Roszet(瑞舒伐他汀和依折替米贝片):用途，剂量，副作用，相互作用，警告

药物的描述

描述

ROSZET片含有瑞舒伐他汀钙和依折麦比。瑞舒伐他汀是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A (HMG CoA)还原酶抑制剂。依折麦布是一种膳食胆固醇吸收抑制剂。依zetimibe的化学名称为(3R,4S)-1-(对氟苯基)-3-[(3S)-3-(对氟苯基)-3羟丙基]-4-(对羟基苯基)-2-氮杂二酮。实验式是C₂₄H₂₁F₂没有_3.．它的分子量是409.43 g mol-1。依折替米布是一种白色结晶粉末，不溶于水。其结构公式为:

瑞舒伐他汀钙的化学名称是双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基2[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐到[S-[R*，S*-(E)]]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚酸钙盐(2:1)。瑞舒伐他汀钙的经验公式为(C₂₂H₂₇FN_3.O₆S)₂Ca，分子量为1001.14 g mol¹．瑞舒伐他汀钙为白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH为7.0时分配系数(辛醇/水)为0.13。其结构公式为:

ROSZET片剂5mg / 10mg、10mg / 10mg、20mg / 10mg和40mg / 10mg含有相当于5mg、10mg、20mg和40mg瑞舒伐他汀(以瑞舒伐他汀钙5.2、10.4、20.8和41.7 mg提供)和10mg依zetimibe的剂量。每片ROSZET薄膜包衣片含有以下无活性成分:预糊化淀粉、微晶纤维素、甲氨酰胺、二碱性磷酸钙二水合物、交叉聚维酮、胶体二氧化硅、富马酸硬脂酰钠、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交叉聚维酮钠、聚维酮、氧化铁和硬脂酸镁。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:羟丙纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和氧化铁。

适应症及用量

迹象

ROSZET适用于成人:

作为原发性非家族性高脂血症患者饮食的辅助手段，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者单独或辅助其他降LDL-C治疗以降低LDL-C。

剂量和给药方法

亚洲患者的推荐剂量

由于瑞舒伐他汀血浆浓度升高，起始剂量为每日5mg / 10mg。在治疗亚洲患者时，考虑到风险/收益，当剂量不充分控制在20mg / 10mg每日一次时[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

肾损害患者的推荐剂量

对于不进行血液透析的严重肾功能损害患者(CLcr小于30ml /min/1.73 m²)，推荐起始剂量为5mg / 10mg每日一次，不应超过10mg / 10mg每日一次[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

对于轻度和中度肾功能损害的患者，没有调整剂量的建议。

药物相互作用引起的剂量和给药调整

在服用胆汁酸隔离剂的患者中，至少在胆汁酸隔离剂前2小时或后4小时给予ROSZET药物的相互作用]。
当ROSZET与氢氧化铝镁联合抗酸剂一起服用时，应在服用抗酸剂前至少2小时服用[见]药物的相互作用]。
与下列药物同时使用ROSZET需要调整ROSZET的剂量[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。

Darolutamide

不要超过ROSZET 5毫克/10毫克，每天一次。

Regorafenib

不要超过ROSZET 10mg / 10mg每日一次。

抗病毒药物

不建议与ROSZET同时使用索非布韦/维帕他韦/伏拉西韦和地帕韦/索非布韦。

服用西莫普韦、达沙布韦/奥姆比他韦/帕利他韦/利托那韦、埃尔巴韦/grazoprevir、索非布韦/velpatasvir、glecaprevir/pibrentasvir、阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的患者，起始剂量为5mg / 10mg，每日1次。不要超过ROSZET 10mg / 10mg每日一次。

与福samprenavir/利托那韦或替普那韦/利托那韦合用不需要调整剂量。

如何提供

剂型及剂量

ROSZET片剂有以下几种:

强度	内容	描述
5毫克/10毫克	瑞舒伐他汀5mg /依折替米贝10mg	圆形粉红色双凸片剂，“5”在一侧压花
10毫克/10毫克	瑞舒伐他汀10mg /依折替米贝10mg	粉红色的圆形双凸片剂，一面浮雕着“AL”字样
20毫克/10毫克	瑞舒伐他汀20mg /依折替米贝10mg	粉红色的圆形双凸片剂，一面浮雕着“II”字样
40毫克/10毫克	瑞舒伐他汀40mg /依折替米贝10mg	圆形粉红色双凸片，一面浮雕“77”

储存和处理

ROSZET片剂供应如下:

强度(内容)	描述	容器	国防委员会
5mg / 10mg(瑞舒伐他汀5mg依折替米贝10mg)	圆形粉红色双凸片剂，“5”在一侧压花	每瓶30片和1克干燥剂	70661-001-30
10mg / 10mg(瑞舒伐他汀10mg依折替米贝10mg)	粉红色的圆形双凸片剂，一面浮雕着“AL”字样	每瓶30片和1克干燥剂	70661-002-30
20mg / 10mg(瑞舒伐他汀20mg依折替米贝10mg)	粉红色的圆形双凸片剂，一面浮雕着“II”字样	每瓶30片和1克干燥剂	70661-003-30
40mg / 10mg(瑞舒伐他汀40mg依折替米贝10mg)	圆形粉红色双凸片，一面浮雕“77”	每瓶30片和1克干燥剂	70661-004-30

储存在受控室温(USP)， 20°C至25°C(68°F至77°F)[见USP控制室温]。保存在原来的容器中，以防止光线照射。防止受潮。打开药瓶后，应在30天内服用。

在原容器中分配，以防止受潮。

由:印度中央邦皮坦普尔达尔区第2区67-70号皮拉马尔企业有限公司(454775)制造。制造为:Althera制药有限责任公司89总部广场莫里斯敦NJ 07960美国。修订日期:2021年3月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

肌病和横纹肌溶解[见]警告和注意事项］
肝功能障碍[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

伐

在瑞舒伐他汀的双盲对照(安慰剂或主动对照)临床试验中，5394例原发性高脂血症患者接受了长达12周的治疗。在安慰剂对照临床研究中，不良反应发生率≥2%，且发生率高于安慰剂，见表1。

表1:在安慰剂对照试验中，瑞舒伐他汀治疗的不良反应报告率≥2%且大于安慰剂

不良反应	安慰剂 (N = 382) %	总瑞舒伐他汀5毫克-40毫克 (N = 744) %
头疼	5.0	5.5
恶心想吐	3.1	3.4
肌痛	1.3	2.8
衰弱	2.6	2.7
便秘	2.4	2.4

临床研究中报告的其他不良反应包括腹痛、头晕、过敏(包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿)和胰腺炎。

在一项平均治疗持续时间为1.7年的双盲安慰剂对照试验中，981名参与者接受瑞舒伐他汀40mg (n=700)或安慰剂(n=281)治疗。表2显示了在≥2%的患者中报告的最常见不良反应，其发生率高于安慰剂。

表2:瑞舒伐他汀治疗的不良反应发生率≥2%，且大于安慰剂

不良反应	安慰剂 (N = 281) %	瑞舒伐他汀40毫克 (N = 700) %
肌痛	12.1	12.7
关节痛	7.1	10.1
头疼	5.3	6.4
头晕	2.8	4.0
增加肌酸磷酸激酶	0.7	2.6
腹部疼痛	1.8	2.4
ALT >3x ULN¹	0.7	2.2
¹频率记录为异常实验室值。

在一项平均治疗时间为2年的双盲安慰剂对照试验中，17802名参与者接受瑞舒伐他汀20mg (n=8901)或安慰剂(n=8901)治疗。服用瑞舒伐他汀的患者患糖尿病的频率(2.8%)明显高于服用安慰剂的患者(2.3%)。与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组患者的平均HbA1c显著升高0.1%。试验结束时，瑞舒伐他汀治疗的HbA1c >6.5%的患者数量明显高于安慰剂治疗的患者。

实验室测试

瑞舒伐他汀的临床研究中报告了以下实验室异常:尿试纸阳性蛋白尿和显微镜下血尿;肌酸磷酸激酶、转氨酶、葡萄糖、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和胆红素升高;甲状腺功能异常。

Ezetimibe单一疗法

在10项双盲安慰剂对照临床试验中，2396例原发性高脂血症患者(50%为女性，90%为白种人，5%为黑人，3%为西班牙裔，2%为亚洲人)和LDL-C升高患者接受依折替米贝治疗，中位治疗时间为12周。依zetimibe治疗的不良反应发生率≥2%，发生率高于安慰剂，见表3。

表3:在安慰剂对照试验中，依折替米比治疗的不良反应发生率≥2%

不良反应	安慰剂 (N = 1159) %	Ezetimibe (N = 2396) %
上呼吸道感染	2.5	4.3
腹泻	3.7	4.1
关节痛	2.2	3.0
鼻窦炎	2.2	2.8
四肢疼痛	2.5	2.7
乏力	1.5	2.4
流感	1.5	2.0

依折替米比组(0.5%)和安慰剂组(0.3%)肝转氨酶水平连续升高(≥3倍ULN)的发生率相似。

依折麦布联合他汀类药物

在28项双盲对照(安慰剂或主动对照)临床试验中，11308例原发性高脂血症患者(48%为女性，85%为白种人，7%为黑人，4%为西班牙裔，3%为亚洲人)和LDL-C升高的患者在接受他汀类药物治疗的同时或在他汀类药物的基础上接受依zetimibe治疗，中位治疗时间为8周。依zetimibe +他汀治疗≥2%的患者报告的临床不良反应发生率大于他汀，见表4。

表4:不良反应发生在≥2%的依折替米与他汀类药物联合治疗的患者中，发生率高于他汀类药物

不良反应	所有他汀类药物¹ (N = 9361) %	依折麦布+所有他汀类药物¹ (N = 2396) %
鼻咽炎	3.3	3.7
肌痛	2.7	3.2
上呼吸道感染	2.8	2.9
关节痛	2.4	2.6
腹泻	2.2	2.5
背部疼痛	2.3	2.4
流感	2.1	2.2
四肢疼痛	1.9	2.1
乏力	1.6	2.0
¹所有的他汀类药物=所有的剂量

依折替米贝联合他汀类药物治疗的患者转氨酶连续升高(≥3x ULN)的发生率(1.3%)高于单独他汀类药物治疗的患者(0.4%)。这些转氨酶升高通常无症状，与胆汁淤积无关，在停止治疗或继续治疗后恢复到基线水平。

上市后经验

下列不良反应已在批准后使用瑞舒伐他汀和依折麦布期间被确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

伐

关节痛、致命性和非致命性肝功能衰竭、肝炎、黄疸、血小板减少症、抑郁症、睡眠障碍(包括失眠和噩梦)、周围神经病变、间质性肺病和男性乳房发育症。有罕见的报告免疫介导坏死性肌病与他汀类药物的使用有关。很少有与他汀类药物使用相关的认知障碍(如记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的上市后报告。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。

Ezetimibe

过敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹;多形性红斑;关节痛;肌痛;肌酸磷酸激酶升高;肌病/横纹肌溶解;肝转氨酶升高;肝炎;腹痛;血小板减少症; pancreatitis; nausea; dizziness; paresthesia; depression; headache; cholelithiasis; cholecystitis.

药物的相互作用

药物相互作用增加ROSZET患者肌病和横纹肌溶解的风险

瑞舒伐他汀是CYP2C9和转运蛋白(如OATP1B1、BCRP)的底物。同时使用CYP2C9和转运蛋白抑制剂可显著提高瑞舒伐他汀的血浆水平。表5列出了与ROSZET合用时增加肌病和横纹肌溶解风险的药物清单，以及预防或管理这些药物的说明[见]警告和注意事项和临床药理学]。

表5:增加ROSZET肌病和横纹肌溶解风险的药物相互作用

环孢素或吉非罗齐
对临床的影响:	环孢素使瑞舒伐他汀暴露量增加7倍。此外，同时使用依折麦布和环孢素可增加对依折麦布和环孢素的暴露。吉非罗齐显著增加瑞舒伐他汀暴露量，单给吉非罗齐可引起肌病。与ROSZET同时使用环孢素或吉非西可增加肌病和横纹肌溶解的风险。
干预:	避免与ROSZET同时使用环孢素或吉非西。
抗病毒药物治疗
对临床的影响:	瑞舒伐他汀血浆水平在同时使用许多抗病毒药物时显著升高，这增加了肌病和横纹肌溶解的风险。
干预:	避免与ROSZET同时使用sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir和ledipasvir/sofosbuvir。服用西莫普韦、达沙布韦/奥姆比他韦/帕利他韦/利托那韦、埃尔巴韦/grazoprevir、索非布韦/velpatasvir、格莱卡韦/匹布他韦、阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的患者，起始剂量为ROSZET 5mg /10mg，每天一次，不超过ROSZET 10mg /10mg，每天一次[见]剂量和给药方法]。与福samprenavir/利托那韦或替普那韦/利托那韦合用不需要调整剂量。监测所有患者的肌病体征和症状，特别是在开始治疗期间和任何一种药物的向上滴定期间。
Darolutamide
对临床的影响:	达罗卢胺使瑞舒伐他汀暴露量增加了5倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。
干预:	在服用达罗卢胺的患者中，每日一次的ROSZET剂量不要超过5mg / 10mg剂量和给药方法]。
Regorafenib
对临床的影响:	瑞非尼增加瑞舒伐他汀暴露，并可能增加肌病的风险。
干预:	在服用瑞非尼的患者中，每日一次的ROSZET剂量不超过10mg / 10mg剂量和给药方法]。
非诺贝特类(如非诺贝特和非诺贝特酸)
对临床的影响:	单独服用贝特类药物可引起肌病。与ROSZET同时使用贝特类药物会增加肌病和横纹肌溶解的风险。
干预:	考虑贝特类药物与ROSZET联合使用的益处是否超过了肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。
烟酸
对临床的影响:	病例肌病和横纹肌溶解发生与烟酸和瑞舒伐他汀同时使用。
干预:	考虑是否使用烟酸与ROSZET的好处超过肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。
秋水仙碱
对临床的影响:	与ROSZET同时使用秋水仙碱的病例有肌病和横纹肌溶解的报道
干预:	考虑秋水仙碱与ROSZET联合使用的益处是否超过了肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。

降低ROSZET疗效的药物相互作用

表6列出了可能降低ROSZET疗效的药物相互作用以及预防或管理药物相互作用的说明。

表6:降低ROSZET疗效的药物相互作用

胆汁酸固存剂
对临床的影响:	同时服用胆胺可使总依折麦布的平均暴露量减少约55%。加入依折麦布后LDL-C的降低可能因与胆胺共给药而减弱。(见临床药理学]。
干预:	在服用胆汁酸隔离剂的患者中，在胆汁酸隔离剂前至少2小时或后至少4小时给药ROSZET剂量和给药方法]。
抗酸剂
对临床的影响:	同时使用铝和氢氧化镁联合抗酸剂可使瑞舒伐他汀的平均暴露量减少50%，使依折替米的总暴露量减少4%。由于加入ROSZET而增加的LDL-C降低可以通过与抗酸剂共同给药而减弱。(见临床药理学]。
干预:	服用抗酸剂的患者，在服用抗酸剂2小时后给予ROSZET[见]剂量和给药方法]。

ROSZET对其他药物的影响

表7列出了ROSZET对其他药物的影响以及预防或管理这些药物的说明。

表7:ROSZET对其他药物的影响

华法令阻凝剂
对临床的影响:	瑞舒伐他汀显著增加接受香豆素抗凝剂患者的INR[见]临床药理学]。
干预:	在服用华法林的患者中，在开始ROSZET治疗前获得INR，并在开始、剂量滴定或停药后获得足够频繁的INR，以确保INR没有发生显著改变。一旦INR稳定，按建议的定期间隔监测INR。

警告和注意事项

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肌病和横纹肌溶解

ROSZET可能导致肌病肌肉疼痛、压痛或无力肌酸激酶[CK]高于正常上限的十倍)和横纹肌溶解．急性肾损伤继发于肌红蛋白尿和罕见的死亡是由于横纹肌溶解与他汀类药物，包括瑞舒伐他汀。

肌病的危险因素

肌病的危险因素包括65岁或以上，不受控制甲状腺功能减退，肾功能损害，同时使用某些其他药物，包括其他脂质-降低疗法，以及更高的ROSZET剂量;服用ROSZET的亚洲患者患肌病的风险可能更高[见]药物的相互作用和特定人群使用]。与低剂量的ROSZET相比，每天服用ROSZET 40mg / 10mg的患者肌病风险更大。

预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的步骤

不建议与环孢素或吉非西齐同时使用ROSZET。对于服用某些药物的患者，建议调整ROSZET剂量抗病毒药物，达罗卢胺和瑞非尼[见]剂量和给药方法]。烟酸，贝特，和秋水仙碱也可能增加肌病和横纹肌溶解的风险[见药物的相互作用]。

如果CK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，停用ROSZET。如果停药，肌肉症状和CK升高可能会消失。对于患有急性或严重疾病且有发生继发性横纹肌溶解性肾功能衰竭的高风险的患者，暂时停用ROSZET。脓毒症;冲击;严重的血容量减少;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解液障碍;或不受控制的癫痫．

当开始或增加ROSZET剂量时，告知患者肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热。

免疫介导的坏死性肌病

有罕见的报道免疫介导坏死性肌病(IMNM)自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关。IMNM的特点是:近端肌无力和血清肌酸激酶升高，尽管停止他汀类药物治疗仍持续存在;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检表现为坏死性肌病;和改进免疫抑制代理。额外的神经肌肉血清学检测可能是必要的。可能需要免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前，仔细考虑IMNM的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，监测IMNM的体征和症状。

肝脏功能障碍

瑞舒伐他汀可引起血清转氨酶升高[见]不良反应]。在大多数病例中，升高在开始后不久出现，是短暂的，不伴有症状，并在继续治疗或短暂中断治疗后消退或改善。在一项安慰剂对照试验的汇总分析中，1.1%服用瑞舒伐他汀的患者血清转氨酶升高至ULN的3倍以上，而0.5%服用安慰剂的患者血清转氨酶升高至ULN的3倍以上。瑞舒伐他汀也可引起肝转氨酶的持续升高。很少有服用他汀类药物(包括瑞舒伐他汀)患者致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。

大量饮酒和/或有…病史的患者肝脏疾病可能会增加肝损伤的风险。

考虑在ROSZET开始前和之后进行肝酶检测。ROSZET禁忌用于急性肝衰竭或失代偿性的肝硬化(见禁忌症]。如果肝损伤严重，有临床症状和/或高胆红素血或黄疸发生，立即停止ROSZET。

蛋白尿和血尿

瑞舒伐他汀临床试验中，试纸阳性蛋白尿和微观血尿在瑞舒伐他汀治疗患者中观察。这些发现在服用瑞舒伐他汀40mg的患者中更为常见，与低剂量瑞舒伐他汀或比较他汀类药物相比，尽管它通常是短暂的，与肾功能恶化无关。虽然这一发现的临床意义尚不清楚，但对于在常规治疗中出现不明原因的持续性蛋白尿和/或血尿的患者，考虑减少剂量验尿测试。

HbA1c和空腹血糖水平升高

有报道称，他汀类药物(包括瑞舒伐他汀)会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。根据瑞舒伐他汀的临床试验数据，在某些情况下，这些增加可能超过诊断的阈值糖尿病．优化生活方式措施，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物[见不良反应]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

肌病和横纹肌溶解

告知患者ROSZET可能引起肌病和横纹肌溶解。告知患者，当服用某些类型的药物时，风险也会增加，他们应该与他们的医疗保健提供者讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。指导患者及时报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时警告和注意事项，药物的相互作用]。

肝脏功能障碍

告知患者ROSZET可能导致肝酶升高，并可能导致肝衰竭。建议患者及时报告疲劳;厌食症，右上腹部不适，尿色深或黄疸[见警告和注意事项]。

HbA1c和空腹血糖水平升高

告知患者ROSZET可能会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。鼓励患者优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物[见]警告和注意事项]。

怀孕

提醒孕妇和可能怀孕的病人注意对胎儿的潜在风险。建议患者告知他们的医疗保健提供者已知或怀疑怀孕，讨论是否应该停止ROSZET[见]特定人群使用]。

泌乳

告知患者在ROSZET治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用]。

同时使用抗酸剂

当与氢氧化铝镁联合抗酸剂一起服用时，抗酸剂应在给药后至少2小时服用。

政府的指令

建议患者整片吞下。不要压碎、溶解或咀嚼药片。如果漏服一剂，建议患者不要额外服用。只要恢复正常的日程安排。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

没有关于瑞舒伐他汀和依折麦布联合使用的动物致癌性或生育研究。

伐

在一项为期104周的大鼠致癌性研究中，大鼠口服灌胃剂量为2,20,60或80mg /kg/天，子宫内膜癌的发生率基质根据AUC，在全身暴露剂量为80 mg/kg/天的情况下，雌性息肉明显增加，是人类暴露剂量为40 mg/天的20倍。低剂量组息肉发生率未见增加。

在一项为期107周的致癌性研究中，小鼠口服灌胃10、60或200 mg/kg/天，肝细胞癌的发生率增加腺瘤/癌在系统暴露剂量为200 mg/kg/天时，根据AUC观察到人体暴露剂量为40 mg/天时的20倍。较低剂量未见肝细胞肿瘤发生率增加。

无论代谢激活与否，瑞舒伐他汀均不具有致突变性或致裂性艾姆斯测试与鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌，老鼠淋巴瘤鼠肺细胞染色体畸变测定。小鼠体内微核试验瑞舒伐他汀阴性。

在大鼠生育研究中，给药剂量分别为5、15、50 mg/kg/天，雄性在交配前和整个交配过程中给药9周，雌性在交配前2周和整个交配过程中给药，直到妊娠第7天。没有不利影响在50 mg/kg/天的剂量下观察到对生育力的影响(根据AUC，全身暴露量高达人类暴露量40 mg/天的10倍)。在睾丸瑞舒伐他汀剂量为30 mg/kg/天，连续用药1个月，观察到精原巨细胞。在30 mg/kg/天的剂量下治疗6个月后，在猴子体内观察到精子巨细胞的形成以及精管的空泡化上皮细胞．根据体表面积，狗的暴露量是人类的20倍，猴子是人类的10倍，剂量为40毫克/天。这类药物的其他药物也有类似的发现。

Ezetimibe

对大鼠进行了一项为期104周的饮食致癌性研究，剂量分别为1500 mg/kg/天(雄性)和500 mg/kg/天(雌性)(约20倍于人类每天10 mg的暴露量，基于auc0 -24小时的总依泽可米)。在一项为期104周的饮食致癌性研究中，以500mg /kg/天的剂量对小鼠进行了研究(>150倍于基于auc0 -24小时的总依可替米贝剂量为10mg /天的人类暴露量)。在药物治疗的大鼠或小鼠中，肿瘤发病率没有统计学上的显著增加。

在体外微生物诱变(Ames)试验中未观察到致突变性的证据鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌有或没有代谢激活。体外对人外周血淋巴细胞进行染色体畸变试验，不论有无代谢激活，均未观察到致裂性的证据。此外，小鼠体内微核试验未发现遗传毒性的证据。

在对大鼠进行的口服(灌胃)ezetimibe生育研究中，没有证据表明，在剂量高达1000 mg/kg/天的情况下，雄性或雌性大鼠的生殖毒性(根据总ezetimibe的auc0 -24小时计算，约为人类每天10 mg暴露量的7倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

当确认怀孕时停用ROSZET。或者，考虑个体患者正在进行的治疗需求。ROSZET减少胆固醇的合成和其他可能来源于胆固醇的生物活性物质;因此，根据作用机制，孕妇服用ROSZET可能会对胎儿造成伤害临床药理学]。另外，治疗高脂血症在怀孕期间一般不需要。动脉粥样硬化高脂血症是一个慢性过程，妊娠期停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结果影响不大。

来自病例系列的可用数据和未来的和回顾数十年来对孕妇使用他汀类药物的观察性队列研究尚未发现与药物相关的重大风险先天性畸形。已发表的孕妇使用瑞舒伐他汀的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据不足以确定是否存在药物相关的风险流产(见数据)。在动物生殖研究中，在器官发生期间，怀孕的大鼠和家兔口服瑞舒伐他汀，剂量相当于人类最大推荐剂量(MRHD) 40毫克/天，没有产生不良的发育影响(见数据)。

关于依折麦布用于孕妇的数据不足，无法评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间，给怀孕的大鼠和家兔口服依折麦布，剂量分别为MRHD的10倍和150倍，没有产生不良的发育影响(见数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

一个医疗补助计划队列链接对1152名他汀类药物暴露孕妇的研究与886996名对照没有发现显著性差异产生畸形的在调整潜在混杂因素后，孕妇在妊娠前三个月使用他汀类药物的影响-包括母亲的年龄，糖尿病2、糖尿病高血压，肥胖酒精和烟草使用基于倾向得分的方法。在控制混杂因素(特别是既往糖尿病)后，妊娠早期使用他汀类药物组与未使用他汀类药物组先天性畸形的相对危险度为1.07(95%置信区间0.85 ~ 1.37)。在考虑混杂因素后，评估的任何器官特异性畸形也没有统计学上显著的增加。在大多数怀孕中，他汀类药物在怀孕前开始治疗，并在妊娠早期确定怀孕时停止治疗。研究的局限性包括依赖医生编码来定义a的存在畸形，对某些混杂因素缺乏控制，例如身体质量指数使用处方配药作为他汀类药物使用的验证，以及缺乏关于非活产的信息。

动物的数据

伐

瑞舒伐他汀给药≤25mg /kg/天的大鼠或≤3mg /kg/天的家兔(剂量分别相当于基于AUC和体表面积的MRHD为40mg /天)没有显示出致病性作用。

雌性大鼠在交配前给予5、15和50 mg/kg/天的剂量，并持续到妊娠第7天，导致胎儿体重(雌性幼崽)下降和发育迟缓骨化剂量为50mg /kg/天(根据AUC, MRHD剂量为40mg /天时人体暴露量的10倍)。

妊娠大鼠从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)给予瑞舒伐他汀2、10和50 mg/kg/天，幼鼠存活率下降，剂量为50 mg/kg/天(剂量相当于40 mg/天体表面积MRHD的12倍)。

在妊娠第6天至第18天给予0.3、1和3mg /kg/天瑞舒伐他汀的怀孕家兔中，观察到3mg /kg/天(剂量相当于40 mg/天基于体表面积的MRHD)的胎儿生存能力和产妇死亡率下降。

瑞舒伐他汀会穿过大鼠和家兔的胎盘，在胎儿组织和羊水大鼠妊娠第16天单次口服灌胃剂量为25 mg/kg，分别为母体血浆浓度的3%和20%。妊娠第18天单次灌胃1 mg/kg后，家兔的胎儿组织分布较高(母体血浆浓度为25%)。

Ezetimibe

在对大鼠(妊娠615天)和家兔(妊娠7-19天)口服(灌胃)依折替米贝进行的胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明，在大鼠和家兔中，任何剂量(250、500、1000 mg/kg/天)的暴露量相当于临床暴露量的10倍和150倍(基于AUC)时，母体毒性或胚胎死亡。在大鼠中，常见的胎儿骨骼发现(额外一对)的发生率增加胸肋骨,unossified颈在1000mg /kg/天剂量下观察到椎体中心，缩短的肋骨)(约10倍于人类在10mg /天剂量下的暴露量(基于AUC0-24hr)。在给予依泽替米贝治疗的家兔中，观察到1000 mg/kg/天的额外胸椎肋骨发生率增加(根据总依泽替米的auc0 -24小时计算，是人类每天10 mg暴露量的150倍)。在未观察到效应水平下，总依折麦布的动物对人暴露倍数为大鼠的6倍，家兔的134倍。胎儿暴露于依折麦比(偶联和非偶联)在随后的胎盘移植研究中得到证实，母体剂量为1000 mg/kg/天。大鼠妊娠第20天胎儿母体血浆暴露比(总依折麦比)为1.5，家兔妊娠第22天胎儿母体血浆暴露比为0.03。

依折麦布对产前对妊娠大鼠(妊娠第6天至哺乳第21天)给予100、300或1000 mg/kg/天剂量，观察其产后发育和母体功能。在测试的最高剂量(依折麦布总剂量为auc0 -24小时，每日10毫克，是人类暴露量的17倍)之前，未观察到母体毒性或不良发育结果。

在器官发生期间，对大鼠和家兔进行的多次剂量研究表明，依折麦布与他汀类药物联合使用会导致依折麦布和他汀类药物暴露量增加。与单药治疗相比，联合治疗在较低剂量下出现了生殖方面的问题。

泌乳

风险概述

已发表文献中病例报告的有限数据表明，瑞舒伐他汀存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对产奶量的影响的可用信息。他汀类药物，包括ROSZET，会降低胆固醇的合成，也可能会降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。

没有关于依折麦布存在于人乳中的信息。依折麦布存在于鼠乳中(见数据)。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。目前还没有关于依折麦对母乳喂养婴儿的影响或依折麦对产奶量的影响的信息。

由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，基于作用机制，建议患者在使用ROSZET治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用，临床药理学]。

数据

依折麦布存在于哺乳期大鼠的乳汁中。泌乳第12天，幼崽与母体血浆总依折替米比为0.5。

儿童使用

ROSZET在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

高龄(≥65岁)是一种风险因素roset相关的肌病和横纹肌溶解。老年患者的剂量选择应谨慎，认识到肝功能、肾功能或心功能下降的可能性较大;伴随疾病或其他药物治疗的;患肌病的风险也更高。监测接受ROSZET治疗的老年患者发生肌病的风险增加[见]警告和注意事项]。

伐

在接受瑞舒伐他汀临床研究的10275例患者中，3159例(31%)年龄在65岁及以上，698例(6.8%)年龄在75岁及以上。

Ezetimibe

在临床研究中接受依折麦比单药治疗的2396例患者中，65岁及以上的患者669例(28%)，75岁及以上的患者111例(5%)。在临床研究中接受依zetimibe +他汀的11,308例患者中，3587例(32%)年龄在65岁及以上，924例(8%)年龄在75岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性和有效性方面没有观察到总体差异。在一项多剂量依依替米贝的研究中，老年(≥65岁)健康受试者的血浆依依替米贝浓度约为年轻受试者的2倍临床药理学]。

肾功能损害

肾功能损害是肌病和横纹肌溶解的危险因素。监测肾功能损害患者肌病的发展。在严重肾功能不全的患者不能上血液透析，建议起始剂量为每日5mg / 10mg，不应超过每日10mg / 10mg[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

伐

瑞舒伐他汀暴露不受轻中度肾损害(CLcr≥30 mL/min/1.73 m²)的影响。在没有接受血液透析的严重肾功能损害患者(CLcr<30 mL/min/1.73 m²)中，瑞舒伐他汀暴露量显著增加[见]临床药理学]。

Ezetimibe

在一项9270例中重度肾损害患者(6247例非肾损害患者)的试验中透析患者血清肌酐中位数为2.5 mg/dL和中位数估计肾小球滤过率25.6 mL/min/1.73 m²，3023名透析患者)，严重不良事件的发生率，导致研究治疗中断的不良事件，或特别感兴趣的不良事件(肌肉骨骼不良事件，肝酶异常，癌症事件)在中位随访4.9年期间分配给依zetimibe 10mg +辛伐他汀20mg (n=4650)或安慰剂(n=4620)的患者之间相似。

肝损伤

ROSZET禁忌用于急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者禁忌症，警告和注意事项,临床药理学]。

亚洲人口

药代动力学研究表明，与高加索对照相比，亚洲受试者中位瑞舒伐他汀暴露量大约增加了2倍。调整亚洲患者的ROSZET剂量[见剂量和给药方法］

过量和禁忌症

过量

目前尚无过量使用ROSZET的具体治疗方法。血液透析不能显著提高瑞舒伐他汀的清除率。联系中毒控制中心(1-800-222-1222)获取最新建议。

禁忌症

ROSZET禁忌用于以下患者:

急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化。
对瑞舒伐他汀、依折麦布或ROSZET中任何辅料过敏。超敏反应包括速发型过敏反应，血管性水肿,多形性红斑都被报道过[看不良反应]。

临床药理学

作用机制

伐

瑞舒伐他汀是HMG辅酶A还原酶的抑制剂，辅酶A是将3-羟3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊二酸A的限速酶前体的胆固醇。在体内和体外研究中，瑞舒伐他汀通过两种方式产生其脂质调节作用。首先，它增加了肝脏的数量低密度脂蛋白细胞表面的受体增强摄取和分解代谢低密度脂蛋白。其次，瑞舒伐他汀抑制肝脏VLDL的合成，使VLDL和LDL颗粒的总数减少。

Ezetimibe

依折麦布的分子靶点是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)，它参与胆固醇和植物固醇的肠道摄取。Ezetimibe定位于小肠并抑制胆固醇的吸收，导致肠道胆固醇向肝脏的输送减少。这导致肝脏胆固醇储存的减少和血液中胆固醇清除率的增加。

药效学

瑞舒伐他汀的最大治疗反应通常在4周后达到，并在4周后保持。依折麦布的最大治疗反应通常在2周内达到，并在慢性治疗期间保持。

药物动力学

吸收

伐

在临床药理学在男性研究中，瑞舒伐他汀的血药浓度在口服给药后3 - 5小时达到峰值。Cmax和AUC随瑞舒伐他汀剂量的增加而增加。瑞舒伐他汀的绝对生物利用度约为20%。瑞舒伐他汀的AUC在早晚给药后没有差异。

与食物一起服用瑞舒伐他汀不影响瑞舒伐他汀的AUC。

Ezetimibe

口服后，依折麦布被吸收并广泛偶联到具有药理活性的酚类葡萄糖醛酸盐(依折麦布-葡萄糖醛酸盐)。空腹成人单次给药10mg依泽替米贝后，在4 ~ 12小时内(Tmax)达到3.4 ~ 5.5 ng/mL的平均依泽替米峰血药浓度(Cmax)。依zetimibe-glucuronide平均Cmax值在1至2小时(Tmax)达到45至71 ng/mL。在5和20毫克之间没有明显的剂量比例偏差。依折替米的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水介质。

同时给予食物(高脂肪或非脂肪膳食)对依泽替米10毫克片剂的吸收程度没有影响。依zetimibe的Cmax值随着高脂肪食物的摄入而增加38%。

分布

伐

瑞舒伐他汀在稳态下的平均分布容积约为134升。瑞舒伐他汀88%与血浆蛋白结合白蛋白．这种结合是可逆的，与血浆浓度无关。

Ezetimibe

依折替米和依折替米-葡萄糖醛酸盐与人血浆蛋白高度结合(>90%)。

消除

伐

瑞舒伐他汀没有广泛代谢;放射性标记剂量的大约10%作为代谢物被回收。主要代谢物是n -去甲基瑞舒伐他汀，主要由细胞色素P450 \ 2C9形成，体外研究表明，n -去甲基瑞舒伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制活性约为母体化合物的六分之一至二分之一。总体而言，超过90%的活性血浆HMG-CoA还原酶抑制活性是由母体化合物引起的。

口服后，瑞舒伐他汀及其代谢物主要随粪便排出(90%)。瑞舒伐他汀的消除半衰期(1 / 2)约为19小时。静脉给药后，大约28%的全身清除率通过肾脏途径，72%通过肝脏途径。

当依折替米布与瑞舒伐他汀合用时，未观察到临床显著的药代动力学相互作用。ROSZET的特异性药代动力学药物相互作用研究尚未进行。

细胞色素P450

瑞舒伐他汀清除率在临床上不依赖于细胞色素P450 3A4的代谢。瑞舒伐他汀是某些转运蛋白的底物，包括肝摄取转运蛋白阴离子-转运多蛋白1B1 (OATP1B1)和外排转运蛋白乳腺癌抗性蛋白(BCRP)[见剂量和给药方法和药物的相互作用]。

依折麦布对一系列的探针药物(咖啡因，右美沙芬在一项对12名健康成年男性的“鸡尾酒”研究中，已知由细胞色素P450 (1A2, 2D6, 2C8/9和3A4)代谢。这表明依折麦布既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是诱导剂。

伐

表8:共给药对瑞舒伐他汀全身暴露的影响

共同给药和给药方案	伐
	剂量(毫克)¹	平均比值(有/没有共给药的比值)无效果=1.0
	剂量(毫克)¹	AUC变化	Cmax的变化
Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) QD，连用15天	10mg单次	7.39² (6.68 - -8.18)^3.	18.88² (16.23 - -21.96)^3.
需要稳定剂量的环孢素	每天10毫克	7.12	112
(75毫克- 200毫克BID)	10天
达鲁他胺600 mg BID, 5天	5毫克，单次服用	5.2²	~ 5²
瑞非尼160 mg OD, 14天	5 mg单次	3.8²	4.6²
阿扎那韦/利托那韦联合300 mg/100 mg QD，连用8天	10毫克	3.1²	7²
西莫普韦150mg, QD, 7天	10毫克，单次服用	2.8²(2.3 - -3.4)^3.	3.2²(2.6 - -3.9)^3.
维帕他韦100毫克，每日一次	10mg单次	2.69² (2.46 - -2.94)^3.	2.61² (2.32 - -2.92)^3.
Ombitasvir 25mg /paritaprevir 150mg / ritonavir 100mg + dasabuvir 400mg BID	5 mg单次	2.59² (2.09 - -3.21)^3.	7.13² (5.11 - -9.96)^3.
Elbasvir 50mg /grazoprevir 200mg QD	10mg单次	2.26² (1.89 - -2.69)^3.	5.49² (4.29 - -7.04)^3.
格列哌韦400mg /匹布伦他韦120mg QD	5毫克每日1次	2.15² (1.88 - -2.46)^3.	5.62² (4.80 - -6.59)^3.
洛匹那韦/利托那韦联合用药400mg / 100mg BID, 17天	每次20毫克，连用7天	2.1²(1.7 - -2.6)^3.	5²(3.4 - -6.4)^3.
吉非罗齐600mg BID, 7天	80毫克	1.9²(1.6 - -2.2)^3.	2.2² (1.8 - -2.7)^3.
electrotrombopag 75mg, QD, 5天	10毫克	1.6 (1.4 - -1.7)^3.	2 (1.8 - -2.3)^3.
达那韦600 mg/利托那韦100 mg BID, 7天	每天10毫克，连用7天	1.5 (1.0 - -2.1)^3.	2.4 (1.6 - -3.6)^3.
替普那韦/利托那韦联合500 mg/200 mg BID, 11天	10毫克	1.4 (1.2 - -1.6)^3.	2.2 (1.8 - -2.7)^3.
无人机酮400mg BID	10毫克	1.4
伊曲康唑200mg QD, 5天	10毫克或80毫克	1.4 (1.2 - -1.6)^3.1.3 (1.1 - -1.4)^3.	1.4 (1.2 - -1.5)^3.1.2 (0.9 - -1.4)^3.
依折麦比10mg, QD, 14天	每天10毫克，连用14天	1.2 (0.9 - -1.6)^3.	1.2 (0.8 - -1.6)^3.
福samprenavir/利托那韦700 mg/100 mg BID, 7天	10毫克	1.1	1.5
非诺贝特67 mg TID, 7天	10毫克	↔	1.2 (1.1 - -1.3)^3.
利福平450mg，每日一次，7天	20毫克	↔
氢氧化铝镁联合抗酸剂同时给药，间隔2小时给药	40毫克40毫克	0.5²(0.4 - -0.5)^3.0.8 (0.7 - -0.9)^3.	0.5²(0.4 - -0.6)^3.0.8 (0.7 - -1.0)^3.
酮康唑200mg BID给药7天	80毫克	1.0 (0.8 - -1.2) 3	1.0 (0.7 - -1.3) 3
氟康唑200mg，每日一次，连用11天	80毫克	1.1 (1.0 - -1.3)^3.	1.1 (0.9 - -1.4)^3.
红霉素500 mg, QID, 7天	80毫克	0.8 (0.7 - -0.9)^3.	0.7 (0.5 - -0.9)^3.
QD=每日一次，BID=每日两次，TID=每日三次，QID=每日四次 ¹单次剂量，除非另有说明。 ²临床意义[见剂量和给药方法，警告和注意事项,药物的相互作用］ ^3.90% CI的平均比值(有/没有共给药，例如，1 =无变化，0.7 =减少30%，11=增加11倍暴露)

表9:瑞舒伐他汀联合用药对全身暴露于其他药物的影响

瑞舒伐他汀给药方案	Coadministered药物
	名称及剂量	平均比值(有/没有共给药的比值)无效果=1.0
	名称及剂量	AUC变化	Cmax的变化
每次40毫克，连续10天	华法令阻凝剂¹25 mg单剂	R -华法林	R-Warfarin
		1.0 (1.0 - -1.1)²	1.0 (0.9 - -1.0)²
		S-Warfarin	S-Warfarin
		1.1 (1.0 - -1.1)²	1.0 (0.9 - -1.1)²
每天40毫克，连续12天	地高辛0.5 mg单剂	1.0 (0.9 - -1.2)²	1.0 (0.9 - -1.2)²
每天40毫克，连用28天	口服避孕药(炔雌醇0.035 mg;诺孕酮0.180;	Ee 1.3 (1.2-1.3)²	Ee 1.3 (1.2-1.3)²
	0.215和0.250 mg)，每日21天	Ng 1.3 (1.3-1.4)²	Ng 1.2 (1.1-1.3)²
EE =乙炔雌二醇，NG =诺孕酮，QD=每日一次 ¹临床显著的药效学效应[见]药物的相互作用］ ²90% CI的平均比值(有/没有共给药，例如，1=无变化，0.7=减少30%，11=增加11倍暴露)

Ezetimibe

表10:联合用药对总依折麦布的影响

共同给药和给药方案	总Ezetimibe *
共同给药和给药方案	AUC的变化	Cmax的变化
所需环孢素稳定剂量(BID 75- 150mg)^1，2	↑240%	↑290%
非诺贝特，200mg, QD, 14天²	↑48%	↑64%
吉非罗齐，BID 600 mg, 7天²	↑640%	↑91%
降胆胺，4克BID, 14天²	↓55%	↓4%
氢氧化铝镁复合抗酸剂，单剂^3.	↓4%	↓30%
西咪替丁，BID 400mg, 7天	↑6%	↑22%
格列吡嗪，10mg，单剂	↑4%	↓8%
他汀类药物
洛伐他汀20mg QD, 7天	↑9%	↑3%
普伐他汀20mg, QD, 14天	↑7%	↑23%
阿托伐他汀10mg，每日一次，14天	↓2%	↑12%
瑞舒伐他汀10mg，每日一次，14天	↑13%	↑18%
氟伐他汀20mg，每日一次，14天	↓19%	↑7%
以依折麦布10mg剂量为基础 ¹肾移植后肾功能轻度受损或正常的患者。在另一项研究中，一名严重肾功能损害的肾移植患者(肌酐清除率为13.2 mL/min/1.73m²)接受包括环孢素在内的多种药物治疗，与健康受试者相比，总依可替米比暴露量增加了12倍。 ²看到药物的相互作用* ^3.Supralox®，20ml

表11:依折替米贝联合给药对全身暴露于其他药物的影响

共给药及其给药方案	依折麦布给药方案	共给药AUC的变化	共给药Cmax的变化
华法林，25 mg单次，第7天	每天10毫克，共11天	↓2% (r型华法令)↓4% (s型华法令)	↓3% (r型华法令)↓1% (s型华法令)
地高辛，0.5 mg单次剂量	每次10毫克，连续8天	↑2%	↓7%
吉非罗齐，600mg BID, 7天*	每天10毫克，连续7天	↓1%	↓11%
炔雌醇和左炔诺孕酮，每日一次，21天	口服避孕药21天周期，第814天，每次10mg	乙炔雌二醇0%左炔诺孕酮0%	炔雌醇↓9%左炔诺孕酮↓5%
格列吡嗪，10毫克，第1天和第9天	每日10毫克，第29天	↓3%	↓5%
非诺贝特，200mg, QD, 14天*	每天10毫克，14天	↑11%	↑7%
环孢素，100 mg单次，第7天*	每日20毫克，连用8天	↑15%	↑10%
他汀类药物
洛伐他汀20mg QD, 7天	每天10毫克，连续7天	↑19%	↑3%
普伐他汀20mg, QD, 14天	每天10毫克，14天	↓20%	↓24%
阿托伐他汀10mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↓4%	↑7%
瑞舒伐他汀10mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↑19%	↑17%
氟伐他汀20mg，每日一次，14天	每天10毫克，14天	↓39%	↓27%
看到药物的相互作用*

药物基因组学

他汀类药物(包括瑞舒伐他汀)的处理涉及OATP1B1和其他转运蛋白。在编码OATP1B1 (SLCO1B1 521T > C)基因的两个功能降低的等位基因中，有报道称极少数患者(n=3 ~ 5)血浆中瑞舒伐他汀浓度较高基因型(即SLCO1B1 521T>C)在大多数种族/族裔群体中普遍低于5%。这带来的影响多态性瑞舒伐他汀的作用尚不清楚。

临床研究

原发性高脂血症

ROSZET降低总c、LDL-C、载脂蛋白B和非-高密度脂蛋白-C在成人高脂血症。

伐单药治疗

在一项针对高脂血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究中，瑞舒伐他汀在整个剂量范围内显著降低Total-C、LDL-C、非高密度脂蛋白和载脂蛋白B(表12)。

表12:Â瑞舒伐他汀单药治疗高脂血症患者的剂量反应(第6周基线调整后的平均百分比变化)

剂量	N	Total-C	低密度	Non-HDL-C	Apo B	TG	高密度脂蛋白胆固醇
安慰剂	13	5	7	7	3	3	3.
瑞舒伐他汀5毫克	17	-33年	-45年	-44年	-38年	-35年	13
瑞舒伐他汀10mg	17	-36年	-52年	-48年	-42年	-10年	14
瑞舒伐他汀20mg	17	-40年	-55年	-51年	-46年	-23年	8
瑞舒伐他汀40毫克	18	-46年	-63年	-60年	-54年	-28年	10

依折麦布加入正在进行的他汀类药物治疗

在一项多中心，双盲，安慰剂对照，8周的研究中，769例原发性高脂血症，已知冠状动脉心脏病或多个心血管已经接受他汀类药物单药治疗的危险因素，但没有达到他们的摘要三磷酸腺苷II目标LDL-C随机接受依折麦比或安慰剂，除了他们正在进行的他汀类药物。

与单独使用他汀类药物相比，在持续的他汀类药物治疗中加入依zetimibe可显著降低总c、LDL-C、载脂蛋白B、非HDL-C和TG，并增加HDL-C(表13)。依折麦布诱导的LDL-C降低在所有他汀类药物中基本一致。

表13:在持续的他汀类药物治疗中加入依折麦比的反应¹高脂血症患者(平均²从处理基线的变化百分比^3.）

治疗(日剂量)	N	Total-C	低密度	Apo B	Non-HDL-C	TG	高密度脂蛋白胆固醇
持续服用他汀类药物+安慰剂⁴	390	2	4	3	3	3	+ 1
正在进行他汀+依折麦布⁴	379	-17年	-25年	-19年	-23年	-14年	+ 3
¹接受每种他汀类药物治疗的患者:40%阿托伐他汀，31%辛伐他汀，29%其他(普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀) ²对于甘油三酯，中位数百分比从基线变化 ^3.基线 -单独服用他汀类药物 ⁴与单独使用他汀类药物相比，依zetimibe +他汀可显著降低总c、LDL-C、载脂蛋白B、非HDL-C和TG，并增加HDL-C

HoFH

伐单药治疗

剂量-滴定研究:在一项开放标签的强制滴定研究中，评估纯合子FH患者(n=40)对瑞舒伐他汀20 - 40mg每6周滴定一次的反应。在总体人群中，LDL-C较基线平均降低22%。约三分之一的患者受益于将剂量从20毫克增加到40毫克，LDL进一步降低超过6%。在27例LDL-C降低至少15%的患者中，平均LDL-C降低30%(中位降低28%)。在LDL-C降低<15%的13例患者中，3例LDL-C没有变化或升高。已知受体阴性的5例患者中有3例LDL-C降低15%或更高。

Ezetimibe单一疗法

我们进行了一项研究来评估依折麦布治疗HoFH的疗效。这项双盲、随机、为期12周的研究纳入了50例临床和/或基因型诊断为HoFH的患者，伴有或不伴有LDL分离，已接受阿托伐他汀或辛伐他汀(40mg)治疗。患者被随机分为三个治疗组:阿托伐他汀或辛伐他汀(80mg)，依泽替米贝与阿托伐他汀或辛伐他汀(40mg)，或依泽替米贝与阿托伐他汀或辛伐他汀(80mg)。由于同时服用胆甾胺的患者依折麦布的生物利用度降低，依折麦布在给药树脂之前或之后至少4小时给药。平均基线LDL-C在随机分配到阿托伐他汀80mg或辛伐他汀80mg的患者中为341 mg/dL，在随机分配到依泽替米贝加阿托伐他汀40或80mg或辛伐他汀40或80mg的组中为316 mg/dL。Ezetimibe与阿托伐他汀或辛伐他汀(40和80 mg他汀组，合并)相比，将辛伐他汀或阿托伐他汀单药从40 mg增加到80 mg(7%)，显著降低LDL-C(21%)。依泽替米贝加80mg阿托伐他汀或依泽替米贝加80mg辛伐他汀治疗组，LDL-C降低27%。

用药指南

患者信息

ROSZET
(ROS-zett)
口服(瑞舒伐他汀和依折麦布)片剂

什么是ROSZET?

ROSZET含有两种药物，瑞舒伐他汀和依折麦比，以降低胆固醇。使用ROSZET:

同时在高血胆固醇水平的成年人饮食中减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或坏胆固醇
成人高胆固醇患者单独或与其他降ldl药物一起服用纯合子的家族性高胆固醇血症(HoFH)降低LDL-C。

目前尚不清楚ROSZET对儿童是否安全有效。

如果你有下列情况，不要服用ROSZET:

有肝脏问题或反复的血液检查显示可能有肝脏问题。
对依折麦布或瑞舒伐他汀或ROSZET中的任何成分过敏。请参阅本小册子的末尾，了解ROSZET成分的完整列表。

在服用ROSZET之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

有无法解释的肌肉疼痛或无力。
有甲状腺问题。
肾脏有问题。
每天饮酒超过两杯或有肝脏问题。
患有糖尿病。
怀孕或计划怀孕。ROSZET可能会伤害你未出生的宝宝。如果你怀孕了，停止服用ROSZET，并立即打电话给你的医疗保健提供者。
是母乳喂养．ROSZET可以进入你的母乳，可能会伤害你的宝宝。如果你服用ROSZET，和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。服用ROSZET时请勿母乳喂养。
65岁或以上。
都是亚裔。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。在开始服用任何新药之前，请咨询您的医疗保健提供者。与某些其他药物一起服用ROSZET可能会增加肌肉问题或其他副作用的风险。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用药物:

胃灼热(如含有铝和氢氧化镁的抗酸剂)
你的免疫系统(如环孢素)
胆固醇(如烟酸或烟酸吉非罗齐，贝特类药物
感染或抗真菌药物(如伊曲康唑、酮康唑和氟康唑)
心脏衰竭包括香豆素抗凝剂(如华法林)
痛风(如秋水仙碱)
达罗卢胺(一种治疗前列腺癌）
瑞非尼(一种用于治疗癌症的药物)结肠和直肠）
抗病毒药物包括某些艾滋病毒或丙型肝炎病毒药物如:
- 洛匹那韦，利托那韦，福samprenavir，替普那韦，阿扎那韦，西莫普韦
- 的组合
  - sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir
  - dasabuvir / ombitasvir paritaprevir /例如
  - elbasvir / grazoprevir
  - sofosbuvir / velpatasvir
  - glecaprevir / pibrentasvir和
- 与雷地帕韦的所有其他组合，包括雷地帕韦/索非布韦

如果您不确定，请向您的医疗保健提供者或药剂师索取这些药物的清单。了解你服用的所有药物。保留一份清单，当你得到新药时，向你的医疗保健提供者和药剂师出示。

我应该怎么服用ROSZET?

完全按照你的医疗保健提供者告诉你的方式服用ROSZET。
每天服用rozet 1次，有或没有食物。如果你每天在同一时间服用，比如早餐、晚餐或就寝时间，可能会更容易记住你的剂量。
药片应整片吞下。不要压碎、溶解或咀嚼药片。
继续服用ROSZET，除非你的医疗保健提供者告诉你停止。如果你停止服用ROSZET，你的胆固醇可能会再次升高。
如果你错过了一次剂量，不要再服用额外的剂量。在正常时间服下一剂。不要在12小时内服用两剂ROSZET。
如果你服用了太多的ROSZET，请拨打中毒控制中心1-800-222-1222或立即前往最近的医院急诊室。
定期检查你的胆固醇水平，检查是否有副作用。您的医疗保健提供者可能会在您开始服用ROSZET之前和治疗期间进行血液检查以检查您的肝脏。

ROSZET可能有哪些副作用?

ROSZET可能会导致严重的副作用，包括:

过敏反应，包括被称为过敏反应的严重反应。如果你有以下任何症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:
- 面部、嘴唇、舌头和/或喉咙肿胀，使吞咽或呼吸困难
- 呼吸问题或喘息
- 感觉头晕或晕倒
- 皮疹或荨麻疹
- 瘙痒
肌肉疼痛、压痛和无力(肌病)。肌肉问题，包括肌肉衰竭，对一些人来说可能很严重，很少会导致肾脏损伤，从而导致死亡。如果你同时服用ROSZET的某些其他药物，你有更高的机会出现肌肉问题。如果出现以下情况，请立即告知您的医疗保健提供者:
- 你有不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是当你在服用ROSZET时发烧或感觉比平时更累。
- 你有肌肉问题，即使你的医疗保健提供者已经建议你停止服用ROSZET，也不会消失。你的医疗保健提供者可能会做进一步的检查来诊断你肌肉问题的原因。

如果你有以下情况，你患肌肉问题的几率会更高:

- 服用ROSZET时正在服用某些其他药物(请参阅“如果您正在服用药物，请特别告知您的医疗保健提供者”)
- 65岁或以上
- 都是亚裔
- 有甲状腺问题(甲状腺功能减退)不受控制
- 有肾脏问题
- 服用高剂量的ROSZET
肝脏问题。在你开始服用ROSZET之前，如果你在服用ROSZET期间有肝脏问题的症状，你的医疗保健提供者可能会做血液检查来检查你的肝脏。如果你有以下肝脏问题的症状，立即打电话给你的医疗保健提供者:
- 感到疲倦或虚弱
- 食欲不振
- 上腹部疼痛
- 尿色深
- 你的皮肤变黄或眼睛变白

ROSZET最常见的副作用包括:

头疼
恶心想吐
肌肉疼痛
弱点
便秘
普通感冒和流感
腹泻
头晕
关节疼痛
胃疼
流鼻涕和喉咙痛
疲劳
疼痛(背部、手、腿)

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

这些还不是ROSZET可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ROSZET?

将ROSZET储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
保护ROSZET瓶免受湿气或湿度。
只有当你准备服药时，才从药瓶中取出药片
将药片从瓶中取出后，盖上瓶盖并盖紧瓶盖。
开瓶后，请在30天内使用。

将ROSZET和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于ROSZET安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与病人资料单张所列的用途不同。不要在没有处方的情况下使用ROSZET。不要给其他人服用ROSZET，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ROSZET的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

ROSZET的成分是什么?

活性成分:依折麦比和瑞舒伐他汀

活性成分:预糊化淀粉，微晶纤维素，聚氨基葡萄糖，二盐型磷酸钙二水合物，交叉聚维酮，胶体硅二氧化氧，富马酸硬脂酰钠，甘露醇，十二烷基硫酸钠，交联棉糖钠，聚维酮，氧化铁和硬脂酸镁。此外，片剂薄膜包衣含有以下无活性成分:羟丙纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和氧化铁。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

Roszet

药物概述

什么是Roszet?

Roszet有哪些副作用?

Roszet的剂量

Roszet In Children

哪些药物、物质或补充剂与Roszet相互作用?

怀孕和哺乳期间的Roszet

额外的信息

描述

迹象

剂量和给药方法

推荐剂量和给药信息

亚洲患者的推荐剂量

肾损害患者的推荐剂量

药物相互作用引起的剂量和给药调整

Darolutamide

Regorafenib

抗病毒药物

如何提供

剂型及剂量

储存和处理

副作用

临床试验经验

伐

实验室测试

Ezetimibe单一疗法

依折麦布联合他汀类药物

上市后经验

伐

Ezetimibe

药物的相互作用

药物相互作用增加ROSZET患者肌病和横纹肌溶解的风险

降低ROSZET疗效的药物相互作用

ROSZET对其他药物的影响

警告

预防措施

肌病和横纹肌溶解

肌病的危险因素

预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的步骤

免疫介导的坏死性肌病

肝脏功能障碍

蛋白尿和血尿

HbA1c和空腹血糖水平升高

患者咨询信息

肌病和横纹肌溶解

肝脏功能障碍

HbA1c和空腹血糖水平升高

怀孕

泌乳

同时使用抗酸剂

政府的指令

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

伐

Ezetimibe

特定人群使用

怀孕

风险概述

数据

泌乳

风险概述

数据

儿童使用

老年使用

伐

Ezetimibe

肾功能损害

伐

Ezetimibe

肝损伤

亚洲人口

过量

禁忌症

临床药理学

作用机制

伐

Ezetimibe

药效学

药物动力学