描述
revx(盐酸纳美芬注射液)阿片样物质拮抗剂是纳曲酮的6-亚甲基类似物。其化学结构如下:
 |
分子式:C21H25没有3.•盐酸
分子量:375.9, cas # 58895-64-0
化学名称:17-(环丙基甲基)-4,5 - a-环氧-6-甲基-3,14-二醇盐酸盐。
盐酸那美芬为白色至灰白色结晶粉末，可自由溶于水，可达130毫克/毫升，微溶于氯仿高达0.13 mg/mL，带pK一个7.6。
revx是一种无菌静脉注射溶液，肌肉内的皮下注射两种浓度，分别为100µg或1.0 mg/mL, 100µg/mL浓度含110.8µg盐酸纳美芬，1.0 mg/mL浓度含1.108 mg盐酸纳美芬，两种浓度均含9.0 mg氯化钠，用盐酸调节pH为3.9。
revx的浓度和剂量表示为萘美芬的游离碱当量。
迹象
revx用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑郁由天然或合成阿片类药物引起。
revx适用于已知或疑似阿片类药物过量的治疗。
剂量和给药方法
重要信息-剂型
REVEX提供两种浓度，可通过其颜色编码的容器标签识别:浓度适用于术后在含有ONE (1) mL的蓝色标记安瓿中使用(100µg/mL)，在含有TWO (2) mL的绿色标记安瓿中使用适合过量管理的浓度(1mg /mL, 10倍浓度，20倍药物)。应采取适当措施防止使用错误的浓度。
一般原则
应滴定revx以逆转阿片类药物的不良影响。一旦足够的逆转已经建立，额外的管理是不需要的，实际上可能是有害的，由于不必要的逆转镇痛或者是突然的退缩。
诉讼期限
REVEX的作用持续时间与大多数阿片类镇痛药一样长。然而，REVEX的表观作用持续时间会随药物的半衰期和血浆浓度而变化麻醉相反，影响大脑或肌肉的其他药物的存在或不存在呼吸，以及revx的剂量。部分逆转剂量的REVEX (1 μ g/kg)随着药物在体内的重新分布而失去作用，并且在存在持续性阿片类药物效应的情况下，这些低剂量的作用可能持续不超过30-60分钟。在实验和临床研究中，完全逆转剂量(1mg / 70kg)已显示持续数小时，但可能使疼痛患者的管理复杂化心血管风险，或者身体上依赖阿片类药物的人。
推荐剂量是理想的可控逆转与需要迅速反应和足够的作用时间之间的折衷。使用更高的剂量或更短的剂量间隔可能会增加急性停药相关症状的发生率和严重程度，如恶心、呕吐、血压升高和焦虑。
阿片类药物耐受或身体依赖的患者
revx可能引起急性戒断症状对阿片类药物有一定程度耐受和依赖的个体。应密切观察这些患者在首次和随后注射REVEX后的戒断症状。后续给药应间隔至少2-5分钟，以使每次增加剂量的REVEX达到完全效果。
阿片类药物术后抑郁逆转的推荐剂量
使用100µg/mL剂量(蓝色标签)，初始剂量见表2。
术后使用REVEX治疗的目的是在不引起完全逆转的情况下实现过度阿片类药物作用的逆转剧烈的疼痛。最好的方法是初始剂量为0.25µg/kg，然后以2-5分钟的间隔增加0.25µg/kg的剂量，一旦获得所需的阿片类药物逆转程度就停止。累计总剂量大于1.0µg/kg不会提供额外的治疗效果。
表2:术后阿片类药物抑郁的逆转
| 体重 | mL的revx 100µg/mL溶液 |
| 50公斤 | 0.125 |
| 60公斤 | 0.150 |
| 70公斤 | 0.175 |
| 80公斤 | 0.200 |
| 90公斤 | 0.225 |
| 100公斤 | 0.250 |
在已知患者心血管风险增加的情况下，可能需要用生理盐水或无菌水1:1稀释REVEX，并使用较小的初始剂量和增量剂量为0.1 μ g/kg。
已知或疑似阿片类药物过量的处理
使用1.0 mg/mL剂量强度(绿色标签)。
对于非阿片类药物依赖患者，revx的推荐初始剂量为0.5 mg/70 kg。如有需要，可在2-5分钟后再给1.0 mg/70 kg的剂量。如果总剂量为1.5 mg / 70kg而没有临床反应，则额外的revx(盐酸纳美芬注射液)不太可能产生效果。患者给予的REVEX剂量不应超过恢复呼吸频率正常所需的剂量，从而最大限度地减少心血管压力和沉淀戒断综合征的可能性。
如果有合理的怀疑阿片类药物依赖，最初应给予0.1 mg/70 kg的revx激发剂量。如果在2分钟内没有停药的迹象，则应遵循推荐的剂量。
在阿片类药物不负责镇静和低通气的情况下，REVEX没有效果。因此，只有当阿片类药物过量的可能性很高时，基于阿片类药物过量史或呼吸抑制并发瞳孔收缩的临床表现，患者才应该接受revx治疗。
重复给药
revx是目前可用的肠外阿片类拮抗剂中作用时间最长的。如果再次发生呼吸抑制，剂量应再次调整到临床效果，使用增量剂量，以避免过度逆转。
肝脏和肾脏疾病
肝病和肾衰竭大大降低了纳美芬的清除率(见药物动力学）.对于单次阿片拮抗剂发作，不需要调整revx剂量。然而，对于肾功能衰竭患者，增加剂量应缓慢(超过60秒)，以尽量减少高血压这些患者突然服用纳美芬后报告出现头晕。
静脉通路丢失
应静脉注射访问一项药代动力学研究表明，在肌肉注射或皮下注射1.0 mg后，单剂量revx应在5-15分钟内有效。(见药物动力学。）
安全和处理
revx在密封的容器中分发，对卫生保健工作者没有已知的风险。与所有注射剂一样，在制备和使用过程中应注意防止气溶胶的产生和吸入。真皮应立即脱掉被污染的衣服，并用凉水彻底冲洗皮肤，以防止吸收溢出的REVEX。
注射用药物的在溶液和容器允许的情况下，药品在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。
如何提供
revx(盐酸纳美芬注射液)可在以下演示文稿中获得:
一个安瓿，含有1ml 100µg/mL纳美芬碱(蓝色标签)国防委员会10019-315-21)
一个安瓿，含2ml 1mg /mL纳美芬碱(绿色标签)国防委员会10019-311-22)
在室温下保存。
为Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, IL 60015 USA制造。制造:泰勒制药公司，迪凯特，伊利诺伊州62525。产品查询1800安娜药物(1-800-262-3784)。
副作用
在对152名正常志愿者和1127名治疗阿片类药物过量或术后阿片类药物逆转的患者进行对照临床试验后，获得了REVEX的不良事件信息。
纳美芬耐受性良好，在健康个体的实验中，即使给予最高推荐剂量的15倍，也没有显示出严重的毒性。在少数受试者中，当剂量超过REVEX推荐剂量时，纳美芬产生提示逆转的症状内生阿片类药物等已被报道为其他麻醉类拮抗剂药物。这些症状(恶心，发冷肌痛，烦躁不安(如腹部绞痛和关节痛)通常是短暂的，发生频率很低。
在推荐的临床剂量下，这种阿片类药物沉淀戒断症状在术后和过量患者中都有发现，这些患者后来发现有阿片类药物的秘密使用史。沉淀戒断症状与其他阿片类拮抗剂相似，在术后使用较低剂量后是短暂的，在治疗过量时使用较大剂量后持续时间更长。
心动过速术后使用纳美芬后出现恶心的频率与对照组相同烯丙羟吗啡酮剂量相等。在给予部分阿片类药物逆转的剂量下，这两种不良事件的风险都很低，并随着剂量的增加而增加。因此，术后总剂量不建议大于1.0µg/kg，过量治疗不建议大于1.5 mg/ 70kg。
发生率大于1%的常见不良反应的相对频率(所有患者，所有临床环境)
| 不良事件 | Nalmefene | 烯丙羟吗啡酮 | 安慰剂 |
| N = 1127 | N = 369 | N = 77 | |
| 恶心想吐 | 18% | 18% | 6% |
| 呕吐 | 9% | 7% | 4% |
| 心动过速 | 5％ | 8% | - |
| 高血压 | 5％ | 7% | - |
| 术后疼痛 | 4% | 4% | N/A |
| 发热 | 3% | 4% | - |
| 头晕 | 3% | 4% | 1% |
| 头疼 | 1% | 1% | 4% |
| 发冷 | 1% | 1% | - |
| 低血压 | 1% | 1% | - |
| 血管舒张 | 1% | 1% | - |
发病率低于1%
消化系统:腹泻口干
神经系统:嗜眠症抑郁、激动、紧张、地震，困惑，戒断综合症，肌阵挛
呼吸系统:咽炎
皮肤:瘙痒
泌尿生殖:尿潴留
不良事件的发生率在接受超过推荐剂量的REVEX的患者中最高。
实验室结果
在研究的0.5%的术后患者中，短暂的CPK升高被报道为不良事件。这些增加被认为与手术有关，而与revx的使用无关。在接受纳美芬或纳洛酮治疗的患者中，有0.3%的患者报告AST升高为不良事件。这一发现的临床意义尚不清楚。没有病例肝炎在临床试验中没有观察到纳美芬或纳洛酮引起的肝损伤。
药物滥用和依赖
REVEX是一种阿片类拮抗剂受体激动剂活动。它没有被证明有滥用的可能，不会上瘾，也不是一种受管制的物质。
警告
在紧急情况下使用revx
revx，像这类药物中的所有药物一样，不是呼吸衰竭的主要治疗方法。在大多数紧急情况下，使用REVEX治疗应在建立急救中心之后，而不是之前专利气道，呼吸辅助，给氧，并建立循环访问。
复发性呼吸抑制的风险
意外过量服用长效阿片类药物[如美沙酮和左旋的,α -乙酰美沙醇(LAAM)]可能导致呼吸抑制延长。呼吸抑制在术后和用药过量的情况下可能是复杂的，涉及的影响麻醉代理,神经肌肉阻滞剂和其他药物。虽然在完全逆转剂量下，REVEX比纳洛酮的作用持续时间更长，但医生应该意识到，即使在对REVEX治疗有明显足够的初始反应后，呼吸抑制仍有可能复发。
接受revx治疗的患者应继续观察，直到医生认为没有复发性呼吸抑制的合理风险。
预防措施
一般
麻醉性拮抗剂的心血管风险
肺水肿心血管不稳定;低血压、高血压、室性心动过速,心室纤维性颤动是否有报道与阿片类药物在术后和术后的逆转有关急诊科设置。在许多情况下，这些影响似乎是阿片类药物作用突然逆转的结果。
虽然REVEX已被安全地用于已存在心脏病的患者，但所有这类药物在心血管风险高或接受过潜在心脏毒性药物的患者中应谨慎使用。(见剂量和给药方法。）
提前退出的风险
与其他阿片类拮抗剂一样，revx已知会产生急性戒断症状，因此，对于已知对阿片类药物有身体依赖的患者或涉及高剂量阿片类药物的手术后患者，应极其谨慎使用。术后不谨慎使用或过量使用阿片类拮抗剂与高血压、心动过速和心血管并发症高危患者的高死亡率有关。
丁丙诺啡不完全逆转
临床前研究表明，纳美芬剂量高达10mg /kg(最大推荐人剂量的437倍)可产生不完全逆转丁丙诺啡-诱导的动物模型镇痛。这似乎是嗑药的结果亲和力丁丙诺啡从阿片受体缓慢转移。因此，revx可能不能完全逆转丁丙诺啡诱导的呼吸抑制。
致癌、诱变和生育障碍
纳美芬在小鼠中不具有诱变活性艾姆斯测试用五种细菌菌株或老鼠淋巴瘤化验。小鼠微核试验和细胞遗传学均未观察到致裂活性骨髓大鼠实验。然而，纳美芬在人体中确实表现出微弱但显著的致裂活性淋巴细胞中期不存在但不存在的情况下的测定外生代谢活化。口服纳美芬至1200mg /m2/d不影响大鼠的生育能力、繁殖性能和后代存活率。
孕期使用
B类妊娠
在大鼠中进行了生殖研究(高达1200mg /m)2/天)和家兔(最高2400毫克/米)2纳美芬口服给药，家兔静脉给药至96 mg/m2/天(人剂量的114倍)。没有证据表明生育能力受损或对胎儿造成伤害。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。
哺乳期妇女
纳美芬及其代谢物被分泌到大鼠乳汁中，在1小时内达到血浆浓度的约3倍，在给药24小时后下降到相应血浆浓度的约一半。由于没有临床资料，在哺乳期妇女使用REVEX时应谨慎。
用于儿科患者
REVEX在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
新生儿用药
REVEX在新生儿中的安全性和有效性尚未在临床研究中得到证实。在一个临床前研究实验中，纳美芬以205mg /m的剂量皮下注射给鼠幼仔2在整个哺乳期/天，没有产生不良反应。一项评估动物动脉和静脉给药后剂型的刺激性的临床前研究显示没有血管烦闷。
revx(盐酸纳美芬注射液)仅用于复苏当主治医生认为预期的益处大于风险时，对新生儿进行治疗。
老年使用
revx(盐酸纳美芬注射液)的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
临床药理学
药效学
revx可预防或逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑制、镇静和低血压。药效学研究表明，在完全逆转剂量下，revx比纳洛酮的作用持续时间更长。REVEX没有阿片激动剂活性。
目前还不知道REVEX会产生呼吸抑制、拟精神作用或瞳孔收缩。在没有阿片激动剂的情况下，没有观察到REVEX的药理活性。
revx没有显示出产生耐受性、身体依赖性或滥用的可能性。
对阿片类药物依赖的个体，REVEX可产生急性戒断症状。
药物动力学
静脉给药0.5 ~ 2.0 mg时，纳美芬表现出剂量比例药代动力学。成年男性志愿者静脉给药1mg后纳美芬的药代动力学参数见表1。
表1:静脉注射1mg纳美芬后成年男性的平均(CV%)药代动力学参数
| 参数 | 年轻,N = 18 | 老年人,N = 11 |
| 年龄 | 19-32 | 62 - 80 |
| Cp5分钟(ng/mL) | 3.7 (29) | 5.8 (38) |
| Vdss(L /公斤) | 8.6 (19) | 8.6 (29) |
| Vc(L /公斤) | 3.9 (29) | 2.8 (41) |
| AUC0-inf(ng-hr /毫升) | 16.6 (27) | 17.3 (14) |
| 客运大楼t1 / 2(小时) | 10.8 (48) | 9.4 (49) |
| Cl等离子体(L /人力资源/公斤) | 0.8 (23) | 0.8 (18) |
吸收
在12名男性志愿者中，与静脉注射纳美芬相比，肌肉或皮下注射纳美芬是完全生物利用的。肌肉给药和皮下给药的相对生物利用度分别为101.5%±8.1% (Mean±SD)和99.7%±6.9%。纳美芬将主要作为静脉注射给药，然而，如果不能建立静脉通道，纳美芬可以肌肉内注射(IM)或皮下注射(SC)。肌内注射纳美芬后2.3±1.1小时达到血浆浓度最大值，皮下注射纳美芬后1.5±1.2小时达到最大值，在紧急情况下1mg剂量后5-15分钟内可能达到治疗性血浆浓度。由于im&sc给药吸收速度的变化，以及无法滴定达到效果，如果必须通过这些途径重复给药，应非常小心。
分布
在1毫克的肠外剂量后，纳美芬迅速分布。在一项脑受体占用的研究中，1mg剂量的纳美芬在给药后5分钟内阻断了80%以上的脑阿片受体。集中分布的表观体积(Vc)和稳态(Vdss)分别为3.9±1.1 L/kg和8.6±1.7 L/kg。纳美芬的超滤研究表明，在0.1至2 μ g/mL的浓度范围内，45% (CV 4.1%)与血浆蛋白结合。一个在体外测定纳美芬在人血液中的分布表明，纳美芬在红细胞中的分布为67% (CV 8.7%)，在血浆中的分布为39% (CV 6.4%)。在全血0.376 ~ 30 ng/mL的名义浓度范围内，全血与血浆比值为1.3 (CV 6.6%)。
新陈代谢
纳美芬主要通过葡萄糖醛酸盐偶联在肝脏代谢，并随尿液排出。纳美芬也被代谢成微量的n -脱烷基代谢物。纳美芬葡糖苷是无活性的，其n -脱烷基代谢物具有最小的药理活性。只有不到5%的萘美芬原原本本地随尿液排出。萘美芬剂量的百分之十七(17%)随粪便排出。一些受试者的血浆浓度-时间分布表明纳美芬可进行肠肝再循环。
消除
正常男性(19-32岁)静脉给予1 mg revx后，血药浓度呈双指数下降，重新分布半衰期为41±34分钟，最终消除半衰期为10.8±5.2小时。纳美芬的全身清除率为0.8±0.2 L/hr/kg，肾脏清除率为0.08±0.04 L/hr/kg。
特殊人群
上了年纪的
纳美芬AUC呈剂量正比关系0-inf老年男性受试者静脉注射0.5至2mg。静脉注射1 mg纳美芬后，年轻(19-32岁)和老年(62-80岁)成年男性受试者在血浆清除率、稳态分布体积或半衰期方面没有显著差异。中心分布容积明显与年龄相关(年轻人:3.9±1.1 L/kg，老年人:2.8±1.1 L/kg)，导致老年组初始纳美芬浓度更高。虽然老年人初始纳美芬血浆浓度暂时较高，但预计该人群不需要调整剂量。老年人静脉注射1 mg纳美芬后无临床不良事件发生。
肝功能损害患者
与匹配的正常对照相比，肝病患者血浆纳美芬清除率降低28.3%(分别为0.56±0.21 L/hr/kg和0.78±0.24 L/hr/kg)。肝损害组的消除半衰期从10.2±2.2小时增加到11.9±2.0小时。不建议调整剂量，因为纳美芬将作为急性疗程使用。
肾脏损害患者
与正常人(0.79±0.24 L/hr/kg)相比，终末期肾病(ESRD)患者透析期间血浆纳美芬清除率(0.57±0.20 L/hr/kg)降低了27%，透析期间ESRD患者血浆清除率(0.59±0.18 L/hr/kg)降低了25%。ESRD患者的消除半衰期从正常人的10.2±2.2小时延长至26.1 + 9.9小时。(见剂量和给药方法。）
性别差异
目前还没有足够的药代动力学研究来明确地说明纳美芬的药代动力学是否在性别之间存在差异。
临床试验
revx已被用于逆转阿片类药物的作用后，一般麻醉在药物过量的治疗中。它也被用来逆转鞘内阿片类药物的全身作用。
阿片类药物术后抑郁的逆转
revx(盐酸纳美芬注射液)(N=326)在5项对照试验中进行了研究吗啡或芬太尼参考。主要疗效标准为呼吸抑制的逆转。正向反转被定义为呼吸速率每分钟呼吸5次，最低呼吸频率为每分钟12次。给药5分钟后，初始单剂量REVEX分别为0.1、0.25、0.5或1.0µg/kg，以剂量依赖性的方式有效逆转呼吸抑制。首次给药20分钟后，大多数患者在推荐剂量范围内(0.1至1.0µg/kg)接受累积剂量，呼吸抑制得到有效逆转。总剂量大于1.0µg/kg的REVEX没有增加治疗反应。术后给予推荐剂量的REVEX并不能预防止痛剂对随后给予阿片类药物的反应。
鞘内给药阿片类药物作用的逆转
47例鞘内注射吗啡的患者静脉注射0.5和1.0µg/kg剂量的REVEX。在大多数患者中，1至2剂0.5和1.0µg/kg的REVEX可逆转呼吸抑制。以推荐剂量给药REVEX并没有阻止随后给药阿片类药物的镇痛反应。
已知或疑似阿片类药物过量的处理
在4项被认为服用阿片类药物过量的患者试验中，研究了0.5 mg至2.0 mg剂量的REVEX (N=284)。在大多数随后证实阿片类药物过量的患者中，0.5 mg至1.0 mg的revx剂量可在2至5分钟内有效逆转呼吸抑制。总剂量大于1.5 mg不会增加治疗反应。
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