Restasis

描述

RESTASIS®(环孢霉素眼科乳剂)0.05%含有局部钙调磷酸酶抑制剂免疫抑制剂具有抗炎作用。环孢素的化学名称为环孢素[[(E)-(2S,3R,4R)-3羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]- l-2-氨基丁基- n -甲基酰- n -甲基-l -亮基-l -戊基n -甲基-l -亮基-l -丙烯基- d -丙烯基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -亮基- n -甲基-l -甲基-l -亮基- n -甲基-l -甲基-l -亮基- n -甲基-l -甲基-l -戊基]，其结构如下:

结构式

公式C:₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂ 摩尔。Wt: 1202.6

环孢素是一种白色粉末。RESTASIS®外观为白色不透明至微半透明的均匀乳液。它的渗透压为230 ~ 320 mOsmol/kg, pH为6.5 ~ 8.0。每毫升RESTASIS®眼科乳剂含有:活性:环孢素0.05%。Inactives:甘油;蓖麻油;聚山梨酯80;A型卡波姆共聚物;纯化水;和氢氧化钠来调节pH值。

迹象

RESTASIS®眼用乳剂用于增加因角膜结膜炎相关性眼部炎症导致泪液分泌抑制的患者的泪液分泌。目前服用局部消炎药或使用点塞的患者未见泪液分泌增加。

剂量和给药方法

在使用前，将单位剂量瓶倒置几次，以获得均匀、白色、不透明的乳液。每天两次，每次滴一滴RESTASIS®眼科乳剂，间隔约12小时。RESTASIS®可与润滑剂滴眼液同时使用，产品间隔为15分钟。使用后立即丢弃小瓶。

如何提供

剂型及剂量

含环孢素0.5 mg/mL的眼用乳剂

储存和处理

RESTASIS®眼科乳剂包装在无菌，不含防腐剂的一次性小瓶中。每个小瓶含有0.4 mL填充在0.9 mL LDPE小瓶;30或60瓶包装在聚丙烯托盘与铝制可剥盖。每个托盘的全部内容(30个小瓶或60个小瓶)必须完好无损地分配。

30瓶，每瓶0.4 mL国防委员会0023-9163-30
60瓶，每瓶0.4 mL国防委员会0023-9163-60

存储

储存在15°-25°C(59°-77°F)。

爱力根。，Irvine, CA 92612, U.S.A. See www.allergan.com/patents. Revised: 2017

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 潜在的眼睛损伤和污染[见]警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在临床试验中，使用RESTASIS®后最常见的不良反应是眼部灼烧(17%)。

1%至5%的患者报告的其他反应包括结膜充血、分泌物、眼显、眼痛、异物感、瘙痒、刺痛和视觉障碍(最常见的是模糊)。

上市后经验

在批准后使用RESTASIS®期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

报告的反应包括:过敏(包括眼肿、荨麻疹、罕见的严重血管性水肿、面部肿胀、舌肿、咽水肿和呼吸困难);以及眼睛的浅表损伤(给药时小瓶尖端接触眼睛)。

药物的相互作用

未提供任何资料。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

可能对眼睛造成伤害和污染

注意不要将药瓶尖端接触眼睛或其他表面，以避免眼睛受伤和污染。

配戴隐形眼镜使用

RESTASIS®不应在佩戴隐形眼镜时使用。泪液分泌减少的患者通常不应佩戴隐形眼镜。如果戴了隐形眼镜，在使用乳剂前应将其取下。使用RESTASIS®眼科乳剂15分钟后可重新植入镜片。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在雄性和雌性小鼠和大鼠中进行了全身致癌性研究。在为期78周的口服(饮食)小鼠研究中，在1、4和16 mg/kg/天的剂量下，发现雌性淋巴细胞淋巴瘤有统计学显著趋势的证据，而中等剂量雄性肝细胞癌的发病率明显超过控制值。

在24个月的大鼠口服(饮食)研究中，0.5、2和8 mg/kg/天的低剂量水平胰岛细胞腺瘤显著超过对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤与剂量无关。小鼠和大鼠的低剂量(按体表面积标准化)约为每日推荐剂量的80倍，即60kg人每只眼睛每天两次滴入0.05% RESTASIS®一滴(约28 mcL) (0.001 mg/kg/天)，假设整个剂量被吸收。

诱变

在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和治疗小鼠精子dna修复试验中均未发现环孢素具有致突变/基因毒性。环孢素诱导人淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)的研究在体外显示出积极作用(即诱导SCE)。

生育能力受损

在交配前9周(雄性)和2周(雌性)接受高达15毫克/千克/天口服环孢素剂量的雄性和雌性大鼠的研究中(大约是人体日剂量0.001毫克/千克/天按体表面积标准化的2000倍)没有显示生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

风险概述

临床给药0.05%的环孢素眼用乳剂外用后未检测到全身眼政府(见临床药理学]，孕妇使用该药物预计不会导致胎儿接触该药物。妊娠大鼠或家兔口服环孢素在临床相关剂量下不产生致畸性[见]数据]。

数据

动物的数据

在母体毒性剂量(大鼠30 mg/kg/d，家兔100 mg/kg/d)下，环孢素口服溶液(USP)产生畸形的如增加产前和产后死亡率，减少胎儿体重和骨骼发育迟缓所示。这些剂量(按体表面积标准化)分别比一个60公斤的人的每日推荐剂量大5000倍和32000倍，即假定全部剂量被吸收，每天两次，每次一滴0.05%的环孢素眼用乳剂(0.001 mg/kg/天)，滴入每只眼睛。在器官发生期间，大鼠或家兔分别口服剂量为17 mg/kg/天或30 mg/kg/天的环孢素，未观察到胚胎毒性的证据。大鼠和家兔的剂量分别是人体每日推荐剂量的大约3000倍和10000倍。大鼠从妊娠第15天至第21天口服45 mg/kg/天环孢素产后产生母体毒性，增加后代的产后死亡率。这个剂量是人体每日推荐剂量的7000倍。口服剂量高达15mg /kg/天(比人每日推荐剂量高2000倍)时，未观察到对母鼠或后代的不良影响。

泌乳

风险概述

已知环孢素在全身给药后会出现在人乳中，但其在局部治疗后出现在人乳中的情况尚未调查。尽管局部使用RESTASIS®眼用乳剂后血药浓度无法检测[见临床药理学]，对哺乳期妇女使用RESTASIS®时应谨慎。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对RESTASIS®的临床需要和环孢素对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响。

儿童使用

16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在老年和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

可能对眼睛造成伤害和污染

注意不要将瓶口接触到眼睛或其他表面，以免对眼睛造成伤害和污染。

与隐形眼镜搭配使用

RESTASIS MULTIDOSE™不应在佩戴隐形眼镜时使用。泪液分泌减少的患者通常不应佩戴隐形眼镜。如果戴了隐形眼镜，在使用乳剂前应将其取下。使用RESTASIS MULTIDOSE™眼乳剂15分钟后可重新置入镜片。

患者咨询信息

集装箱装卸

建议患者不要让药瓶的尖端接触眼睛或任何表面，因为这可能会污染乳剂。建议患者不要将药瓶尖端接触眼睛，以避免对眼睛造成伤害警告和注意事项]。

配戴隐形眼镜使用

RESTASIS MULTIDOSE™不应在佩戴隐形眼镜时使用。泪液分泌减少的患者通常不应佩戴隐形眼镜。建议患者，如果戴了隐形眼镜，应在使用乳剂前将其取下。使用RESTASIS MULTIDOSE™眼用乳剂15分钟后可重新植入晶状体警告和注意事项]。

政府

建议患者阅读“使用说明”，了解详细的首次使用说明。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在雄性和雌性小鼠和大鼠中进行了全身致癌性研究。在为期78周的口服(饮食)小鼠研究中，在1、4和16 mg/kg/天的剂量下，发现了统计学上显著趋势的证据淋巴细胞女性出现淋巴瘤，中等剂量男性出现肝细胞癌的发生率明显超过控制值。

在24个月的大鼠口服(饮食)研究中，0.5、2和8 mg/kg/天的低剂量水平胰岛细胞腺瘤显著超过对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤与剂量无关。小鼠和大鼠体内的低剂量(按体表面积标准化)约为人体每日推荐剂量的80倍，即假定全部剂量被吸收，一个60公斤的人每天两次0.05%滴入每只眼睛的一滴环孢素眼用乳剂(0.001 mg/kg/天)(约28 mcL)。

诱变

环孢素尚未被发现具有诱变/基因毒性艾姆斯测试、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠占主导地位的致命的dna修复试验精子来自治疗过的老鼠。一项分析环孢素体外诱导人淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)的研究表明，环孢素具有积极的作用(即诱导SCE)。

生育能力受损

在交配前9周(雄性)和2周(雌性)接受高达15毫克/千克/天口服环孢素剂量的雄性和雌性大鼠的研究中(大约是人体日剂量0.001毫克/千克/天按体表面积标准化的2000倍)没有显示生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

风险概述

临床给药0.05%的环孢素眼用乳剂在局部眼部给药后未被全身检测到[见]临床药理学]，孕妇使用该药物预计不会导致胎儿接触该药物。妊娠大鼠或家兔口服环孢素在临床相关剂量下不产生致畸性[见]数据]。

数据

动物的数据

在母体毒性剂量下(大鼠30 mg/kg/天，家兔100 mg/kg/天)，环孢素口服溶液(USP)具有致畸性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重减少和骨骼发育迟缓。这些剂量(按体表面积标准化)分别比一个60公斤的人的每日推荐剂量大5000倍和32000倍，即假定全部剂量被吸收，每天两次，每次一滴0.05%的环孢素眼用乳剂(0.001 mg/kg/天)，滴入每只眼睛。在器官发生期间，大鼠或家兔分别口服剂量为17 mg/kg/天或30 mg/kg/天的环孢素，未观察到胚胎毒性的证据。大鼠和家兔的剂量分别是人体每日推荐剂量的大约3000倍和10000倍。

从妊娠第15天至产后第21天，大鼠口服45 mg/kg/天的环孢素产生母体毒性，并增加后代的产后死亡率。这个剂量是人体每日推荐剂量的7000倍。口服剂量高达15mg /kg/天(比人每日推荐剂量高2000倍)时，未观察到对母鼠或后代的不良影响。

泌乳

风险概述

已知环孢素在全身给药后会出现在人乳中，但其在局部治疗后出现在人乳中的情况尚未调查。虽然局部使用0.05%的环孢素眼用乳剂后血药浓度无法检测[见临床药理学]，在给哺乳期妇女使用RESTASIS MULTIDOSE™时应谨慎。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对RESTASIS MULTIDOSE™的临床需要以及环孢素对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在老年和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

过量

未提供任何资料。

禁忌症

RESTASIS®禁忌用于已知或疑似对制剂中任何成分过敏的患者。

临床药理学

作用机制

环孢素是一种免疫抑制剂当系统管理时。

在泪液产生被认为是抑制的患者由于眼部炎症相关的角膜结膜炎新铸的卢比在美国，环孢素乳剂被认为具有部分免疫调节剂的作用。确切的作用机制尚不清楚。

药物动力学

采用高压液相色谱法测定血环孢素A浓度质谱分析化验。局部给药0.05% RESTASIS®，每天两次，在人体内持续12个月后，所收集的所有样本的环孢素血药浓度低于0.1 ng/mL的定量限。在使用RESTASIS®眼科乳剂治疗的12个月期间，血液中没有检测到药物积累。

临床研究

四项多中心、随机、充分和控制良好的临床研究在大约1200名中度至重度患者中进行角膜结膜炎新铸的卢比。RESTASIS®显示，在泪液分泌因眼部炎症而被认为受到抑制的患者中，6个月时的席默湿润度(Schirmer wet)比对照组显著增加10毫米。约15%的RESTASIS®眼乳剂治疗患者出现这种效果，而约5%的载体治疗患者出现这种效果。目前服用局部消炎药或使用点塞的患者未见泪液分泌增加。

使用RESTASIS®后，未见眼部细菌或真菌感染的增加。

患者信息

集装箱装卸

建议患者不要让药瓶的尖端接触眼睛或任何表面，因为这可能会污染乳剂。建议患者不要将药瓶尖端接触眼睛，以避免对眼睛造成伤害警告和预防措施]。

配戴隐形眼镜使用

RESTASIS®不应在佩戴隐形眼镜时使用。泪液分泌减少的患者通常不应佩戴隐形眼镜。建议患者，如果戴了隐形眼镜，应在使用乳剂前将其取下。使用RESTASIS®眼乳剂15分钟后可重新置入镜片警告和注意事项]。

政府

建议患者将单个一次性小瓶中的乳剂打开后立即用在一只或两只眼睛上，其余内容物应在给药后立即丢弃。