆水平，但尚未对此进行研究。

根据人群药代动力学分析，丙戊酸降低了鲁非胺清除率。在儿科患者中，丙戊酸可能导致鲁非胺水平升高高达70%[见]药物的相互作用]。

基于在活的有机体内与三唑仑和口服避孕药的药物相互作用研究表明，鲁非胺是CYP 3A4酶的弱诱导剂，可以减少作为CYP 3A4底物的药物的暴露。

• rufinamide (400mg，每日两次)和triazolam共同给药和预处理导致triazolam (CYP 3A4底物)的AUC降低37%，Cmax降低23%。
• 联合给药鲁非胺(800毫克，每日两次，14天)和Ortho-Novum 1/35^®导致雌二醇AUC0-24平均下降22%，Cmax平均下降31%，去甲thindrone AUC0-24平均下降14%，Cmax平均下降18%。这种减少的临床意义尚不清楚药物的相互作用]。

鲁非那胺由羧酸酯酶代谢。可诱导羧酸酯酶活性的药物可增加鲁非那胺的清除率。广谱诱导剂如卡马西平和苯巴比妥可能通过这一机制对鲁非那胺代谢有轻微影响。羧酸酯酶抑制剂可能降低鲁非胺的代谢。

临床研究

4岁及以上的成人和儿科患者

在一项单中心、双盲、安慰剂对照、随机、平行组研究(N=138)中，rufinamide作为辅助治疗4岁及以上成人和儿童Lennox-Gastaut综合征(LGS)相关癫痫发作的有效性得到了证实。男性和女性患者(年龄在4至30岁之间)如果诊断为与LGS相关的控制不充分的癫痫发作(包括非典型失神癫痫发作和下降发作)，并且正在接受1至3种稳定剂量的aed治疗。每位患者在研究开始前一个月内必须至少有90次癫痫发作。在完成稳定治疗的4周基线期后，患者被随机分配在12周双盲期的持续治疗中加入鲁非胺或安慰剂。双盲期包括2个阶段:滴定期(1 - 2周)和维持期(10周)。在滴定期间，剂量增加到目标剂量约为每天45 mg/kg(≥70 kg成人3,200 mg)，每日两次。如果遇到耐受性问题，可以在滴定过程中减少剂量。最终滴定剂量在维持期内保持稳定。88%的鲁非那胺治疗患者达到了目标剂量。这些患者大多数在7天内达到目标剂量，其余患者在14天内达到目标剂量。

主要疗效变量为:

• 每28天总发作频率变化百分比;
• 每28天强直-无张力(下降发作)发作频率的百分比变化;
• 癫痫发作的严重程度来自家长/监护人对患者病情的整体评估。这是在双盲期结束时进行的7分评估。+3分表示患者的癫痫发作严重程度有很大改善，0分表示患者的癫痫发作严重程度没有变化，-3分表示患者的癫痫发作严重程度严重恶化。

三个主要终点的结果如下表7所示。

表7:lenox - gastaut综合征试验癫痫发作频率主要疗效变量结果

变量	安慰剂	Rufinamide
每28天总发作频率变化的中位数百分比	-11.7	-32.7 (p = 0.0015)
每28天强直-失张力发作频率变化的中位数百分比	1.4	-42.5 (p < 0.0001)
癫痫发作严重程度评分的改进	30.6	53.4 (p = 0.0041)

1岁至4岁以下的儿科患者

鲁非胺作为癫痫发作相关辅助治疗的有效性Lennox-Gastaut综合症在1岁至4岁以下的儿科患者中，建立在一项单多中心、开放标签、主动对照、随机、药代动力学桥接研究的基础上。在考虑体重后，无论是作为连续协变量(1至35岁)还是作为分类协变量(年龄类别:1至4岁以下和4岁及以上)，年龄对鲁非胺的药代动力学特征都没有显著影响。

患者信息

Rufinamide
(房间里有一个房间)
口服悬挂

在开始服用鲁非那胺口服混悬液之前，请阅读本用药指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于鲁非那胺口服混悬液，我应该知道的最重要的信息是什么?

不要停止服用鲁非那胺口服混悬剂没有首先与您的医疗保健提供者交谈。

突然停用鲁非那胺口服混悬液会导致严重的问题。

鲁非那胺口服混悬液可引起严重的副作用，包括:

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

不要停止口服鲁非那胺混悬液没有先与医疗保健提供者交谈。

1. 与其他抗癫痫药物一样，口服鲁非那胺混悬液可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，约为1 / 500。
   • 关于自杀或死亡的想法
   • 企图自杀
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 新的或更严重的焦虑
   • 感到焦躁不安
   • 恐慌症
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的易怒
   • 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
   • 冲动行事危险
   • 活动和说话的急剧增加(躁狂）
   • 其他不寻常的行为或情绪变化
   • 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。
   • 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
   • 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
   • 突然停用鲁非那胺口服混悬液会导致严重的问题。停止一个癫痫发作药突然在一个病人身上有了癫痫会引起癫痫发作(癫痫持续状态）.
2. 鲁非那胺口服混悬剂可能会使您感到困倦、疲倦、虚弱、头晕或有协调和行走问题。

什么是鲁非那胺口服混悬液?

鲁非那胺口服混悬液是一种处方药，用于治疗成人和1岁及以上儿童患者与lenox - gastaut综合征(LGS)相关的癫痫发作。

目前尚不清楚鲁非胺口服混悬液治疗1岁以下儿童lenox - gastaut综合征是否安全有效。

谁不应该服用鲁非那胺口服混悬液?

如果你有遗传疾病，不要服用鲁非那胺口服混悬液家族性短QT综合征，一种影响心脏电系统的疾病。

在服用鲁非那胺口服混悬液之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用鲁非那胺口服混悬液之前，如果您:

• 有心脏问题
• 有肝脏问题
• 还有其他健康问题吗
• 有或曾经有过自杀的想法或行为、抑郁或情绪问题
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚鲁非那胺口服混悬液是否会伤害未出生的婴儿。告诉你的医疗保健提供者，如果你怀孕而服用口服混悬剂。你和你的医疗保健提供者将决定是否你应该服用口服鲁非那胺混悬剂，而你是怀孕。
• 鲁非那胺口服混悬剂可能使某些类型的节育效果降低。当你服用鲁非那胺口服混悬液时，与你的医疗保健提供者谈谈最适合你的避孕方法。
  • 如果您在服用鲁非那胺口服悬浊液期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向北美抗癫痫药物妊娠登记处登记。您可以拨打1-888-233-2334登记。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。鲁非胺可能会进入你的母乳。您和您的医疗保健提供者应决定您是否将服用口服鲁非那胺混悬液或母乳喂养。你不应该两者都做。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。

将鲁非那胺口服混悬剂与某些其他药物一起服用可能会产生副作用或影响其效果。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。

了解你服用的药物。保留一个清单，并在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何服用鲁非那胺口服混悬液?

查看完整的使用说明以下是关于如何使用剂量注射器和测量汝非那胺口服混悬液剂量的信息。

• 服用鲁非那胺口服混悬液完全按照你的医疗保健提供者告诉你的。你的医疗保健提供者会告诉你服用多少鲁非那胺口服混悬液。
• 你的医疗保健提供者可能会改变你的剂量。不要改变你的剂量鲁非那胺口服混悬剂没有告诉你的医疗保健提供者。
• 与食物一起服用鲁非那胺口服混悬液。
• 如果你服用鲁非那胺口服混悬液，每次服用前都要摇晃瓶子。使用提供的瓶子适配器和剂量注射器测量您的口服鲁非那胺混悬液剂量。
• 如果你服用过多的鲁非那胺口服混悬液，请立即致电当地中毒控制中心或寻求紧急医疗帮助。

服用鲁非那胺口服混悬液时应该避免什么?

• 在服用鲁非那胺口服混悬剂期间，请不要饮酒或服用其他会使您昏昏欲睡或头晕的药物，直到您咨询您的医疗保健提供者。鲁非那胺口服混悬剂与引起嗜睡或头晕的酒精或药物一起服用可能会使您的嗜睡或头晕更加严重。
• 不要开车，操作重型机械，或做其他危险的活动，直到你知道鲁非那胺口服混悬液对你的影响。鲁非那胺口服混悬液会减慢你的思维和运动能力。

鲁非那胺口服混悬液可能有哪些副作用?

参见“关于鲁非那胺口服混悬液我应该知道的最重要的信息是什么?”

鲁非那胺口服混悬液可能导致严重的副作用，包括:

• 鲁非那胺口服混悬液也会引起过敏反应或严重的问题，可能会影响你身体的器官和其他部位，如肝脏或血细胞。这些类型的反应可能会引起皮疹，也可能不会。

如果您有以下任何情况，请立即致电您的医疗保健提供者。症状可能包括:

• 肿胀:面部、眼睛、嘴唇或舌头肿胀
• 吞咽或呼吸困难
• 皮疹
• 荨麻疹
• 发烧，腺体肿胀，或喉咙痛不要走开，也不要来来去去
• 腺体肿胀
• 泛黄皮肤或眼睛泛黄
• 尿色深
• 不寻常的瘀伤或出血
• 极度疲劳或虚弱
• 严重的肌肉疼痛
• 你的癫痫发作更频繁或变得更严重

如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。

鲁非那胺口服混悬液最常见的副作用包括:

• 头疼
• 头晕
• 疲劳
• 睡意
• 恶心想吐
• 呕吐

告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。这些并不是鲁非那胺口服混悬液可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存鲁非那胺口服混悬液?

• 将鲁非那胺口服混悬液保存在59°至86°F(15°至30°C)。
• 打开瓶盖后，将瓶盖牢固地更换。
• 将鲁非那胺口服混悬液保持直立姿势。
• 在第一次开瓶后90天内使用鲁非那胺口服混悬液。

将鲁非那胺口服混悬液和所有药物放在儿童接触不到的地方。

鲁非那胺口服混悬液安全有效使用的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用鲁非那胺口服混悬剂的条件，它没有规定。不要给其他人口服鲁非那胺混悬液，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于鲁非那胺口服混悬液的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生询问有关鲁非那胺口服混悬液的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

咨询电话:1-888-235-BION或1-888-235-2466。

鲁非那胺口服混悬液的成分是什么?

活性成分:rufinamide, USP

活性成分:无水柠檬酸粉末、盐酸、羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、天然和人工橙子香精、波洛沙姆188、钾山梨酸盐、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、纯净水、西甲硅氧烷乳液30%、氢氧化钠和山梨糖醇溶液70%。

使用说明

Rufinamide
(房间里有一个房间)
口服悬挂

在使用鲁非那胺口服混悬液之前和每次重新服用时，请阅读使用说明。可能会有新的消息。本小册子不能代替与医生讨论您的医疗状况或治疗。

制备鲁非那胺口服混悬剂

您将需要以下物资:见图A

• 鲁非那胺口服混悬液瓶
• 瓶适配器
• 给药口服注射器(鲁非那胺口服混悬液盒中包含2支给药口服注射器)

图一个

步骤1。从盒中取出鲁非那胺口服悬浮液瓶、瓶适配器和2支口服注射器。见图A

步骤2。每次使用前将瓶子摇匀。见图B

图B

步骤3。打开瓶盖，将瓶子适配器插入瓶中。见图C

图C

一旦瓶子适配器安装，它不能被拆除。见图D

图D

步骤4。根据医生的处方，检查早上或晚上的剂量(毫升)。在口腔注射器上找到这个号码。见图E

图E

第5步。将口腔注射器插入直立瓶中，并将柱塞一直向下推。见图F

图F

步骤6。口腔注射器就位后，将药瓶倒置。将柱塞拉至所需mL数(即步骤4中的药液量)。见图G

图G

用蓝色柱塞测量药物的毫升数。见图H

图H

步骤7。如果剂量超过20毫升，您可以使用:

• 2个口服注射器，或
• 1个口服注射器，分两步在同一个口服注射器中抽出药物

例如:

如果你的剂量是30毫升，在第一个口服注射器中抽出20毫升，在第二个口服注射器中抽出10毫升。

或

如果你的剂量是30毫升，用一个口服注射器抽出20毫升，然后把药喷进嘴里，然后用同一个口服注射器抽出剩下的10毫升。

如果你的药量超过20毫升，重复步骤4到步骤6。

步骤8。从瓶适配器上取下口腔注射器。

第9步。将鲁非那胺口服混悬液直接缓慢地喷入嘴角。如果你的剂量需要2个口服注射器，从第一个口服注射器慢慢地把药喷到嘴里，然后从第二个口服注射器慢慢地把药喷到嘴里。见图1

图我

第10步。每次使用后用自来水冲洗口腔注射器(或口腔注射器)。见图J

• 把杯子装满水
• 拉回柱塞，把杯子里的水抽到口腔注射器里
• 推一下柱塞，把水放进水槽

图J

步骤11。把瓶子盖紧。瓶盖可以盖在瓶口上。将瓶子直立存放于59°至86°F(15°至30°C)。见图K

图K

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。