Roweepra XR

h3 >描述

ROWEEPRA XR是一种抗癫痫药物，可分为500毫克和750毫克(白色)缓释片口服。

左乙拉西胺是一种单对映体，化学名称为(-)-(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，其分子式为C₈H₁₄N₂O₂它的分子量是170.21。左乙拉西坦在化学上与现有的抗癫痫药物(AEDs)无关。其结构公式如下:

左乙拉西坦是一种白色到灰白色的结晶粉末，有微弱的气味和苦味。极易溶于水(104.0 g/100 mL)。易溶于氯仿(65.3 g/100 mL)和甲醇(53.6 g/100 mL)，易溶于乙醇(16.5 g/100 mL)，难溶于乙腈(5.7 g/100 mL)，不溶于正己烷。(溶解度限以g/ 100ml溶剂表示)

ROWEEPRA XR片含有标签量的左乙拉西坦。非活性成分:胶体二氧化硅、乙基纤维素、甘油三酯、羟甲基纤维素2910、一水乳糖、聚维酮K90、硬脂酸镁、二氧化钛和三乙酸素。

该药物与药物释放控制聚合物结合，以控制速率提供药物释放。片剂的生物惰性成分可能偶尔在胃肠道运输过程中保持完整，并将作为柔软的水合团块在粪便中消除。

USP溶出度测试待定

迹象

ROWEEPRA XR适用于12岁及以上癫痫患者部分发作性癫痫的辅助治疗。

剂量和给药方法

推荐剂量

ROWEEPRA XR每天给药一次。

以每日一次的1,000毫克剂量开始治疗。每日一次的剂量可调整为每2周增加1,000 mg至最大推荐日剂量3,000 mg/天。

成人肾功能损害患者的剂量调整

ROWEEPRA XR的剂量必须根据患者的肾功能状况进行个体化。

成人的推荐剂量调整见表1。为了计算肾损害患者的推荐剂量，必须计算根据体表面积调整的肌酐清除率。要做到这一点，必须首先使用以下公式计算以mL/min为单位的患者肌酐清除率(CLcr):

男性:	(体重单位:kg) x(140 -年龄)
	(72) x血清肌酐(mg/ 100ml)
女性:	(0.85) x(上值)

然后根据体表面积(BSA)调整CLcr如下:

CLcr (mL / min / 1.73 m²)=	CLcr(毫升/分钟)	x 1.73
	BSA科目(m²)

表1:成人肾功能损害患者的剂量调整方案

集团	肌酐清除率(mL/min/1.73m²)	剂量(毫克)	频率
正常的	> 80	1000到3000	每24小时
温和的	50 - 80	1000到2000	每24小时
温和的	30 - 50	500 - 1500	每24小时
严重的	＜30	500 - 1000	每24小时

如何提供

剂型及剂量

ROWEEPRA XR 500mg片剂为白色椭圆形片剂，片体一面刻有“LP332”字样，另一面空白。

ROWEEPRA XR 750mg片剂为白色椭圆形片剂，片体一面刻有“LP79”字样，另一面空白。

储存和处理

ROWEEPRA XR 500毫克片剂为白色椭圆形片剂，一面刻有“LP332”字样，另一面空白。它们装在白色高密度聚乙烯瓶中，每瓶装60片(国防委员会69102 - 200 - 60)。

ROWEEPRA XR 750毫克片剂为白色椭圆形片剂，一面刻有“LP79”字样，另一面空白。它们装在白色高密度聚乙烯瓶中，每瓶装60片(国防委员会69102 - 201 - 60)。

存储

保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。

生产厂家:OWP制药公司，931 W。芝加哥西部霍桑巷，伊利诺伊州60185。作者:莲花制药股份有限公司54066台湾省南投县南投市新新村成功一路30号南投厂修订日期:2017年11月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 行为异常和精神病症状[见]警告和预防措施]
• 自杀行为与意念[参见警告和预防措施]
• 嗜睡和疲劳[参见警告和预防措施]
• 过敏反应和血管性水肿[见]警告和预防措施]
• 严重的皮肤反应[见警告和预防措施]
• 协调困难[参见警告和预防措施]
• 血液学异常[见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

左乙拉西坦缓释片

在部分发作性癫痫患者的对照临床研究中，左乙拉西坦缓释片与其他抗癫痫药联合使用的患者最常见的不良反应是烦躁和嗜睡，发生率高于安慰剂。

表3列出了在安慰剂对照研究中接受左乙拉西坦缓释片治疗的癫痫患者中至少5%发生的不良反应，并且在数字上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在本研究中，左乙拉西坦缓释片或安慰剂被添加到并发AED治疗中。

表3:部分发作性癫痫患者在安慰剂对照、附加研究中的不良反应

	左乙拉西坦缓释片 (N = 77) %	安慰剂 (N = 79) %
流感	8	4
嗜眠症	8	3.
易怒	7	0
鼻咽炎	7	5
头晕	5	3.
恶心想吐	5	3.

左乙拉西坦缓释片停药或减量对照临床研究

在对照临床研究中，5%接受左乙拉西坦缓释片治疗的患者和3%接受安慰剂治疗的患者由于不良反应而停止治疗。在左乙拉西坦缓释片治疗的患者中，导致停药的不良反应比安慰剂治疗的患者更频繁发生，包括虚弱、癫痫、口腔溃疡、皮疹和呼吸衰竭。每一种不良反应都导致左乙拉西坦缓释片治疗的患者停药，没有安慰剂治疗的患者停药。

左乙拉西坦速释片

表4列出了左乙拉西坦速释片在部分发作性癫痫成人患者对照研究中的不良反应。尽管左乙拉西坦缓释片研究中的不良反应模式似乎与左乙拉西坦缓释片部分发作性癫痫对照研究中的不良反应模式有所不同，但这可能是由于本研究中的患者数量比左乙拉西坦缓释片研究少得多。左乙拉西坦缓释片的不良反应预计与左乙拉西坦速释片相似。

成年人

在将左乙拉西坦即刻释放片辅助治疗其他抗癫痫药用于部分发作性癫痫的成人对照临床研究中，最常见的不良反应(发生率高于安慰剂)是嗜睡、乏力、感染和头晕。

表4列出了在安慰剂对照研究中接受左乙拉西坦即刻释放片治疗的成人癫痫患者中至少1%发生的不良反应，并且在数字上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这些研究中，在并发AED治疗中加入左乙拉西坦速释片或安慰剂。

表4:合并安慰剂对照、附加研究中出现部分发作性癫痫的成人的不良反应

	Levetiracetam (N = 769) %	安慰剂 (N = 439) %
衰弱	15	9
嗜眠症	15	8
头疼	14	13
感染	13	8
头晕	9	4
疼痛	7	6
咽炎	6	4
抑郁症	4	2
紧张	4	2
鼻炎	4	3.
厌食症	3.	2
共济失调	3.	1
眩晕	3.	1
失忆	2	1
焦虑	2	1
咳嗽了	2	1
复视	2	1
情绪不稳	2
敌意	2	1
感觉异常	2	1
鼻窦炎	2	1

4岁至<16岁的儿科患者

在一项针对4至16岁部分发作性癫痫患儿的两项对照儿科临床研究的汇总分析中，与使用安慰剂的患者相比，左乙拉西坦与其他抗癫痫药联合使用时最常报告的不良反应是疲劳、攻击性、鼻塞、食欲下降和易怒。

表5列出了至少2%的儿童患者使用左乙拉西坦立即释放治疗的不良反应，并且比使用安慰剂的儿童患者更常见。在这些研究中，在并发AED治疗中加入左乙拉西坦或安慰剂。不良反应的强度通常为轻至中度。

表5:4 - 16岁部分发作性癫痫患儿的安慰剂对照和附加研究的不良反应

	Levetiracetam (N = 165) %	安慰剂 (N = 131) %
头疼	19	15
鼻咽炎	15	12
呕吐	15	12
嗜眠症	13	9
乏力	11	5
侵略	10	5
腹部疼痛	9	8
咳嗽	9	5
鼻塞	9	2
食欲下降	8	2
异常行为	7	4
头晕	7	5
易怒	7	1
Pharyngolaryngeal疼痛	7	4
腹泻	6	2
嗜睡	6	5
失眠	5	3.
搅动	4	1
厌食症	4	3.
头部受伤	4	0
便秘	3.	1
挫伤	3.	1
抑郁症	3.	1
秋天	3.	2
流感	3.	1
情绪改变	3.	1
不稳定性的影响	2	1
焦虑	2	1
关节痛	2	0
精神混乱的状态	2	0
结膜炎	2	0
耳朵疼痛	2	1
肠胃炎	2	0
关节扭伤	2	1
情绪波动	2	1
颈部疼痛	2	1
鼻炎	2	0
镇静	2	1

在4-16岁儿童对照临床研究中，7%的左乙拉西坦速释组患者和9%的安慰剂组患者因不良事件而停止治疗。

此外，左乙拉西坦速释片的其他对照研究中还发现了以下不良反应:平衡障碍、注意力障碍、湿疹、运动多动、记忆障碍、肌痛、人格障碍、瘙痒、视力模糊。

性别、年龄和种族的比较

关于左乙拉西坦缓释片的数据不足，不足以支持关于不良反应按性别、年龄和种族分布的说法。

上市后经验

在批准后使用左乙拉西坦片剂时发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

按字母顺序排列:肝功能异常、急性肾损伤、过敏性反应、血管性水肿、粒细胞缺乏症、舞蹈症、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应、运动障碍、多形性红斑、肝功能衰竭、肝炎、低钠血症、肌肉无力、胰腺炎、全血细胞减少症(其中一些病例发现骨髓抑制)、惊恐发作、血小板减少症和体重减轻。有报道称使用左乙拉西坦后会出现脱发;停用左乙拉西坦后，大多数病例均有恢复。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

行为异常和精神病症状

ROWEEPRA XR可能导致行为异常和精神病症状。用ROWEEPRA XR治疗的患者应监测精神体征和症状。

行为异常

左乙拉西坦缓释片

左乙拉西坦缓释片治疗的患者中有7%出现了非精神病性行为障碍(报告为易怒和攻击)，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0%。7%的左乙拉西坦缓释片治疗患者报告烦躁。1%的左乙拉西坦缓释片治疗患者报告有攻击性。

没有患者因这些不良反应而停止治疗或减少剂量。

在对照试验中，左乙拉西坦缓释片暴露的患者人数明显少于左乙拉西坦速释片暴露的患者人数。因此，服用左乙拉西坦缓释片的患者可能会出现在左乙拉西坦速释对照试验中观察到的某些不良反应。

左乙拉西坦速释片

接受左乙拉西坦即刻释放治疗的成人患者和儿科患者(4 - 16岁)共13%出现非精神病性行为症状(报告为攻击性、躁动、愤怒、焦虑、冷漠、人格丧失、抑郁、情绪激动等)不稳定性敌意、运动过度、易怒、紧张、神经官能症,人格障碍)，而服用安慰剂的成人和儿科患者分别为6%和19%。一项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了左乙拉西坦速释片作为儿科患者(4 - 16岁)辅助治疗的神经认知和行为效果。一项探索性分析表明，在该研究中，服用左乙拉西坦速释片的患者攻击行为恶化[见]特定人群使用]。

在接受左乙拉西坦速释治疗的成年患者中，有1.7%的患者因行为不良反应而停止治疗，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0.2%。在接受左乙拉西坦速释治疗的成年患者中，治疗剂量减少了0.8%，而安慰剂治疗的患者中，治疗剂量减少了0.5%。总体而言，11%接受左乙拉西坦速释治疗的儿童患者出现了与停药或剂量减少相关的行为症状，而安慰剂治疗的儿童患者中这一比例为6.2%。

1%的成人患者和2%的儿科患者(4至16岁)接受左乙拉西坦立即释放治疗后出现精神病症状，而成人和安慰剂治疗的儿科患者分别为0.2%和2%。在一项评估4至16岁儿童患者左乙拉西坦即刻释放的神经认知和行为影响的对照研究中，与未接受安慰剂治疗的患者相比，1.6%的左乙拉西坦治疗的患者出现了偏执。与没有安慰剂治疗的患者相比，接受左乙拉西坦速释治疗的患者中有3.1%出现了精神错乱状态特定人群使用]。

精神病症状

左乙拉西坦速释片

左乙拉西坦治疗的成年患者中有1%出现了精神病症状，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0.2%。

2例(0.3%)左乙拉西坦治疗的成人患者住院并停止治疗，原因是精神病．这两种事件报告为精神病，在治疗的第一周内出现，并在停药后的1至2周内消退。由于精神病性和非精神病性不良反应而停止治疗的儿童患者的发生率在药物和安慰剂治疗的患者之间没有差异。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括ROWEEPRA XR，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。表2显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表2:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在癫痫的临床试验中，自杀念头或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病的临床试验，但绝对风险差异在癫痫和精神疾病适应症中是相似的。

任何考虑处方ROWEEPRA XR或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者、其护理人员和家属，aed会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

嗜睡和疲劳

左乙拉西坦缓释片可能引起嗜睡和疲劳。应监测患者的这些体征和症状，并建议他们在获得足够的左乙拉西坦缓释片经验以评估其是否对驾驶或操作机器的能力产生不利影响之前不要驾驶或操作机器。

嗜眠症

左乙拉西坦缓释片

在左乙拉西坦缓释片双盲对照试验中，经历部分发作性癫痫发作的患者中，8%的左乙拉西坦缓释片治疗的患者出现嗜睡，而安慰剂治疗的患者中这一比例为3%。

没有患者因这些不良反应而停止治疗或减少剂量。

在对照试验中，左乙拉西坦缓释片暴露的患者人数明显少于左乙拉西坦速释片暴露的患者人数。因此，服用左乙拉西坦缓释片的患者可能会出现在左乙拉西坦速释对照试验中观察到的某些不良反应。

左乙拉西坦速释片

在经历部分性癫痫发作的成年癫痫患者的对照试验中，左乙拉西坦治疗的患者中有15%报告嗜睡，而安慰剂治疗的患者为8%。在3000毫克/天以下没有明显的剂量反应。在一项没有滴定的研究中，大约45%每天服用4000毫克的患者报告嗜睡。左乙拉西坦组有0.3%的患者重度嗜睡，而安慰剂组则为0%。约3%的左乙拉西坦治疗患者因嗜睡而停止治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为0.7%。在1.4%的左乙拉西坦治疗患者和0.9%的安慰剂治疗患者中，剂量减少，而0.3%的治疗患者因嗜睡而住院。

衰弱

左乙拉西坦速释片

在经历部分性癫痫发作的成年癫痫患者的对照试验中，15%的左乙拉西坦治疗患者报告虚弱，而安慰剂治疗患者的这一比例为9%。左乙拉西坦治疗的患者中有0.8%因虚弱而停止治疗，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0.5%。在0.5%的左乙拉西坦治疗患者和0.2%的安慰剂治疗患者中，剂量因虚弱而减少。

嗜睡和虚弱最常发生在治疗的前4周。

过敏反应和血管性水肿

ROWEEPRA XR可在首次给药后或治疗期间的任何时间引起过敏反应或血管性水肿。在上市后接受左乙拉西坦治疗的患者中报告的病例体征和症状包括低血压、荨麻疹、皮疹、呼吸窘迫以及面部、嘴唇、口腔、眼睛、舌头、喉咙和足部肿胀。在一些报告的病例中，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现过敏反应或血管性水肿的体征或症状，应停用ROWEEPRA XR，患者应立即就医。如果不能确定反应的明确病因，ROWEEPRA XR应永久停药[见]。ROWEEPRA XR可在首次给药后或治疗期间的任何时间引起过敏反应或血管性水肿。在上市后接受左乙拉西坦治疗的患者中报告的病例体征和症状包括低血压、荨麻疹、皮疹、呼吸窘迫以及面部、嘴唇、口腔、眼睛、舌头、喉咙和足部肿胀。在一些报告的病例中，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现过敏反应或血管性水肿的体征或症状，应停用ROWEEPRA XR，患者应立即就医。如果不能确定反应的明确病因，ROWEEPRA XR应永久停药[见]禁忌症]。

严重皮肤反应

严重的皮肤反应，包括史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(10)，在左乙拉西坦治疗的患者中有报道。据报告，发病的中位时间为14至17天，但至少在开始治疗后4个月才有病例报告。再次使用左乙拉西坦后严重皮肤反应的复发也有报道。左乙拉西坦缓释片在出现皮疹迹象时应停药，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。

协调困难

在左乙拉西坦缓释片对照试验中未发现协调困难，但在对照试验中左乙拉西坦缓释片暴露的患者数量明显少于左乙拉西坦速释片暴露的患者数量。然而，在左乙拉西坦速释对照试验中观察到的不良反应也可能发生在服用左乙拉西坦缓释片的患者身上。

左乙拉西坦速释片

在接受左乙拉西坦治疗的成人患者中，有3.4%的人出现协调困难(报告为两者之一)共济失调,异常步态(或不协调)，而安慰剂治疗的患者中有1.6%。在对照试验中，总共有0.4%的患者因共济失调而停止左乙拉西坦治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。在0.7%的左乙拉西坦治疗患者和0.2%的安慰剂治疗患者中，由于协调困难而减少了剂量，而一名左乙拉西坦治疗患者因先前存在的共济失调恶化而住院。这些事件最常发生在治疗的前4周。

应监测患者的这些体征和症状，并建议他们在获得足够的左乙拉西坦经验以评估它是否会对他们的驾驶或操作机器的能力产生不利影响之前不要开车或操作机器。

撤军癫痫

应逐渐停用抗癫痫药物，包括ROWEEPRA XR，以尽量减少增加的可能性癫痫发作频率。

血液异常

ROWEEPRA XR可引起血液学异常。血液学异常发生在临床试验中，包括白细胞(白细胞)，嗜中性粒细胞，以及红血球(加拿大皇家银行)数量;减少血红蛋白和血细胞比容;增加了嗜伊红的计数。的情况下粒细胞缺乏症，全血细胞减少症,血小板减少症在上市后环境中也有报道。一个全血计数推荐用于有明显虚弱，发热，复发性感染,或凝固障碍。

在对照试验中，左乙拉西坦即刻释放片剂治疗部分性癫痫发作的患者，与安慰剂相比，总平均红细胞计数(0.03 x 10⁶/毫米^3.)，平均血红蛋白(0.09 g/dL)和平均红细胞压积(0.38%)，在左乙拉西坦立即释放治疗的患者中可见。

3.2%的左乙拉西坦治疗组和1.8%的安慰剂治疗组患者至少有一个可能显著的(≤2.8 x 10⁹2.4%的左乙拉西坦治疗组和1.4%的安慰剂治疗组患者至少有一个可能显著(≤1.0 x 10⁹/L)中性粒细胞计数降低。在左乙拉西坦治疗的中性粒细胞计数较低的患者中，除一人外，其余患者在继续治疗后均向基线水平上升。没有患者因中性粒细胞计数低而停药。

在儿科患者(4至<16岁)中，与安慰剂相比，接受左乙拉西坦速释治疗的患者白细胞和中性粒细胞计数有统计学意义上的显著下降。左乙拉西坦速释组与基线相比的平均降幅为-0.4 × 10⁹/L和-0.3 × 10⁹/L，而安慰剂组则有小幅增加。平均相对密度显著增加淋巴细胞在接受左乙拉西坦速释治疗的患者中，有1.7%的患者出现了白细胞计数下降，而在接受安慰剂治疗的患者中，这一数字下降了4%。

在对照儿科试验中，3%接受左乙拉西坦速释治疗的患者观察到可能具有临床意义的异常低白细胞值，而安慰剂组没有患者观察到异常低白细胞值。然而，在中性粒细胞计数方面，两组间无明显差异。没有患者因白细胞计数低或中性粒细胞计数低而停药。

在儿童控制组中认知在神经心理安全性研究中，安慰剂组2名受试者(6.1%)和左乙拉西坦治疗组5名受试者(8.6%)的嗜酸性粒细胞计数值较高，可能具有临床意义(≥10%或≥0.7 x 10)⁹/ L)。

孕期癫痫控制

生理变化可使妊娠期间左乙拉西坦的血浆水平逐渐降低。这种下降在妊娠晚期更为明显。建议在怀孕期间对患者进行仔细监测。密切监测应持续到2020年产后特别是如果在怀孕期间改变剂量。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

精神反应和行为改变

告知患者ROWEEPRA XR可能导致行为改变(如易怒和攻击)。此外，应告知患者，他们可能会出现其他左乙拉西坦制剂中出现的行为变化，包括躁动、愤怒、焦虑、冷漠、抑郁、敌意和精神病症状[见]警告和注意事项]。

自杀行为与意念

告诫患者、其护理人员和/或家属，抗癫痫药物(aed)，包括ROWEEPRA XR，可能增加自杀念头和行为的风险，并建议患者警惕抑郁症状的出现或恶化;异常情绪或行为的异常变化;或者自杀的想法，行为，或者自残的想法。建议患者、其护理人员和/或家属立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项]。

对驾驶或操作机器的影响

告知患者ROWEEPRA XR可能引起头晕和嗜眠症．告知患者在获得足够的ROWEEPRA XR使用经验以评估其是否对驾驶或操作机器产生不利影响之前，不要驾驶或操作机器[见]警告和注意事项]。

过敏反应和血管性水肿

如果患者出现过敏症状或体征，建议停用ROWEEPRA XR并寻求医疗护理血管性水肿(见警告和注意事项]。

皮肤不良反应

告知患者使用左乙拉西坦治疗的患者发生了严重的皮肤不良反应，并指示患者在出现皮疹时立即打电话给医生[见]警告和注意事项]。

给药和给药

应指示患者每天仅服用一次ROWEEPRA XR，并将片剂整片吞下。它们不应该被咀嚼、打碎或压碎。告诉患者，如果他们偶尔注意到他们的药片中有一些看起来像肿胀的碎片，他们不应该担心凳子．

怀孕

建议患者如果在ROWEEPRA XR治疗期间怀孕或打算怀孕，应通知其医疗保健提供者。如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。患者可拨打免费电话1-888-233-2334登记特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

大鼠以50、300和1800 mg/kg/天的剂量在饮食中添加左乙拉西坦，持续104周。最高剂量是人体每日最大推荐剂量(MRHD) 3,000毫克(以毫克/平方米为单位)的6倍，并且提供的全身暴露量(AUC)约为接受MRHD的人所达到的6倍。没有致癌的证据。在小鼠中，口服左乙拉西坦80周(剂量高达960 mg/kg/天)或2年(剂量高达4000 mg/kg/天，45周后由于不耐受降至3000 mg/kg/天)与肿瘤的增加无关。在小鼠中测试2年的最高剂量(3,000 mg/kg/天)约为MRHD的5倍(以mg/m²为基础)。

诱变

左乙拉西坦对小鼠无诱变作用艾姆斯测试或在中国仓鼠卵巢/HGPRT的体外哺乳动物细胞中轨迹化验。在体外分析中，它不具有致裂性中期染色体从中国仓鼠卵巢细胞或小鼠体内微核试验中获得。左乙乙胺(ucb L057)的水解产物和主要人体代谢物在Ames试验和离体小鼠中均无致突变性淋巴瘤化验。

生育能力受损

口服剂量高达1800 mg/kg/天(6倍于人体最大推荐剂量(mg/m²或全身暴露量[AUC])的大鼠未观察到对雄性或雌性生育能力或生殖能力的不良影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠期间ROWEEPRA XR水平可能降低[见]警告和注意事项]。

妊娠丙类

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。在动物研究中，左乙拉西坦产生了发育毒性的证据，包括产生畸形的剂量等于或大于人体治疗剂量时的效果。ROWEEPRA XR只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下才应在怀孕期间使用。

在妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服左乙曲西坦，剂量≥350 mg/kg/天(相当于人类推荐的最大剂量3000 mg [MRHD]，以mg/m²为基础)会导致轻微胎儿骨骼异常和后代生长迟缓的发生率增加，而剂量为1800 mg/kg/天(以mg/m²为基础，是MRHD的6倍)会增加幼鼠死亡率和后代行为改变。发育无效应剂量为70 mg/kg/d(以mg/m²为基础的MRHD的0.2倍)。在本研究中使用的剂量下没有明显的母体毒性。

在器官发生期间给妊娠兔口服左乙曲西坦，剂量≥600 mg/kg/天(以mg/m²为基础的4倍MRHD)会导致胚胎死亡率增加和轻微胎儿骨骼异常发生率增加，剂量为1800 mg/kg/天(以mg/m²为基础的12倍MRHD)会导致胎儿体重下降和胎儿畸形发生率增加。发育无效应剂量为200 mg/kg/天(相当于MRHD在mg/m²的基础上)。在1800 mg/kg/天的剂量下也观察到母体毒性。

器官发生期妊娠大鼠口服左乙拉西坦，给药剂量为3600 mg/kg/天(MRHD的12倍)时，胎儿体重下降，胎儿骨骼变异发生率增加。1200mg /kg/天(MRHD的4倍)为发育无影响剂量。本研究未发现母体毒性的证据。

在妊娠的最后三分之一和整个哺乳期用左乙拉西坦治疗大鼠，在高达1800毫克/千克/天的口服剂量下(6倍于MRHD，以毫克/平方米为基础)，没有产生不良的发育或母体效应。

怀孕注册表

为了提供有关子宫内暴露于ROWEEPRA XR的影响的信息，建议医生建议服用ROWEEPRA XR的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记中登记。这可以通过拨打免费电话1- 888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

分娩和分娩

ROWEEPRA XR对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

左乙拉西坦在人乳中排泄。由于服用ROWEEPRA XR的哺乳婴儿可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

根据使用左乙拉西坦缓释片的成人和青少年的药代动力学数据以及使用左乙拉西坦速释的对照儿科研究的有效性和安全性数据，已经确定了12岁及以上儿童患者的安全性和有效性[见]不良反应，临床药理学,临床研究]。

我们进行了一项为期3个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估98例4 - 16岁儿童部分性癫痫控制不充分的患儿(左乙拉西坦N=64;安慰剂N = 34)。左乙拉西坦速释靶剂量为60mg /kg/d。神经认知效应通过字母r注意和记忆(我电池测试，评估儿童记忆力和注意力的各个方面。虽然在本研究中，安慰剂组和左乙拉西坦治疗组从基线的中位数变化没有观察到实质性差异，但该研究不足以评估药物和安慰剂之间的正式统计非劣效性。Achenbach儿童行为检查表(CBCL/6-18)是一种标准化的有效工具，用于评估儿童的能力和行为/情绪问题，本研究也对其进行了评估。一项对CBCL/6-18的分析表明，左乙拉西坦治疗的患者攻击行为(8个综合征评分之一)恶化警告和注意事项]。

左乙拉西坦在幼龄大鼠(从第4天到第52天给药)和狗(从第3周到第7周给药)中高达1800mg /kg/天的剂量(分别约为儿童最大推荐剂量60mg /kg/天的7倍和24倍，以mg/m²为基础)的研究没有显示出潜在的年龄特异性毒性。

老年使用

的对照试验中老年受试者数量不足癫痫以充分评估左乙拉西坦缓释片在这些患者中的有效性。预计左乙拉西坦缓释片在65岁及以上老年患者中的安全性可与临床研究中观察到的左乙拉西坦速释片的安全性相当。

临床研究中有347名65岁及以上的左乙拉西坦临床研究对象。这些受试者与年轻受试者在安全性方面没有观察到总体差异。在癫痫对照试验中，老年受试者数量不足，不足以充分评估左乙拉西坦即刻释放对这些患者的有效性。

已知左乙拉西坦基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的[见]临床药理学]。

肾功能损害

在对照研究中未评估左乙拉西坦缓释片对肾功能受损患者的影响。然而，预计左乙拉西坦缓释片治疗患者的效果将与左乙拉西坦速释片对照研究中看到的效果相似。肾损害患者左乙拉西坦清除率降低，并与肌酐清除率相关[见]临床药理学]。建议对肾功能受损的患者调整剂量剂量和给药方法]。

过量

人类急性过度衰老的体征、症状和实验室结果

左乙拉西坦缓释片过量的体征和症状预计与左乙拉西坦速释片相似。

在临床开发项目中，左乙拉西坦的最高已知口服速释剂量为6000毫克/天。临床试验中已知的少数用药过量病例除嗜睡外，无不良反应。嗜睡，躁动，攻击性，意识低落，呼吸抑郁在上市后过量使用左乙拉西坦，观察到昏迷。

用药过量的管理

没有具体的解药过量服用左乙拉西坦缓释片。如有指示，应尝试消除未吸收的药物呕吐或胃灌洗;应遵守常规预防措施以维持气道。一般支持性护理对患者的指示包括监测生命体征和观察患者的临床状态。应联系经认证的毒物控制中心，了解有关过量使用左乙拉西坦缓释片的最新管理信息。

血液透析

标准血液透析该方法可显著清除左乙拉西坦(4小时内约清除50%)，如果用药过量应予以考虑。虽然在少数已知的过量病例中没有进行血液透析，但可能根据患者的临床状态或有严重肾功能损害的患者需要进行血液透析。

禁忌症

ROWEEPRA XR禁忌用于对左乙拉西坦过敏的患者。反应包括速发型过敏反应还有血管性水肿[见]。ROWEEPRA XR禁忌用于对左乙拉西坦过敏的患者。反应包括过敏反应和血管性水肿[见]警告和预防措施]。

临床药理学

作用机制

左乙拉西坦发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。左乙拉西坦的抗癫痫活性在许多癫痫发作的动物模型中进行了评估。左乙拉西坦不能抑制由电流最大刺激或其他化学惊厥药物引起的单次癫痫发作，在次最大刺激和阈值试验中仅显示出极小的活性。然而，观察到对继发性广泛性活动的保护焦匹罗卡品和kainic酸引起的癫痫发作，这两种化学惊厥药引起的癫痫发作模仿人类复杂部分性癫痫发作的某些特征，并伴有继发泛化。左乙拉西坦在大鼠的点火模型(人类复杂部分性癫痫的另一种模型)中也显示出抑制特性，无论是在点火发育阶段还是在完全点燃状态。这些动物模型对特定类型人类癫痫的预测价值尚不确定。

体外和体内记录的癫痫样活动海马体研究表明，左乙拉西坦抑制突发放电而不影响正常的神经元兴奋性，表明左乙拉西坦可能选择性地阻止癫痫样突发放电的超同步和癫痫活动的传播。

浓度高达10 μM的左乙拉西坦没有表现出结合亲和力对于各种已知的受体，如与苯二氮平类药物， gaba (γ-氨基丁酸)，甘氨酸NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸);再吸收网站和第二信使系统。此外，体外研究未能发现左乙莱西坦对神经元电压门控钠电流或t型钙电流的影响，并且左乙莱西坦似乎并不直接促进gaba能神经传递。然而，体外研究表明，左乙莱西坦可以抑制GABA和甘氨酸门控电流的负调节剂的活性，并部分抑制神经元细胞中的n型钙电流。

左乙拉西坦在大鼠脑组织中有一个饱和和立体选择性的神经元结合位点。实验数据表明，这种结合位点是突触囊泡SV2A蛋白，被认为参与囊泡胞吐的调节。虽然左乙拉西坦与突触囊泡蛋白SV2A结合的分子意义尚不清楚，但左乙拉西坦及其相关类似物对SV2A的亲和力排序与它们在听源性癫痫发作中的抗癫痫活性相关倾向老鼠。这些发现表明，左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能有助于药物的抗癫痫作用机制。

药效学

对QTc间隔的影响

左乙拉西坦缓释片的QTc延长效果与左乙拉西坦速释片相同。在随机、双盲、阳性对照(莫西沙星400mg)和安慰剂对照中评估左乙拉西坦速释对QTc延长的影响交叉研究左乙拉西坦(1000毫克或5000毫克)经安慰剂调整、基线校正的最大QTc的90%置信区间上限低于10毫秒。因此，本研究中没有明显的QTc延长的证据。

药物动力学

概述

左乙拉西坦缓释片与左乙拉西坦速释片的生物利用度相近。单次给药1000mg、2000mg和3000mg缓释左乙拉西坦的药代动力学(AUC和Cmax)呈剂量正比关系。缓释左乙拉西坦的血浆半衰期约为7小时。

左乙拉西坦口服后几乎完全吸收。左乙拉西坦的药代动力学是线性和时不变的，具有较低的受试者内和受试者间变异性。左乙拉西坦没有明显的蛋白结合(<10%结合)，其分布体积接近于胞内和胞内的体积细胞外水。百分之六十六(66%)的剂量不变地通过肾脏排出。左乙莱西坦(24%的剂量)的主要代谢途径是乙酰胺基团的酶解。它不依赖于肝细胞色素P450。代谢物没有已知的药理活性，并通过肾脏排出体外。研究中左乙拉西坦的血浆半衰期约为6-8小时。半衰期在老年人(主要是由于肾脏清除率受损)和肾功能受损的受试者中增加。

吸收与分布

缓释左乙拉西坦在约4小时内出现血药浓度峰值。左乙拉西坦缓释片达到血药浓度峰值的时间比立即缓释片长约3小时。

单次服用两片500mg左乙拉西坦缓释片，每天一次，产生的最大血浆浓度和血浆浓度下的面积与禁食条件下服用一片500mg速释片，每天两次的效果相当。多剂量左乙拉西坦缓释片摄入后暴露程度(AUC0-24)与多剂量速释片摄入后暴露程度相似。多剂量左乙拉西坦缓释片与多剂量左乙拉西坦缓释片相比，Cmax和Cmin分别降低了17%和26%。摄入高脂肪、高卡路里在服用左乙拉西坦缓释片前的早餐可导致较高的峰值浓度和较长的中位峰值时间。在美联储状态下，达到峰值的中位数时间(Tmax)要长2小时。

2片750 mg左乙拉西坦缓释片与3片500 mg左乙拉西坦缓释片单次给药生物等效。

新陈代谢

左乙拉西坦在人体内不能广泛代谢。主要的代谢途径是乙酰胺基团的酶解，产生羧酸代谢物ucb L057(剂量的24%)，不依赖于任何肝细胞色素P450同工酶。主要代谢物在动物癫痫模型中无活性。鉴定出2-氧吡咯烷环羟基化(剂量的2%)和2-氧吡咯烷环在5位打开(剂量的1%)的两种次要代谢产物。左乙拉西坦及其主要代谢物没有对映体相互转化。

消除

左乙拉西坦在成人血浆中的半衰期为7±1小时，不受剂量或重复给药的影响。左乙拉西坦从系统中消失循环经肾脏排泄，占给药剂量的66%。全身清除率为0.96 mL/min/kg，肾脏清除率为0.6 mL/min/kg。排泄的机制是肾小球过滤后部分管状再吸收。代谢物ucb L057通过肾小球滤过和活跃的小管分泌排出，肾清除率为4ml /min/kg。左乙拉西坦消除与肌酐清除率相关。肾功能受损患者左乙拉西坦清除率降低[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

特定的人群

上了年纪的

目前还没有足够的药代动力学数据来专门解决老年人群中使用缓释左乙拉西坦的问题。

在16例肌酐清除率为30 ~ 74 mL/min的老年受试者(年龄61 ~ 88岁)中评价了左乙拉西坦的速释药代动力学。每日口服两次，连续服药10天，老年人体内总清除率下降38%，半衰期比健康成人长2.5小时。这很可能是由于这些受试者肾功能下降所致。

儿科患者

进行了一项开放标签、多中心、平行组、双臂研究，以评估左乙拉西坦缓释片在小儿(13 ~ 16岁)和成人(18 ~ 55岁)癫痫患者中的药代动力学。左乙拉西坦缓释片口服片剂(1,000 mg至3,000 mg)每天一次，最少4天，最多7天，12名儿科患者和13名成人在研究中使用。剂量标准化稳态暴露参数Cmax和AUC在儿童和成人患者之间具有可比性。

怀孕

妊娠期间ROWEEPRA XR水平可能降低。

性别

与男性(N=12)相比，女性(N=12)缓释左乙拉西胺Cmax高21-30%，AUC高8-18%。然而，体重调整后的清除率具有可比性。

比赛

目前尚未对缓释或速释左乙拉西坦进行正式的药代动力学研究。然而，涉及高加索人(N=12)和亚洲人(N=12)的交叉研究比较显示，两个种族之间的速释左乙拉西坦药代动力学具有可比性。由于左乙拉西坦主要通过肾脏排泄，并且在肌酐清除率方面没有明显的种族差异，因此预计不会出现因种族而引起的药代动力学差异。

肾功能损害

在对照研究中未评估左乙拉西坦缓释片对肾功能受损患者的影响。然而，预计左乙拉西坦缓释片治疗患者的效果将与左乙拉西坦速释对照研究相似。在患有结束阶段肾脏疾病透析建议使用左乙拉西坦即刻释放片代替左乙拉西坦缓释片。

研究了左乙拉西坦缓释在不同程度肾功能的成人受试者中的配置。在肾功能受损患者中，轻度组(CLcr = 50-80 mL/min)左乙拉西坦总清除率降低40%，中度组(CLcr = 30-50 mL/min)降低50%，重度肾损害组(CLcr <30 mL/min)降低60%。左乙拉西坦清除率与肌酐清除率相关。

在无尿(终末期肾病)患者中，与正常受试者相比，总清除率降低了70% (CLcr > 80mL/min)。在一个标准的4小时血液透析过程中，体内约50%的左乙拉西坦被清除。(见剂量和给药方法]。

肝损伤

在轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝功能损害的受试者中，左乙西坦的药代动力学不变。在严重肝功能损害患者(Child- Pugh C)中，全身清除率为正常人的50%，但肾脏清除率的减少占了大部分。肝损害患者无需调整剂量。

药物的相互作用

体外代谢相互作用的数据表明，左乙拉西坦不太可能产生或受药代动力学相互作用的影响。左乙拉西坦及其主要代谢物，当其浓度远高于治疗剂量范围内的Cmax水平时，既不是人肝细胞色素P450异构体、环氧化物水解酶或udp -葡萄糖醛酸化酶的抑制剂，也不是高亲和力底物。此外，左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外糖醛酸化。

在临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸、华法林、地高辛、口服避孕药、丙苯乙酸)中评估左乙拉西坦或与左乙拉西坦的潜在药代动力学相互作用，并在癫痫患者安慰剂对照临床研究中通过左乙拉西坦即刻释放片的药代动力学筛选进行评估。预计左乙拉西坦缓释片与左乙拉西坦速释片的药物相互作用潜力基本相同。

苯妥英

左乙拉西坦速释片(每日3000毫克)对苯妥英患者的药代动力学配置没有影响难治性癫痫．苯妥英对左乙拉西坦的药代动力学也没有影响。

丙戊酸钠

即刻释放的左乙拉西坦片(1500mg，每日两次)在健康志愿者体内没有改变丙戊酸的药代动力学。丙戊酸500 mg，每日2次，不改变左乙拉西坦吸收、血浆清除率或尿排泄的速率或程度。对初级代谢物如L057的暴露和排泄也没有影响。

其他抗癫痫药物

在安慰剂对照的临床研究中，通过评价左乙拉西坦和其他抗癫痫药(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、primidone和丙戊酸)的血清浓度，评估了左乙拉西坦速释片与其他抗癫痫药(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸)之间的潜在药物相互作用。这些数据表明，左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药的血浆浓度，这些抗癫痫药也不影响左乙拉西坦的药代动力学。

口服避孕药

左乙拉西坦速释片(500毫克，每日两次)对含有0.03毫克炔雌醇和0.15毫克炔雌醇的口服避孕药的药代动力学没有影响levonorgestrel，或黄体生成素和孕酮水平，表明避孕效果不太可能受损。同时服用这种口服避孕药对左乙拉西坦的药代动力学没有影响。

地高辛

左乙拉西坦速释片(1000mg，每日2次)对药代动力学和药效学无影响(心电图地高辛，每天0.25毫克。地高辛联合用药对左乙拉西坦的药代动力学无影响。

华法令阻凝剂

左乙拉西坦速释片(1000mg，每日2次)对R和S华法林的药代动力学无影响。凝血酶原左乙拉西坦对时间没有影响。合用华法林不影响左乙拉西坦的药代动力学。

丙磺舒

Probenecid是一种肾小管分泌阻滞剂，给药剂量为500毫克，每天4次，不改变左乙拉西坦1000毫克，每天2次的药代动力学。在probenecid存在的情况下，代谢产物ucb L057的Cssmax大约增加了一倍，而尿液中排出的药物比例保持不变。丙炔酸存在时，ucb L057的肾脏清除率降低了60%，可能与竞争性抑制ucb L057的小管分泌有关。未研究左乙拉西坦速释片对苯丙酸的影响。

临床研究

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究证实了左乙拉西坦缓释片作为辅助治疗成人部分性癫痫发作的有效性耐火材料部分发作性癫痫发作伴或不伴继发泛化。在三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的成人临床研究中，左乙拉西坦速释片(见下文)对部分癫痫发作的疗效证明，以及缓释制剂和速释制剂之间可比性的生物利用度证明，也支持了这一点临床药理学在成人中。ROWEEPRA XR作为部分发作性癫痫患儿(12岁及以上)辅助治疗的有效性是基于一项单药代动力学研究，该研究显示ROWEEPRA XR在成人和青少年中的药代动力学相当[见]临床药理学]。所有的研究描述如下。

成人左乙拉西坦缓释片

一项横跨7个国家的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究证实了左乙拉西坦缓释片作为辅助治疗(添加到其他抗癫痫药物中)的有效性，该研究适用于难治性部分性癫痫发作伴或不伴继发性普遍化的患者(研究1)。

研究1

研究1中纳入的患者在8周基线期至少有8次部分发作，伴有或不伴有继发性泛化，并且在基线期的每4周间隔中至少有2次部分发作。患者服用至少一种AED的稳定剂量方案，最多可服用三种AED。后未来的基线期为8周，158例患者随机分为安慰剂组(N=79)或1000mg(2片500mg)左乙拉西坦缓释片组(N=79)，在12周的治疗期内每天服用一次。

研究1的主要疗效终点是部分性发作的平均每周频率比安慰剂减少的百分比。在治疗期间，左乙拉西坦缓释片1000mg治疗组(N=74)和安慰剂组(N=78)每周部分发作频率较基线降低的中位数百分比分别为46.1%和33.4%。在治疗期间，与安慰剂相比，每周部分性发作频率估计减少了14.4%(有统计学意义)。

相同日剂量的左乙拉西坦缓释片与左乙拉西坦速释片的疗效关系尚未研究，尚不清楚。

成人用左乙拉西坦即刻释放

三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(研究2、3和4)证实了左乙拉西坦作为辅助治疗(添加到其他抗癫痫药物中)的有效性，这些研究对象是有或没有继发性普遍化的难治性部分发作性癫痫患者。三项研究均使用了该片剂制剂。在这些研究中，904名患者随机接受安慰剂、左乙拉西坦1000毫克、左乙拉西坦2000毫克或左乙拉西坦3000毫克/天的治疗。研究2或研究3中纳入的患者至少有两年难治性部分发作性癫痫发作，并且服用了两种或两种以上的aed。参与研究4的患者有难治性部分性癫痫发作至少1年，并服用过1次AED。在研究期间，患者正在服用至少一种AED的稳定剂量方案，最多可以服用两种AED。在基线期，患者必须在每4周期间至少经历两次部分性癫痫发作。

研究2

研究2是一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，在美国41个地点进行，比较速释左乙拉西坦1,000 mg/天(N=97)、速释左乙拉西坦3,000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)，每日两次等量给予。在前瞻性基线期为12周后，研究2中的患者被随机分配到上述三个治疗组中的一个。18周的治疗期包括6周的滴定期，随后是12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED方案保持不变。研究2中有效性的主要衡量标准是每周减少百分比的组间比较部分癫痫发作在整个随机治疗期间(滴定+评估期)相对于安慰剂的频率。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。研究2的结果见表6。

表6:在研究2中，每周部分性发作频率比安慰剂平均减少

	安慰剂 (N = 95)	速释左乙拉西坦1000毫克/天 (N = 97)	左乙拉西坦速释3000毫克/天 (N = 101)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 26.1%	* 30.1%
*与安慰剂相比具有统计学意义

研究2中三个治疗组(x轴)在整个随机治疗期间(滴定+评估期)每周部分性发作频率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)见图1。

图1:研究2中的应答率(比基线降低≥50%)

研究3

研究3是一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，在欧洲62个中心进行，比较速释左乙拉西坦1000mg /天(N=106)、速释左乙拉西坦2000mg /天(N=105)和安慰剂(N=111)，每日两次等分剂量。

研究的第一阶段(A期)被设计为平行组研究。在长达12周的前瞻性基线期后，研究3中的患者被随机分配到上述三个治疗组中的一个。16周的治疗期包括4周的滴定期和12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED方案保持不变。研究3中有效性的主要衡量标准是在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，相对于安慰剂，每周部分癫痫发作频率减少的百分比。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。A期分析结果如表7所示。

表7:在研究3:A期，每周部分性发作频率比安慰剂平均减少

	安慰剂 (N = 111)	速释左乙拉西坦1000毫克/天 (N = 106)	速释左乙拉西坦2000毫克/天 (N = 105)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 17.1%	* 21.4%
*与安慰剂相比具有统计学意义

在研究3的三个治疗组(x轴)中，在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，每周部分性发作频率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)见图2。

图2:研究3 A期应答率(较基线降低≥50%

研究3中速释左乙拉西坦2000 mg/d与速释左乙拉西坦1000 mg/d的应答率比较，差异有统计学意义(P=0.02)。将该试验作为交叉研究进行分析，得出了类似的结果。

研究4

研究4是一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，在欧洲的47个中心进行，比较了3000 mg/天的左乙拉西坦(N=180)和安慰剂(N=104)在难治性部分性癫痫患者中的应用，这些患者有或没有继发性泛化，仅接受一次合并AED治疗。研究药物分两次给药。在前瞻性基线期为12周后，研究4中的患者被随机分为上述两个治疗组之一。16周的治疗期包括4周的滴定期，随后是12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED剂量保持不变。研究4中有效性的主要衡量标准是在整个随机治疗期间(滴定期+评估期)，相对于安慰剂，每周癫痫发作频率减少的百分比。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。表8显示了研究4的结果。

表8:在研究4中，相对于安慰剂，每周部分性发作频率的平均减少

	安慰剂 (N = 104)	左乙拉西坦速释3000毫克/天 (N = 180)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 23.0%
*与安慰剂相比具有统计学意义

研究4中两个治疗组(x轴)在整个随机治疗期间(滴定+评估期)每周部分性发作频率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图3所示。

图3:研究4的应答率(比基线降低≥50%)

左乙拉西坦在儿科患者中的即刻释放

在12岁及以上的儿童患者中使用左乙拉西坦缓释片得到了研究5的支持，该研究使用的是左乙拉西坦速释。左乙拉西坦缓释片不适用于12岁以下儿童。

研究5

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究证实了左乙拉西坦作为儿科患者辅助治疗的有效性，该研究在北美60个地点进行，研究对象为4至16岁的部分癫痫发作不受标准抗癫痫药物控制的儿童(研究5)。在筛查前4周仍经历至少4次部分癫痫发作的稳定剂量的1-2种aed的合格患者。在两个4周的基线期中，每期至少有4次部分性发作，随机接受左乙拉西坦或安慰剂的立即释放治疗。入组人群包括198例患者(左乙拉西坦N=101;安慰剂N=97)伴难治性部分发作性癫痫发作，伴或不伴继发泛化。研究5包括8周的基线期和4周的滴定期，随后是10周的评估期。开始剂量为20mg /kg/天，分两次给药。在治疗期间，左乙拉西坦的速释剂量以20mg /kg/天的剂量递增，每隔2周调整一次至60mg /kg/天的目标剂量。研究5中有效性的主要衡量标准是在整个14周的随机治疗期间(滴定+评估期)，相对于安慰剂，每周部分癫痫发作频率减少的百分比。次要结局变量包括应答率(每周部分发作次数较基线减少≥50%的患者发生率)。表9显示了本研究的结果。

表9:在研究5中，每周部分发作性癫痫发作的平均频率比安慰剂减少

	安慰剂 (N = 97)	速Levetiracetam (N = 101)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 26.8%
*与安慰剂相比具有统计学意义

研究5中两个治疗组(x轴)在整个随机治疗期(滴定+评估期)每周部分性发作频率降低≥50%的患者百分比(y轴)如图4所示。

图4:研究5的应答率(比基线降低≥50%)

患者信息

ROWEEPRA XR
(见下表)
左乙拉西坦缓释片

在开始服用ROWEEPRA XR之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于ROWEEPRA XR，我应该知道的最重要的信息是什么?

与其他抗癫痫药物一样，ROWEEPRA XR可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约每500人中就有1人服用它。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 企图自杀
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑
• 感到焦躁不安
• 恐慌症
• 睡眠困难(失眠)
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 冲动行事危险
• 活动和说话的急剧增加(躁狂）
• 其他不寻常的行为或情绪变化

在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止使用ROWEEPRA XR。

• 突然停用ROWEEPRA XR可能会导致严重的问题。突然停用癫痫药物会导致癫痫发作(癫痫持续状态)。
• 自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
• 如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

什么是ROWEEPRA XR?

ROWEEPRA XR是一种口服处方药，与其他药物一起用于治疗12岁及以上癫痫患者的部分发作性癫痫发作。

目前尚不清楚ROWEEPRA XR对12岁以下人群是否安全或有效。

服药前，确保你服用了正确的药物。将上述名称与您的瓶子上的名称进行比较，并将您的药物外观与下面提供的ROWEEPRA XR的描述进行比较。如果你认为你被给错了药，立即告诉你的药剂师。

500mg ROWEEPRA XR片剂为白色，椭圆形，长圆形片剂，一面刻有“LP332”字样，另一面空白。

750mg ROWEEPRA XR片剂为白色椭圆形片剂，片剂一面刻有“LP79”字样，另一面空白。

谁不应该服用ROWEEPRA XR?

如果你对左乙拉西坦过敏，不要服用ROWEEPRA XR。

在开始使用ROWEEPRA XR之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用ROWEEPRA XR之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 有肾脏问题
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ROWEEPRA XR是否会伤害未出生的婴儿。您和您的医疗保健提供者必须决定您是否应该在怀孕期间服用ROWEEPRA XR。如果您在服用ROWEEPRA XR期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1-888-233-2334登记。该注册的目的是收集有关妊娠期间ROWEEPRA XR和其他抗癫痫药物安全性的信息。
• 是母乳喂养．ROWEEPRA XR可以进入您的乳汁，并可能伤害您的宝宝。您和您的医疗保健提供者应讨论您是否应该服用ROWEEPRA XR或母乳喂养;你不应该两者都做。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始使用新药。

了解你服用的药物。每次你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我应该怎样服用ROWEEPRA XR?

严格按照处方服用ROWEEPRA XR。

• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少ROWEEPRA XR以及何时服用。ROWEEPRA XR通常每天服用一次。每天同一时间服用ROWEEPRA XR。
• 你的医疗保健提供者可能会改变你的剂量。在没有和你的医疗保健提供者讨论之前，不要改变你的剂量。
• 服用ROWEEPRA XR有或没有食物。
• 整片吞下。不要咀嚼、打碎或压碎药片。
• ROWEEPRA XR的非活性部分可能不会在所有药物释放到您体内后溶解。有时你可能会注意到你的大便中有一些东西看起来像原来的药片肿胀的碎片。这很正常。
• 如果你错过了一剂ROWEEPRA XR，记得就尽快服用。如果快到下一次服药的时间了，就跳过错过的那一剂。在你的正常时间服用下一剂。不要同时服用两剂。
• 如果服用过量ROWEEPRA XR，请立即致电当地中毒控制中心或前往最近的急诊室。

服用ROWEEPRA XR时应该避免什么?

在了解ROWEEPRA XR对您的影响之前，不要驾驶、操作机械或从事其他危险活动。ROWEEPRA XR可能会使你头晕或昏昏欲睡。

ROWEEPRA XR可能有哪些副作用?

• 参见“关于ROWEEPRA XR，我应该知道的最重要的信息是什么?”

ROWEEPRA XR可能会导致严重的副作用。

如果出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 情绪和行为改变，如攻击性、激动、愤怒、焦虑、冷漠、情绪波动、抑郁、敌意和易怒。少数人可能会出现精神病症状，如幻觉(看到或听到实际上不存在的东西)，妄想(错误或奇怪的想法或信念)和不寻常的行为。
• 极度困倦、疲倦和虚弱
• 肌肉协调问题(行走和移动问题)
• 过敏反应，如面部、嘴唇、眼睛、舌头和喉咙肿胀，吞咽或呼吸困难，以及荨麻疹。
• 皮疹:皮疹开始服用ROWEEPRA XR后可能会出现严重的皮疹。没有办法判断轻微的皮疹是否会变成严重的反应。

服用ROWEEPRA XR和其他左乙拉西坦制剂的人常见的副作用包括:

• 睡意
• 弱点
• 感染
• 头晕

这些副作用可能在任何时候发生，但除感染外，更常发生在治疗的前4周内。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

这些并不是ROWEEPRA XR的所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您也可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ROWEEPRA XR?

• 保存ROWEEPRA XR在室温下，59°F至86°F(15°C至30°C)，远离热和光。
• 将ROWEEPRA XR和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于ROWEEPRA XR安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将ROWEEPRA XR用于非处方的病症。不要给其他人服用ROWEEPRA XR，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关ROWEEPRA XR的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ROWEEPRA XR的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

ROWEEPRA XR的成分是什么?

ROWEEPRA XR片剂有效成分:左乙拉西坦

非活性成分:胶体硅二氧化硅、乙基纤维素、甘油酸酯、羟丙纤维素2910、一水乳糖、聚维酮K90、硬脂酸镁、二氧化钛和三乙酸素。

ROWEEPRA XR不含植物成分谷蛋白-含谷物(小麦;大麦或黑麦)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。