利培酮

描述

利培酮^®含有利培酮非典型的抗精神病药物属于化学类苯并恶唑衍生物。化学名称是3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌替啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-嘧啶-4- 1。它的分子式是C₂₃H₂₇FN₄O₂它的分子量是410.49。结构公式为:

利培酮是一种白色到略带米黄色的粉末。几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，溶于甲醇和0.1N盐酸。

利培酮^®片剂为口服，剂量有0.25毫克(暗黄色)、0.5毫克(红棕色)、1毫克(白色)、2毫克(橙色)、3毫克(黄色)和4毫克(绿色)。利培酮^®片剂含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、羟纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、丙二醇、十二烷基硫酸钠和淀粉(玉米)。0.25毫克、0.5毫克、2毫克、3毫克和4毫克的片剂还含有滑石粉和二氧化钛。0.25毫克片剂含有黄色氧化铁;0.5毫克片剂含有红色氧化铁;2毫克片剂含有FD&C黄6号

铝湖;3毫克和4毫克片剂含有D&C黄10号;4毫克片剂含有FD&C蓝2号铝湖。

利培酮^®也有1mg /mL的口服溶液。利培酮^®口服液含有以下无活性成分:酒石酸、苯甲酸、氢氧化钠和纯净水。

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片有0.5毫克(浅珊瑚)、1毫克(浅珊瑚)、2毫克(珊瑚)、3毫克(珊瑚)和4毫克(珊瑚)的剂量。利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含有以下无活性成分:琥珀石树脂、明胶、甘露醇、甘氨酸、西甲硅氧烷、卡波姆、氢氧化钠、阿斯巴甜、红色氧化铁和薄荷油。另外，2毫克，3毫克和4毫克的利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含有黄原胶。

迹象

精神分裂症

利培酮^®(利培酮)用于治疗精神分裂症。在4项成人短期试验、2项青少年短期试验(13 - 17岁)和1项成人长期维持试验中证实了疗效临床研究]。

双相躁狂

单药治疗

利培酮^®用于治疗急性躁狂或与双相I型障碍相关的混合发作。在2项成人短期试验和1项儿童和青少年(10至17岁)短期试验中证实了疗效[见]临床研究]。

辅助治疗

利培酮^®锂或丙戊酸盐的辅助治疗适用于治疗急性躁狂或与双相I型障碍相关的混合性发作。在一项针对成人的短期试验中证实了疗效临床研究]。

与自闭症有关的易怒

利培酮^®用于治疗与自闭症相关的易怒，包括对他人的攻击，故意自残，发脾气和情绪快速变化的症状。在儿童和青少年(5至17岁)中进行的3项短期试验证实了疗效[见]临床研究]。

剂量和给药方法

表1。根据适应症推荐每日剂量

	初始剂量	滴定法 (增量)	目标剂量	有效剂量 范围
精神分裂症:成人(精神分裂症）	2毫克	1 ~ 2毫克	4 ~ 8毫克	4至16毫克
精神分裂症:青少年(双相躁狂）	0.5毫克	0.5 ~ 1毫克	3毫克	1 ~ 6毫克
双相狂躁症:成人(双相躁狂）	2 ~ 3毫克	1毫克	1 ~ 6毫克	1 ~ 6毫克
双相躁狂症:儿童及青少年(双相躁狂）	0.5毫克	0.5 ~ 1毫克	1至2.5毫克	1 ~ 6毫克
自闭障碍的易怒(与自闭症相关的易怒-儿科(儿童和青少年)）	0.25毫克可在第4天增加至0.5毫克(体重低于20公斤) 0.5毫克可在第4天增加至1毫克:(体重大于或等于20公斤)	第4天后，间隔> 2周:0.25 mg(体重小于20 kg) 0.5毫克(体重大于或等于20公斤)	0.5毫克(体重小于20公斤) 1毫克(体重大于或等于20公斤)	0.5 ~ 3毫克

成人严重肾和肝损害:使用较低的起始剂量0.5 mg，每日两次。可增加至1.5毫克以上的剂量，每日两次，间隔一周或更长时间。

精神分裂症

成年人

通常初始剂量

利培酮^®可每日服用一至两次。初始剂量为每天2毫克。可在24小时或更长的时间间隔内增加剂量，如耐受，每日增加1至2mg，至每日推荐剂量4至8mg。在一些患者中，减慢滴定可能是合适的。在每天4毫克至16毫克的范围内已证明有效。然而，每日两次、每日6毫克以上的剂量并未证明比低剂量更有效，而且与更多的锥体外系症状和其他不良反应有关，因此通常不推荐使用。在一项支持每日一次剂量的单一研究中，8mg的疗效结果通常比4mg更强。目前尚未在临床试验中评估每天16毫克以上剂量的安全性[见]临床研究]。

青少年

初始剂量为0.5 mg，每日一次，在早晨或晚上单次给药。剂量可在24小时或更长的时间间隔内调整，根据耐受性，以每天0.5 mg或1mg的增量调整至每天3mg的推荐剂量。虽然在青少年精神分裂症患者的研究中，每天服用1毫克至6毫克的剂量已经证明了疗效，但每天服用3毫克以上的剂量没有观察到额外的益处，而且更高的剂量与更多的不良事件相关。每天超过6毫克的剂量没有被研究过。

持续嗜睡的患者可以每天服用一半的剂量，每天两次。

维持治疗

而精神分裂症患者应该服用利培酮多长时间尚不清楚^®，利培酮的有效性^®一项对照试验证明，在临床稳定至少4周的成年患者中，每天2至8毫克可延缓复发，然后随访1至2年[见]临床研究]。急性反应的成人和青少年患者一般应在急性发作后维持有效剂量。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗。

先前停止治疗的患者重新开始治疗

虽然没有数据专门解决重新开始治疗的问题，但建议在一段时间后停用利培酮^®，应遵循初始滴定计划。

从其他抗精神病药物切换

目前还没有系统收集的数据来专门解决精神分裂症患者从其他抗精神病药物转向利培酮的问题^®，或同时使用抗精神病药物治疗患者。

双相躁狂

常规剂量

成年人

初始剂量范围为每天2毫克至3毫克。剂量可以每隔24小时或更长的时间调整一次，以每天1mg的增量进行调整。根据短期安慰剂对照试验的研究，有效剂量范围为每天1毫克至6毫克。在这些试验中，短期(3周)的抗躁狂效果在每天1毫克至6毫克的灵活剂量范围内被证明临床研究]。利培酮^®每天超过6毫克的剂量没有被研究。

儿科

初始剂量为0.5 mg，每日一次，在早晨或晚上单次给药。剂量可在24小时或更长的时间间隔内调整，根据耐受情况，以每天0.5 mg或1mg的增量调整至每天1mg至2.5 mg的推荐目标剂量。尽管在儿童双相躁狂症患者的研究中，每天0.5 mg至6mg的剂量已经证明了疗效，但每天2.5 mg以上没有观察到额外的益处，而且更高的剂量与更多的不良事件相关。每天超过6毫克的剂量没有被研究过。

持续嗜睡的患者可以每天服用一半的剂量，每天两次。

维持治疗

在使用利培酮治疗急性躁狂发作期间病情好转的患者，临床医生对其进行长期管理时，没有来自对照试验的大量证据^®。虽然人们普遍认为，在躁狂的急性反应之外进行药物治疗是可取的，无论是维持初始反应还是预防新的躁狂发作，都没有系统地获得数据来支持使用利培酮^®在这种长期治疗中(即超过3周)。选择使用利培酮的医生^®对于延长的时间，应定期重新评估药物对个体患者的长期风险和益处。

与自闭症相关的易怒-儿科(儿童和青少年)

利培酮的剂量^®应根据患者的反应和耐受性进行个体化治疗。利培酮的每日总剂量^®可每日给药一次，或每日总剂量的一半可每日两次给药。

对于体重小于20kg的患者，起始剂量为每天0.25 mg。对于体重大于或等于20kg的患者，起始剂量为每天0.5 mg。至少4天后，剂量可增加到推荐剂量:小于20kg的患者每天0.5 mg，大于或等于20kg的患者每天1.0 mg。维持这个剂量至少14天。对于未达到充分临床反应的患者，剂量可间隔2周或更长时间增加，小于20kg的患者每日增加0.25 mg，大于或等于20kg的患者每日增加0.5 mg。有效剂量范围为每天0.5毫克至3毫克。体重低于15公斤的儿童没有剂量数据。

一旦达到并维持了足够的临床反应，可考虑逐渐降低剂量，以达到疗效和安全性的最佳平衡。选择使用利培酮的医生^®对于延长的时间，应定期重新评估药物对个体患者的长期风险和益处。

持续嗜睡的患者可在睡前服用每日一次剂量，或每日两次服用每日一半剂量，或减少剂量。

严重肾或肝损害患者的用药

对于严重肾功能损害(Clcr< 30 mL/min)或肝功能损害(Child Pugh System上10-15点)的患者，初始起始剂量为0.5 mg，每日2次。剂量可以0.5 mg或更少的增量增加，每日两次给药。对于1.5毫克以上的剂量，每日两次，增加间隔一周或更长的时间[见特定人群使用]。

特定药物相互作用的剂量调整

当利培酮^®与酶诱导剂(如卡马西平)共同给药，利培酮的剂量^®应该增加到病人通常剂量的两倍。可能有必要减少利培酮的用量^®停用卡马西平等酶诱导剂时的剂量[见]药物的相互作用]。与利培酮联合使用可能会产生类似的效果^®与其他酶诱导剂(例如，苯妥英，利福平和苯巴比妥)。

氟西汀或帕罗西汀与利培酮合用时^®，利培酮的剂量^®应该减少。利培酮的^®成人与这些药物合用时，剂量不应超过每天8毫克。当开始治疗时，利培酮^®应该慢慢滴定。可能需要增加利培酮的剂量^®停用酶抑制剂如氟西汀或帕罗西汀时的剂量[见]药物的相互作用]。

利培酮的使用^®口服溶液

利培酮^®口服溶液可直接从校准的口服给药注射器给药，或可在给药前与饮料混合。利培酮^®口服液适用于下列饮料:水、咖啡、橙汁、低脂牛奶;可乐和茶都不兼容。

利培酮的使用说明^®M-TAB^®口腔崩解片

平板电脑访问

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片0.5毫克，1毫克，2毫克

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片0.5毫克、1毫克和2毫克，每片4片装在吸塑包装中。

在准备好给药之前不要打开水泡。对于单个片剂移除，通过撕裂穿孔分离四个水泡单位之一。在指示的地方拐弯。剥开锡纸，露出药片。不要把药片推过铝箔纸，因为这可能会损坏药片。

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片3毫克、4毫克

利培酮^®M-TAB^®口服崩解片剂3毫克和4毫克装在儿童安全袋里，每个袋里有一个水泡，每片1片。

儿童抵抗袋应撕开缺口进入水泡。在准备好给药之前不要打开水泡。从侧面剥开铝箔，露出药片。不要把药片推过铝箔纸，因为这可能会损坏药片。

平板电脑管理

用干燥的手将片剂从起泡装置中取出，并立即放置整个利培酮^®M-TAB^®舌头上的口腔崩解片。利培酮的^®M-TAB^®口腔崩解片应立即食用，因为片剂一旦从水泡单位取出就不能储存。利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片在口腔内几秒钟内崩解，随后可带或不带液体吞下。患者不应试图撕开或咀嚼片剂。

如何提供

剂型及剂量

利培酮^®片剂有以下几种强度和颜色:0.25毫克(暗黄色)、0.5毫克(红棕色)、1毫克(白色)、2毫克(橙色)、3毫克(黄色)和4毫克(绿色)。它们都是胶囊状的，一边印有“JANSSEN”字样，另一边根据各自的强弱分别印有“Ris 0.25”、“Ris 0.5”、“R1”、“R2”、“R3”或“R4”字样。

利培酮^®口服溶液的剂量为1mg /mL。

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片有以下几种强度、颜色和形状:0.5毫克(浅珊瑚，圆形)、1毫克(浅珊瑚，方形)、2毫克(珊瑚，方形)、3毫克(珊瑚，圆形)和4毫克(珊瑚，圆形)。它们都是双凸的，在一边根据各自的优势蚀刻“R0.5”、“R1”、“R2”、“R3”或“R4”。

利培酮^®(利培酮)平板电脑

利培酮^®(利培酮)平板电脑一面印有“JANSSEN”字样，并根据各自的强弱分别印有“Ris 0.25”、“Ris 0.5”、“R1”、“R2”、“R3”或“R4”字样。

0.25 mg深黄色胶囊状片剂:每瓶60粒国防委员会50458-301-04，每瓶500瓶国防委员会50458-301-50，医院单位剂量100包国防委员会50458-301-01。

0.5毫克红棕色胶囊状片剂:每瓶60粒国防委员会50458-302-06，每瓶500瓶国防委员会50458-302-50，医院单位剂量100个国防委员会50458-302-01。

1毫克白色胶囊状片剂:每瓶60粒国防委员会50458-300-06，每瓶500瓶国防委员会50458300-50，医院单位剂量吸塑包100个国防委员会50458-300-01。

2毫克橙色胶囊状片剂:每瓶60粒国防委员会50458-320-06，每瓶500瓶国防委员会50458320-50，医院单位剂量100包国防委员会50458-320-01。

黄色胶囊状片剂3毫克，每瓶60粒国防委员会50458-330-06，每瓶500瓶国防委员会50458330-50，医院单位剂量100包国防委员会50458-330-01。

4毫克绿色胶囊状片剂:每瓶60粒国防委员会50458-350-06和医院单位剂量泡罩包100个国防委员会50458-350-01。

利培酮^®(利培酮)口服液

利培酮^®(利培酮)1mg /mL口服液（国防委员会50458-305-03)在30毫升的瓶子提供校准(毫升)口服给药注射器。最小校准体积为0.25 mL，而最大校准体积为3 mL。

利培酮^®M-TAB^®利培酮口腔崩解片

利培酮^®M-TAB^®利培酮口腔崩解片在一侧刻有“R0.5”、“R1”、“R2”、“R3”、“R4”等不同强度的刻划。利培酮^®MTAB^®口腔崩解片0.5毫克、1毫克和2毫克包装在4片(2 × 2)的吸塑包装中。3毫克和4毫克的口腔崩解片包装在一个儿童耐药的袋子里，里面有一个水泡和1片。

0.5毫克淡珊瑚片，圆形，双凸片:每盒7个吸塑包装(每盒4片);国防委员会50458-395-28，长期护理泡罩包装30片国防委员会50458-395-30。

1毫克双凸方形珊瑚片:每盒7片吸塑包装(每盒4片);国防委员会50458-315-28，长期护理泡罩包装30片国防委员会50458-315-30。

2毫克珊瑚片，方形，双凸片:每盒7个吸塑包装(每盒4片);国防委员会50458 - 32528。

3毫克珊瑚片，圆形，双凸片:每盒28个水泡;国防委员会50458-335-28。

4毫克珊瑚片，圆形，双凸片:每盒28个水泡国防委员会50458-355-28。

储存和处理

利培酮^®片剂应保存在室温控制下15°-25°C(59°-77°F)。避光防潮。

利培酮^®1 mg/mL口服液应保存在室温控制下15°-25°C(59°-77°F)。避光和防冻。

利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片应保存在室温控制下15°-25°C(59°-77°F)。

请放在儿童接触不到的地方。

生产厂家:比利时杨森制药公司。修订日期:2022年3月

副作用

以下将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加[见]框警告和警告和注意事项]
• 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风[见]警告和注意事项]
• 抗精神病药恶性综合征[参见警告和注意事项]
• 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项]
• 代谢变化(高血糖和糖尿病、血脂异常和体重增加)[见]警告和注意事项]
• 高泌乳素血症(见警告和注意事项]
• 直立性低血压[参见警告和注意事项]
• 下降(见警告和注意事项]
• 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症[见]警告和注意事项]
• 潜在的认知和运动障碍警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]
• 吞咽困难(见警告和注意事项]
• 阴茎持续勃起症(见警告和注意事项]
• 体温调节紊乱警告和注意事项]
• 苯丙酮尿症患者[见警告和注意事项]。

临床试验中最常见的不良反应(>5%，为安慰剂的两倍)为帕金森病、静坐症、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽部疼痛。

与终止临床试验相关的最常见不良反应(导致>1%的成人和/或>2%的儿科停止试验)是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、头晕和静坐症不良反应，因不良反应而停药]。

本节中描述的数据来自一个临床试验数据库，该数据库由9803名暴露于一种或多种剂量利培酮的成人和儿童患者组成^®用于治疗精神分裂症、双相躁狂症、自闭症等儿科精神疾病和老年痴呆患者。在这9803名患者中，2687名患者接受了利培酮治疗^®同时参加双盲安慰剂对照试验。利培酮治疗的条件和持续时间^®差异很大，包括(在重叠的类别中)双盲、固定和灵活剂量、安慰剂或积极对照研究和开放标签研究阶段、住院和门诊患者、短期(长达12周)和长期(长达3年)暴露。通过收集不良事件并进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和心电图来评估安全性。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-精神分裂症

成年精神分裂症患者

表8列出了2%或更多利培酮报告的不良反应^®在3个4到8周的双盲安慰剂对照试验中，接受治疗的成年精神分裂症患者。

表8所示。利培酮不良反应≥2%^®在双盲、安慰剂对照试验中治疗的成年精神分裂症患者(且大于安慰剂)

	报告反应的患者百分比
	利培酮®
系统/器官类 不良反应	每天2-8毫克 (N = 366)	>8-16毫克/天 (N = 198)	安慰剂 (N = 225)
心脏疾病 心动过速	1	3.	0
眼睛疾病 视力模糊	3.	1	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	9	4	4
便秘	8	9	6
消化不良	8	6	5
口干	4	0	1
腹部不适	3.	1	1
唾液分泌过多	2	1	＜1
腹泻	2	1	1
一般的疾病
乏力	3.	2	0
胸部疼痛	2	2	1
衰弱	2	1	＜1
感染和侵扰
鼻咽炎	3.	4	3.
上呼吸道感染	2	3.	1
鼻窦炎	1	2	1
尿路感染	1	3.	0
调查
血肌酸磷酸激酶升高	1	2	＜1
心率增加	＜1	2	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	4	1	1
关节痛	2	3.	＜1
四肢疼痛	2	1	1
神经系统紊乱
帕金森症*	14	“17	8
静坐不能*	10	10	3.
镇静	10	5	2
头晕	7	4	2
肌张力障碍*	3.	4	2
地震*	2	3.	1
头晕姿势	2	0	0
精神疾病
失眠	32	25	27
焦虑	16	11	11
呼吸、胸腔和纵隔疾病
交通拥堵	4	6	2
呼吸困难	1	2	0
鼻出血	＜1	2	0
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	1	4	1
干燥的皮肤	1	3.	0
血管疾病
直立性低血压	2	1	0
帕金森氏症包括锥体外系疾病、肌肉骨骼僵硬、帕金森氏症、齿轮僵硬、运动障碍、运动迟缓、运动不足、掩饰相、肌肉僵硬和帕金森氏病。静坐症包括静坐症和躁动症。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、肌肉不自主收缩、肌肉挛缩、闭锁、舌麻痹。震颤包括震颤和帕金森静止震颤。

儿童精神分裂症患者

表9列出了5%或更多利培酮报告的不良反应^®-治疗儿科患者精神分裂症在为期六周的双盲安慰剂对照试验中。

表9所示。利培酮不良反应≥5%^®在一项双盲试验中治疗精神分裂症的儿科患者(且大于安慰剂)

	报告反应的患者百分比
	利培酮®
系统/器官类 不良反应	每天1-3毫克 (N = 55)	每天4-6毫克 (N = 51)	安慰剂 (N = 54)
胃肠道功能紊乱
唾液分泌过多	0	10	2
神经系统紊乱
镇静	24	12	4
帕金森症*	16	28	11
地震	11	10	6
静坐不能*	9	10	4
头晕	7	14	2
肌张力障碍*	2	6	0
精神疾病
焦虑	7	6	0
帕金森氏症包括锥体外系疾病、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬和运动减退。静坐症包括静坐症和躁动症。肌张力障碍包括肌张力障碍和咬合障碍。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-双相躁狂症

双相躁狂症的成人患者

表10列出了2%或更多利培酮报告的不良反应^®-治疗双相情感障碍的成年患者躁狂在四个为期3周的双盲安慰剂对照单药治疗试验中。

表10。利培酮不良反应≥2%^®在双盲、安慰剂对照的单药治疗试验中，治疗双相躁狂的成年患者(大于安慰剂)

	报告反应的患者百分比
系统/器官类 不良反应	利培酮® 每天1-6毫克 (N = 448)	安慰剂 (N = 424)
眼睛疾病
视力模糊	2	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	5	2
腹泻	3.	2
唾液分泌过多	3.	1
胃不舒服	2	＜1
一般的疾病
乏力	2	1
神经系统紊乱
帕金森症*	25	9
镇静	11	4
静坐不能*	9	3.
地震*	6	3.
头晕	6	5
肌张力障碍*	5	1
嗜睡	2	1
帕金森氏症包括锥体外系疾病、帕金森氏症、肌肉骨骼僵硬、运动不足、肌肉僵硬、肌肉紧绷、运动迟缓、齿轮僵硬。静坐症包括静坐症和躁动症。震颤包括震颤和帕金森静止震颤。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、闭锁、斜颈。

表11列出了2%或更多利培酮报告的不良反应^®治疗成人双相躁狂症患者2例，为期3周，双盲，安慰剂对照辅助治疗试用

表11所示。利培酮不良反应≥2%^®在双盲、安慰剂对照的辅助治疗试验中，治疗双相躁狂的成年患者(大于安慰剂)

	报告反应的患者百分比
系统/器官类 不良反应	利培酮®+情绪稳定剂 (N = 127)	安慰剂+ 心境稳定剂 (N = 126)
心脏疾病
心慌	2	0
胃肠道功能紊乱
消化不良	9	8
恶心想吐	6	4
腹泻	6	4
唾液分泌过多	2	0
一般的疾病
胸部疼痛	2	1
感染和侵扰
尿路感染	2	1
神经系统紊乱
帕金森症*	14	4
镇静	9	4
静坐不能*	8	0
头晕	7	2
地震	6	2
嗜睡	2	1
精神疾病
焦虑	3.	2
呼吸、胸腔和纵隔疾病
Pharyngolaryngeal疼痛	5	2
咳嗽	2	0
帕金森氏症包括锥体外系障碍、运动不足和运动迟缓。无运动障碍包括运动亢进和无运动障碍。

双相躁狂症的儿科患者

表12列出了5%或更多利培酮报告的不良反应^®在一项为期3周的双盲安慰剂对照试验中，治疗双相躁狂症的儿科患者。

表12。利培酮不良反应≥5%^®在双盲、安慰剂对照试验中，治疗双相躁狂症的儿科患者(大于安慰剂)

系统/器官类 不良反应	报告反应的患者百分比
	利培酮®
	每天0.5-2.5毫克 (N = 50)	每天3-6毫克 (N = 61)	安慰剂 (N = 58)
眼睛疾病
视力模糊	4	7	0
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛	16	13	5
恶心想吐	16	13	7
呕吐	10	10	5
腹泻	8	7	2
消化不良	10	3.	2
胃不舒服	6	0	2
一般的疾病
乏力	18	30.	3.
代谢和营养紊乱
增加食欲	4	7	2
神经系统紊乱
镇静	42	56	19
头晕	16	13	5
帕金森症*	6	12	3.
肌张力障碍*	6	5	0
静坐不能*	0	8	2
精神疾病
焦虑	0	8	3.
呼吸、胸腔和纵隔疾病
Pharyngolaryngeal疼痛	10	3.	5
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	0	7	2
帕金森氏症包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系疾病、运动迟缓和颈部僵硬。肌张力障碍包括肌张力障碍、喉痉挛和肌肉痉挛。静坐症包括躁动症和静坐症。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-自闭症

表13列出了5%或更多利培酮报告的不良反应^®在两项为期8周的双盲安慰剂对照试验和一项为期6周的双盲安慰剂对照研究中，治疗与自闭症相关的易怒的儿科患者。

表13。利培酮不良反应≥5%^®-治疗易怒的儿科患者(大于安慰剂)
与自闭症相关的双盲安慰剂对照试验

系统/器官类 不良反应	报告反应的患者百分比
	利培酮®
	0.5-4.0 mg/天(N=107)	安慰剂组(N = 115)
胃肠道功能紊乱
呕吐	20.	17
便秘	17	6
口干	10	4
恶心想吐	8	5
唾液分泌过多	7	1
一般疾病和行政现场条件
乏力	31	9
发热	16	13
渴	7	4
感染和侵扰
鼻咽炎	19	9
鼻炎	9	7
上呼吸道感染	8	3.
调查
体重增加了	8	2
代谢和营养紊乱
增加食欲	44	15
神经系统紊乱
镇静	63	15
流口水	12	4
头疼	12	10
地震	8	1
头晕	8	2
帕金森症*	8	1
肾脏和泌尿系统疾病
尿床	16	10
呼吸、胸腔和纵隔疾病
咳嗽	17	12
鼻液溢	12	10
鼻塞	10	4
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	8	5
帕金森氏症包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系紊乱、肌肉僵硬、齿轮僵硬和肌肉紧绷。

利培酮临床试验评价中观察到的其他不良反应

以下额外的不良反应发生在所有安慰剂对照、主动对照和开放标签的利培酮研究中^®适用于成人和儿科患者。

血液和淋巴系统疾病:贫血，粒细胞减少，嗜中性白血球减少症

心脏疾病:窦性心动过缓，窦性心动过速，房室一级阻滞，左束支阻滞，右束支阻滞，房室阻滞

耳和迷宫症:耳朵疼痛,耳鸣

内分泌失调:高泌乳素血症

眼部疾病:眼眼睛充血,放电，结膜炎，白眼;眼睑水肿，眼睛肿胀，眼睑边缘结痂，干眼，流泪增加,畏光，青光眼，视敏度减少

胃肠道功能紊乱:吞咽困难粪结,大便失禁，胃炎嘴唇肿胀;唇炎,唾液缺乏

一般疾病:水肿周边，口渴，步态干扰,流感例如疾病,压凹性水肿、水肿、寒战、呆滞、不适，胸部不适，面部水肿，不适，全身性水肿，药物戒断综合征，周围冷，感觉异常

免疫系统疾病:药物超敏反应

感染和侵扰:肺炎流感耳部感染病毒感染，咽炎，扁桃体炎，支气管炎眼睛感染，局部感染，膀胱炎，蜂窝织炎，中耳炎，甲真菌病支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、耳炎媒体慢性

调查:体温升高，血液催乳激素增加,丙氨酸转氨酶增加,心电图不正常,嗜伊红的数增加,白细胞计数减少,血糖增加,血红蛋白减少,血细胞比容降低，体温降低，血压降低，转氨酶升高

代谢和营养紊乱:食欲下降,烦渴，厌食症肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节僵硬，关节肿胀，肌肉骨骼胸痛，的姿势不正常,肌痛，颈部疼痛，肌肉发达的的弱点,横纹肌溶解

神经系统紊乱:平衡失调，注意力不集中，构音障碍对刺激没有反应，意识水平低下，运动障碍，短暂性脑缺血发作，协调异常;脑血管意外，语言障碍，晕厥意识丧失，感觉减退，迟发性运动障碍，运动障碍、脑缺血，脑血管障碍,安定药恶性并发症状糖尿病昏迷，头不动

精神障碍:搅动情感迟钝精神错乱、中期失眠、紧张、睡眠障碍、无精打采、性欲减少,性冷淡

肾脏和泌尿系统疾病:尿床，排尿困难、频尿、尿失禁

生殖系统和乳房疾病:月经不规则,闭经，男子女性型乳房，乳溢，阴道分泌物月经紊乱;勃起功能障碍,逆行射精，射精障碍，性功能障碍，丰胸

呼吸、胸部和纵隔疾病:喘息、肺炎愿望，窦交通拥堵，言语障碍咳嗽，肺充血，呼吸道充血，啰音，呼吸障碍，换气过度，鼻水肿

皮肤及皮下组织疾病:红斑皮肤变色，皮肤变色病变，瘙痒、皮肤病、皮疹、红斑、皮疹丘疹的全身性皮疹、斑疹丘疹、痤疮、角化过度、脂溢性皮炎

血管疾病:低血压,冲洗

利培酮的其他不良反应报道^®

以下是利培酮上市前评估期间报告的其他不良反应列表^®，不论发生的频率如何;

心脏疾病:心动过缓

耳和迷宫症:眩晕

眼部疾病:睑痉挛

胃肠道功能紊乱:牙痛，舌痉挛

一般疾病和管理现场条件:疼痛

感染和侵扰:下呼吸道感染，感染肠胃炎、皮下脓肿

伤害和中毒:秋天

调查:体重下降，γ -谷氨酰转移酶升高，肝酶升高

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:屁股痛

神经系统紊乱:痉挛，感觉异常

精神障碍:抑郁症

皮肤及皮下组织疾病:湿疹

血管疾病:高血压

利培酮的其他不良反应报道^®

以下是利培酮上市前评估期间报告的其他不良反应列表^®，不论发生的频率如何;

心脏疾病:心动过缓

耳和迷宫症:眩晕

眼部疾病:睑痉挛

胃肠道功能紊乱:牙痛，舌头痉挛

一般疾病和管理现场条件:疼痛

感染和侵扰:下呼吸道感染、感染、肠胃炎、皮下脓肿

伤害和中毒:秋天

调查:体重下降，γ -谷氨酰转移酶升高，肝酶升高

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:屁股痛

神经系统紊乱:痉挛,感觉异常

精神障碍:抑郁症

皮肤及皮下组织疾病:湿疹

血管疾病:高血压

因不良反应而停药

精神分裂症的成年人

大约7%(39/564)的利培酮^®在双盲、安慰剂对照试验中，接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者为4%(10/225)。停服2种或更多利培酮的不良反应^®接受治疗的患者为:

表14。停用2种或以上利培酮的不良反应^®-在精神分裂症试验中治疗的成年患者

不良反应	利培酮®
	2- 8mg /天(N=366)	>8-16毫克/天(N=198)	安慰剂 (N = 225)
头晕	1.4%	1.0%	0%
恶心想吐	1.4%	0%	0%
呕吐	0.8%	0%	0%
帕金森症	0.8%	0%	0%
嗜眠症	0.8%	0%	0%
肌张力障碍	0.5%	0%	0%
搅动	0.5%	0%	0%
腹部疼痛	0.5%	0%	0%
直立性低血压	0.3%	0.5%	0%
静坐不能	0.3%	2.0%	0%

在一项双盲、安慰剂和主动对照试验中，安慰剂治疗的患者因锥体外系症状(包括帕金森病、静坐症、肌张力障碍和迟发性运动障碍)停药的比例为1%，而主动对照治疗的患者停药的比例为3.4%。

精神分裂症儿科

约7%(7/106)的利培酮^®在一项双盲、安慰剂对照试验中，接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者中有4%(2/54)停止治疗。不良反应与停服至少一种利培酮相关^®治疗的患者分别为头晕(2%)、嗜睡(1%)、镇静(1%)、嗜睡(1%)、焦虑(1%)、平衡障碍(1%)、低血压(1%)、心悸(1%)。

双相躁狂症-成人

利培酮的双盲安慰剂对照试验^®作为单药治疗，约6%(25/448)的利培酮^®与约5%(19/424)安慰剂治疗的患者相比，安慰剂治疗的患者因不良事件而停止治疗。停服利培酮的不良反应^®接受治疗的患者为:

表15。在双相躁狂症临床试验中，2个或更多利培酮治疗的成人患者停药相关的不良反应

不良反应	利培酮®
	1 - 6毫克/天 (N = 448)	安慰剂 (N = 424)
帕金森症	0.4%	0%
嗜睡	0.2%	0%
头晕	0.2%	0%
丙氨酸转氨酶升高	0.2%	0.2%
谷草转氨酶升高	0.2%	0.2%

躁郁症-儿科

在一项双盲安慰剂对照试验中，12%(13/111)的利培酮^®与安慰剂治疗患者的7%(4/58)相比，安慰剂治疗患者因不良反应而停止治疗。停服一种以上利培酮的不良反应^®治疗的儿科患者有恶心(3%)、嗜睡(2%)、镇静(2%)和呕吐(2%)。

自闭症-儿科

在两项为期8周的安慰剂对照试验中，治疗与自闭症相关的易怒儿童患者(n=156)，一项利培酮^®1名接受安慰剂治疗的患者因不良反应(帕金森病)而停药，1名接受安慰剂治疗的患者因不良事件而停药。

临床试验中不良反应的剂量依赖性

锥体外系症状

来自两项成人精神分裂症固定剂量试验的数据提供了与利培酮相关的锥体外系症状的剂量相关性的证据^®治疗。

在为期8周的比较4种固定剂量利培酮的试验中，采用两种方法测量锥体外系症状(EPS)^®(2、6、10和16 mg/天)，包括(1)锥体外系症状评定量表的帕金森评分(从基线的平均变化)，以及(2)自发性EPS主诉的发生率。

表16所示。

剂量组	安慰剂	利培酮® 2毫克	利培酮® 6毫克	利培酮® 10毫克	利培酮® 16毫克
帕金森症	1.2	0.9	1.8	2.4	2.6
EPS发病率	13%	17%	21%	21%	35%

在比较5种固定剂量利培酮的8周试验中，采用类似的方法测量锥体外系症状(EPS)^®(1、4、8、12、16毫克/天):

表17所示。

剂量组	利培酮® 1毫克	利培酮® 4毫克	利培酮® 8毫克	利培酮® 12毫克	利培酮® 16毫克
帕金森症	0.6	1.7	2.4	2.9	4.1
EPS发病率	7%	12%	17%	18%	20%

肌张力障碍

类效应:在治疗的最初几天，易感个体可能出现肌张力障碍症状，肌肉群的长时间异常收缩。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

其他不良反应

不良事件数据由一项比较5种固定剂量利培酮的大型研究的副作用清单得出^®(1、4、8、12和16 mg/天)，探讨不良事件的剂量相关性。Cochran-Armitage趋势检验显示以下不良反应呈阳性趋势(p<0.05):嗜眠症、视力异常、头晕、心慌、体重增加、勃起功能障碍、射精障碍、性功能异常、疲劳、皮肤变色等。

体重的变化

在成人和儿童患者的短期对照试验和长期非对照研究中观察到体重增加[见]警告和注意事项，不良反应,特定人群使用]。

心电图参数的变化

成人安慰剂对照试验的组间比较显示，利培酮和安慰剂从基线的平均变化在统计学上没有显著差异心电图参数，包括QT、QTc和PR间期，以及心率。当所有的利培酮^®剂量来自几个适应症的随机对照试验，与安慰剂患者的平均心率每分钟增加1次相比，没有变化。在短期精神分裂症试验中，与安慰剂(每分钟4-6次)相比，更高剂量的利培酮(8-16毫克/天)与更高的平均心率增加相关。在成人急性躁狂症安慰剂对照试验中，平均心率有小幅下降，所有治疗组相似。

在两项针对患有自闭症的儿童和青少年(5 -16岁)的安慰剂对照试验中，利培酮的平均心率变化是每分钟增加8.4次^®安慰剂组每分钟6.5次。其他心电图无明显改变。

在一项针对儿童和青少年(10 - 17岁)的安慰剂对照急性躁狂试验中，除了利培酮的作用外，心电图参数没有显著变化^®瞬间增加脉冲心率(< 6次/分钟)。在两项青少年(13 - 17岁)的精神分裂症对照试验中，随着时间的推移，治疗组之间或治疗组内的心电图参数(包括校正的QT间期)没有临床意义的变化。

上市后经验

下列不良反应在利培酮批准后使用期间被确认。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。这些不良反应包括:脱发过敏反应;血管性水肿，心房纤颤，心肺逮捕、紧张症,糖尿病酮症酸中毒对于血糖受损的患者新陈代谢，味觉障碍，低血糖症，体温过低，肠梗阻,不合适抗利尿激素分泌,肠梗阻，黄疸躁狂,胰腺炎，垂体腺瘤，性早熟，肺栓塞QT延长;睡眠呼吸暂停并发症状梦游病，史蒂文斯—约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解（sj突然死亡;血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜尿潴留，以及水中毒。

上市后锥体外系症状个案(肌张力障碍同时服用哌甲酯和利培酮的患者在剂量增加或减少、开始或停止使用其中一种或两种药物时，均有运动障碍的报道。

药物的相互作用

Pharmacokinetic-Related交互

利培酮的剂量^®当与CYP2D6酶抑制剂(如氟西汀和帕罗西汀)和酶诱导剂(如卡马西平)合用时，应进行调整[见表18和剂量和给药方法]。利培酮不建议调整剂量^®当与雷尼替丁，西咪替丁，阿米替林,或红霉素[见表18]。

表18。共给药对健康受试者或精神分裂症患者暴露于活性片段(利培酮+ 9-羟基利培酮)的影响综述

Coadministered药物	剂量时间表		对活性部分(利培酮+ 9-羟基利培酮)的影响(比例*)		利培酮剂量推荐
	Coadministered药物	利培酮	AUC	Cmax
酶(CYP2D6)抑制剂
氟西汀	20毫克/天	2或3毫克，每日两次	1.4	1.5	评估剂量。不超过8毫克/天
帕罗西汀	10毫克/天	4毫克/天	1.3	-	评估剂量。不超过8毫克/天
	20毫克/天	4毫克/天	1.6	-
	40毫克/天	4毫克/天	1.8	-
酶(CYP3A/ PgP诱导剂)诱导剂
卡马西平	573±168毫克/天	3毫克，每日2次	0.51	0.55	向上滴定剂量。不要超过病人通常剂量的两倍
CYP3A酶抑制剂
雷尼替丁	150毫克，每日两次	1 mg单剂	1.2	1.4	不需要调整剂量
西咪替丁	400毫克，每日两次	1 mg单剂	1.1	1.3	不需要调整剂量
红霉素	每日四次，每次500毫克	1 mg单剂	1.1	0.94	不需要调整剂量
其他药物
阿米替林	50毫克，每日两次	3毫克，每日2次	1.2	1.1	不需要调整剂量
*相对于引用更改

利培酮对其他药物的影响

锂

反复口服利培酮^®(3mg，每日两次)不影响暴露量(AUC)或峰值血浆浓度(Cmax)锂(n = 13)。不建议调整锂的剂量。

丙戊酸钠

反复口服利培酮^®与安慰剂(n=21)相比，(每日4 mg一次)不影响丙戊酸钠的剂量前或平均血浆浓度和暴露量(AUC) (1000 mg/天，分三次剂量)。然而，服用利培酮后丙戊酸钠的峰值血浆浓度(Cmax)增加了20%^®。不建议调整丙戊酸的剂量。

地高辛

利培酮^®(0.25 mg，每日两次)对地高辛的药代动力学没有显示出临床相关的影响。不建议调整地高辛的剂量。

Pharmacodynamic-Related交互

集中作用毒品和酒精

考虑到利培酮对中枢神经系统的主要作用，使用利培酮时应谨慎^®与其他中枢作用药物和酒精一起服用。

有降压作用的药物

利培酮有诱导低血压的潜力^®可以提高降血压药其他具有这种潜力的治疗剂的作用。

左旋多巴和多巴胺激动剂

利培酮^®可拮抗左旋多巴和多巴胺受体激动剂。

哌醋甲酯

与哌甲酯同时使用，当任何一种药物的剂量发生变化时，可能会增加锥体外系症状的风险(每股收益）.监测伴随使用利培酮的EPS症状^®还有哌甲酯[见不良反应]。

氯氮平

氯氮平与利培酮的长期服用^®可能降低利培酮的清除率。

药物滥用和依赖

控制物质

利培酮^®(利培酮)不是受管制的物质。

滥用

利培酮^®尚未在动物或人类身上系统地研究其滥用的可能性。虽然临床试验没有显示任何寻求药物行为的倾向，但这些观察结果不是系统的，并且不可能根据这一有限的经验预测中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，应仔细评估患者的药物滥用史，并密切观察此类患者是否有使用利培酮的迹象^®误用或滥用(如产生耐受性、剂量增加、寻求药物行为)。

依赖

利培酮^®尚未在动物或人类中系统研究其耐受性或身体依赖性的潜力。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是其中之一心血管(例如,心脏衰竭(如猝死)或感染性疾病(如肺炎)。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。

在四项老年痴呆相关精神病患者的安慰剂对照试验中，有两项研究发现，使用速尿加利培酮治疗的患者死亡率更高^®与接受利培酮治疗的患者相比^®单独或安慰剂加速尿。没有病理机制被确定来解释这一发现，也没有一致的死因模式被观察到。

利培酮^®(利培酮)未被批准用于治疗与痴呆相关的精神病框警告]。

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

脑血管不良反应(如:中风(一过性脑缺血发作)，包括死亡病例(平均年龄85岁;范围73-97)，利培酮在老年痴呆相关精神病患者中的临床试验。在安慰剂对照试验中，接受利培酮治疗的患者脑血管不良事件发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。利培酮^®未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。(见框警告和老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]。

抗精神病药恶性综合征

神经安定药恶性综合征(NMS)是一种潜在的致命症状复合体，已被报道与抗精神病药物有关。NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变，包括精神错乱自主神经不稳定(脉搏或血压不规则)，心动过速如出汗、心律失常等)。其他迹象可能包括升高肌酸磷酸激酶，肌红蛋白尿(横纹肌溶解)，和急性肾衰竭。

如果怀疑有NMS，立即停用利培酮^®并提供有症状的治疗和监控。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍，一种由潜在不可逆的，非自愿的服用抗精神病药物的患者可能出现运动障碍。虽然患病率该综合征在老年人，特别是老年妇女中发病率最高，因此无法预测哪些患者会患上该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性随着治疗时间和累积剂量的增加而增加。即使是低剂量的治疗，也会在相对较短的治疗期后出现症状。它也可能在停止治疗后发生。

如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，可能掩盖了潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，利培酮^®应以最可能减少迟发性运动障碍发生的方式开处方。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给以下患者:(1)患有a慢性疾病这是已知的对抗精神病药物有反应的，并且(2)对于他们来说，没有其他的，同样有效的，但潜在危害更小的治疗方法。对于需要慢性治疗的患者，应使用最低剂量和最短治疗时间，以产生满意的临床反应。定期重新评估是否需要继续治疗。

如果服用利培酮的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状^®，应考虑停药。然而，一些患者可能需要利培酮治疗^®尽管存在这种综合症。

代谢变化

非典型抗精神病药物与可能增加心脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

高血糖和糖尿病，在某些情况下，极端和与酮症酸中毒或hyperosmolar包括利培酮在内的非典型抗精神病药物治疗的患者中有昏迷或死亡的报道^®。非典型抗精神病药物使用与葡萄糖异常之间关系的评估因可能增加的背景风险而变得复杂糖尿病精神分裂症患者的糖尿病与普通人群中糖尿病发病率的增加。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗后出现的高血糖相关不良事件的风险增加。在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，高血糖相关不良事件的精确风险估计尚无。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物，包括利培酮^®应定期监测血糖控制是否恶化。有糖尿病危险因素的患者(例如:肥胖(如有糖尿病家族史)，开始使用非典型抗精神病药物，包括利培酮^®，应该接受空腹血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者，包括利培酮^®应监测是否有高血糖症状，包括烦渴多尿症多食症和虚弱。非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗期间出现高血糖症状的患者^®应该进行空腹血糖测试。在某些情况下，当非典型抗精神病药，包括利培酮，高血糖已经解决^®，已停产;然而，一些患者在停用利培酮后仍需继续抗糖尿病治疗^®。

表2列出了三项双盲、安慰剂对照的精神分裂症研究和四项双盲、安慰剂对照的双相单药治疗研究的汇总数据。

表2。在精神分裂症或双相躁狂症成人受试者中进行的7项安慰剂对照、3- 8周、固定或灵活剂量研究中随机葡萄糖的变化

	利培酮®
	安慰剂	1 - 8毫克/天	分裂到8 - 16个毫克/天>
血清葡萄糖	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 555	n = 748	n = 164
	-1.4	0.8	0.6
血清葡萄糖 (< 140mg /dL至≥200mg/dL)	移位患者比例年代
	0.6% (3/525)	0.4% (3/702)	0% (0/158)

在长期的对照和非对照研究中，利培酮^®与第24周(n=151)和第48周(n=50)葡萄糖平均变化+2.8 mg/dL相关。

表3列出了在患有精神分裂症(13-17岁)、双相躁狂症(10-17岁)或自闭症(5 -17岁)的儿童和青少年中进行的为期3- 6周的安慰剂对照研究的数据。

表3。在患有精神分裂症(13-17岁)、双相躁狂(10-17岁)或自闭症(5 -17岁)的儿童和青少年中进行的三项安慰剂对照、3- 6周固定剂量研究中空腹血糖的变化

		利培酮®
	安慰剂	0.5 6毫克/天
血清葡萄糖	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 76	n = 135
	-1.3	2.6
血清葡萄糖 (< 100mg /dL至≥126mg /dL)	轮班患者比例
	0% (0/64)	0.8% (1/120)

在长期、非受控、开放标签扩展的儿科研究中，利培酮^®与第24周空腹血糖+5.2 mg/dL的平均变化相关(n=119)。

血脂异常

在非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂的不良改变。

表4列出了7项安慰剂对照、3- 8周、固定或灵活剂量的研究，研究对象是患有精神分裂症或双相躁狂的成人受试者。

表4。在精神分裂症或双相狂躁症成人受试者中进行的7项安慰剂对照、3至8周、固定或灵活剂量研究中随机脂质的变化

		利培酮®
	安慰剂	1 - 8毫克/天	分裂到8 - 16个毫克/天>
胆固醇	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 559	n = 742	n = 156
从基线更改	0.6	6.9	1.8
甘油三酸酯	n = 183	n = 307	n = 123
从基线更改	-17.4	-4.9	-8.3
	轮班患者比例
胆固醇 (< 200mg /dL ~≥240mg /dL)	2.7% (10/368)	4.3% (22/516)	6.3% (6/96)
甘油三酸酯 (< 500mg /dL ~≥500mg /dL)	1.1% (2/180)	2.7% (8/301)	2.5% (3/121)

在长期的对照和非对照研究中，利培酮^®与(a)第24周非空腹胆固醇+4.4 mg/dL (n=231)和第48周+5.5 mg/dL (n=86)的平均变化相关;(b)非空腹甘油三酯在第24周为+19.9 mg/dL (n=52)。

表5列出了3项安慰剂对照、3- 6周固定剂量研究的汇总数据，研究对象是患有精神分裂症(13-17岁)、双相躁狂(10-17岁)或自闭症(5-17岁)的儿童和青少年。

表5所示。在患有精神分裂症(13-17岁)、双相躁狂(10-17岁)或自闭症(5 -17岁)的儿童和青少年中进行的三项安慰剂对照、3- 6周固定剂量研究中空腹血脂的变化

		利培酮®
	安慰剂	0.5 6毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
胆固醇 从基线更改	n = 74 0.3	n = 133 -0.3
低密度脂蛋白 从基线更改	n = 22 3.7	n = 22 0.5
高密度脂蛋白 从基线更改	n = 22 1.6	n = 22 -1.9
甘油三酸酯 从基线更改	n = 77 -9.0	n = 138 -2.6
	轮班患者比例
胆固醇 (<170 mg/dL至≥200 mg/dL)	2.4% (1/42)	3.8% (3/80)
低密度脂蛋白 (<110 mg/dL至≥130 mg/dL)	0% (0/16)	0% (0/16)
高密度脂蛋白 (≥40mg /dL至< 40mg /dL)	0% (0/19)	10% (2/20)
甘油三酸酯 (< 150mg /dL ~≥200mg /dL)	1.5% (1/65)	7.1% (8/113)

在长期、非受控、开放标签扩展的儿科研究中，利培酮^®与(a)第24周空腹胆固醇+2.1 mg/dL的平均变化相关(n=114);(b)第24周空腹LDL为-0.2 mg/dL (n=103);(c)第24周空腹HDL为+0.4 mg/dL (n=103);(d)第24周空腹甘油三酯+6.8 mg/dL (n=120)。

体重增加

非典型抗精神病药物的使用导致体重增加。建议临床监测体重。

表6列出了在精神分裂症或双相躁狂症成人受试者中进行的7项安慰剂对照、3- 8周、固定或灵活剂量研究中体重的平均变化和达到体重增加7%或更高标准的受试者比例。

表6所示。在精神分裂症或双相躁狂症成人受试者中进行的7项安慰剂对照、3- 8周、固定或灵活剂量研究中，体重(kg)的平均变化和体重增加≥7%的受试者比例

		利培酮®
	安慰剂 (n = 597)	1 - 8毫克/天 (n = 769)	分裂到8 - 16个毫克/天> (n = 158)
体重(公斤) 从基线更改	-0.3	0.7	2.2
体重增加 较基线增加≥7%	2.9%	8.7%	20.9%

在长期的对照和非对照研究中，利培酮^®与24周体重平均变化+4.3 kg (n=395)和48周体重平均变化+5.3 kg (n=203)相关。

表7列出了在患有精神分裂症(13-17岁)、双相狂躁(10-17岁)、自闭症(5-17岁)或其他精神疾病(5-17岁)的儿童和青少年中进行的9项安慰剂对照、3- 8周、固定剂量研究中体重平均变化和符合体重增加≥7%标准的受试者比例的数据。

表7所示。在患有精神分裂症(13-17岁)、双相躁狂(10-17岁)、自闭症(5-17岁)或其他精神疾病(5-17岁)的儿童和青少年中进行的9项安慰剂对照、3- 8周、固定剂量研究中体重(kg)的平均变化和体重增加≥7%的受试者比例

	安慰剂 (n = 375)	利培酮® 0.5 6毫克/天 (n = 448)
体重(公斤) 从基线更改	0.6	2.0
体重增加 较基线增加≥7%	6.9%	32.6%

在长期、非受控、开放标签扩展的儿科研究中，利培酮^®与24周体重平均变化+5.5 kg (n=748)和48周体重平均变化+8.0 kg (n=242)相关。

在一项针对青少年精神分裂症患者的长期、开放标签扩展研究中，体重增加被报道为14%的患者在治疗后出现的不良事件。在103例青少年精神分裂症患者中，服用利培酮8个月后平均增加9.0 kg^®治疗。这一增长主要发生在前6个月。基线和8个月的平均百分位数分别为体重56和72，身高55和58，身体质量指数51和71。

在长期的开放标签试验(自闭症或其他精神疾病患者的研究)中，服用利培酮12个月后，体重平均增加7.5公斤^®根据疾病控制和预防中心的标准数据，治疗后的体重增加高于预期的正常体重增加(根据年龄调整，每年约为3至3.5公斤)。这种增加主要发生在服用利培酮的前6个月内^®。基线和12个月的平均百分位数分别是体重49和60，身高48和53，身体质量指数50和62。

在一项为期3周的安慰剂对照试验中，在患有急性躁狂或双相I型混合发作的儿童和青少年患者中，服用利培酮的体重增加更高^®但与剂量无关(利培酮组为1.90 kg)^®0.5-2.5 mg组，利培酮1.44 kg^®3-6 mg组，0.65 kg安慰剂组)。与基线相比，体重指数的平均变化也有类似的趋势。

当使用利培酮治疗儿科患者时^®对于任何迹象，体重增加应该与正常生长的预期进行评估。

高泌乳素血症

和其他对抗多巴胺D的药物一样₂受体,利培酮^®提高催乳素水平，并在慢性用药期间持续升高。利培酮^®与其他抗精神病药物相比催乳素升高水平更高。

高催乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳漏、闭经、男性乳房发育和阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期高催乳素血症伴性腺功能减退可导致男女受试者骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌依赖催乳素在体外这是一个潜在的重要因素，如果这些药物的处方被考虑用于先前发现的乳腺癌患者。在小鼠和大鼠进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤(乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤)的增加[见]临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

直立性低血压

利培酮^®可能会引起直立性低血压伴有头晕、心动过速和部分患者晕厥，特别是在初始剂量滴定期，可能反映其α -肾上腺素能拮抗特性。使用利培酮0.2%(6/2607)的患者报告晕厥^®在成人精神分裂症的2期和3期研究中，该药物治疗了患者。正常成人的初始剂量限制在总2mg(每日1次或1mg每日2次)，老年人和肾或肝损害患者的初始剂量限制在0.5 mg每日2次，可将直立性低血压和晕厥的风险降至最低剂量和给药方法]。

对于有此顾虑的患者，应考虑监测直立生命体征。如果出现低血压，应考虑减少剂量。利培酮^®对于已知的心血管病(历史心肌梗死或缺血、心力衰竭或传导异常)，脑血管疾病的条件使患者出现低血压，如脱水和血容量减少，以及老年人和肾或肝损害患者。如果出现低血压，应考虑监测体位生命体征。同时使用利培酮可观察到临床上明显的低血压^®和抗高血压药物治疗。

瀑布

嗜睡,体位性低血压使用包括利培酮在内的抗精神病药物可引起运动和感觉不稳定^®，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于患者，特别是老年人，患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物，在开始抗精神病药物治疗时评估跌倒的风险，并对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

课堂效果

在临床试验和/或上市后的经验，事件白血球减少症据报道，中性粒细胞减少症与抗精神病药物(包括利培酮)暂时相关^®。粒细胞缺乏症也有报道。

可能导致白细胞减少/中性粒细胞减少的危险因素包括预先存在的低白细胞计数(白细胞)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。有临床显著的低白细胞史或药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者应进行相应的检查全血计数（加拿大广播公司)在治疗和停止使用利培酮的最初几个月经常监测^®在没有其他致病因素的情况下，应在临床白细胞显著下降的第一个迹象时考虑。

有临床显著中性粒细胞减少症的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者(绝对中性粒细胞计数< 1000 /毫米^3.)应该停止使用利培酮^®并跟踪他们的白细胞直到恢复。

潜在的认知和运动障碍

嗜睡是与利培酮相关的常见不良反应^®治疗，尤指通过直接询问病人而确定的治疗。这种不良反应与剂量有关，在一项使用检查表检测不良事件的研究中，41%的高剂量患者(利培酮)服用了利培酮^®16毫克/天)报告嗜睡，而安慰剂患者的比例为16%。直接询问对发现不良事件比自发报告更敏感，其中8%的利培酮^®16毫克/天的患者和1%的安慰剂患者报告嗜睡为不良反应。自利培酮^®有可能损害判断，思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定利培酮^®治疗不会对他们产生不利影响。

癫痫发作

在成人精神分裂症患者的上市前测试中，有0.3%(9/2607)的利培酮患者发生癫痫发作^®-接受治疗的患者，2例与低钠血症。利培酮^®有癫痫发作史的患者慎用。

吞咽困难

食管运动障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默氏痴呆症患者发病和死亡的常见原因。利培酮^®对于有吸入性肺炎风险的患者，应谨慎使用其他抗精神病药物。(见框警告和老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]。

阴茎异常勃起

阴茎异常勃起已在上市后监测期间报告。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

体温调节

体温调节的中断被归因于抗精神病药物。这两个高热和体温过低与口服利培酮有关的报道^®使用。对于将暴露在极端温度下的患者，建议谨慎用药。

苯丙酮尿症患者

告知患者利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿斯巴甜。每4毫克利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含苯丙氨酸0.84 mg;每3毫克利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含苯丙氨酸0.63 mg;每2毫克利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含苯丙氨酸0.42 mg;每1毫克利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含苯丙氨酸0.28 mg;每份0.5毫克利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片含苯丙氨酸0.14毫克。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

小鼠和大鼠分别以0.63、2.5和10 mg/kg的剂量在日粮中给予利培酮18个月和25个月。这些剂量大约相当于16毫克/天MRHD的0.2、0.75和3倍(小鼠)和0.4、1.5和6倍(大鼠)，以mg/m为基础²体表面积。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。在统计学上有显著的增长脑下垂体腺瘤，内分泌胰腺腺瘤，和乳腺腺癌。下表总结了每毫克/米人体剂量的倍数²(mg/kg)为肿瘤发生的基础。

			人体最大剂量倍数(mg/m)2(毫克/公斤)
肿瘤类型	物种	性	最低效果等级	最高无效等级
垂体腺瘤	鼠标	女	0.75 (9.4)	0.2 (2.4)
内分泌胰腺腺瘤	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)
乳腺腺癌	鼠标	女	0.2 (2.4)	没有一个
	老鼠	女	0.4 (2.4)	没有一个
	老鼠	男性	6.0 (37.5)	1.5 (9.4)
乳腺肿瘤，总数	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)

抗精神病药物已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在利培酮致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，利培酮使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高了5-6倍。乳房的增加，垂体在啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后发现胰腺内分泌肿瘤，被认为是催乳素介导的。在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项]。

诱变

没有证据表明利培酮有致突变或致裂的潜力在体外艾姆斯基因突变的测试，老鼠淋巴瘤大鼠肝细胞dna修复试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验在活的有机体内小鼠口腔微核试验与性别相关隐性致命的测试果蝇。

生育能力受损

在大鼠生殖研究中，口服利培酮(0.16 - 5mg /kg)在剂量为MRHD (16mg /天)的0.1 - 3倍(mg/m)时，会损害交配，但不会影响生育能力²体表面积。这种影响似乎只出现在女性身上，因为在男性生育能力的研究中没有注意到受损的交配行为。在一项对Beagle犬进行的亚慢性研究中，利培酮以0.31至5 mg/kg的剂量口服，精子的运动性剂量为MRHD的0.6 ~ 10倍(mg/m)，浓度降低²体表面积。血清中也有剂量相关的降低睾酮剂量是一样的。血清睾酮和精子参数部分恢复，但停止治疗后仍下降。在大鼠和狗身上都无法确定无效应剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测暴露于非典型抗精神病药物(包括利培酮)的妇女的妊娠结局^®在怀孕期间。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388或在线联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处来登记患者http://womensmentalhealth.org/clinical-andresearch-programs/pregnancyregistry/。

风险概述

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿有锥体外系和/或戒断症状交货后(见临床考虑）.总体而言，已发表的有关孕妇使用利培酮的流行病学研究的现有数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据）.未治疗的精神分裂症或精神分裂症对母亲有风险双相I型障碍以及服用抗精神病药物，包括利培酮^®，在怀孕期间(见临床考虑）.

口服利培酮对妊娠小鼠造成腭裂剂量为人体最大推荐剂量(MRHD)的3至4倍，以mg/m为基础观察到母体毒性为4倍²体表面积。利培酮则不然产生畸形的给大鼠或家兔的剂量是MRHD的6倍(以毫克/米为单位)²体表面积。以1.5倍MRHD (mg/m)剂量口服利培酮后，妊娠大鼠死产增加，出生体重下降²体表面积。当剂量为MRHD的0.6倍时，大鼠后代的学习能力受损，剂量为MRHD的0.1至3倍(mg/m)时，后代死亡率增加²体表面积。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

未治疗的精神分裂症或双相I型障碍对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相I型精神障碍与不良反应增加有关围产期结果，包括早产。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。

胎儿/新生儿不良反应

锥体外系和/或戒断症状包括躁动高渗性，张力减退，地震暴露于抗精神病药物(包括利培酮)的新生儿出现嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍的报道^®在怀孕的第三个月。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

数据

人类的数据

从观察性研究、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告中发表的数据均未报告抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个未来的观察性研究包括6名接受利培酮治疗的妇女显示利培酮的胎盘通道。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。在1566名妊娠前三个月接触利培酮的妇女的亚组中，主要出生缺陷(RR=1.26, 95% CI 1.02-1.56)和心脏畸形(RR=1.26, 95% CI 0.88-1.81)的风险略有增加;然而，没有作用机制来解释这种差异畸形利率。

动物的数据

妊娠小鼠器官发生期口服利培酮引起唇裂口感10毫克/公斤/天，是16毫克/天的MRHD的3倍²体表面积:母体毒性发生在MRHD的4倍。大鼠口服0.6 ~ 10mg /kg/天，家兔口服0.3 ~ 5mg /kg/天，利培酮无致畸性，以mg/m计算，其MRHD高达16 mg/kg/天利培酮的6倍²体表面积。妊娠期间口服剂量为1 mg/kg/天(MRHD的0.6倍)的大鼠后代的学习能力受损，妊娠期间口服剂量为1和2 mg/kg/天(MRHD的0.6和1.2倍)的大鼠后代的胎儿大脑神经元细胞死亡增加²体表面积;后代的产后发育和生长也被推迟。

妊娠期给药剂量为0.16 ~ 5 mg/kg/day，是16 mg/day MRHD(以mg/m计)的0.1 ~ 3倍，在哺乳期前4天，大鼠子代死亡率增加²体表面积。目前尚不清楚这些死亡是由于对胎儿或幼崽的直接影响还是对水坝的影响;没有效果的剂量无法确定。死产率在2.5 mg/kg或1.5倍MRHD(基于mg/m)时增加²体表面积。

在一项大鼠交叉饲养研究中，药物治疗的怀孕大鼠后代的存活后代数量减少，死胎数量增加，出生体重减少。此外，无论是否交叉饲养，给药怀孕大鼠的后代在第1天死亡的数量都有所增加。利培酮似乎也损害了母性行为，在母性出生的对照母鼠中，由药物处理母鼠饲养的后代体重增加和存活率(从哺乳期第1天到第4天)降低。所有这些影响都发生在5mg /kg，这是基于mg/m的MRHD的3倍²研究中测试的唯一剂量。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的有限数据报道，人母乳中存在利培酮及其代谢物9-羟基利培酮，婴儿的相对剂量在母体体重调整剂量的2.3%至4.7%之间。有镇静剂的报道，未能茁壮成长暴露于利培酮的母乳喂养婴儿的神经质和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)(见临床考虑）.目前还没有关于利培酮对牛奶产量影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对利培酮的临床需要一并考虑^®以及利培酮对母乳喂养儿童的潜在不良影响^®或者来自母亲的潜在疾病。

临床考虑

婴儿暴露于利培酮^®通过母乳喂养，应监测是否有过量镇静、发育不全、神经紧张和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于利培酮(D₂受体拮抗剂)，用利培酮治疗^®可能导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆降低[见?警告和注意事项]。

儿童使用

批准的儿科适应症

精神分裂症

利培酮的有效性和安全性^®在两个短期(分别为6周和8周)双盲对照试验中，对417名13至17岁的青少年进行了精神分裂症治疗迹象，不良反应,临床研究]。额外的安全性和有效性信息也在一个长期(6个月)开放标签中进行了评估扩展研究了284名青少年精神分裂症患者。

利培酮的安全性和有效性^®13岁以下儿童是否患有精神分裂症尚未确定。

双相I型障碍

利培酮的有效性和安全性^®在短期内治疗急性躁狂在一项为期3周的双盲、安慰剂对照试验中，169名10至17岁的儿童和青少年患者出现了与双相I型障碍相关的或混合性发作迹象，不良反应,临床研究]。

利培酮的安全性和有效性^®对于10岁以下的儿童双相情感障碍尚未建立。

自闭症

利培酮的有效性和安全性^®在两项为期8周的双盲、安慰剂对照试验中，156名5至16岁的儿童和青少年患者接受了与自闭症相关的易怒治疗[见]迹象，不良反应和临床研究]。在一项针对自闭症患者的长期研究中，或在1200多名患有自闭症、精神分裂症或双相狂躁症以外的精神疾病的儿童患者中进行的短期和长期研究中，也评估了额外的安全性信息，这些儿童患者的年龄和体重相似，接受了相似剂量的利培酮^®作为治疗与自闭症相关的易怒的患者。

第三项研究是一项为期6周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究，以评估低于推荐剂量的利培酮对5至17岁患有自闭症及相关易怒和相关行为症状的受试者的疗效和安全性。利培酮有两种基于体重的固定剂量(高剂量和低剂量)。体重20 ~ 45 kg的患者高剂量为1.25 mg /天，体重≥45 kg的患者高剂量为1.75 mg /天。体重20 ~ 45 kg的患者低剂量为0.125 mg /天，体重≥45 kg的患者低剂量为0.175 mg /天。本研究证实了高剂量利培酮的疗效，但未证实低剂量利培酮的疗效。

儿科患者的不良反应

迟发性运动障碍

在1885年的临床试验中，儿童和青少年使用利培酮治疗^®据报道，2例(0.1%)患者有迟发性运动障碍，停服利培酮后消退^®治疗方法[参见警告和注意事项]。

体重增加

儿童和青少年在使用利培酮治疗期间体重增加^®。建议在治疗期间对体重进行临床监测。

数据来自短期安慰剂对照试验和长期非对照研究，研究对象为患有精神分裂症、双相情感障碍、自闭症或其他精神疾病的儿童患者(5至17岁)。在短期试验中(3 - 8周)，利培酮的平均体重增加^®安慰剂组的患者为0.6公斤，而安慰剂组的患者为2公斤。在这些试验中，大约33%的利培酮^®对照组体重增加≥7%，而安慰剂组体重增加7%。在长期的、无控制的、开放标签的儿科研究中，24周时平均体重增加5.5 kg, 48周时平均体重增加8 kg警告和注意事项和不良反应]。

嗜眠症

在自闭症患儿的安慰剂对照临床试验中经常观察到嗜睡。大多数病例的严重程度为轻度或中度。这些事件通常早发，高峰发生在治疗的前两周，是短暂的，中位持续时间为16天。嗜睡是儿童和青少年双相情感障碍以及青少年精神分裂症临床试验中最常见的不良反应。正如在自闭症障碍试验中所看到的那样，这些不良反应通常是早期发作，持续时间短暂不良反应]。持续嗜睡的患者可以从给药方案的改变中获益剂量和给药方法]。

高泌乳素血症

利培酮^®已被证明可以提高儿童和青少年以及成人的催乳素水平警告和注意事项]。在双盲、安慰剂对照研究中，患有自闭症或精神障碍(除自闭症、精神分裂症或双相躁狂症外)的儿童和青少年(5至17岁)，持续时间长达8周，49%的患者接受了利培酮^®与2%接受安慰剂的患者相比，泌乳素水平升高。同样，在双相情感障碍儿童和青少年(10至17岁)或精神分裂症青少年(13至17岁)的安慰剂对照试验中，82-87%的患者接受了利培酮^®与服用安慰剂的3-7%的患者相比，泌乳素水平升高。增加是剂量依赖性的，在不同适应症中，女性的增加通常大于男性。

在1885名儿童和青少年的临床试验中，有0.8%的利培酮患者出现溢乳^®利培酮治疗的男性乳房畸形发生率为2.3%^®对待病人。

生长和性成熟

利培酮的长期效果^®关于儿童和青少年的生长和性成熟尚未得到充分的评价。

幼年动物研究

幼犬从10周至50周龄口服利培酮(相当于50周龄)童年在人类中，剂量为0.31、1.25或5毫克/公斤/天，是儿童MRHD(6毫克/天)的1.2、3.4和13.5倍(基于毫克/米)²体表面积。0.31 mg/kg/day无效应剂量使骨长和密度降低;该剂量产生的利培酮及其活性代谢物帕利培酮(9-羟基利培酮)的血浆AUC与接受6mg /天MRHD的儿童和青少年相似。此外，在所有剂量下，雄性和雌性的性成熟都延迟了。在12周的无药恢复期后，上述效果在女性中显示出很少或没有可逆性。

从12天到50天(相当于人类的婴儿期到青春期)口服利培酮的幼年大鼠表现出学习和记忆能力受损(仅在雌性中可逆)，无效应剂量为0.63 mg/kg/天，是儿童MRHD (6 mg/m)的0.5倍²体表面积。这个剂量产生的利培酮加帕利培酮的血浆AUC大约是MRHD中观察到的人类暴露量的一半。在最高测试剂量为1.25 mg/kg/天(MRHD的1倍)时，对神经行为或生殖发育没有其他一致的影响，利培酮加帕利培酮产生的血浆AUC约为儿童MRHD为6 mg/天时在人类中观察到的AUC的三分之二。

老年使用

利培酮的临床研究^®在精神分裂症的治疗中，没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，对于老年患者，建议使用较低的起始剂量，这反映了老年患者的药代动力学清除率降低，以及肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率临床药理学和剂量和给药方法]。虽然老年患者更容易出现直立性低血压，但通过将初始剂量限制在0.5 mg，每天两次，然后仔细滴定，可以将其风险降到最低[见]警告和注意事项]。对于有此顾虑的患者，应考虑监测直立生命体征。

该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的[见]剂量和给药方法]。

肾功能损害

在中度至重度(Clcr 59至15 mL/min)肾病患者中，利培酮及其活性代谢物的清除率总和与年轻健康受试者相比下降了60%。利培酮^®肾病患者应减少剂量[见]剂量和给药方法]。

肝损伤

利培酮的药代动力学肝脏疾病与年轻健康受试者相比，血浆中利培酮的平均游离分数增加了约35%，因为两者的浓度都降低了白蛋白和α₁酸糖蛋白。利培酮^®肝病患者应减少剂量[见]剂量和给药方法]。

帕金森氏症或路易体痴呆患者

患有帕金森病或路易体痴呆的患者对利培酮的敏感性会增加^®。表现包括精神错乱、昏倒、体位不稳伴频繁跌倒、锥体外系症状和符合抗精神病药恶性综合征的临床特征。

过量

人类经验

上市前的经验包括8例急性利培酮报告^®过量服用，估计剂量从20毫克到300毫克不等，没有死亡。一般来说，报告的体征和症状是由夸大药物已知药理作用引起的，即嗜睡和镇静、心动过速和低血压以及锥体外系症状。其中一个病例，估计过量服用240毫克，与低钠血症有关，低钾血QT延长，QRS宽。另一个病例，涉及估计过量36毫克，与a癫痫发作。

上市后的经验包括急性利培酮的报告^®过量，估计剂量高达360毫克。一般来说，最常报道的体征和症状是由夸大药物已知药理作用引起的，即嗜睡、镇静、心动过速、低血压和锥体外系症状。自利培酮上市以来报告的其他不良反应与利培酮有关^®过量服用包括QT间期延长和惊厥。据报道，尖头畸形与利培酮联合用药过量有关^®和帕罗西汀。

过量用药的处理

获取有关利培酮管理的最新信息^®过量服用，请联系经过认证的中毒控制中心(1-800-222-1222或www.poison.org)。提供支持性护理包括密切的医疗监督和监测。治疗应包括处理任何药物过量的一般措施。考虑多种药物过量的可能性。确保有足够的气道;氧化,通风。监测心律和生命体征。使用支持性和对症治疗措施。没有具体的解药对利培酮^®。

禁忌症

利培酮^®对于已知对利培酮或帕利培酮过敏的患者，或对利培酮中的任何赋形剂过敏的患者禁用本品^®配方。超敏反应，包括过敏性反应和血管性水肿，在利培酮和帕利培酮治疗的患者中都有报道。帕利培酮是利培酮的代谢物。

临床药理学

作用机制

利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。该药物对精神分裂症的治疗活性可能是通过多巴胺2型(D₂),5 -羟色胺2型(5HT)₂受体拮抗。利培酮的临床效果来自于利培酮及其主要代谢物9-羟基利培酮(帕利培酮)的联合浓度[见]药物动力学]。对受体的拮抗作用₂和5 ht₂也许可以解释利培酮的其他一些作用[见作用机制]。

药效学

利培酮是一种单胺类药物拮抗剂高亲和力2型血清素(5HT)的Ki值为0.12 ~ 7.3 nM₂多巴胺2型(D₂),α₁和α₂肾上腺素，H₁内受体。利培酮对血清素5HT具有低至中等的亲和力(Ki值为47 ~ 253 nM)_{1 c}、5 ht_{1 d}，和5HT₁受体对多巴胺D的亲和力较弱(Ki值为620 ~ 800 nM)₁而氟哌啶醇对sigma位点敏感，且无亲和力(当浓度>10时)⁵M)胆碱能毒蕈碱或β₁和β₂肾上腺素能受体。

药物动力学

吸收

利培酮吸收良好。利培酮的绝对口服生物利用度为70% (CV=25%)。与溶液相比，利培酮片剂的相对口服生物利用度为94% (CV=10%)。

药代动力学研究表明，利培酮^®M-TAB^®口腔崩解片和利培酮^®口服溶液与利培酮具有生物等效性^®平板电脑。

利培酮、其主要代谢物9-羟基利培酮和利培酮加9-羟基利培酮的血浆浓度在每日1至16mg(每日两次，0.5至8mg)的剂量范围内成正比。口服溶液或片剂后，利培酮的平均血药浓度峰值出现在约1小时。9-羟基利培酮的浓度峰值出现在代谢旺盛者约3小时，代谢不良者约17小时。利培酮的稳定浓度在广泛代谢者中可在1天内达到，在代谢不良者中可在约5天内达到稳定浓度。在5-6天内达到9-羟基利培酮的稳态浓度(以广泛代谢物测量)。

食物的影响

食物不影响利培酮的吸收速度和程度。因此,利培酮^®可随餐或不随餐服用。

分布

利培酮分布迅速。分配容积为1-2 L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α结合₁酸性糖蛋白。利培酮的血浆蛋白结合率约为90%，其主要代谢物9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。利培酮和9-羟基利培酮都不会相互取代血浆结合位点。高治疗浓度的磺胺乙嗪(100微克/毫升)、华法林(10微克/毫升)和卡马西平(10微克/毫升)仅引起利培酮(10微克/毫升)和9-羟基利培酮(50微克/毫升)游离部分的轻微增加，其变化的临床意义未知。

消除

新陈代谢

利培酮在肝脏中被广泛代谢。主要的代谢途径是通过酶cyp2d6将利培酮羟基化成9-羟基利培酮。一个次要的代谢途径通过了N脱烷基化作用。主要代谢物9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理活性。因此，药物的临床效果取决于利培酮与9-羟基利培酮的联合浓度。

CYP 2D6，也被称为碎片醌羟化酶，是负责许多抗精神病药物代谢的酶，抗抑郁药抗心律失常药物和其他药物。cyp2d6受遗传影响多态性(大约6%-8%的高加索人，以及非常低比例的亚洲人，很少或没有活性，是“不良代谢者”)，并受到各种底物和一些非底物的抑制，特别是奎尼丁。广泛的CYP 2D6代谢物将利培酮迅速转化为9-羟基利培酮，而较差的CYP 2D6代谢物将利培酮转化得更慢。虽然广泛代谢物的利培酮浓度较低，而9-羟基利培酮浓度较高，但在广泛代谢物和不良代谢物中，单次和多次给药后利培酮和9-羟基利培酮联合使用的药代动力学相似。

排泄

利培酮及其代谢物通过尿液排出，在较小程度上通过粪便排出。一项质量平衡研究表明单次口服1mg¹⁴3名健康男性志愿者给予c -利培酮溶液，1周时放射性总恢复率为84%，其中尿中70%，粪便中14%。

广泛代谢组利培酮的表观半衰期为3小时(CV=30%)，低代谢组利培酮的表观半衰期为20小时(CV=40%)。广泛代谢组9-羟基利培酮的表观半衰期约为21小时(CV=20%)，较差代谢组为30小时(CV=25%)。利培酮和9-羟基利培酮联合用药，在单次和多次给药后，在代谢广泛和代谢差的人群中，药代动力学相似，总体平均消除半衰期约为20小时。

药物相互作用研究

利培酮可能受到两种药物相互作用的影响。首先，cyp2d6抑制剂干扰利培酮向9-羟基利培酮的转化[见]药物的相互作用]。这种情况发生在奎尼丁身上，基本上所有接受者的利培酮药代动力学特征都是典型的代谢不良者。利培酮对接受奎尼丁的患者的治疗益处和不良反应尚未进行评估，但观察到适度数量(n = 70)的代谢不良者给予利培酮^®不要暗示贫代谢者和广泛代谢者之间的重要差异。其次，已知的酶诱导剂(如卡马西平、苯妥英、利福平和苯巴比妥)与利培酮共同给药^®可能导致利培酮和9-羟基利培酮联合血浆浓度降低[见药物的相互作用]。利培酮也有可能干扰cyp2d6代谢的其他药物的代谢。利培酮与酶的相对弱的结合表明这是不可能的药物的相互作用]。

在体外研究表明利培酮是一种较弱的cyp2d6抑制剂。因此,利培酮^®预计不会实质性地抑制通过这种酶途径代谢的药物的清除。在药物相互作用研究中，利培酮^®对多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学无显著影响，多奈哌齐和加兰他敏由cyp2d6代谢。

在体外研究表明，其他CYP同工酶代谢的药物，包括1A1、1A2、2C9、2C19和3A4，仅是利培酮代谢的弱抑制剂。

特定的人群

肾脏和肝脏损害

(见特定人群使用]。

上了年纪的

在健康的老年受试者中，利培酮和9-羟基利培酮的肾脏清除率均降低，与年轻健康受试者相比，消除半衰期延长。老年患者的剂量应相应调整[见]特定人群使用]。

儿科

在校正体重差异后，利培酮和9-羟基利培酮在儿童中的药代动力学与成人相似。

种族和性别影响

没有进行特定的药代动力学研究来调查种族和性别的影响，但人群药代动力学分析没有发现性别(无论是否校正体重)或种族在利培酮处置方面的重要差异。

临床研究

精神分裂症

成年人

短期疗效

利培酮的疗效^®精神分裂症的治疗是在四个短期(4- 8周)精神病住院患者的对照试验中建立的需求侧管理精神分裂症的iii - r标准。

在这些研究中使用了几种工具来评估精神症状和体征，其中包括简短精神病学评定量表(BPRS)，这是一种多项目的一般精神病理学清单，传统上用于评估精神分裂症药物治疗的效果。BPRS精神病类(概念混乱、幻觉行为、多疑和不寻常的思想内容)被认为是评估活跃精神病性精神分裂症患者的一个特别有用的子集。第二种传统的评估是临床总体印象(CGI)，它反映了一个熟练的观察者对精神分裂症表现的印象，对患者的整体临床状态完全熟悉。此外，采用阳性和阴性症状量表(PANSS)和阴性症状评估量表(SANS)。

试验结果如下:

1. 在一项为期6周的安慰剂对照试验中(n=160)，涉及利培酮的滴定^®剂量高达10mg /天(每日两次)，利培酮^®在BPRS总分和BPRS精神病类上总体优于安慰剂，在SANS上略优于安慰剂。
2. 在一项为期8周的安慰剂对照试验中(n=513)，涉及4个固定剂量的利培酮^®(2mg /天，6mg /天，10mg /天，16mg /天，每日两次)，均为4种利培酮^®两组患者在BPRS总分、BPRS精神病类和CGI严重程度评分上均优于安慰剂组;利培酮排名第三^®在PANSS阴性亚量表上，剂量组总体上优于安慰剂。在所有测量中，6mg剂量组都有最一致的积极反应，并且没有迹象表明更大剂量会增加益处。
3. 在一项为期8周的剂量比较试验中(n=1356)，涉及5个固定剂量的利培酮^®(1mg /天，4mg /天，8mg /天，12mg /天，16mg /天，每日两次)，四个最高的利培酮^®剂量组总体优于1mg利培酮^®剂量组对BPRS总分、BPRS精神病类和CGI严重程度评分的影响。在PANSS阴性亚量表上，没有一个剂量组优于1mg组。4mg剂量组的阳性反应最为一致。
4. 在一项为期4周的安慰剂对照剂量比较试验中(n=246)，涉及2个固定剂量的利培酮^®(4和8毫克/天，每日一次)，两种都是利培酮^®剂量组在几种PANSS指标上总体优于安慰剂，包括反应指标(PANSS总分降低>20%)、PANSS总分和BPRS精神病类(源自PANSS)。8毫克组的结果通常比4毫克组强。

长期疗效

在一项长期试验中，365名成年门诊患者主要见面dsm - iv精神分裂症标准患者和临床稳定服用抗精神病药物至少4周的患者被随机分配到利培酮组^®(2- 8mg /天)或活性比较物，观察1 - 2年复发。接受利培酮治疗的患者^®在这段时间内，与接受活性比较剂的患者相比，复发的时间明显更长。

儿科

利培酮的疗效^®在13-17岁青少年精神分裂症的治疗中，在两个短期(6周和8周)的双盲对照试验中得到证实。所有患者均符合DSM-IV精神分裂症诊断标准，并在入组时经历急性发作。在第一项试验(研究1)中，患者被随机分为三个治疗组之一:利培酮^®1-3 mg/天(n=55，平均模态剂量= 2.6 mg)，利培酮^®4-6毫克/天(n=51，平均模态剂量= 5.3毫克)，或安慰剂(n=54)。在第二项试验(研究#2)中，患者随机接受利培酮治疗^®0.15-0.6 mg/天(n=132，平均模态剂量= 0.5 mg)或利培酮^®1.5-6毫克/天(n=125，平均模态剂量= 4毫克)。在所有病例中，研究药物的起始剂量为0.5 mg/天(除了研究#2中的0.15-0.6 mg/天组，其初始剂量为0.05 mg/天)，并在大约第7天时滴定到目标剂量范围。随后，在第14天将剂量增加到目标剂量范围内的最大耐受剂量。所有研究的主要疗效变量是PANSS总分从基线的平均变化。

研究结果证实了利培酮的有效性^®在1- 6mg /天的所有剂量组中，与安慰剂相比，PANSS总评分显著降低。1-3 mg/天组在主要参数上的疗效与研究#1中的4-6 mg/天组相当，与研究#2中1.5-6 mg/天组的疗效相似。在研究#2中，1.5-6 mg/天组的疗效显著高于0.150.6 mg/天组。高于3毫克/天的剂量没有显示出更大疗效的趋势。

双相躁狂症-单一疗法

成年人

利培酮的疗效^®在两项短期(3周)安慰剂对照试验中，在符合DSM-IV双相I型躁狂症或混合发作标准的患者中建立了治疗急性躁狂或混合发作的疗效。这些试验包括有或没有精神病特征的患者。

在这些试验中，用于评估躁狂症状的主要评定工具是青年躁狂评定量表(YMRS)，这是一个由11个项目组成的临床评定量表，传统上用于评估躁狂症状的程度(易怒、破坏性/攻击性行为、睡眠、情绪升高、言语、活动增加、性兴趣、语言/思维障碍、思想内容、外表和见解)，范围从0(无躁狂特征)到60(最高分)。这些试验的主要结局是YMRS总分与基线相比的变化。试验结果如下:

1. 在一项为期3周的安慰剂对照试验中(n=246)，仅限于躁狂发作的患者，其中涉及利培酮的剂量范围^®1- 6mg /天，每日一次，起始剂量为3mg /天(平均模态剂量为4.1 mg/天)，利培酮^®在降低YMRS总分方面优于安慰剂。
2. 在另一项为期3周的安慰剂对照试验(n=286)中，涉及剂量范围为1- 6mg /天，每天一次，起始剂量为3mg /天(平均模态剂量为5.6 mg/天)，利培酮^®在降低YMRS总分方面优于安慰剂。

儿科

利培酮的疗效^®在一项为期3周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，研究人员证实了儿童或青少年双相I型躁狂症的治疗效果，该试验包括年龄在10至17岁之间的患者，他们经历了躁狂或双相I型的混合发作。患者被随机分为三个治疗组:利培酮^®0.5-2.5 mg/天(n=50，平均模态剂量= 1.9 mg)，利培酮^®3-6 mg/天(n=61，平均模态剂量= 4.7 mg)，或安慰剂(n=58)。在所有病例中，研究用药起始剂量为0.5 mg/天，在第7天滴定至目标剂量范围，并在第10天进一步增加剂量至目标剂量范围内的最大耐受剂量。本研究中用于评估疗效的主要评定工具是YMRS总评分与基线相比的平均变化。

本研究结果证实了利培酮的有效性^®与安慰剂相比，两个剂量组的YMRS总评分显著降低。3-6 mg/天剂量组与0.5-2.5 mg/天剂量组在主要参数上的疗效相当。高于2.5毫克/天的剂量没有显示出更大疗效的趋势。

双相躁狂症-锂或丙戊酸盐辅助治疗

利培酮的疗效^®在一项符合DSMIV双相I型障碍标准的成年患者的对照试验中，证实了联合使用锂或丙戊酸治疗急性躁狂或混合发作。该试验包括有或没有精神病特征，有或没有快速循环病程的患者。

1. 在这项为期3周的安慰剂对照联合试验中，148名接受锂或丙戊酸治疗且躁狂症或混合症状控制不充分的住院或门诊患者随机接受利培酮治疗^®，安慰剂或活性比较剂，与他们的原始治疗相结合。利培酮^®在1- 6mg /天的剂量范围内，每天一次，起始剂量为2mg /天(平均模态剂量为3.8 mg/天)，联合锂或丙戊酸盐(治疗范围分别为0.6 mEq/L至1.4 mEq/L或50 mcg/mL至120 mcg/mL)在降低YMRS总评分方面优于单独锂或丙戊酸盐。
2. 在第二项为期3周的安慰剂对照联合试验中，142名接受锂、丙戊酸或卡马西平治疗且躁狂症或混合性症状控制不充分的住院或门诊患者随机接受利培酮治疗^®或者安慰剂，与他们最初的治疗相结合。利培酮^®，在1- 6mg /天的剂量范围内，每天一次，起始剂量为2mg /天(平均模量3.7 mg/天)，联合锂、丙戊酸盐或卡马西平(治疗范围分别为0.6 mEq/L至1.4 mEq/L锂，50 mcg/mL至125 mcg/mL丙戊酸盐，或4-12 mcg/mL卡马西平)在降低YMRS总评分方面并不优于单独锂、丙戊酸盐或卡马西平。该试验失败的一个可能解释是卡马西平诱导利培酮和9-羟基利培酮的清除，导致利培酮和9-羟基利培酮的亚治疗水平。

与自闭症有关的易怒

短期疗效

利培酮的疗效^®在两项为期8周的安慰剂对照试验中，在符合DSM-IV自闭症标准的儿童和青少年(5至16岁)中建立了与自闭症相关的易怒治疗方法。超过90%的受试者年龄在12岁以下，大多数体重超过20公斤(16-104.3公斤)。采用两种评估量表:异常行为检查表(ABC)和临床总体印象变化量表(CGI-C)来评估疗效。两项试验的主要结果测量是ABC的易怒量表(ABC- i)从基线到终点的变化。ABC-I分量表测量的是情绪和行为症状自闭症包括攻击他人、故意自残、发脾气和情绪快速变化。在其中一项研究中，终点的CGI-C评分是一个共同的主要结局指标。

这些试验的结果如下:

1. 在其中一项为期8周的安慰剂对照试验中，患有自闭症的儿童和青少年(n=101)，年龄在5至16岁之间，每天服用两次安慰剂或利培酮^®0.5-3.5毫克/天，根据体重调整。利培酮^®根据基线体重(分别为< 20 kg和≥20 kg)，从0.25 mg/天或0.5 mg/天开始，并逐渐达到临床反应(平均模量为1.9 mg/天，相当于0.06 mg/kg/天)，与安慰剂相比，ABC-I亚量表和CGI-C量表的评分显着提高。
2. 在另一项为期8周的安慰剂对照试验中，年龄在5至12岁的自闭症儿童(n=55)服用利培酮^®与安慰剂相比，0.02至0.06 mg/kg/天，每天1次或2次，从0.01 mg/kg/天开始，逐渐达到临床反应(平均模态剂量0.05 mg/kg/天，相当于1.4 mg/天)，显著提高了ABC-I亚量表的评分。

第三项试验是一项为期6周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究，以评估低于推荐剂量的利培酮在5至17岁患有自闭症(根据DSM-IV标准定义)并伴有易怒和相关行为症状的受试者(N=96)中的疗效和安全性。大约77%的患者年龄小于12岁(平均年龄= 9岁)，88%为男性。大多数患者(73%)体重小于45公斤(平均体重= 40公斤)。大约90%的患者在进入研究之前是antipsychotic-naïve。

利培酮有两种基于体重的固定剂量(高剂量和低剂量)。体重20 ~ 45 kg的患者高剂量为1.25 mg /天，体重≥45 kg的患者高剂量为1.75 mg /天。体重20 ~ 45 kg的患者低剂量为0.125 mg /天，体重≥45 kg的患者低剂量为0.175 mg /天。每天早晨给药一次，如果有镇静作用则在晚上给药。

主要疗效终点是异常行为检查表-易怒量表(ABC-I)评分从基线到第6周末的平均变化。该研究证明了高剂量利培酮的有效性，通过ABC-I评分的平均变化来衡量。对低剂量利培酮没有效果。安慰剂组平均基线ABC-I评分为29分(n=35)，利培酮低剂量组为27分(n=30)，利培酮高剂量组为28分(n=31)。安慰剂组、低剂量组和高剂量组的ABC-I评分的平均变化分别为-3.5、-7.4和-12.4。高剂量组差异有统计学意义(p< 0.001)，低剂量组差异无统计学意义(p=0.164)。

长期疗效

在第一个8周的双盲研究完成后，63名患者进入了开放标签研究扩展，在那里他们接受了利培酮治疗^®持续4或6个月(取决于他们是否接受了利培酮)^®或者双盲研究中的安慰剂)。在开放标签治疗期间，患者维持平均剂量的利培酮^®1.8-2.1毫克/天(相当于0.05 -0.07毫克/公斤/天)。

对利培酮保持阳性反应的患者^®(应答定义为ABC-I亚量表改善≥25%，CGI-C评分为“大大改善”或“非常改善”)在4-6个月的开放标签治疗阶段，平均约140天，随机接受利培酮治疗^年代或在为期8周的双盲停药研究中使用安慰剂(63例患者中有39例)。一个独立的数据安全监测委员会对完成停药研究的患者(n=32)进行了预先计划的中期数据分析，结果显示利培酮的复发率显著降低^®组与安慰剂组比较。根据中期分析结果，由于在预防复发方面的统计显着效果，研究终止。复发定义为最近一次评估的ABC-I量表恶化≥25%(相对于随机停药期的基线)。

患者信息

建议医生与使用利培酮的患者及其护理人员讨论以下问题:

直立性低血压

告知患者和护理人员直立性低血压的风险，特别是在初始剂量滴定期间[见]警告和预防措施]。

对认知和运动表现的干扰

告知患者和护理人员，利培妥有可能损害判断、思考或运动技能。建议谨慎操作危险机械，包括汽车，直到患者有理由确定利培酮治疗不会对他们产生不利影响[见]警告和预防措施]。

怀孕

如果患者在治疗期间怀孕或打算怀孕，建议患者和护理人员通知医生特定人群使用]。

护理

告知患者和护理人员母乳中存在利培酮及其活性代谢物;在哺乳婴儿中使用利培酮有可能发生严重的不良反应。建议患者在决定是否停止护理或停止使用利培酮时，应考虑到药物对患者的重要性特定人群使用]。

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，建议患者和护理人员告知他们的医生，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用]。

酒精

建议患者在服用利培酮时避免饮酒[见]药物的相互作用]。

Phenylketonurics

告知患者苯丙酮酸尿和护理人员得知利培酮M-TAB口腔崩解片含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿斯巴甜的一种成分。每片4mg利培酮M-TAB口腔崩解片含有0.84 mg苯丙氨酸;每片3mg利培酮M-TAB口腔崩解片含有0.63 mg苯丙氨酸;每片2mg利培酮M-TAB口腔崩解片含有0.42 mg苯丙氨酸;每片1mg利培酮M-TAB口腔崩解片含有0.28 mg苯丙氨酸;每片0.5 mg利培酮M-TAB口腔崩解片含有0.14 mg苯丙氨酸警告和预防措施]。

代谢变化

告知患者和护理人员，使用利培酮治疗可能与高血糖和糖尿病、血脂异常和体重增加有关[见]警告和预防措施]。

迟发性运动障碍

告知患者和护理人员迟发性运动障碍的风险[见]警告和预防措施]。