利他林拉

描述

盐酸哌甲酯是一种中枢神经系统中枢神经系统兴奋剂。

利他林LA®(盐酸哌醋甲酯)缓释胶囊是一种盐酸哌醋甲酯缓释制剂bi -模态发布配置文件。利他林LA®采用专有的SODAS®(球形口服药物吸收系统)技术。每粒填充的利他林LA胶囊含有一半剂量的速释微珠和一半剂量的缓释微珠肠溶缓释微珠，从而提供哌甲酯的立即释放和哌甲酯的第二次缓释。利他林10mg、20mg、30mg和40mg胶囊单剂量提供与利他林片剂5mg、10mg、15mg或20mg等量的哌醋甲酯。

利他林LA的活性物质为甲基α-苯基-2-哌啶醋酸盐酸盐，其结构式为

盐酸哌醋甲酯USP为白色、无臭、细结晶粉末。它的溶液从酸到石蕊。易溶于水和甲醇，易溶于醇，微溶于氯仿和丙酮。它的分子量是269.77。

活性成分:甲基丙烯酸氨共聚物、黑色氧化铁(仅限10和40毫克胶囊)、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、红色氧化铁(仅限10和40毫克胶囊)、糖球、滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和黄色氧化铁(仅限10、30和40毫克胶囊)。

迹象

利他林拉^®适用于6至12岁儿童的注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗临床研究］.

剂量和给药方法

预处理的筛选

在开始使用中枢神经系统(CNS)兴奋剂(包括利他林LA)治疗之前，评估心脏疾病的存在(即，进行仔细的病史，包括猝死或室性心律失常的家族史和体格检查)[见]警告和注意事项］.

在开处方前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象。保持仔细的处方记录，教育患者滥用，监测滥用和过量的迹象，并定期重新评估利他林洛杉矶使用的必要性[见]框警告，警告和注意事项，药物滥用和依赖］.

一般给药信息

利他林LA的推荐起始剂量为20mg，每日一次。逐渐增加剂量，每周增加10毫克。每日剂量不建议超过60毫克。当较低的初始剂量合适时，患者可以10mg开始治疗。

每天早晨口服一次利他林。利他林LA可以作为整粒胶囊吞下，也可以将胶囊内容物洒在少量苹果酱上给药(见下文的具体说明)。利他林和/或其内容物不应被压碎、咀嚼或分开。

胶囊可以小心地打开，把珠子撒在一匙苹果酱上。苹果酱不应加热，因为它会影响该配方的改性释放特性。药物和苹果酱的混合物应立即全部食用。药物和苹果酱混合物不应储存以备将来使用。

ADHD的药物治疗可能需要更长时间。定期重新评估利他林和利他林- sr的长期使用情况，并根据需要调整剂量。

目前使用利他林或利他林- sr的患者

对于目前服用利他林每日两次或利他林缓释(SR)的患者，利他林LA的推荐剂量如下。

表1:利他林或利他林- sr的推荐剂量转换

既往利他林或利他林- sr剂量	利他林LA推荐剂量
利他林5毫克，每日两次	10毫克，每日一次
10毫克利他林，每日两次或20毫克利他林sr	20毫克，每日一次
利他林15毫克，每日两次	30毫克每日一次
每日两次，利他林20毫克或利他林sr 40毫克	40毫克每日一次
30毫克利他林，每日两次或60毫克利他林sr	60毫克每日一次

从其他哌甲酯产品切换

如果从其他哌甲酯产品切换，停止该治疗，并使用利他林LA滴定。

不要在毫克/毫克的基础上替代其他哌甲酯产品，因为不同的哌甲酯碱组成和不同的药代动力学特征[见描述，临床药理学］.

在选择起始剂量时应根据临床判断。每日剂量不建议超过60毫克。

减量和停药

如果出现反常的症状恶化或其他不良反应，减少剂量，或必要时停用利他林。如果在一个月的时间内适当调整剂量后仍未观察到改善，则应停药。

如何提供

剂型及剂量

• 10毫克缓释胶囊，白色/浅棕色，(印有“NVR R10”)
• 白色缓释胶囊20mg，(印有“NVR R20”)
• mg缓释胶囊黄色，(印有“NVR R30”)
• 40毫克缓释胶囊浅棕色，(印有“NVR R40”)

储存和处理

• 缓释胶囊10毫克(国防委员会0078-0424-05)白色/浅棕色(印有“NVR R10”)，每瓶100瓶
• 20毫克缓释胶囊(国防委员会0078-0370-05)白色，(印有“NVR R20”)，每瓶100瓶
• 缓释胶囊30毫克(国防委员会0078-0371-05)黄色，(印有“NVR R30”)，每瓶100瓶
• 缓释胶囊40毫克(国防委员会0078-0372-05)浅棕色，(印有“NVR R40”)，每瓶100瓶

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。

分配在紧密的容器(USP)。

处理

遵守当地有关中枢神经系统兴奋剂处置的法律法规。处置剩余的，未使用的，或过期的利他林洛杉矶通过药物回收计划或授权收集注册的药物强制管理。如果没有回收计划或授权收集器可用，将利他林LA与不受欢迎的无毒物质混合，使其对儿童和宠物的吸引力降低。将混合物放入容器中，例如密封的塑料袋，并将利他林LA丢弃在家庭垃圾桶中。

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年6月

副作用

以下将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 滥用和依赖[参见框警告，警告和注意事项，药物滥用和依赖］
• 已知对哌甲酯或利他林LA的其他成分过敏[见]禁忌症］
• 与单胺氧化酶抑制剂合用可引起高血压危象[见]禁忌症，药物的相互作用］
• 严重的心血管反应警告和注意事项］
• 血压和心率增加[见警告和注意事项］
• 精神病学不良反应[见警告和注意事项］
• 阴茎持续勃起症(见警告和注意事项］
• 周围血管病变，包括雷诺现象[见]警告和注意事项］
• 长期抑制增长[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

利他林LA的临床项目包括6项研究:2项针对6至12岁ADHD儿童的对照临床研究和4项针对健康成人志愿者的临床药理学研究。这些研究共包括256名受试者;195名多动症儿童和61名健康成人志愿者。受试者每天服用10至40毫克的利他林。通过评估不良事件的频率和性质、常规实验室检查、生命体征和体重来评估利他林LA的安全性。本研究采用安慰剂对照、双盲、平行组研究，评价利他林治疗6 ~ 12岁ADHD儿童的疗效和安全性。在进入双盲试验阶段之前，所有受试者都接受了长达4周的利他林LA治疗，并对剂量进行了最佳调整。在本研究为期2周的双盲治疗阶段，患者接受安慰剂或利他林LA的个体滴定剂量(范围，10至40mg)。

本研究开始4周的利他林LA单盲滴定期，不良反应发生率大于5%的不良反应为头痛、失眠、上腹痛、食欲下降、厌食。

在为期2周的双盲临床研究中，服用利他林的受试者不良反应发生率大于2%，见表2。

表2:2周双盲期服用利他林超过2%受试者的不良反应

首选项	利他林拉 N = 65 N (%)	安慰剂 N = 71 N (%)
厌食症	2 (3.1)	0 (0.0)
失眠	2 (3.1)	0 (0.0)

与停止治疗相关的不良事件

在一项针对ADHD儿童的安慰剂对照平行组研究的2周双盲治疗阶段，一名服用利他林la的受试者(1/65,1.5%)因不良事件(抑郁情绪)而停药。

在本研究的单盲滴定期，受试者服用利他林LA长达4周。在此期间，共有6名受试者(6/161,3.7%)因不良事件停药。导致停药的不良事件为愤怒(2例)、轻躁、焦虑、情绪低落、疲劳、偏头痛和嗜睡。

上市后经验

在批准后使用哌甲酯产品期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

利他林、利他林sr和利他林LA的不良反应报告

感染和侵扰:鼻咽炎

血液和淋巴系统疾病:白细胞减少，血小板减少，贫血

免疫系统疾病:过敏反应，包括血管性水肿和过敏反应

代谢和营养紊乱:儿童长期使用时食欲下降，体重增加减少，生长抑制

精神障碍:失眠、焦虑、躁动、精神错乱(有时伴有视觉和触觉幻觉)、情绪低落

神经系统紊乱:头痛、头晕、震颤、运动障碍，包括类动作动作、嗜睡、抽搐、脑血管疾病(包括血管炎、脑出血和脑血管意外)、血清素综合征与血清素能药物联合使用

眼部疾病:视力模糊，视觉调节困难

心脏疾病:心动过速，心悸，血压升高，心律失常，心绞痛

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽

胃肠道功能紊乱:口干、恶心、呕吐、腹痛、消化不良

肝胆的障碍:肝功能异常，从转氨酶升高到严重肝损伤

皮肤及皮下组织疾病:多汗症、瘙痒症、荨麻疹、剥脱性皮炎、头皮脱发、多形红斑疹、血小板减少性紫癜

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，肌肉痉挛，横纹肌溶解

调查:体重减轻(成人ADHD患者)

其他含哌甲酯产品的不良反应报告

下面的列表显示了利他林、利他林sr或利他林LA制剂未列出的与其他含哌甲酯产品一起使用的不良反应。

血液和淋巴疾病:全血细胞减少症

免疫系统疾病:过敏反应，如耳廓肿胀、大疱、皮疹、皮疹

精神障碍:情绪不稳，躁狂，定向障碍，性欲改变

神经系统紊乱:偏头痛

眼部疾病:复视,瞳孔放大

心脏疾病:心源性猝死，心肌梗塞，心动过缓，心动过速

血管疾病:外围冷，雷诺现象

呼吸、胸部和纵隔疾病:咽部疼痛，呼吸困难

胃肠道功能紊乱:腹泻、便秘

皮肤及皮下组织疾病:血管神经性水肿、红斑、固定药疹

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:肌痛，肌肉抽搐

肾脏和泌尿系统疾病:血尿

生殖系统和乳房疾病:男子女性型乳房

一般疾病:疲劳,高烧

泌尿生殖疾病:阴茎异常勃起

药物的相互作用

与利他林LA的临床重要药物相互作用

表3列出了与利他林LA的临床重要药物相互作用。

表3:与利他林LA的临床重要药物相互作用

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
临床影响	同时使用MAOIs和中枢神经系统兴奋剂，包括利他林，可引起高血压危象。潜在的结果包括死亡、中风、心肌梗死、主动脉夹层、眼科并发症、子痫、肺水肿和肾功能衰竭禁忌症］.
干预	禁忌症是利他林与MAOIs合用或停止MAOIs治疗后14天内合用。
例子	Selegiline, tranylcypromine，异羧肼，phenelzine, linezolid，亚甲基蓝
抗高血压药物
临床影响	利他林可能会降低用于治疗高血压的药物的有效性警告和注意事项］.
干预	监测血压并根据需要调整降压药的剂量。
例子	保钾和噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)、受体阻滞剂、中枢作用α -2受体激动剂
卤代麻醉剂
临床影响	同时使用卤化麻醉剂和利他林LA可能会增加手术期间突然血压和心率增加的风险。
干预	避免在手术当天使用麻醉剂的患者使用利他林。
例子	氟烷，异氟烷，安氟烷，地氟烷，七氟烷
利培酮
临床影响	当其中一种或两种药物的剂量发生变化时，无论是增加还是减少，哌醋甲酯与利培酮联合使用，都可能增加锥体外系症状(EPS)的风险。
干预	监测EPS的迹象

药物滥用和依赖

控制物质

利他林含有盐酸哌甲酯，一种二类管制物质。

滥用

中枢神经系统兴奋剂，包括利他林，有很大的滥用潜力。滥用的特点是对药物的控制受损，尽管有伤害，和渴望。

中枢神经系统兴奋剂滥用的症状和体征包括心率加快呼吸速率血压，和/或出汗，瞳孔放大，多动、烦躁不安、失眠、食欲减退、协调性丧失、颤抖、皮肤发红、呕吐和/或腹痛。焦虑,精神病，敌意，侵略，自杀或杀人的想法也被观察到。滥用中枢神经系统兴奋剂的人可能会咀嚼，snort注射或使用其他可能导致过量和死亡的未经批准的给药途径[见过量］.

为了减少包括利他林在内的中枢神经系统兴奋剂的滥用，在开药前评估滥用的风险。开完处方后，要仔细保存处方记录，教育患者及其家属关于滥用药物以及如何正确储存和处置中枢神经系统兴奋剂[见]如何提供]，在治疗期间监测滥用迹象，并重新评估利他林和利他林- sr使用的必要性。

依赖

宽容

耐受性(一种适应状态，暴露于药物导致药物的期望和/或不希望的效果随着时间的推移而减少)可以在使用中枢神经系统兴奋剂(包括利他林LA)的慢性治疗中发生。

依赖

身体依赖(表现为突然停止、迅速减少剂量或服用某种药物而产生的戒断综合症)拮抗剂)可能发生在接受中枢神经系统兴奋剂治疗的患者，包括利他林和利他林SR。戒断症状在长时间高剂量服用中枢神经系统兴奋剂后突然停止后，包括烦躁不安情绪;疲劳;生动,令人不快的梦想;失眠或嗜睡;增加食欲;精神运动迟缓或躁动。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

滥用和依赖的可能性

中枢神经系统兴奋剂，包括利他林LA，其他含哌甲酯的产品和安非他明，有很高的滥用和依赖的可能性。在开处方之前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象[见]框警告，药物滥用和依赖］.

严重心血管反应

猝死,中风,心肌梗死在推荐剂量的中枢神经系统兴奋剂治疗的成人中有报道。据报道，患有结构性心脏异常和其他严重心脏问题的儿科患者在服用推荐剂量的中枢神经系统兴奋剂后猝死注意力缺陷多动症。避免使用已知心脏结构异常的患者;心肌病严重的心律失常冠状动脉疾病以及其他严重的心脏问题。进一步评估出现不明原因的运动性胸痛的患者晕厥，或利他林治疗期间出现心律失常。

血压和心率增加

中枢神经系统兴奋剂引起血压升高(平均升高约2至4毫米汞柱)和心率升高(平均升高约每分钟3至6次)。个人的增幅可能更大。监测所有患者高血压和心动过速。

精神病学不良反应

原有精神病的恶化

中枢神经系统兴奋剂可加重已有精神障碍患者的行为障碍和思维障碍症状。

双相情感障碍患者躁狂发作的诱导

中枢神经系统兴奋剂可诱发a躁狂或者患者的混合情绪发作。在开始治疗之前，筛查患者发生躁狂发作的危险因素(例如，共病或抑郁症状史或自杀家族史)。双相情感障碍或抑郁)。

新的精神病或躁狂症状

在推荐剂量下，中枢神经系统兴奋剂可能导致精神病或躁狂症状(如幻觉、妄想思维或精神分裂症)躁狂)患者无精神疾病或躁狂病史。如果出现这些症状，请考虑停用利他林。在多项短期、安慰剂对照的中枢神经系统兴奋剂研究的汇总分析中，大约0.1%的中枢神经系统兴奋剂治疗患者出现精神病或躁狂症状，而安慰剂治疗患者的这一比例为0。

阴茎异常勃起

据报道，儿童和成人患者使用哌甲酯产品可出现长时间和疼痛的勃起，有时需要手术干预。阴茎异常勃起在服药一段时间后发病，通常在剂量增加后发病。在停药期间(药物假期或停药期间)也会出现阴茎勃起。出现异常持续或频繁疼痛勃起的患者应立即就医。

周围血管病变，包括雷诺现象

用于治疗多动症的中枢神经系统兴奋剂，包括利他林，与周围血管病变有关，包括雷诺现象。体征和症状通常是间歇性和轻微的;但是非常罕见后遗症包括数字溃疡和/或软组织破裂。外周血管病变的影响，包括雷诺现象，在上市后的报告中，在整个治疗过程中，在不同的时间和治疗剂量下，在所有年龄组中观察到。减量或停药后，体征和症状一般会改善。在使用ADHD兴奋剂治疗期间，仔细观察数字变化是必要的。进一步的临床评估(例如:风湿病学推荐)可能适合某些患者。

长期抑制增长

在儿科患者中，中枢神经系统兴奋剂与体重减轻和生长速度减慢有关。

小心后续儿科患者的体重和身高年龄在7到10年的人随机哌醋甲酯或non-medication治疗组在14个月,以及自然的子组的新methylphenidate-treated non-medication治疗病人超过36个月(10 - 13岁的),表明持续的儿科患者治疗(例如,全年每周7天)有一个暂时放缓增长速度(平均总共少了2厘米左右身高增长3年内体重增长减少2.7公斤)，在此期间没有增长反弹的迹象。

密切监测使用中枢神经系统兴奋剂(包括利他林LA)治疗的儿科患者的生长(体重和身高)。没有像预期的那样生长或增加身高或体重的患者可能需要中断他们的治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

管制药物状态/滥用和依赖的可能性高

告诉病人利他林是一种受管制的药物，它可能被滥用并导致依赖。告诉病人不要给其他人服用利他林。建议患者将利他林储存在安全的地方，最好是上锁，以防止滥用。建议患者遵守有关药物处置的法律法规。建议患者处置剩余的、未使用的或过期的利他林，如果有药物回收计划[见]框警告，警告和注意事项，药物滥用和依赖，如何提供］.

严重的心血管风险

告知患者有潜在的严重心血管风险，包括猝死、心肌梗死，中风和高血压。如果患者出现症状，如运动性胸痛、不明原因的晕厥或其他提示心脏病的症状，指示患者立即联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项］.

血压和心率增加

告诉病人利他林会导致血压升高脉冲率(见警告和注意事项］.

精神病的风险

告知患者，即使在没有精神病症状或躁狂病史的患者中，推荐剂量的利他林也会引起精神病或躁狂症状警告和注意事项］.

阴茎异常勃起

告知患者疼痛或延长的可能性阴茎勃起(阴茎持续勃起症)。指导他们在发生阴茎勃起时立即就医[见警告和注意事项］.

手指和脚趾的循环问题[周围血管病变，包括雷诺现象]

告知开始使用利他林治疗的患者周围血管病变的风险，包括雷诺现象和相关体征和症状:手指或脚趾可能感到麻木、冰凉、疼痛和/或颜色从苍白、变为蓝色、变为红色。指导患者向医生报告手指或脚趾出现任何新的麻木、疼痛、皮肤颜色变化或对温度敏感。

指导患者在服用利他林时，如果手指或脚趾出现任何无法解释的伤口，立即打电话给医生。进一步的临床评估(如风湿病转诊)可能适合某些患者[见]警告和注意事项］.

抑制生长

建议患者利他林LA可能导致生长减缓和体重下降警告和注意事项］.

酒精的影响

建议患者在服用利他林时避免饮酒。服用利他林时饮酒可能导致哌甲酯释放速度更快临床药理学］.

怀孕注册表

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于利他林的患者的妊娠结局[见]特定人群使用］.

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

在对B6C3F1小鼠进行的终身致癌性研究中，哌醋甲酯引起肝细胞腺瘤的增加，仅在雄性中，每日剂量约为60 mg/kg/天时肝母细胞瘤的增加。这一剂量大约是儿童每日剂量60毫克的MRHD的2倍²的基础上。肝母细胞癌是相对罕见的啮齿动物吗恶性肿瘤类型。肝恶性肿瘤总数未见增加。所使用的小鼠品系对肝脏肿瘤的发展很敏感，这些结果对人类的意义尚不清楚。

在对F344大鼠进行的终身致癌性研究中，哌醋甲酯没有引起肿瘤的任何增加;使用的最高剂量约为45 mg/kg/天，约为1 mg/m的MRHD(儿童)的4倍²的基础上。

在一个为期24周的致癌性研究中转基因小鼠p53+/-菌株对遗传毒性致癌物敏感，没有发现致癌性的证据。雄性和雌性小鼠被喂食含有与终生致癌性研究中相同浓度的哌甲酯的饮食;高剂量组给药剂量为60 ~ 74 mg/kg/天。

诱变

哌甲酯对小鼠无诱变作用在体外Ames反向突变试验，在在体外鼠标淋巴瘤细胞正向突变试验，或在在体外人淋巴细胞染色体畸变测定。姐妹染色单体交换和染色体畸变增加，表明弱裂原反应在体外培养的中国仓鼠卵巢细胞。哌甲酯阴性在活的有机体内在雄性和雌性老鼠中骨髓微核测定。

生育能力受损

在一项为期18周的连续繁殖研究中，用含有哌甲酯的食物喂养的雄性或雌性小鼠的生育能力没有受到损害。这项研究的剂量高达160毫克/公斤/天，大约是青少年最大推荐剂量60毫克/天的10倍²的基础上。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于多动症药物(包括利他林)的妇女的妊娠结果。鼓励医疗保健提供者通过致电1-866-961-2388或访问国家妊娠登记中心为患者登记多动症药物https://womensmentalhealth.org/adhd-medications/。

风险概述

已发表的关于妊娠期间使用哌甲酯的研究和上市后报告未发现与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或者母体或胎儿的不良结局。妊娠期间使用中枢神经系统兴奋剂可能对胎儿有风险(见临床考虑）.在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，怀孕大鼠和家兔口服哌甲酯的剂量分别高达10和15倍，对青少年的最大推荐剂量(MRHD)为60毫克/天，剂量为1毫克/米，未观察到对形态发育的影响²的基础上。然而,脊柱裂在兔子身上观察到的MRHD剂量是给青少年的52倍。在一项产前和产后发育研究中，大鼠在怀孕和哺乳期间口服哌甲酯，剂量是青少年MRHD的6倍，观察到幼鼠体重下降(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

中枢神经系统兴奋剂，如利他林，会导致血管收缩从而减少胎盘灌注。没有胎儿和/或新生儿怀孕期间使用治疗剂量的哌甲酯有不良反应的报道;然而，早产和低出生体重儿已被报道安非他命端依赖母亲。

数据

动物的数据

在对大鼠和家兔进行的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，分别以高达75和200 mg/kg/天的剂量口服哌甲酯。在最高剂量的家兔中观察到畸形(胎儿脊柱裂发生率增加)，其MRHD约为青少年每mg/m 60 mg/天的52倍²的基础上。对家兔胚胎发育无影响的剂量为60 mg/kg/天(15倍于青少年剂量为1 mg/m的MRHD)²基础)。没有证据表明大鼠的形态发育受到影响，尽管在最高剂量水平(10倍于60毫克/天的MRHD给青少年，每毫克/天)下，胎儿骨骼变异的发生率增加²基)，对母体也是有毒的。25 mg/kg/d(3倍于MRHD, 1 mg/m)对大鼠胚胎发育无影响²基础)。当在整个妊娠期和哺乳期给予大鼠高达45 mg/kg/天的哌醋甲酯剂量时，在最高剂量下(6倍于给予青少年60 mg/m的MRHD)，后代体重增加减少²基础)，但没有观察到对出生后发育的其他影响。对大鼠产前和产后发育无影响的剂量为15 mg/kg/天(约2倍于给药剂量为1 mg/m的青少年MRHD)²基础)。

泌乳

风险概述

根据对7位母亲的母乳取样，有限的已发表文献报道，人乳中存在哌甲酯，导致婴儿剂量为母亲体重调整剂量的0.16%至0.7%，奶/血浆比率在1.1至2.7之间。没有对母乳喂养的婴儿产生不良影响的报告，也没有对产奶量产生影响。兴奋剂暴露对婴儿神经发育的长期影响尚不清楚。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对利他林的临床需求以及利他林对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

监测母乳喂养婴儿的不良反应，如躁动、失眠、厌食症，并减少体重增加。

儿童使用

利他林治疗6 - 12岁儿童ADHD的安全性和有效性已经得到证实。

对于6岁以下儿童患者，利他林LA的安全性和有效性尚未确定。利他林LA对儿科患者的长期疗效尚未确定。

长期抑制增长

在使用兴奋剂治疗期间，应监测生长情况，包括利他林。没有像预期的那样生长或增加体重的儿科患者可能需要中断他们的治疗警告和注意事项］.

幼年动物毒性数据

产后早期通过性成熟阶段给予哌甲酯治疗的大鼠在成年期表现出自发性运动活动的减少。在特定学习任务的习得上的缺陷仅在女性中观察到。观察到这些结果的剂量至少是儿童每日剂量60毫克的MRHD的4倍²的基础上。

在对幼龄大鼠进行的一项研究中，从产后早期(出生后第7天)开始，持续到性成熟(出生后第10周)，以高达100 mg/kg/天的剂量口服哌醋甲酯9周。当这些动物成年后(出生后第13至14周)进行测试时，观察到雄性和雌性的自发运动活动减少，之前给药50mg /kg/天(大约是给药60mg /m儿童的MRHD的4倍)²在暴露于最高剂量(每毫克/米剂量为儿童MRHD的8倍)的女性中发现了特定学习任务的习得缺陷²基础)。对幼鼠神经行为发育无影响的剂量为5mg /kg/天(约为儿童每mg/m剂量的0.5倍)²基础)。在大鼠身上观察到的长期行为影响的临床意义尚不清楚。

老年使用

利他林尚未在老年人群中进行过研究。

过量

人类经验

急性过量的体征和症状主要由中枢神经系统的过度刺激和过度的拟交感神经作用引起，可包括以下症状:恶心、呕吐、腹泻、烦躁不安、焦虑、躁动、震颤、反射亢进、肌肉抽搐抽搐(随后可能出现昏迷);兴奋，困惑，幻觉，精神错乱出汗潮红头痛高热心动过速心慌心律失常高血压低血压，呼吸急促，瞳孔放大，干燥的粘液膜,横纹肌溶解。

过量的管理

咨询认证毒物控制中心(1-800-222-1222)了解最新建议。

禁忌症

• 对哌甲酯或利他林其他成分过敏。过敏反应，如血管性水肿用哌甲酯治疗的患者也有过敏反应的报道[见]不良反应］.
• 与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)同时治疗，或在an停止治疗后14天内摩，因为有风险高血压危机(见药物的相互作用］.

临床药理学

作用机制

盐酸哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂。ADHD的治疗作用模式尚不清楚。

药效学

哌醋甲酯是一种外消旋混合物，由d——l-threo对映体。的d-threo对映体的药理活性比l-threo对映体。哌甲酯阻断再摄取去甲肾上腺素和多巴胺进入突触前神经元增加这些单胺向神经元外空间的释放。

心脏电生理学

尚未对服用利他林的患者进行正式的QT间期研究。

右旋哌醋甲酯的作用，其药理活性d在一项双盲、安慰剂和开放标签活性(莫西沙星)对照研究中，75名健康志愿者在单剂量哌甲酯XR 40 mg(成人每日最大推荐总剂量)后，评估了利他林对映体在QT间期的作用。在给药后12小时采集心电图。采用Frederica校正心率法计算校正后的QT间期(QTcF)。与安慰剂相比，QTcF间隔的最大平均延长时间小于5 ms, 90%置信区间的上限小于10 ms。

这低于临床关注的阈值，没有证据-暴露反应关系。

药物动力学

当对诊断为ADHD的儿童和健康成人口服利他林时，会产生双峰血浆浓度-时间谱(即，间隔约4小时出现两个不同的峰值)。

多次每日一次口服利他林后，预计哌甲酯不会积累，然而，在成人口服利他林20mg和40mg胶囊后，曲线下的哌甲酯面积和峰值血浆浓度(Cmax1和Cmax2)略有上升趋势。

吸收

儿童口服哌甲酯的绝对生物利用度d-哌甲酯为22±8%，l -哌甲酯为5±3%。每日服用一次的利他林LA的相对生物利用度与儿童和成人每隔4小时服用2剂利他林片的相同总剂量相当。

两种剂型的初始吸收率参数相似，即初始滞后时间(lag)、首峰浓度(Cmax1)、到达首峰时间(Tmax1)，均在1 ~ 3小时内达到，利他林LA的初始吸收率与利他林片剂相似。每日服用一次的利他林LA和间隔4小时服用两次的利他林片剂，到达峰间最小值的平均时间(Tminip)和到达第二个峰的时间(Tmax2)也相似(见图1和表1)，尽管利他林LA的范围更大。

每日一次给药的利他林LA表现出较低的第二峰浓度(Cmax2)，较高的峰间最低浓度(Cminip)，峰谷波动较小的利他林片剂，每次给药间隔4小时。这是由于较早的发作和较长时间的吸收从缓释珠(见图1和表4)。

图1:利他林40mg和利他林20mg分两次给药，间隔4小时后哌甲酯的平均血药浓度时间曲线

表4:利他林单次给药与利他林分两次给药间隔4小时后哌醋甲酯药动学参数的平均值±标准差及范围

人口	孩子们		成年男性
配方	利他林	利他林拉	利他林	利他林拉
剂量	10毫克和10毫克	20毫克	10毫克和10毫克	20毫克
N	21	18	9	8
Tlag(h)	0.24±0.44	0.28±0.46	1.0±0.5	0.7±0.2
	0 1	0 1	0.7 - -1.3	0.3 - -1.0
Tmax1(h)	1.8±0.6	2.0±0.8	1.9±0.4	2.0±0.9
	1 3	1 3	1.3 - -2.7	1.3 - -4.0
Cmax1(ng / mL)	10.2±4.2	10.3±5.1	4.3±2.3	5.3±0.9
	4.2 - -20.2	5.5 - -26.6	1.8 - -7.5	3.8 - -6.9
Tminip(h)	4.0±0.2	4.5±1.2	3.8±0.4	3.6±0.6
	4个5	2 - 6	3.3 - -4.3	2.7 - -4.3
Cminip(ng / mL)	5.8±2.7	6.1±4.1	1.2±1.4	3.0±0.8
	3.1 - -14.4	2.9 - -21.0	0.0 - -3.7	1.7 - -4.0
Tmax2(h)	5.6±0.7	6.6±1.5	5.9±0.5	5.5±0.8
	5 8	-11年5	5.0 - -6.5	4.3 - -6.5
Cmax2(ng / mL)	15.3±7.0	10.2±5.9	5.3±1.4	6.2±1.6
	6.2 - -32.8	4.5 - -31.1	3.6 - -7.2	3.9 - -8.3
AUC(0 -∞)	102.4±54.6	86.6±64.0一个	37.8±21.9	45.8±10.0
(ng/mL x h-1)	40.5 - -261.6	43.3 - -301.44	14.3 - -85.3	34.0 - -61.6
t1/2(h)	2.5±0.8	2.4±0.7一个	3.5±1.9	3.3±0.4
	1.8 - -5.3	1.5 - -4.0	1.3 - -7.7	3.0 - -4.2
一个N = 15。

食物的影响

与膳食和膳食成分相关的给药时间可能需要单独滴定。

成人高脂早餐服用利他林时，利他林开始吸收的滞后时间较长，到达第一个峰浓度的时间、到达峰间最小值的时间和到达第二个峰的时间都有不同的延迟。相对于禁食状态，进食后第一个峰浓度和吸收程度没有变化，尽管第二个峰的浓度降低了约25%。高脂肪午餐的影响没有得到检验。

与禁食相比，与苹果酱一起给药时利他林的药代动力学没有差异。没有证据表明在有或没有食物的情况下会发生剂量倾倒。

酒精的作用

一个在体外研究了酒精对利他林LA 40 mg胶囊剂型中哌醋甲酯释放特性的影响。当酒精浓度为40%时，在第一个小时内，哌醋甲酯的释放量为98%。40毫克胶囊的结果被认为是其他可用胶囊强度的代表。

分布

与血浆蛋白的结合较低(10% ~ 33%)。二哌甲酯的分布体积为2.65±1.11 L/kg, L -哌甲酯的分布体积为1.80±0.91 L/kg。

消除

d-哌醋甲酯清除率为0.40±0.12 L/h/kg, L -哌醋甲酯清除率为0.73±0.28 L/h/kg。在成人利他林LA和利他林片剂的研究中，利他林片剂中的哌醋甲酯从血浆中消失，平均半衰期约为3.5小时(范围为1.3至7.7小时)。儿童的平均半衰期约为2.5小时，范围约为1.5至5.0小时。儿童和成人的快速半衰期可能导致利他林片剂在早晨和中午剂量之间的浓度无法测量。每日一次多次口服利他林后，预计不会出现哌醋甲酯积累。利他酸的半衰期约为3 ~ 4小时。

新陈代谢

儿童口服哌甲酯的绝对生物利用度d-哌甲酯为22±8%，l -哌甲酯为5±3%，提示明显的全身前代谢。羧酸酯酶CES1A1对哌醋甲酯的生物转化是快速而广泛的，导致其主要的去酯化代谢物α-苯基-2-哌啶乙酸(利他酸)，而利他酸几乎没有药理活性。血浆中仅检测到少量羟基化代谢物(例如，哌醋羟甲基和羟利他酸)。治疗活性主要是由于母体化合物。

排泄

口服哌甲酯速释制剂后，在48至96小时内，78%至97%的剂量以尿液排出，1%至3%以代谢物形式排出粪便。只有少量(少于1%)不变的哌醋甲酯出现在尿中。大部分剂量以利他酸的形式随尿液排出(60% - 86%)，其余部分由少量代谢物排出。

特定人群的研究

男女患者

在服用利他林时，健康男性和女性成人在哌甲酯的药代动力学上没有明显的性别差异。

种族或民族群体

使用利他林LA检测药代动力学的种族差异的经验不足。

儿科患者

在18名7 - 12岁的ADHD儿童中检测了利他林的药代动力学。其中15名儿童年龄在10到12岁之间。与成人相比，儿童的两次最小峰值之间的时间间隔和第二次峰值之间的时间间隔有所延迟，而且变化更大。服用20mg利他林后，儿童体内的浓度大约是18至35岁成人体内浓度的两倍。这种较高的暴露几乎完全是由于儿童的身体尺寸和总体分布体积较小，因为表观清除率与体重标准化无关，与年龄无关。

肾脏损害患者

利他林LA尚未在肾功能受损患者中进行研究。肾损害预计对哌甲酯的药代动力学影响很小，因为放射性标记剂量中只有不到1%以不变的化合物从尿液中排出，而且主要代谢物(利他酸)几乎没有药理活性。

肝功能损害患者

利他林LA尚未在肝功能损害患者中进行研究。肝损害预计对哌醋甲酯的药代动力学影响最小，因为哌醋甲酯主要通过广泛分布在全身的非微粒体水解酯酶代谢为利他酸。

临床研究

儿童和青少年

Ritalin LA在一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究中进行评估，其中134名年龄在6至12岁、诊断为DSM-IV ADHD的儿童接受了Ritalin LA的单次早晨剂量，范围为10至40mg /天，或安慰剂，长达2周。所使用的剂量是在以前的个体剂量滴定阶段确定的最佳剂量。在该滴定期，164例患者中有53例(32%)开始每日剂量为10mg, 164例患者中有111例(68%)开始每日剂量为20mg或更高。患者的正规教师在基线和每周结束时完成康纳斯ADHD/DSM-IV教师量表(CADS-T)。CADS-T评估多动症和注意力不集中的症状。在治疗的最后一周，CADS-T评分与基线的变化作为主要疗效参数进行分析。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受利他林治疗的患者在症状评分上较基线有统计学意义的改善[平均(最终评分-基线)= -10.7分]，而接受安慰剂治疗的患者[平均(最终评分-基线)= +2.8分]。CADS-T量表的最终得分与基线越低，疾病的严重程度越低。这表明，单一剂量的利他林LA对ADHD有治疗效果。

图2:cad - t总分量表-与基线相比的平均变化*

患者信息

利他林拉^®
(rit-ah-lin洛杉矶)
(哌醋甲酯盐酸盐)
延长释放胶囊

关于利他林，我应该知道的最重要的信息是什么?

利他林是联邦管制药物(CII)，因为它可能被滥用或导致依赖。将利他林放在安全的地方，防止误用和滥用。出售或赠送利他林可能会伤害他人，并且是违法的。告诉你的医生，如果你或你的孩子曾经滥用或依赖酒精、处方药或街头毒品。

使用盐酸哌甲酯和其他兴奋剂的报告如下:

告诉你的医生，如果你或你的孩子有任何心脏问题，心脏缺陷，高血压或有这些问题的家族史。

在服用利他林之前，你的医生应该仔细检查你或你的孩子是否有心脏问题。

在服用利他林期间，医生应该定期检查您或您孩子的血压和心率。

如果您或您的孩子有任何心脏问题的迹象，如胸痛、呼吸急促或服用利他林时晕厥，请立即致电您的医生。

所有的病人

1. 心脏方面的问题:
   • 有心脏问题或心脏缺陷的病人猝死
   • 成人中风和心脏病发作
   • 血压和心率升高
2. 精神(精神)问题:
   • 新的或更坏的行为和思想问题
   • 新的或更严重的双相情感障碍
   • 新的或更坏的攻击性行为或敌意
   • 新的精神病症状(如幻听、相信不真实的事情、可疑)或新的躁狂症状

告诉你的医生你或你的孩子有任何精神问题，或者关于自杀、躁郁症或抑郁症的家族史。

如果您或您的孩子在服用利他林期间出现任何新的或恶化的精神症状或问题，特别是看到或听到不真实的东西，相信不真实的东西或可疑的东西，请立即致电您的医生。

什么是RITALIN LA?

利他林是一种中枢神经系统(CNS)兴奋剂处方药。它被用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。利他林可能有助于提高注意力，减少多动症患者的冲动和多动。

利他林应该作为ADHD整体治疗计划的一部分，包括咨询或其他治疗。

目前尚不清楚利他林对6岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用利他林?

如果您或您的孩子:

• 对盐酸哌甲酯或利他林的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解利他林LA的完整成分列表。
• 是否正在服用或在过去14天内服用过抗抑郁药物a单胺氧化酶抑制剂(毛)。

利他林可能不适合你或你的孩子。在开始服用利他林之前，告诉你或你孩子的医生你的健康状况(或家族史)，包括:

• 心脏问题，心脏缺陷，高血压
• 精神问题，包括精神病、躁狂症、躁郁症或抑郁症
• 循环手指或脚趾出现问题
• 如果你怀孕了或计划怀孕。目前还不知道利他林是否会伤害你未出生的孩子。
  • 有一个怀孕登记的女性暴露于多动症药物，包括利他林在怀孕期间。登记的目的是收集有关接触利他林的妇女及其婴儿的健康信息。如果您或您的孩子在RITALIN LA治疗期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，通过1-866-961-2388向国家ADHD药物妊娠登记处注册，或在线访问https://womensmentalhealth.org/adhdmedications/。
• 如果你正在母乳喂养或计划母乳喂养。利他林会进入你的母乳。与您的医疗保健提供者讨论在利他林治疗期间喂养婴儿的最佳方法。

告诉你的医生你或你的孩子服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。利他林和一些药物可能相互作用，造成严重的副作用。有时服用利他林时需要调整其他药物的剂量。

你的医生会决定利他林是否可以与其他药物一起服用。

特别是告诉你的医生，如果你或你的孩子服用:

• 抗抑郁药物，包括MAOIs
• 降压药(降压药)
• 利培酮

了解您或您的孩子服用的药物。随身携带一份药物清单，以便给医生和药剂师看。

• 你不应该在怀孕当天服用利他林操作如果是某种类型的麻醉使用。这是因为在手术过程中血压和心率有可能突然升高。

在服用利他林的同时，不要在没有咨询医生的情况下开始服用任何新药。

利他林应该如何服用?

• 严格按照处方服用利他林。你的医生可能会调整剂量，直到适合你或你的孩子。
• 每天早上服用一次利他林。利他林是一种缓释胶囊。
• 不要咀嚼或压碎利他林胶囊或胶囊内的药物。将利他林胶囊与水或其他液体一起吞下。
• 如果你不能吞下整个胶囊，打开它，把药洒在一勺苹果酱上。将苹果酱和药物混合物吞下，不要咀嚼。然后喝点水或其他液体。
• 在使用利他林治疗期间，应避免饮酒。这可能会导致利他林释放更快。
• 有时，你的医生可能会停止利他林治疗一段时间来检查多动症的症状。
• 在服用利他林时，医生可能会定期检查血液、心脏和血压。儿童服用利他林时应经常测量身高和体重。如果在这些检查中发现问题，可以停止利他林治疗。

如果中毒，请立即拨打中毒控制中心1-800-222-1222或前往附近的医院急诊室。

利他林有哪些可能的副作用?

• 看到“关于利他林，我应该知道的最重要的信息是什么?”查阅有关心脏及精神问题的报告。
• 疼痛和长时间勃起(阴茎勃起)发生在哌甲酯中。如果您或您的孩子出现阴茎勃起障碍，请立即寻求医疗帮助。由于潜在的持久损害，阴茎勃起应立即由医生评估。
• 手指和脚趾的循环问题(周围血管病变，包括雷诺现象):
  • 手指或脚趾可能会感到麻木、冰凉、疼痛
  • 手指或脚趾的颜色可能会从苍白、蓝色到红色变化

告诉你的医生，如果你或你的孩子有麻木，疼痛，皮肤颜色的变化，或对温度敏感的手指或脚趾。

• 如果您或您的孩子在服用利他林时手指或脚趾出现任何无法解释的伤口，请立即致电您的医生。
• 儿童生长迟缓(身高和体重)

常见的副作用包括:

• 心跳加快
• 不正常的心跳
• 头疼
• 睡眠问题
• 紧张(心悸)
• 出汗很多
• 食欲下降
• 口干
• 恶心想吐
• 胃疼

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何在洛杉矶储存利他林?

• 在室温下，68°F至77°F(20°C至25°C)，将RITALIN LA储存在安全的地方和密闭的容器中。
• 防止受潮。
• 在授权的收集地点，如零售药房、医院或诊所药房和执法地点，通过药物回收计划处置剩余、未使用或过期的RITALIN LA。如果没有回收程序或授权收集器可用，将RITALIN LA与不需要的无毒物质混合，如污垢，猫砂或使用咖啡理由是为了减少对儿童和宠物的吸引力。将混合物放入容器中，例如密封的塑料袋，然后将利他林扔到家庭垃圾桶中。
• 将利他林和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于利他林安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。你可以向你的药剂师或医生咨询有关的信息利他林拉这是写给医疗专业人士的。不要将利他林用于没有处方的病症。不要给其他人服用利他林，即使他们有相同的症状。这可能会伤害他们，这是违法的。

利他林的成分是什么?

活性成分:盐酸哌醋甲酯

活性成分:甲基丙烯酸氨共聚物，黑色氧化铁(仅10和40毫克胶囊)明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、红色氧化铁(仅限10和40毫克胶囊)、糖球、滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和黄色氧化铁(10、30和40毫克胶囊)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。