利培酮Consta

描述

利培酮是一种精神药物，属于化学类苯并恶唑衍生物。化学名称是3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1哌替啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基- 4h -吡啶[1,2-a]嘧啶-4- 1。它的分子式是C₂₃H₂₇FN₄O₂它的分子量是410.49。结构公式为:

利培酮几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，溶于甲醇和0.1盐酸。

RISPERDAL®CONSTA®(利培酮)长效注射液是一种注射用缓释微球和肠外稀释剂的组合。

缓释微球制剂是一种白色到灰白色，自由流动的粉末，剂量强度为12.5毫克，25毫克，37.5毫克，或50毫克利培酮每瓶。利培酮以每克微球381毫克利培酮的浓度被微胶囊化在7525聚乳酸-羟基乙酸酯(PLG)中。

注射用稀释剂为透明无色溶液。稀释剂的组合物包括聚山梨酸酯20、羧甲基纤维素钠、二水磷酸氢二钠、无水柠檬酸、氯化钠、氢氧化钠和注射用水。微球在注射前悬浮在稀释液中。

RISPERDAL®CONSTA®作为剂量包提供，包括一个含有微球的小瓶，一个含有稀释剂的预充注射器，一个SmartSite®无针小瓶接入设备和两个needle - pro®安全针头(一个21 G UTW 1英寸针头，带针头保护装置，用于三角肌给药，一个20 G TW 2英寸针头，带针头保护装置，用于臀肌给药)。

迹象

精神分裂症

利培酮CONSTA^®(利培酮)用于治疗精神分裂症[见临床研究］．

双相情感障碍

利培酮CONSTA^®作为锂或丙戊酸盐的单一疗法或辅助疗法用于双相I型障碍的维持治疗[见?临床研究］．

剂量和给药方法

对于从未服用过口服利培酮的患者^®，建议建立口服利培酮的耐受性^®在开始使用利培酮治疗之前^®。

利培酮CONSTA^®每2周通过三角肌或臀肌深层注射给药。每次注射应由卫生保健专业人员使用适当的封闭安全针进行注射[见]使用说明］．对于三角肌，使用1英寸的针在两臂之间交替注射。对于臀部给药，使用2英寸的针在两个臀部之间交替注射。不要静脉注射。

精神分裂症

治疗精神分裂症的推荐剂量是每2周25mg IM。虽然利培酮的剂量效应尚未确定^®，一些对25mg无反应的患者可能从37.5 mg或50mg的较高剂量中获益。利培酮的最大剂量不应超过50mg^®每两周一次。没有观察到剂量大于50mg的利培酮的额外益处^®;然而，观察到较高的不良反应发生率。

利培酮的疗效^®在治疗精神分裂症的对照临床试验中评价时间未超过12周。虽然还没有进行对照研究来回答精神分裂症患者应该用利培酮治疗多久的问题^®在美国，长期使用口服利培酮可有效延缓复发时间。建议有反应的患者继续使用利培酮CONSTA治疗^®所需的最低剂量。选择使用利培酮的医生^®对于延长的时间，应定期重新评估药物对个体患者的长期风险和益处。

双相情感障碍

双相I型障碍维持治疗的单药或辅助治疗锂或丙戊酸盐的推荐剂量为每2周25mg IM。一些患者可能从37.5毫克或50毫克的较高剂量中获益。50毫克以上的剂量尚未在这一人群中进行过研究。选择使用利培酮的医生^®对于延长的时间，应定期重新评估药物对个体患者的长期风险和益处。

一般给药信息

当临床因素需要调整剂量时，如患有肝或肾损害的患者，由于某些药物相互作用会增加利培酮的血药浓度，较低的初始剂量12.5 mg可能是合适的药物的相互作用或对精神药物耐受性差的患者。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

口服利培酮^®(或其他抗精神病药物)应在首次注射利培酮时服用^®并持续3周(然后停药)，以确保在利培酮从注射部位主要释放期之前维持足够的治疗血浆浓度[见]临床药理学］．

向上调整剂量的频率不应超过每4周。这种剂量调整的临床效果不应早于第一次注射高剂量后3周预测。

有肝或肾损害或某些药物相互作用等临床因素可增加利培酮血浆浓度的患者[见]药物的相互作用]，剂量减少至12.5毫克可能是合适的。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

不要联合使用两种不同剂量的利培酮^®在一个单一的管理。

特殊人群用药剂量

上了年纪的

利培酮治疗老年患者^®，推荐剂量为每2周25mg IM。口服利培酮^®(或其他抗精神病药物)应在首次注射利培酮时服用^®并应持续3周，以确保在利培酮从注射部位释放主要阶段之前维持足够的治疗血浆浓度[见]临床药理学］．

肾脏或肝脏损害

有肾脏或肝脏损害的患者应该用口服利培酮的滴定剂量进行治疗^®在开始使用利培酮治疗之前^®。推荐起始剂量为口服0.5 mg利培酮^®第一周每日两次，第二周可增加至每日1毫克两次或每日2毫克一次。如果每日总剂量至少2毫克口服利培酮^®25 mg利培酮的耐受性良好^®可每2周给药一次。口服补充应在第一次注射后持续3周，直到利培酮从注射部位开始主要释放。在某些患者中，放慢滴定速度在医学上可能是合适的。或者，起始剂量为利培酮CONSTA^®12.5毫克是合适的。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

肾功能不全的患者对利培酮的清除能力可能低于正常成人。肝功能受损的患者可能会增加利培酮的游离部分，可能导致效果增强[见]临床药理学］．老年患者和易发生低血压反应的患者或此类反应具有特殊风险的患者应接受非药物干预指导，以帮助减少直立性低血压的发生(例如，在早上尝试站立前坐在床边几分钟，从坐姿慢慢站起来)。这些患者应避免钠耗尽或脱水，以及加重低血压的情况(酒精摄入、高环境温度等)。应考虑监测直立生命体征[见]警告和预防措施］．

先前停止治疗的患者重新开始治疗

没有关于重新开始治疗的具体数据。当重新启动间隔停用利培酮治疗的患者时^®，补充口服利培酮^®(或其他抗精神病药物)。

从其他抗精神病药物切换

没有系统收集的数据专门解决从其他抗精神病药物转向利培酮CONSTA的患者^®，或与其他抗精神病药物同时服用。既往抗精神病药物应在首次注射利培酮后继续使用3周^®确保维持治疗浓度，直到利培酮从注射部位开始主要释放期[见]临床药理学］．对于从未服用过口服利培酮的患者^®，建议建立口服利培酮的耐受性^®在开始使用利培酮治疗之前^®。与其他抗精神病药物一样，应定期重新评估是否需要继续使用现有的EPS药物。

利培酮康司他的联合用药^®与某些其他药物

卡马西平及其他CYP 3A4酶诱导剂(如苯妥英、利福平、苯巴比妥)与利培酮合用可导致利培酮与9-羟基利培酮合用总血药浓度降低，从而降低利培酮CONSTA的疗效^®治疗。接受这些酶诱导剂的患者需要相应地调整利培酮的剂量，特别是在开始或停止使用这些诱导剂治疗期间[见]药物的相互作用］．在开始使用卡马西平或其他已知的CYP 3A4肝酶诱导剂治疗时，应在前4-8周密切监测患者，因为利培酮CONSTA的剂量^®可能需要调整。增加剂量，或额外口服利培酮^®，可能需要考虑。卡马西平或其他cyp3a4肝酶诱导剂停用后，利培酮的剂量为CONSTA^®应重新评估，必要时减少。患者可以使用较低剂量的利培酮^®在计划停用卡马西平或其他CYP 3A4诱导剂前2至4周，以调整利培酮加9-羟基利培酮的预期血浆浓度升高。用推荐剂量25mg利培酮治疗的患者^®并停止卡马西平或其他CYP3A4酶诱导剂，建议继续25mg剂量的治疗，除非临床判断需要降低利培酮CONSTA^®剂量至12.5 mg或需要中断利培酮CONSTA^®治疗。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。

氟西汀和帕罗西汀是cyp2d6抑制剂，已被证明分别使利培酮的血浆浓度增加2.5-2.8倍和3-9倍。氟西汀对9-羟基利培酮血药浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮浓度降低约10%。当氟西汀或帕罗西汀同时使用时，利培酮的剂量需要相应调整。当开始或停止使用氟西汀或帕罗西汀时，医生应重新评估利培酮的剂量^®。当考虑开始使用氟西汀或帕罗西汀时，患者可使用较低剂量的利培酮CONSTA^®在计划开始氟西汀或帕罗西汀治疗前2至4周，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。当氟西汀或帕罗西汀开始在接受推荐剂量25mg利培酮CONSTA的患者^®，建议继续使用25mg剂量，除非临床判断需要降低利培酮CONSTA^®剂量至12.5 mg或需要中断利培酮CONSTA^®治疗。当利培酮CONSTA^®对于已经接受氟西汀或帕罗西汀治疗的患者，可以考虑起始剂量为12.5 mg。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。停止氟西汀或帕罗西汀联合治疗对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未研究。(见药物的相互作用]

使用说明

仅适用于三角肌或臀肌注射

重要的资源

欲了解更多信息，请访问www.risperdalconsta.com或致电杨森制药公司1-800-JANSSEN(1-800-526-7736)。

重要的信息

利培酮CONSTA^®需要密切关注这些分步使用说明，以帮助确保成功管理。

使用提供的组件

本剂量包中的成分是专门为使用利培酮康司他而设计的^®。利培酮CONSTA^®必须仅在剂量包中提供的稀释剂中重组。

不替换剂量包的任何组件。

重组后不存放悬浮液

重建后尽快给药，以避免沉淀。

适当的剂量

必须给药瓶的全部内容，以确保利培酮的预期剂量^®交付。

一次性设备

不要重复使用。医疗器械需要特定的材料特性才能按预期运行。这些特性仅在单次使用时得到验证。任何重新处理设备以供后续重复使用的尝试都可能对设备的完整性产生不利影响或导致性能下降。

剂量包内容

1 .组装组件

取出剂量包

连接小瓶适配器到小瓶

等30分钟

从冰箱中取出剂量包，在室温下放置至少一段时间30分钟在重组之前。

不用其他方式取暖。

从小瓶上取下瓶盖

从小瓶上取下彩色瓶盖。

用刷子擦拭灰色塞子的顶部酒精擦拭。晾干。

不拆卸灰色橡胶塞。

准备小瓶适配器

如图所示握住无菌水泡。剥去纸背。

不从泡罩上拆卸小瓶适配器。

不在任何时候触摸尖刺。这将导致污染。

连接小瓶适配器到小瓶

将小瓶放在坚硬的表面上，握住底部。将小瓶适配器置于灰色橡胶塞上。将小瓶适配器直接推到小瓶顶部，直到它牢固地扣到位。

不将小瓶适配器以一定角度打开，否则稀释剂在转移到小瓶时可能会泄漏。

将预充注射器连接到小瓶适配器

去除无菌水疱

保持瓶垂直，防止泄漏。握住小瓶的底部，拉上无菌水泡以去除。

不颤抖。

不触摸小瓶适配器上暴露的luer开口。这将导致污染。

使用合适的握把

握住注射器尖端的白色领子。

不装配时用玻璃管握住注射器。

删除帽

拿着白色的领子，啪的一声摘下白色的帽子。

不拧开或剪掉白色的帽子。

不触摸注射器尖端。这将导致污染。

破损的瓶盖可以丢弃。

将注射器连接到小瓶适配器

用裙边固定小瓶适配器以保持静止。

用白领扣住注射器然后将针尖插入小瓶适配器的luer开口。

不握住玻璃注射器筒。这可能会导致白领松动或脱落。

将注射器固定在小瓶适配器上顺时针扭转运动直到感觉舒服为止。

不过度收紧政策。过度拧紧可能会导致注射器尖端断裂。

步骤2重组微球

注入稀释剂

将注射器中的稀释剂全部注入小瓶中。

将微球悬浮在稀释液中

继续按住柱塞杆，用力摇晃至少10秒钟，如图所示。

检查一下悬挂装置。适当混合后，悬浮液呈现均匀、厚实和乳白色。在液体中可以看到微球。

立即进行下一个步骤，使暂停不解决。

将悬浮液转移到注射器

将小瓶完全倒置。慢慢拉下柱塞杆，将小瓶中的全部内容物抽到注射器中。

拆卸小瓶接头

握住注射器上的白色项圈，从小瓶适配器上拧下螺丝。

在穿孔处撕开小瓶标签的部分。将分离的标签贴在注射器上以便识别。

适当地丢弃小瓶和小瓶适配器。

3 .连接针头

选择合适的针头

根据注射部位(臀肌或三角肌)选择针。

把针

剥开水疱袋的一部分，用针抓住底部，如图所示。

拿着注射器上的白领，将注射器连接到针头接头上顺时针扭转运动直到舒适的。

不触摸针耳开口。这将导致污染。

Resuspend微球

完全去除水泡袋。

就在注射前，再次大力摇晃注射器，因为一些沉淀会发生。

4 .注射

取下透明护针器

将针头安全装置移回注射器，如图所示。然后握住注射器上的白色项圈，小心地将透明的护针直接拉下来。

不扭转透明护针，因为luer连接可能会松动。

去除气泡

将针头直立，轻轻拍打，使气泡上升到顶部。缓慢而小心地向上按压柱塞杆以排出空气。

注入

立即将注射器的全部内容物肌内注射(IM)到患者的臀肌或三角肌。

臀注射应在臀区上外象限注射。

不要静脉注射。

将针固定在安全装置中

使用一方面,将针安全装置以45度角放置在坚硬平坦的表面上。用坚定、快速的动作向下按压，直到针头完全进入安全装置。

避免针扎伤:

不用两只手。

不故意脱离或不当操作针头安全装置。

不如果针弯曲或损坏，请尝试拉直针或使用安全装置。

妥善处理针头

检查针安全装置是否完全啮合。丢弃在认可的利器容器中。

同时丢弃剂量包中提供的未使用的针头。

如何提供

剂型及剂量

利培酮CONSTA^®利培酮有12.5毫克、25毫克、37.5毫克和50毫克的剂量。它以剂量包的形式提供，包括一个装有利培酮微球的小瓶，一个装有2毫升利培酮CONSTA稀释剂的预充注射器^®一个小瓶适配器和两个Terumo SurGuard^®肌内注射针3支(三角肌给药21g UTW 1寸带护针针，臀肌给药20g TW 2寸带护针针)。

储存和处理

利培酮CONSTA^®利培酮的剂量有12.5毫克、25毫克、37.5毫克和50毫克。它以剂量包的形式提供，包括一个装有利培酮微球的小瓶，一个装有2毫升利培酮CONSTA稀释剂的预充注射器^®一个小瓶适配器和两个Terumo SurGuard^®肌内注射针3支(三角肌给药21g UTW 1寸带护针针，臀肌给药20g TW 2寸带护针针)。

12.5毫克/支(国防委员会50458-309-11): 41毫克(相当于12.5毫克利培酮)白色至灰白色粉末，装在装有紫色盖子的小瓶中(国防委员会50458-309-01)。

25毫克/支(国防委员会50458-306-11): 78毫克(相当于25毫克利培酮)白色至灰白色粉末，装在小瓶中，粉红色可翻转瓶盖(国防委员会50458-306-01)。

37.5 mg小瓶/试剂盒(国防委员会50458-307-11): 116毫克(相当于37.5毫克利培酮)白色至灰白色粉末，装在绿色盖子的小瓶中(国防委员会50458-307-01)。

50毫克/支(国防委员会50458-308-11): 152毫克(相当于50毫克利培酮)白色至灰白色粉末，装在小瓶中，有一个蓝色的可翻转瓶盖(国防委员会50458-308-01)。

储存和处理

整个剂量包应保存在冰箱(36°-46°F;2°-8°C)，避光保护。

如果冰箱不可用，利培酮CONSTA^®可在不超过77°F(25°C)的温度下储存不超过7天。不要将未冷藏的产品暴露在高于77°F(25°C)的温度下。

请放在儿童接触不到的地方。

稀释剂由:Vetter Pharma Fertigung GmbH & Co. KG生产。修订日期:2019年1月

副作用

以下将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加[见]框警告和警告和预防措施]
• 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风[见]警告和预防措施]
• 抗精神病药恶性综合征[参见警告和预防措施]
• 迟发性运动障碍[参见警告和预防措施]
• 代谢变化[参见警告和预防措施]
• 高泌乳素血症(见警告和预防措施]
• 直立性低血压[参见警告和预防措施]
• 下降(见警告和预防措施]
• 白细胞减少/中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症[见]警告和预防措施]
• 潜在的认知和运动障碍警告和预防措施]
• 癫痫(见警告和预防措施]
• 吞咽困难(见警告和预防措施]
• 阴茎持续勃起症(见警告和预防措施]
• 血小板减少性紫癜(TTP)[见警告和预防措施]
• 体温调节紊乱警告和预防措施]
• 避免不小心注射进血管[参见]警告和预防措施]
• 止吐效果[参见警告和预防措施]
• 帕金森氏症患者或路易体痴呆患者敏感性增加[见]警告和预防措施]
• 可影响新陈代谢或血液动力学反应的疾病或状况[参见]警告和预防措施]
• 动物的骨营养不良和肿瘤[参见警告和预防措施]

精神分裂症患者临床试验中最常见的不良反应(≥5%)为:头痛、帕金森病、头晕、静坐障碍、疲劳、便秘、消化不良、镇静、体重增加、四肢疼痛和口干。双相情感障碍试验的双盲、安慰剂对照期最常见的不良反应是体重增加(单药治疗试验中为5%)、震颤和帕金森症(辅助治疗试验中≥10%)。

在为期12周的双盲安慰剂对照试验中，与精神分裂症患者(导致≥1%的患者停药)停药相关的最常见不良反应是躁动、抑郁、焦虑和静坐症。双相情感障碍试验的双盲、安慰剂对照期终止相关的不良反应是高血糖(单药治疗试验中1例)、运动障碍和迟发性运动障碍(辅助治疗试验中各1例)。

本节中描述的数据来自一个临床试验数据库，该数据库由2392名暴露于一个或多个剂量的利培酮CONSTA的患者组成^®用于治疗精神分裂症。在这2392名患者中，332名患者接受了利培酮CONSTA治疗^®同时参加了为期12周的双盲安慰剂对照试验。在332名患者中，202名精神分裂症患者接受了25毫克或50毫克的利培酮CONSTA治疗^®。利培酮治疗的条件和持续时间^®在其他临床试验中差异很大，包括(在重叠的类别中)双盲、固定和灵活剂量、安慰剂或活性对照研究和开放标签研究阶段、住院和门诊患者、短期(长达12周)和长期(长达4年)暴露。通过收集不良事件并进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和心电图来评估安全性。

除了对精神分裂症患者的研究外，一项评估利培酮CONSTA疗效和安全性的试验也提供了安全性数据^®用于双相I型障碍患者的单药维持治疗。这项多中心、双盲、安慰剂对照研究的受试者是符合DSM-IV双相情感障碍I型标准的成年患者，他们服用利培酮(口服或长效注射)稳定，服用其他抗精神病药物或情绪稳定剂稳定，或正在经历急性发作。开放标签口服利培酮治疗3周后(N=440)，在此期间对口服利培酮有初步反应的受试者和在研究开始时对利培酮(口服或长效注射)稳定的受试者进入开放标签利培酮CONSTA的26周稳定期^®(N = 501)。在此期间表现出持续反应的受试者随后被随机分为24个月的双盲、安慰剂对照期，在此期间他们接受了利培酮CONSTA^®(N=154)或安慰剂(N=149)作为单药治疗。复发或完成双盲期的受试者可以选择进入为期8周的开放标签利培酮CONSTA^®延长期(N=160)。

安全性数据也来自一项评估利培酮CONSTA疗效和安全性的试验^®作为双相情感障碍患者的辅助维持治疗。这项多中心、双盲、安慰剂对照研究的受试者是符合DSM-IV双相情感障碍I型或II型标准的成年患者，并且在过去12个月内至少经历过4次需要精神病学/临床干预的情绪障碍发作，包括在研究开始前6个月内至少2次发作。在研究开始时，所有患者(N=275)进入为期16周的开放标签治疗阶段，接受利培酮CONSTA治疗^®除了像往常一样继续他们的治疗，包括各种情绪稳定剂(主要是锂和丙戊酸盐)，抗抑郁药和/或抗焦虑药。在这个16周的开放标签治疗阶段结束时达到缓解的患者(N=139)随后被随机分配到一个52周的双盲、安慰剂对照阶段，在这个阶段他们接受了利培酮CONSTA^®(N=72)或安慰剂(N= 67)作为辅助治疗，除了继续照常治疗。在16周开放标签治疗期结束时未达到缓解的患者可以选择继续接受利培酮CONSTA^®作为开放标签方式的辅助治疗，除了照常治疗外，根据临床指征，最多可额外治疗36周，总时间最长可达52周;这些患者(N=70)也被纳入安全性评价。

暴露于研究治疗期间的不良事件通过一般调查获得，并由临床研究者使用他们自己的术语记录。因此，为了对经历不良事件的个体比例提供有意义的估计，使用MedDRA术语将事件分组为标准化类别。

在本节中，报告了不良反应。不良反应是被认为与使用利培酮CONSTA合理相关的不良事件^®(药物不良反应)基于对现有不良事件信息的综合评估。利培酮CONSTA的因果关系^®通常不能在个别情况下可靠地确定。此外，由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

大多数不良反应的严重程度为轻至中度。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-精神分裂症

表4列出了2%或更多利培酮的不良反应报告^®在一项为期12周的双盲安慰剂对照试验中治疗精神分裂症患者。

表4。不良反应≥2%的利培酮CONSTA^®在一项为期12周的双盲安慰剂对照试验中治疗精神分裂症患者

系统/器官类 不良反应	报告事件的患者百分比
	利培酮CONSTA®		安慰剂
	25毫克	50毫克
	(N = 99)	(N = 103)	(N = 98)
眼睛疾病
视力模糊	2	3.	0
胃肠道功能紊乱
便秘	5	7	1
口干	0	7	1
消化不良	6	6	0
恶心想吐	3.	4	5
牙痛	1	3.	0
唾液分泌过多	4	1	0
一般疾病和行政现场情况
疲劳*	3.	9	0
水肿外围	2	3.	1
疼痛	4	1	0
发热	2	1	0
感染和侵扰
上呼吸道感染	2	0	1
调查
体重增加了	5	4	2
体重下降	4	1	1
肌肉骨骼和结缔组织疾病
四肢疼痛	6	2	1
神经系统紊乱
头疼	15	21	12
帕金森症*	8	15	9
头晕	7	11	6
静坐不能*	4	11	6
镇静*	5	6	3.
地震	0	3.	0
晕厥	2	1	0
感觉迟钝	2	0	0
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	4	2	3.
鼻腔充血	2	0	0
皮肤和皮下组织紊乱
痤疮	2	2	0
干燥的皮肤	2	0	0
疲劳包括疲劳和虚弱。帕金森病包括锥体外系紊乱、肌肉骨骼僵硬、肌肉僵硬和运动迟缓。静坐症包括静坐症和躁动症。镇静包括镇静和嗜睡。

双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应-双相情感障碍

表5列出了2%或更多利培酮CONSTA治疗中出现的不良反应^®在为期24个月的双盲、安慰剂对照治疗期的试验中评估利培酮CONSTA的疗效和安全性^®用于双相I型障碍患者的单药维持治疗。

表5所示。利培酮治疗I型双相障碍患者不良反应≥2%^®在一项为期24个月的双盲安慰剂对照试验中

系统/器官类 不良反应	报告事件的患者百分比
	利培酮CONSTA®	安慰剂
	(N = 154)	(N = 149)
调查
体重增加了	5	1
神经系统紊乱
头晕	3.	1
血管疾病
高血压	3.	1

表6列出了在为期52周的双盲、安慰剂对照治疗阶段，评估利培酮CONSTA疗效和安全性的试验中，4%或更多患者报告的治疗中出现的不良反应^®作为双相情感障碍患者的辅助维持治疗。

表6所示。利培酮治疗双相情感障碍患者不良反应≥4%^®作为一项52周的双盲安慰剂对照试验的辅助治疗

系统/器官类 不良反应	报告事件的患者百分比
	利培酮CONSTA®+照旧处理一个 (N = 72)	安慰剂+常规治疗一个 (N = 67)
一般疾病和行政现场情况
步态异常	4	0
感染和侵扰
上呼吸道感染	6	3.
调查
体重增加了	7	1
代谢和营养紊乱
食欲下降	6	1
增加食欲	4	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	4	3.
神经系统紊乱
地震	24	16
帕金森症b	15	6
运动障碍b	6	3.
镇静c	7	1
注意障碍	4	0
生殖系统和乳房疾病
闭经	4	1
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	4	1
一个患者接受双盲利培酮CONSTA治疗®或者在继续常规治疗的同时服用安慰剂，包括情绪稳定剂、抗抑郁药和/或抗焦虑药。 b帕金森氏症包括肌肉强直、运动减退、齿轮强直和运动迟缓。运动障碍包括肌肉抽搐和运动障碍。 c镇静包括镇静和嗜睡。

利培酮临床试验评价中观察到的其他不良反应

以下附加不良反应发生在< 2%的利培酮CONSTA中^®在上述精神分裂症双盲、安慰剂对照试验数据集中接受治疗的患者中，利培酮CONSTA的比例< 2%^®在上述双盲、安慰剂对照期的单药治疗双相情感障碍试验数据集，或小于4%的利培酮CONSTA治疗的患者^®在上述双盲、安慰剂对照期的辅助治疗双相情感障碍试验数据集中接受治疗的患者。以下还包括在利培酮CONSTA中报告的任何频率的其他不良反应^®-参加上述双相情感障碍研究的开放标签阶段和其他研究(包括精神分裂症和双相情感障碍的双盲、主动对照和开放标签研究)的治疗患者。

血液和淋巴系统疾病:贫血、中性粒细胞减少

心脏疾病:心动过速，房室传导阻滞，心悸，窦性心动过缓，左束支传导阻滞，心动过缓，窦性心动过速，右束支传导阻滞

耳部和迷宫症:内分泌失调:高泌乳素血症

眼部疾病:结膜炎，视力下降

胃肠道功能紊乱:腹泻、呕吐、上腹痛、腹痛、胃部不适、胃炎

一般疾病和行政现场情况:注射部位疼痛，胸部不适，胸痛，流感样疾病，无精打采，萎靡不振，硬结，注射部位硬结，注射部位肿胀，注射部位反应，面部水肿

免疫系统紊乱:超敏反应

感染和侵扰:鼻咽炎、流行性感冒、支气管炎、尿路感染、鼻炎、呼吸道感染、耳部感染、肺炎、下呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎、病毒感染、感染、局部感染、膀胱炎、肠胃炎、皮下脓肿

伤害和中毒:跌倒，程序性疼痛

调查:血催乳素增高，丙氨酸转氨酶增高，心电图异常，γ -谷氨酰转移酶增高，血糖增高，肝酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，心电图QT间期延长，葡萄糖尿存在

代谢和营养紊乱:厌食、高血糖

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病;姿势异常，肌痛，背部疼痛，臀部疼痛，肌肉无力，颈部疼痛，肌肉骨骼胸痛

神经系统紊乱:协调异常，肌张力障碍，迟发性运动障碍，流口水，感觉异常，体位性头晕，抽搐，运动障碍，运动障碍，构音障碍

精神障碍:失眠、躁动、焦虑、睡眠障碍、抑郁、初期失眠、性欲下降、紧张

肾脏和泌尿系统疾病:尿失禁

生殖系统和乳房疾病:溢乳、少经、勃起功能障碍、性功能障碍、射精障碍、男性乳房发育不良、乳房不适、月经不规律、月经延迟、月经紊乱、射精延迟

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻塞，咽痛，呼吸困难，鼻漏

皮肤及皮下组织疾病:皮疹，湿疹，全身性瘙痒，瘙痒

血管疾病:低血压，直立性低血压

口服利培酮报告的其他不良反应^®

以下是口服利培酮临床试验评估期间报告的其他不良反应列表^®，不论发生的频率如何;

血液和淋巴疾病:粒细胞减少

心脏疾病:房室传导阻滞

耳和迷宫症:耳鸣

眼部疾病:眼充血、眼溢液、翻白眼、眼睑水肿、眼肿、睑缘结痂、干眼、泪液增多、畏光、青光眼

胃肠道功能紊乱:上腹痛，吞咽困难，粪瘤，腹部不适，大便失禁，唇肿，唇炎，畸形

一般疾病:口渴、感觉异常、步态障碍、点状水肿、水肿、寒战、不适、全身性水肿、戒断药证、外周性寒战

免疫系统疾病:药物超敏反应

感染和侵扰:扁桃体炎、眼部感染、蜂窝织炎、中耳炎、甲癣、皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎

调查:体温升高，心率升高，嗜酸性粒细胞计数升高，白细胞计数降低，血红蛋白降低，血肌酸磷酸激酶升高，红细胞压积降低，体温降低，血压降低，转氨酶升高

代谢和营养紊乱:烦渴

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:关节肿胀，关节僵硬，横纹肌溶解，斜颈

神经系统紊乱:高张力、平衡障碍、构音障碍、对刺激无反应、意识水平低下、运动障碍、运动不足、帕金森休息性震颤、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、掩相、言语障碍、意识丧失、肌肉不自主收缩、运动障碍、脑缺血、脑血管疾病、抗精神病药恶性综合征、糖尿病昏迷、头部抽搐

精神障碍:情绪迟钝，神志不清，中期失眠，精神萎靡，性冷淡

肾脏和泌尿系统疾病:遗尿，排尿困难，尿毒症

生殖系统和乳房疾病:阴道分泌物，逆行射精，射精障碍，射精失败，乳房增大

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻出血，喘息，肺炎吸入性，发音困难，生产性咳嗽，肺充血，呼吸道充血，啰音，呼吸障碍，换气过度，鼻水肿

皮肤及皮下组织疾病:红斑，皮肤变色，皮肤病变，皮肤紊乱，皮疹红斑，皮疹丘疹，角化过度，头皮屑，脂溢性皮炎，泛疹，斑疹丘疹

血管疾病:冲洗

因不良反应而停药

精神分裂症

约11%(22/202)的利培酮^®在为期12周的双盲、安慰剂对照的精神分裂症试验中，接受治疗的患者因不良事件而停止治疗，而接受安慰剂治疗的患者中有13%(13/98)停止治疗。停用两种或两种以上利培酮的不良反应^®接受治疗的患者有:躁动(3%)、抑郁(2%)、焦虑(1%)和静坐症(1%)。

双相情感障碍

在为期24个月的双盲、安慰剂对照治疗期的试验中评估利培酮的有效性和安全性^®当双相I型障碍患者作为单一疗法进行维持治疗时，154名患者中有1名(0.6%)使用利培酮CONSTA^®-因不良反应(高血糖)而停止治疗的患者。

在52周的双盲期安慰剂对照试验中，利培酮CONSTA^®作为双相情感障碍患者的辅助治疗，在继续常规治疗的同时，大约4%(3/72)的利培酮CONSTA^®安慰剂组患者因不良事件中断治疗的比例为1.5%(1/67)。停用利培酮的不良反应^®接受治疗的患者为:运动障碍(1例)和迟发性运动障碍(1例)。

临床试验中不良反应的剂量依赖性

锥体外系症状

在为期12周的双盲安慰剂对照试验中，采用两种方法测量锥体外系症状(EPS)，比较三种剂量的利培酮CONSTA^®(25mg, 50mg和75mg)在精神分裂症患者中使用安慰剂，包括:(1)自发性报告EPS症状的发生率;(2)锥体外系症状评定量表(ESRS)从基线到终点的总分(帕金森症、肌张力障碍和运动障碍的亚量表得分总和)的变化。

如表1所示，使用25mg利培酮CONSTA治疗的患者eps相关不良反应(静坐症、肌张力障碍、帕金森症和震颤)的总体发生率^®与接受安慰剂治疗的患者相当;使用50 mg利培酮CONSTA治疗的患者，eps相关不良反应的发生率更高^®。

从基线到终点的ESRS总评分中位数变化显示，接受利培酮CONSTA治疗的患者没有恶化^®与安慰剂组比较:0(安慰剂组);-1 (25mg组，显著低于安慰剂组);0 (50mg组)。

肌张力障碍

课堂效果

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

心电图变化

使用利培酮CONSTA治疗的202例精神分裂症患者的心电图^®在为期12周的双盲安慰剂对照试验中，对98名接受安慰剂治疗的精神分裂症患者进行了评估。与安慰剂相比，在利培酮CONSTA治疗期间，QTc间隔(使用Fridericia 's和线性校正因子)没有统计学上的显著差异^®。

在24个月的双盲、安慰剂对照期内，对227例双相I型障碍患者的心电图进行了评估。在使用利培酮CONSTA治疗期间，QTc间隔(使用Fridericia 's和线性校正因子)无临床相关差异^®与安慰剂相比。

在为期52周的双盲安慰剂对照试验中，对85名双相情感障碍患者的心电图进行了评估。在使用利培酮CONSTA治疗期间，QTc间隔(使用Fridericia和线性校正因子)无统计学意义差异^®25毫克，37.5毫克，或50毫克作为辅助治疗在常规继续治疗的基础上与安慰剂相比。

疼痛评估及局部注射部位反应

使用视觉模拟量表(0 =无痛至100 =难以忍受的疼痛)，精神分裂症患者报告的注射疼痛的平均强度在所有治疗组中从第一次注射到最后一次注射(安慰剂:16.7至12.6;25毫克:12.0至9.0;50毫克:18.2至11.8)。第六次注射后(第10周)，研究者评分显示1%的患者接受25mg或50mg利培酮CONSTA治疗^®注射部位出现红肿或硬化。

在另一项观察局部部位耐受性的研究中，利培酮CONSTA^®每2周给药一次三角肌，持续8周，没有患者因局部注射部位疼痛或反应而停止治疗。临床医生评分表明，在接受37.5 mg或50 mg利培酮CONSTA治疗的受试者中，注射部位仅观察到轻度红肿或硬化^®注射后2小时。所有评分在2周后下一次注射的剂量前评估时恢复到基线。在任何受试者中均未观察到中度或重度反应。

上市后经验

在批准后使用利培酮期间发现了以下不良反应:由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率:粒细胞缺乏症、脱发、过敏反应、血管性水肿、房颤、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者伴糖代谢受损、新生儿停药综合征、胎位障碍、低血糖、低体温、肠阻、抗利尿激素分泌不当、肠阻塞、黄疸、狂躁、胰腺炎、阴茎勃起、QT间期延长、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡、血小板减少症、尿潴留和水中毒。此外，在批准后使用利培酮康斯塔期间观察到以下不良反应^®:脑血管疾病，包括脑血管意外和糖尿病加重。

注射利培酮后视网膜动脉闭塞^®已在上市后监测期间报告。这在动静脉吻合异常时有报道。

严重的注射部位反应，包括脓肿、蜂窝织炎、囊肿、血肿、坏死、结节和溃疡，利培酮CONSTA均有报道^®在上市后监督期间。个别病例需要手术干预。

注射利培酮后极少发生过敏反应^®在上市后曾耐受口服利培酮的患者中有报道。

药物的相互作用

利培酮的相互作用^®与其他药物共同给药尚未得到系统评价。本节提供的药物相互作用数据是基于口服利培酮的研究^®。

集中作用药物和酒精

考虑到利培酮对中枢神经系统的主要作用，当使用利培酮CONSTA时应谨慎^®与其他中枢作用药物或酒精合用。

有降压作用的药物

由于其潜在的诱导低血压，利培酮CONSTA^®可能增强其他具有此潜能的治疗药物的降压作用。

左旋多巴和多巴胺激动剂

利培酮CONSTA^®可拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。

阿米替林

阿米替林不影响利培酮的药代动力学，也不影响利培酮和9-羟基利培酮联合口服利培酮的药代动力学^®。

西米替丁和雷尼替丁

西咪替丁和雷尼替丁分别使口服利培酮的生物利用度提高64%和26%。然而，西咪替丁对利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC没有影响，而雷尼替丁使利培酮和9-羟基利培酮联合用药的AUC增加了20%。

氯氮平

长期服用氯氮平与利培酮可能会降低利培酮的清除率。

锂

反复服用利培酮^®(3 mg，每日两次)不影响锂的暴露(AUC)或峰值血浆浓度(Cmax) (N=13)。

丙戊酸钠

反复服用利培酮^®与安慰剂(N=21)相比，丙戊酸(1000 mg/天，分三次剂量)的给药前或平均血浆浓度和暴露量(AUC)不受影响。然而，服用口服利培酮后丙戊酸钠的峰值血浆浓度(Cmax)增加了20%^®。

地高辛

口服利培酮^®(0.25 mg，每日两次)对地高辛的药代动力学没有显示出临床相关的影响。

托吡酯

口服利培酮^®1- 6mg /天的剂量与400 mg/天的托吡酯一起使用，利培酮Cmax降低23%，利培酮AUC降低33%_{他一直小时}在稳态下。观察到利培酮和9-羟基利培酮联合暴露的最小减少，9-羟基利培酮没有变化。这种相互作用不太可能具有临床意义。口服利培酮无临床相关疗效^®托吡酯的药代动力学研究。

抑制CYP 2D6和其他CYP同工酶的药物

利培酮被cyp2d6代谢为9-羟基利培酮，cyp2d6是一种在人群中具有多态性的酶，可被多种精神药物和其他药物抑制[见]临床药理学］．减少利培酮向9-羟基利培酮代谢的药物相互作用会增加利培酮的血浆浓度，降低9-羟基利培酮的浓度。对涉及少量代谢不良者(n = 70例患者)的临床研究的分析并不表明代谢不良者和广泛代谢不良者有不同的不良反应率。没有对两组的疗效进行比较。

在体外研究表明，其他CYP同工酶代谢的药物，包括1A1、1A2、2C9、2C19和3A4，仅是利培酮代谢的弱抑制剂。

氟西汀和帕罗西汀

氟西汀(20mg每日一次)和帕罗西汀(20mg每日一次)，CYP 2D6抑制剂，已被证明分别使利培酮的血浆浓度增加2.5-2.8倍和3-9倍。氟西汀对9-羟基利培酮血药浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮浓度降低约10%。当开始或停止使用氟西汀或帕罗西汀时，医生应重新评估利培酮的剂量^®。当考虑开始使用氟西汀或帕罗西汀时，患者可使用较低剂量的利培酮CONSTA^®在计划开始氟西汀或帕罗西汀治疗前2至4周，以调整利培酮血浆浓度的预期增加。当氟西汀或帕罗西汀开始在接受推荐剂量25mg利培酮CONSTA的患者^®，建议继续25mg剂量治疗，除非临床判断需要降低利培酮CONSTA^®剂量至12.5 mg或需要中断利培酮CONSTA^®治疗。当利培酮CONSTA^®对于已经接受氟西汀或帕罗西汀治疗的患者，可以考虑起始剂量为12.5 mg。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。(见也剂量和给药方法］．停止氟西汀或帕罗西汀联合治疗对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响尚未研究。

红霉素

口服利培酮两组间无明显相互作用^®和红霉素。

卡马西平和其他CYP 3A4酶诱导剂

卡马西平与口服利培酮合用^®使利培酮和9-羟基利培酮的稳态血浆浓度降低约50%。卡马西平的血浆浓度似乎没有受到影响。其他已知的CYP 3A4酶诱导剂(如苯妥英、利福平和苯巴比妥)与利培酮共同给药可能导致利培酮和9-羟基利培酮联合血浆浓度的类似下降，这可能导致利培酮CONSTA的疗效下降^®治疗。在开始使用卡马西平或其他已知的肝酶诱导剂治疗时，应在前4-8周密切监测患者，因为利培酮CONSTA的剂量^®可能需要调整。增加剂量，或额外口服利培酮^®，可能需要考虑。卡马西平或其他cyp3a4肝酶诱导剂停用后，利培酮的剂量为CONSTA^®应重新评估，必要时减少。患者可以使用较低剂量的利培酮^®在计划停用卡马西平或其他CYP 3A4酶诱诱剂前2至4周，以调整利培酮加9-羟基利培酮的预期血浆浓度升高。用推荐剂量25mg利培酮治疗的患者^®并停止卡马西平或其他CYP 3A4酶诱导剂，建议继续25mg剂量的治疗，除非临床判断需要降低利培酮CONSTA^®剂量至12.5 mg或需要中断利培酮CONSTA^®治疗。12.5毫克剂量的有效性尚未在临床试验中进行研究。(见也剂量和给药方法]

cyp2d6代谢的药物

在体外研究表明利培酮是一种较弱的cyp2d6抑制剂。因此，利培酮CONSTA^®预计不会实质性地抑制通过这种酶途径代谢的药物的清除。在药物相互作用研究中，口服利培酮^®对多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学无显著影响，多奈哌齐和加兰他敏由cyp2d6代谢。

药物滥用和依赖

控制物质

利培酮CONSTA^®(利培酮)不是受管制的物质。

滥用

利培酮CONSTA^®尚未在动物或人类身上系统地研究其滥用的可能性。因为利培酮^®由卫生保健专业人员管理，病人误用或滥用的可能性很低。

依赖

利培酮CONSTA^®尚未在动物或人类中系统研究其耐受性或身体依赖性的潜力。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年痴呆症相关精神病患者接受抗精神病药物治疗，死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染性疾病(如肺炎)造成的。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。

利培酮CONSTA^®(利培酮)未被批准用于治疗与痴呆相关的精神病框警告］．

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风

据报道，患者(平均年龄85岁;范围73-97)，口服利培酮治疗老年痴呆相关精神病患者的临床试验。在安慰剂对照试验中，口服利培酮治疗的患者脑血管不良事件发生率明显高于安慰剂治疗的患者。利培酮CONSTA^®未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。(见也框警告和老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]

抗精神病药恶性综合征

一种潜在的致命症状复合体，有时被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)，已被报道与抗精神病药物有关。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。

该综合征患者的诊断评价是复杂的。在作出诊断时，重要的是要确定临床表现包括严重内科疾病(如肺炎、全身性感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(EPS)的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括:(1)立即停用抗精神病药物和其他非同步治疗必需的药物;(2)加强对症治疗和医学监测;(3)治疗任何伴随的严重的医疗问题，并有专门的治疗方法。对于非复杂性NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS康复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑再次引入药物治疗的可能性。由于已有NMS复发的报道，应仔细监测患者。

迟发性运动障碍

使用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆、不自主、运动障碍的综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，但在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能会出现该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

发展为迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性被认为随着治疗时间的延长和给患者的抗精神病药物总累积剂量的增加而增加。然而，在相对较短的低剂量治疗期后，该综合征可以发展，尽管不太常见。

如果停止抗精神病药物治疗，症状可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，利培酮CONSTA^®应以最可能减少迟发性运动障碍发生的方式开处方。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患有以下慢性疾病的患者:(1)已知对抗精神病药物有反应，(2)没有其他同样有效但潜在危害较小的治疗方法可用或不合适。对于需要慢性治疗的患者，应寻求能产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评估是否需要继续治疗。

如果接受利培酮CONSTA治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状^®，应考虑停药。然而，一些患者可能需要利培酮CONSTA治疗^®尽管存在这种综合症。

代谢变化

非典型抗精神病药物与可能增加心脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在使用非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗的患者中，有报道称高血糖和糖尿病，在某些情况下伴有酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡^®。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗后出现的高血糖相关不良事件的风险增加。在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，高血糖相关不良事件的精确风险估计尚无。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物，包括利培酮^®应定期监测血糖控制是否恶化。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者，开始使用非典型抗精神病药物，包括利培酮^®应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者，包括利培酮^®应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和虚弱。非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗期间出现高血糖症状的患者^®应该进行空腹血糖测试。在某些情况下，当非典型抗精神病药，包括利培酮，高血糖已经解决^®，已停产;然而，一些患者在停用利培酮后仍需继续抗糖尿病治疗^®。

表1列出了3项针对精神分裂症患者的双盲安慰剂对照研究和4项针对双相躁狂患者口服利培酮的双盲安慰剂对照单药治疗研究的汇总数据。

表1。口服利培酮治疗精神分裂症或双相狂躁症成人受试者的随机血糖变化:7个安慰剂对照、3- 8周、固定或灵活剂量研究

		利培酮®
	安慰剂	1 - 8毫克/天	分裂到8 - 16个毫克/天>
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	N = 555	N = 748	N = 164
血清葡萄糖	-1.4	0.8	0.6
	轮班患者比例
血清葡萄糖	0.6%	0.4%	0%
(<140 mg/dL至≥200 mg/dL)	(3/525)	(3/702)	(0/158)

在成人受试者的长期对照和非对照研究中，利培酮^®与第24周(N=151)和第48周(N=50)葡萄糖平均变化+2.8 mg/dL相关。

血脂异常

不受欢迎的改变脂质在接受非典型的抗精神病药物。

汇总数据来自7个安慰剂对照，3- 8周，固定或灵活剂量的成人受试者精神分裂症或双相躁狂表2所示。

表2。口服利培酮治疗精神分裂症或双相躁狂的成人受试者中随机脂质变化:7个安慰剂对照，3- 8周，固定或灵活剂量研究

		利培酮®
	利培酮®	1 - 8毫克/天	> 8-16毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
胆固醇	N = 559	N = 742	N = 156
从基线更改	0.6	6.9	1.8
甘油三酸酯	N = 183	N = 307	N = 123
从基线更改	-17.4	-4.9	-8.3
	轮班患者比例
胆固醇	2.7%	4.3%	6.3%
(< 200mg /dL ~≥240mg /dL)	(10/368)	(22/516)	(6/96)
甘油三酸酯	1.1%	2.7%	2.5%
(< 500mg /dL ~≥500mg /dL)	(2/180)	(8/301)	(3/121)

在长期的对照和非对照研究中，利培酮^®与(a)非禁食的平均变化有关胆固醇第24周+4.4 mg/dL (N=231)，第48周+5.5 mg/dL (N=86);(b)非禁食甘油三酸酯第24周+19.9 mg/dL (N=52)。

体重增加

体重增加已被观察到与非典型抗精神病药物使用。建议临床监测体重。

表3列出了一项针对精神分裂症成人受试者的为期12周、固定剂量的安慰剂对照研究数据。

表3。在一项为期12周、固定剂量的安慰剂对照研究中，成年精神分裂症患者体重的平均变化(kg)和体重增加≥7%的受试者比例

		利培酮CONSTA®
	安慰剂	25毫克	50毫克
	(N = 83)	(N = 90)	(N = 87)
体重(公斤)
从基线更改	-1.4	0.5	1.2
体重增加
较基线增加≥7%	6%	10％	8%

在一项非对照的、长期的、开放标签的研究中，利培酮CONSTA^®与24周体重平均变化+2.1 kg (N=268)和50周体重平均变化+2.8 kg (N=199)相关。

高泌乳素血症

就像其他药物一样多巴胺D₂受体，利培酮升高催乳激素水平和升高持续在慢性给药。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高水平的催乳素升高有关。

高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致其降低垂体促性腺激素分泌。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳溢，闭经，男子女性型乳房,阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期的高泌乳素血症与性腺机能减退可能会导致骨质密度在女性和男性受试者中。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌依赖催乳素在体外这是一个潜在的重要因素，如果这些药物的处方是考虑在病人以前发现乳腺癌。增加脑下垂体，乳腺和胰岛细胞瘤形成(乳腺腺癌、垂体腺瘤和胰腺腺瘤)在小鼠和大鼠的利培酮致癌性研究中被观察到临床前毒理学］．迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

直立性低血压

利培酮CONSTA^®可能会引起直立性低血压与头晕有关，心动过速在一些病人中，晕厥特别是在口服利培酮的初始剂量滴定期，可能反映了其α -肾上腺素能拮抗特性。在接受利培酮CONSTA治疗的患者中，有0.8%(12/1499)出现晕厥^®在多次剂量研究中。应指导患者进行非药物干预，以帮助减少直立性骨折的发生低血压(例如，在早上试图站起来之前，在床边坐上几分钟，然后从坐姿慢慢站起来)。

利培酮CONSTA^®(1)已知心血管病(历史心肌梗死或缺血，心脏衰竭或传导异常)，脑血管疾病的条件使患者出现低血压，如脱水和血容量减少(2)老年人和肾或肝损害患者。所有此类患者均应考虑监测直立生命体征，如出现低血压应考虑减量。同时使用口服利培酮可观察到临床上明显的低血压^®和抗高血压药物治疗。

瀑布

嗜眠症，体位性低血压使用包括利培酮CONSTA在内的抗精神病药物可引起运动和感觉不稳定^®，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于患者，特别是老年人，患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物，在开始抗精神病药物治疗时评估跌倒的风险，并对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

课堂效果

在临床试验和/或上市后的经验，事件白血球减少症/嗜中性白血球减少症与抗精神病药物(包括利培酮CONSTA^®。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低水平白细胞计数（白细胞)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。有临床显著的低白细胞史或药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者应进行相应的检查全血计数（加拿大广播公司)在治疗和停止使用利培酮的最初几个月经常监测^®在没有其他致病因素的情况下，应在临床白细胞显著下降的第一个迹象时考虑。

有临床显著中性粒细胞减少症的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者(绝对中性粒细胞计数< 1000 /毫米^3.)应该停止使用利培酮^®并跟踪他们的白细胞直到恢复。

潜在的认知和运动障碍

接受利培酮CONSTA治疗的患者中有5%报告嗜睡^®在多次剂量试验中。由于利培酮有可能损害判断、思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定使用利培酮治疗^®不会对他们产生不利影响。

癫痫发作

在上市前测试中，服用利培酮CONSTA的患者中有0.3%(5/1499)发生癫痫发作^®。因此，利培酮CONSTA^®有癫痫发作史的患者慎用。

吞咽困难

食管蠕动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是导致晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因吗痴呆。利培酮CONSTA^®对于有误吸危险的患者，应谨慎使用其他抗精神病药物肺炎。(见也框警告和老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]

阴茎异常勃起

阴茎异常勃起在上市后监测期间是否有报告[见?不良反应］．严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

血小板减少性紫癜(TTP)

一个案例TTP一名接受口服利培酮治疗的28岁女性患者^®在一个大型的，开放的上市前经验(大约1300名患者)。她经历了黄疸发烧和瘀伤，但最终在接受治疗后康复血浆置换。与利培酮的关系^®治疗方法尚不清楚。

体温调节

体温调节的中断被归因于抗精神病药物。这两个高热和体温过低是否有与口服利培酮相关的报告^®或利培酮^®使用。建议处方利培酮CONSTA时要谨慎^®对于将暴露在极端温度下的病人。

政府

利培酮CONSTA^®应该注射进吗三角肌或臀肌肉，必须小心，以避免无意中注射到血管。(见剂量和给药方法和不良反应]

止吐剂效果

利培酮对动物有止吐作用;这种效应也可能发生在人类身上，并可能掩盖某些药物过量的体征和症状或诸如肠梗阻，雷氏综合症，以及脑瘤。

用于伴发疾病的患者

利培酮的临床应用经验^®在某些伴有全身性疾病的患者中是有限的。接受包括利培酮CONSTA在内的抗精神病药物治疗的帕金森病或路易体痴呆患者^®据报道，他们对抗精神病药物的敏感性增加。据报道，这种敏感性增加的表现包括精神错乱、脑钝化、体位不稳伴频繁跌倒、锥体外系症状以及符合临床特征的临床特征安定药恶性并发症状

使用利培酮时应谨慎^®对那些有疾病的病人来说新陈代谢或者血液动力学反应。利培酮CONSTA^®在最近有心肌病史的患者中没有评估或使用到任何明显的程度梗死或不稳定心脏病。在产品上市前测试期间，有这些诊断的患者被排除在临床研究之外。

利培酮和9-羟基利培酮血浆浓度升高发生在严重肾功能损害患者(肌酐清除率<30 mL/min/1.73 m)²口服利培酮治疗^®;利培酮游离含量的增加也见于严重肝功能损害患者。有肾脏或肝脏损害的患者应谨慎地口服利培酮^®使用利培酮治疗前^®起始剂量为25mg。当临床因素需要调整剂量时，如有肾脏或肝脏损害的患者，较低的初始剂量为12.5 mg可能是合适的剂量和给药方法］．

动物的骨营养不良和肿瘤

利培酮CONSTA^®生产骨营养不良在一项为期一年的毒性研究和一项为期两年的致癌性研究中，每两周给药40 mg/kg的剂量IM。

利培酮CONSTA^®产生的肾小管肿瘤(腺瘤，腺癌)和雄性大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤，每2周给药40 mg/kg。此外，利培酮CONSTA^®在为期1年的毒性研究中，男性肾组织中细胞增殖标志物增加，在为期2年的致癌性研究中，每2周给药40 mg/kg的IM，在肾肿瘤携带男性中，细胞增殖标志物增加。(在两项研究中，均未测量低剂量或女性的细胞增殖。)

对骨营养不良和肿瘤的影响剂量是IM最大推荐人剂量(MRHD) (50mg)的8倍(每mg/m)²并与IM MRHD时预期血浆暴露量(AUC)的2倍相关。这些发现的无效应剂量为5mg /kg(等于1 mg/kg的IM MRHD)²基础)。无效应剂量下的血浆暴露量(AUC)是immrhd预期血浆暴露量(AUC)的三分之一。

在口服利培酮的研究中，既没有发现肾脏或肾上腺肿瘤，也没有发现骨营养不良。在一项为期1年的毒性研究中，在剂量高达IM MRHD 14倍(基于AUC)的狗中未观察到骨营养不良。

雄性大鼠的肾小管和肾上腺髓质肿瘤以及其他肿瘤的发现在13.1节(致癌性，诱变(生育障碍)。

这些发现与人类风险的相关性尚不清楚。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用的口服

小鼠和大鼠分别以0.63、2.5和10 mg/kg的剂量在日粮中给予利培酮18个月和25个月。这些剂量大约相当于16毫克/天MRHD的0.2、0.75和3倍(小鼠)和0.4、1.5和6倍(大鼠)，以mg/m为基础²体表面积。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。垂体明显增高腺腺瘤，内分泌胰腺腺瘤，乳腺腺癌。下表总结了人体剂量(mg/m)的倍数²(mg/kg)为肿瘤发生的基础。

肿瘤类型	物种	性	人体最大剂量倍数(mg/m)2(毫克/公斤)
			最低效果等级	最高无效等级
垂体腺瘤	鼠标	女	0.75 (9.4)	0.2 (2.4)
内分泌胰腺腺瘤	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)
乳腺腺癌	鼠标	女	0.2 (2.4)	没有一个
	老鼠	女	0.4 (2.4)	没有一个
	老鼠	男性	6.0 (37.5)	1.5 (9.4)
乳腺肿瘤，总数	老鼠	男性	1.5 (9.4)	0.4 (2.4)

抗精神病药物已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在利培酮致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，利培酮使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高了5-6倍。啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后，乳腺、垂体和内分泌胰腺肿瘤增加，被认为是催乳素介导的。在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项］．

致癌作用肌内

利培酮在一项为期24个月的致癌性研究中进行了评估，SPF Wistar大鼠每2周接受一次肌肉内的(IM)注射5mg /kg或40mg /kg利培酮。这些剂量是每毫克/米MRHD(50毫克)的1和8倍²的基础上。对照组注射0.9% NaCl，载体对照组注射安慰剂微球。垂体腺瘤、内分泌胰腺腺瘤和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的发生率在每mg/m为IM MRHD的8倍时显著增加²的基础上。两种剂量(1和8倍于IM MRHD，每mg/m)均显著增加雌性大鼠乳腺腺癌的发生率²基础)。雄性大鼠肾小管肿瘤(腺瘤、腺癌)发生率显著增加，剂量为IM MRHD的8倍(mg/m)²的基础上。大鼠的血浆暴露量(AUC)是IM MRHD预期血浆暴露量(AUC)的0.3倍和2倍(分别为5和40 mg/kg)。

多巴胺D₂受体拮抗剂已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在口服利培酮的致癌性研究中未测量血清催乳素水平;然而，在亚慢性毒性研究中进行的测量表明，口服利培酮在口服致癌性研究中使用的相同剂量下，使小鼠和大鼠血清催乳素水平升高5至6倍。在利培酮治疗24个月结束时，雄性和雌性大鼠的血清催乳素水平以剂量依赖性的方式分别增加了6倍和1.5倍。啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后，垂体、内分泌胰腺和乳腺肿瘤的发病率增加，这可能是催乳素介导的。

在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项］．

诱变

没有证据表明利培酮有致突变或致裂的潜力在体外艾姆斯基因突变的测试，老鼠淋巴瘤大鼠肝细胞dna修复试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验在活的有机体内小鼠微核试验，与性别相关隐性致命的测试果蝇。

此外，没有证据表明该基因具有诱变潜力在体外利培酮的Ames反向突变试验^®。

生育能力受损

在大鼠生殖研究中，口服利培酮(0.16至5mg /kg)剂量为口服最大推荐人剂量(MRHD为16mg /天)的0.1至3倍(以mg/m为基础)，会损害交配，但不会影响生育能力²体表面积。这种影响似乎只出现在女性身上，因为在男性生育能力的研究中没有注意到受损的交配行为。在一项对Beagle犬进行的亚慢性研究中，以0.31至5 mg/kg的剂量口服利培酮，精子的运动性剂量为口服MRHD的0.6 ~ 10倍(mg/m)，浓度降低²的基础上。血清中也有剂量相关的降低睾酮剂量是一样的。血清睾酮和精子参数部分恢复，但停止治疗后仍下降。在大鼠和狗身上都无法确定无效应剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测暴露于非典型抗精神病药物(包括利培酮CONSTA)的妇女的妊娠结局^®在怀孕期间。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388或在线联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处来登记患者http://womensmentalhealth.org/clinicaland-research-programs/pregnancyregistry/。

风险概述

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿有锥体外系和/或戒断症状交货后(见临床考虑)．总体而言，已发表的有关孕妇使用利培酮的流行病学研究的现有数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据)．未治疗的精神分裂症或精神分裂症对母亲有风险双相I型障碍并暴露于抗精神病药物，包括利培酮CONSTA^®，在怀孕期间(见临床考虑)．成人受试者在单次给药后8周血浆中检测到利培酮^®(见临床药理学)]。利培酮的临床意义^®在怀孕前或怀孕期间服用尚不清楚。

口服利培酮对妊娠小鼠造成腭裂剂量为人体最大推荐剂量(MRHD)的3至4倍，以mg/m为基础观察到母体毒性为MRHD的4倍²体表面积。利培酮则不然产生畸形的给大鼠或家兔的剂量是MRHD的6倍(以毫克/米为单位)²体表面积。以1.5倍MRHD (mg/m)剂量口服利培酮后，妊娠大鼠死产增加，出生体重下降²体表面积。当剂量为MRHD的0.6倍时，大鼠后代的学习能力受损，剂量为MRHD的0.1至3倍(mg/m)时，后代死亡率增加²体表面积。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

未治疗的精神分裂症或双相I型障碍对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相I型精神障碍与不良反应增加有关围产期结果，包括早产。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。

胎儿/新生儿不良反应

锥体外系和/或戒断症状包括躁动高渗性，张力减退，地震暴露于抗精神病药物(包括利培酮CONSTA)的新生儿中有嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍的报道^®在怀孕的第三个月。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

数据

人类的数据

从观察性研究、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告中发表的数据均未报告抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个未来的观察性研究包括6名接受利培酮治疗的妇女显示利培酮的胎盘通道。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。在1566名妊娠前三个月接触利培酮的妇女的亚组中，出生缺陷(RR=1.26, 95% CI 1.02-1.56)和心脏畸形(RR=1.26, 95% CI 0.881.81)的风险略有增加;然而，没有作用机制来解释这种差异畸形利率。

动物的数据

妊娠小鼠器官发生期口服利培酮引起唇裂口感10毫克/公斤/天，是16毫克/天的MRHD的3倍²体表面积;母体毒性发生在MRHD的4倍。大鼠口服0.6 ~ 10mg /kg/天，家兔口服0.3 ~ 5mg /kg/天，利培酮无致畸性，以mg/m计算，其MRHD高达16 mg/kg/天利培酮的6倍²体表面积。妊娠期间口服剂量为1 mg/kg/天(MRHD的0.6倍)的大鼠后代的学习能力受损，妊娠期间口服剂量为1和2 mg/kg/天(MRHD的0.6和1.2倍)的大鼠后代的胎儿大脑神经元细胞死亡增加²体表面积;后代的产后发育和生长也被推迟。

妊娠期给药剂量为0.16 ~ 5 mg/kg/day，是16 mg/day MRHD(以mg/m计)的0.1 ~ 3倍，在哺乳期前4天，大鼠子代死亡率增加²体表面积。目前尚不清楚这些死亡是由于对胎儿或幼崽的直接影响还是对水坝的影响;没有效果的剂量无法确定。死产率在2.5 mg/kg或1.5倍MRHD(基于mg/m)时增加²体表面积。

在一项大鼠交叉饲养研究中，药物治疗的怀孕大鼠后代的存活后代数量减少，死胎数量增加，出生体重减少。此外，无论是否交叉饲养，给药怀孕大鼠的后代在第1天死亡的数量都有所增加。利培酮似乎也损害了母性行为，在母性出生的对照母鼠中，由药物处理母鼠饲养的后代体重增加和存活率(从哺乳期第1天到第4天)降低。所有这些影响都发生在5mg /kg，这是基于mg/m的MRHD的3倍²研究中测试的唯一剂量。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的有限数据报道，人母乳中存在利培酮及其代谢物9羟基利培酮，婴儿的相对剂量在母体体重调整剂量的2.3%至4.7%之间。有镇静剂的报道，未能茁壮成长暴露于利培酮的母乳喂养婴儿的神经质和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)(见临床考虑)．成人受试者在单次给药后8周血浆中检测到利培酮^®(见临床药理学]，对母乳喂养婴儿的临床意义尚不清楚。目前还没有关于利培酮对牛奶产量影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对利培酮的临床需要一并考虑^®以及利培酮对母乳喂养儿童的潜在不良影响^®或者来自母亲的潜在疾病。

临床考虑

婴儿暴露于利培酮CONSTA^®通过母乳喂养，应监测是否有过量镇静、发育不全、神经紧张和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于利培酮(D₂受体拮抗剂)，用利培酮CONSTA治疗^®可能导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆降低[见?警告和注意事项］．

儿童使用

利培酮的安全性和有效性^®在儿科患者中尚未建立。然而，幼年动物毒理学已经对口服利培酮进行了研究。

幼年动物研究

幼犬从10周至50周龄口服利培酮(相当于50周龄)童年)，剂量分别为0.31、1.25或5毫克/公斤/天，以毫克/米计算，这是儿童MRHD(6毫克/天)的1.2、3.4和13.5倍²体表面积。0.31 mg/kg/day无效应剂量使骨长和密度降低;该剂量产生的利培酮及其活性代谢物帕利培酮(9羟基利培酮)的血浆AUC与接受6mg /天MRHD的儿童和青少年相似。此外，在所有剂量下，雄性和雌性的性成熟都延迟了。在12周的无药恢复期后，上述效果在女性中显示出很少或没有可逆性。从12天到50天(相当于人类的婴儿期到青春期)口服利培酮的幼年大鼠表现出学习和记忆能力受损(仅在雌性中可逆)，无效应剂量为0.63 mg/kg/天，是儿童MRHD (6 mg/m)的0.5倍²体表面积。这个剂量产生的利培酮加帕利培酮的血浆AUC大约是MRHD中观察到的人类暴露量的一半。在最高测试剂量为1.25 mg/kg/天(MRHD的1倍)时，对神经行为或生殖发育没有其他一致的影响，利培酮加帕利培酮产生的血浆AUC约为儿童MRHD为6 mg/天时在人类中观察到的AUC的三分之二。

老年使用

在一项开放标签研究中，57例临床稳定的老年精神分裂症患者(≥65岁)分裂情感性障碍接受利培酮CONSTA治疗^®每两周一次，持续12个月。总的来说，利培酮的耐受性没有差异^®在其他方面健康的老年人和非老年患者之间进行观察。因此，其他方面健康的老年患者的剂量建议与非老年患者相同。由于老年患者比非老年患者表现出更大的直立性低血压倾向，因此应指导老年患者进行非药物干预，以帮助减少直立性低血压的发生(例如，在早上尝试站立之前，在床边坐几分钟，然后从坐姿慢慢站起来)。此外，对于关注体位性低血压的老年患者，应考虑监测体位生命体征[见]警告和注意事项］．

速尿在老年痴呆相关精神病患者中的合用

在四项安慰剂对照试验中的两项老年痴呆症相关患者精神病，与单独口服利培酮或口服安慰剂加呋塞米治疗的患者相比，使用呋塞米加口服利培酮治疗的患者死亡率更高。没有病理机制被确定来解释这一发现，也没有一致的死因模式被观察到。老年痴呆相关精神病患者，不论是否同时使用速尿，口服利培酮均可增加死亡率。利培酮CONSTA^®未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。(见框警告和警告和注意事项]

过量

人类经验

利培酮康司达上市前研究中未报告用药过量的病例^®。因为利培酮^®由卫生保健专业人员给药，病人过量服用的可能性很低。

口服利培酮上市前的经验^®，有8例急性利培酮报告^®过量，估计剂量从20毫克到300毫克不等，没有死亡。一般来说，报告的体征和症状是由夸大药物已知药理作用引起的，即嗜睡和镇静、心动过速和低血压以及锥体外系症状。一个病例，估计涉及240毫克过量，与低钠血症，低钾血QT延长，QRS宽。另一个病例，涉及估计过量36毫克，与a癫痫发作。

口服利培酮的上市后经验^®包括急性过量的报告，估计剂量高达360毫克。一般来说，最常报道的体征和症状是由夸大药物已知药理作用引起的，即嗜睡、镇静、心动过速、低血压和锥体外系症状。自上市以来报告的其他不良反应与口服利培酮有关^®过量服用包括QT间期延长和惊厥。据报道，尖头畸形与口服利培酮联合用药过量有关^®和帕罗西汀。

过量用药的处理

在急性过量的情况下，建立和维持气道，并确保足够的氧化和通风。心血管监测应立即开始，并应包括持续的心电图监测，以发现可能的心律失常。如果给予抗心律失常治疗，异丙胺、普鲁卡因胺和奎尼丁有延长QT期的理论危险，这可能是利培酮的累加性作用。同样，我们也有理由认为布雷利铵的α -阻断作用可能是利培酮的附加作用，从而导致有问题的低血压。

没有具体的解药利培酮。因此，应采取适当的支持措施。应考虑多种药物累及的可能性。低血压和循环应采取适当措施治疗虚脱，如静脉输液和/或拟交感神经药物(肾上腺素而且不应该使用多巴胺，因为在利培酮诱导的α阻断的情况下，β刺激可能加重低血压)。如果出现严重的锥体外系症状抗胆碱能应该进行药物治疗。应继续密切的医疗监督和监测，直到患者康复。

禁忌症

利培酮CONSTA^®已知对利培酮或帕利培酮过敏的患者，或对利培酮CONSTA中的任何赋形剂过敏的患者禁忌症^®配方。超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿在接受利培酮治疗的患者和接受帕利培酮治疗的患者中均有报道。帕利培酮是利培酮的代谢物。

临床药理学

作用机制

利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。该药物对精神分裂症的治疗活性可能是通过多巴胺2型(D₂),5 -羟色胺2型(5HT)₂受体拮抗。利培酮的临床效果来自于利培酮及其主要活性代谢物9 -羟基利培酮(帕利培酮)的联合浓度[见]药物动力学］．对受体的拮抗作用₂和5 ht₂也许可以解释利培酮的其他一些作用[见作用机制］．

药效学

利培酮是一种单胺类药物拮抗剂高亲和力2型血清素(5HT)的Ki值为0.12 ~ 7.3 nM₂多巴胺2型(D₂α1和α2肾上腺素能₁内受体。利培酮对血清素5HT具有低至中等的亲和力(Ki值为47 ~ 253 nM)_{1 c}、5 ht_{1 d}，和5HT₁受体对多巴胺D的亲和力较弱(Ki值为620 ~ 800 nM)₁而氟哌啶醇对sigma位点敏感，且无亲和力(当浓度>10时)⁵M)胆碱能毒蕈碱或β1和β2肾上腺素能受体。

药物动力学

吸收

单次肌内(臀)注射利培酮后^®，药物有一个小的初始释放(<剂量的1%)，然后是3周的滞后时间。药物的主要释放从3周后开始，维持4至6周，并在肌内注射(IM)后7周消退。因此，在利培酮治疗的前3周应给予口服抗精神病药物补充^®维持治疗水平，直到利培酮从注射部位开始释放[见]剂量和给药方法］．单次服用利培酮后^®在12.5 ~ 50 mg剂量范围内，利培酮、9-羟基利培酮(主要代谢物)和利培酮加9-羟基利培酮的药代动力学呈线性关系。

利培酮的释放特性与给药方案(每2周注射一次)的结合^®结果持续治疗浓度。4次注射后达到稳态血浆浓度，并在最后一次注射后维持4至6周。多次服用25毫克和50毫克利培酮^®利培酮、9-羟基利培酮、利培酮加9-羟基利培酮的血药浓度呈线性关系。

相同剂量的三角肌和臀肌注射具有生物等效性，因此可以互换。

分布

一旦吸收，利培酮迅速分布。分配容积为1-2 L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-acid糖蛋白。利培酮的血浆蛋白结合率约为90%，其主要代谢物9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。利培酮和9-羟基利培酮都不会相互取代血浆结合位点。高治疗浓度的磺胺乙嗪(100微克/毫升)、华法林(10微克/毫升)和卡马西平(10微克/毫升)仅引起利培酮(10微克/毫升)和9-羟基利培酮(50微克/毫升)游离部分的轻微增加，变化的临床意义未知。

代谢和药物相互作用

利培酮在肝脏中被广泛代谢。主要的代谢途径是通过酶cyp2d6将利培酮羟基化成9-羟基利培酮。一个次要的代谢途径是通过n -脱烷基。主要代谢物9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理活性。因此，药物的临床效果取决于利培酮与9-羟基利培酮的联合浓度。

CYP 2D6，也被称为碎片醌羟化酶，是负责许多抗精神病药物代谢的酶，抗抑郁药抗心律失常药物和其他药物。cyp2d6受遗传影响多态性(大约6%-8%的高加索人，以及非常低比例的亚洲人，很少或没有活性，是“不良代谢者”)，并受到各种底物和一些非底物的抑制，特别是奎尼丁。广泛的CYP 2D6代谢物将利培酮迅速转化为9-羟基利培酮，而较差的CYP 2D6代谢物将利培酮转化得更慢。虽然广泛代谢物的利培酮浓度较低，而9-羟基利培酮浓度较高，但在广泛代谢物和不良代谢物中，单次和多次给药后利培酮和9-羟基利培酮联合使用的药代动力学相似。

利培酮的相互作用^®与其他药物共同给药尚未在人类受试者中进行系统评估。药物相互作用主要基于口服利培酮的经验^®。利培酮可能受到两种药物相互作用的影响。首先，cyp2d6抑制剂干扰利培酮向9-羟基利培酮的转化[见]药物的相互作用］．这种情况发生在奎尼丁身上，基本上所有接受者的利培酮药代动力学特征都是典型的代谢不良者。利培酮的治疗益处和不良反应^®在接受奎尼丁的患者中尚未评估，但观察到适度数量(n × 70)的不良代谢给予口服利培酮^®不要暗示贫代谢者和广泛代谢者之间的重要差异。其次，卡马西平和其他已知的酶诱导剂(例如，苯妥英、利福平和苯巴比妥)与口服利培酮共同给药^®引起利培酮和9-羟基利培酮联合血浆浓度的降低[见药物的相互作用］．利培酮也有可能干扰cyp2d6代谢的其他药物的代谢。利培酮与酶的相对弱的结合表明这是不可能的药物的相互作用］．

排泄

利培酮及其代谢物通过尿液排出，在较小程度上通过粪便排出。一项质量平衡研究表明单次口服1mg¹⁴3名健康男性志愿者给予c -利培酮溶液，1周时放射性总恢复率为84%，其中尿中70%，粪便中14%。

利培酮加9-羟基利培酮在利培酮CONSTA后的表观半衰期^®给药时间为3 ~ 6天，与血药浓度单指数下降有关。这3-6天的半衰期与侵蚀微球和利培酮的吸收。在CYP 2D6代谢旺盛者中，利培酮和利培酮加9-羟基利培酮的清除率分别为13.7 L/h和5.0 L/h，在CYP 2D6代谢不良者中，清除率分别为3.3 L/h和3.2 L/h。每2周服用25mg或50mg利培酮CONSTA的患者在长期使用(长达12个月)期间未观察到利培酮的积累^®。消除期在最后一次注射后约7至8周完成。

肾功能损害

口服利培酮治疗中重度肾病患者^®与年轻健康受试者相比，利培酮及其活性代谢物的清除率下降了60%。尽管没有对肾功能损害患者进行利培酮CONSTA的研究^®，建议肾功能不全的患者谨慎地口服利培酮^®使用利培酮治疗前^®起始剂量为25mg。当临床因素需要调整剂量时，较低的初始剂量12.5 mg可能是合适的，例如对肾功能受损的患者剂量和给药方法］．

肝损伤

而口服利培酮的药代动力学^®在科目中肝脏疾病与年轻健康人相比，由于白蛋白和α1-酸性糖蛋白浓度降低，血浆中利培酮的平均游离分数增加了约35%。尽管没有对肝损害患者使用利培酮进行研究^®，建议肝功能损害患者口服利培酮的剂量要谨慎^®使用利培酮治疗前^®起始剂量为25mg。当临床因素需要调整剂量时，较低的初始剂量12.5 mg可能是合适的，例如对肝功能受损的患者[见]剂量和给药方法］．

上了年纪的

在一个开放性试验在接受利培酮CONSTA治疗的健康老年患者(≥65岁)中，利培酮加9-羟基利培酮的稳态浓度^®在长达12个月的时间里，在其他健康的非老年患者中观察到的数值范围内。其他方面健康的老年患者和非老年患者的剂量建议是相同的剂量和给药方法］．

种族和性别影响

没有进行特定的药代动力学研究来调查种族和性别的影响，但是人群药代动力学分析没有发现性别(无论是否校正体重)或种族对利培酮处置的重要差异。

临床研究

精神分裂症

利培酮的有效性^®在精神分裂症的治疗中，部分建立在利培酮口服制剂的既定有效性的推断基础上。此外，利培酮的有效性^®在精神分裂症的治疗中建立了一项为期12周的安慰剂对照试验，在成年精神病住院患者和符合标准的门诊患者中进行dsm - iv精神分裂症的标准。

从400名精神分裂症患者中获得了疗效数据，这些患者被随机分配接受注射25mg、50mg或75mg利培酮CONSTA^®或者每两周服用一次安慰剂。在1周的磨合期，患者停止使用其他抗精神病药物，并滴定至口服4mg利培酮剂量^®。接受利培酮CONSTA治疗的患者^®服用了口服利培酮^®(25毫克组2毫克，50毫克组4毫克，75毫克组6毫克)，第一次注射后3周提供治疗性血浆浓度，直到利培酮从注射部位开始主要释放期。接受安慰剂注射的患者被给予安慰剂药片。

使用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估疗效，这是一个经过验证的多条目清单，由五个分量表组成，用于评估阳性症状、阴性症状、混乱的思想、无法控制的敌意/兴奋和焦虑/抑郁。

该试验的主要疗效变量是PANSS总评分从基线到终点的变化。本研究中精神分裂症患者的PANSS基线平均总分为81.5分。

在接受每一剂量利培酮CONSTA治疗的精神分裂症患者中，PANSS总分从基线到终点的变化有显著改善^®(25mg, 50mg或75mg)与安慰剂治疗的患者相比。虽然三个剂量组之间的治疗效果没有统计学上的显著差异，但75毫克剂量组的效应大小实际上在数值上小于50毫克剂量组。

亚组分析未显示治疗结果因年龄、种族或性别而有任何差异。

双相情感障碍-单一疗法

利培酮的有效性^®双相I型障碍的维持治疗是在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中建立的需求侧管理-IV标准双相情感障碍I型，服药稳定或急性发作躁狂或者混合情节。

共有501名患者在26周的开放标签期接受利培酮CONSTA治疗^®(起始剂量为25mg，如果临床需要，可滴定至37.5 mg或50mg;对于不能耐受25mg剂量的患者，剂量可降至12.5 mg)。在开放标签期，303例(60%)患者被判定病情稳定，并被随机分配到使用相同剂量的利培酮CONSTA的双盲治疗组^®或安慰剂，并监测复发情况。主要终点是任何情绪发作(抑郁、躁狂、轻度躁狂，或混合)。

接受利培酮CONSTA治疗的患者复发时间延迟^®单药治疗与安慰剂相比。大多数复发是由于躁狂而不是抑郁症状。根据他们的双相情感障碍病史，进入这项研究的受试者平均躁狂发作次数多于抑郁发作次数。

双相情感障碍-辅助治疗

利培酮的有效性^®作为治疗的辅助手段锂在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，研究对象为符合DSM-IV双相情感障碍I型标准的成年患者，这些患者在过去12个月内至少经历过4次需要精神病学/临床干预的情绪障碍发作，包括在研究开始前6个月内至少2次发作。

共有240名患者在16周的开放标签期接受利培酮CONSTA治疗^®(起始剂量为25mg，如果认为临床需要，可滴定至37.5 mg或50mg)，作为双相情感障碍患者继续常规治疗的辅助治疗，包括情绪稳定剂(主要是锂和丙戊酸盐)、抗抑郁药和/或抗焦虑药。所有口服抗精神病药物在最初的利培酮CONSTA治疗的前三周后停用^®注入。在开放标签期，124例(51.7%)患者被判定至少在过去4周内病情稳定，并被随机分配到使用相同剂量的利培酮CONSTA进行双盲治疗^®或者在照常治疗的基础上服用安慰剂，并在52周的时间内监测复发情况。主要终点是任何新的情绪发作(抑郁、躁狂、轻躁或混合)复发的时间。

接受利培酮CONSTA辅助治疗的患者复发时间延迟^®与安慰剂相比。复发类型约为一半抑郁，一半躁狂或混合发作。

患者信息

建议医生与他们开具利培酮CONSTA的患者讨论以下问题^®。

直立性低血压

应告知患者体位性低血压的风险，并指导患者采取有助于减少体位性低血压发生的非药物干预措施(例如，在早晨尝试站立前在床边坐几分钟，并从坐姿慢慢站起来)[见]警告和预防措施］．

对认知和运动表现的干扰

因为利培酮^®有可能损害判断、思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定使用利培酮CONSTA^®不会对他们产生不利影响[见警告和预防措施］．

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用］．

酒精

应建议患者在使用利培酮CONSTA治疗期间避免饮酒^®(见药物的相互作用］．

怀孕

建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在治疗期间利培酮CONSTA^®。建议患者服用利培酮^®可能引起锥体外系和/或戒断症状新生儿。告知患者有妊娠登记，监测暴露于利培酮CONSTA的妇女的妊娠结局^®怀孕期间[参见特定人群使用］．

泌乳

建议哺乳期妇女使用利培酮^®监测婴儿是否嗜睡、发育不良、神经紧张和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，如果发现这些症状，应立即就医[见]特定人群使用］．

不孕不育

建议有生殖潜力的女性服用利培酮^®由于血清催乳素水平升高，可能影响生育能力。对生育的影响是可逆的特定人群使用］．