Reclast

描述

recast含有唑来膦酸，这是一种双膦酸，是破骨细胞骨的抑制剂吸收。唑来膦酸在化学上命名为(1-羟基-2-咪唑-1-酰基膦乙基)膦酸一水化合物，其结构式为:

一水唑来膦酸为白色结晶粉末。它的分子式是C₅H₁₀N₂O₇P₂•H₂O和290.1 g/Mol的摩尔质量。一水唑来膦酸在0.1N的氢氧化钠溶液中高溶，在水和0.1N的盐酸中微溶，在有机溶剂中几乎不溶。用于输注的recast溶液的pH值约为6.0 - 7.0。

recast注射剂可作为无菌溶液装瓶，用于静脉输注。一瓶100毫升溶液含有5.330毫克一水唑来膦酸，相当于5毫克无水唑来膦酸。

非活性成分:甘露醇4950mg, USP;30毫克柠檬酸钠，美国药典

迹象

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

recast适用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。对于经骨密度(BMD)或常见椎体骨折诊断为骨质疏松症的绝经后妇女，recast可降低骨折(髋部、椎体和非椎体骨质疏松相关骨折)的发生率。对于骨折高风险患者(定义为近期发生的低创伤性髋部骨折)，recast可降低新发临床骨折的发生率临床研究]。

预防绝经后妇女骨质疏松症

recast用于预防绝经后妇女骨质疏松症临床研究]。

男性骨质疏松症

recast适用于骨质疏松症患者增加骨量的治疗临床研究]。

激素性骨质疏松症

recast适用于治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松症，适用于正在开始或持续使用相当于7.5 mg或更高日剂量强的松的全身糖皮质激素，并预期持续使用糖皮质激素至少12个月的男性和女性临床研究]。

佩吉特骨病

recast适用于治疗男女佩吉特骨病。血清碱性磷酸酶升高超过年龄正常参考范围上限两倍或更高的骨佩吉特病患者，或有症状的患者，或有疾病并发症风险的患者需要治疗[见]临床研究]。

重要的使用限制

recast治疗骨质疏松症的安全性和有效性是基于三年持续时间的临床数据。最佳使用时间尚未确定。所有接受双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估是否需要继续治疗。骨折风险低的患者在使用3 - 5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

剂量和给药方法

重要的管理说明

recast注射必须作为静脉输注，时间不少于15分钟。

• 患者在给药前必须适当补水[见]警告和注意事项]。
• 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。
• 静脉输注后应用10ml生理盐水冲洗静脉导管。
• recast给药后给予对乙酰氨基酚可减少急性期反应症状的发生率。

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

推荐的治疗方案是每年一次5毫克静脉注射，时间不少于15分钟。

预防绝经后妇女骨质疏松症

推荐的方案是每2年静脉滴注一次5mg，时间不少于15分钟。

男性骨质疏松症

推荐的治疗方案是每年一次5毫克静脉注射，时间不少于15分钟。

糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗和预防

推荐的治疗方案是每年一次5毫克静脉注射，时间不少于15分钟。

佩吉特骨病的治疗

推荐的剂量是每次5毫克。在恒定的输注速率下，输注时间不得少于15分钟。

佩吉特病的再治疗

在Paget病的单次治疗后，观察到延长的缓解期。没有具体的再治疗数据。然而，根据血清碱性磷酸酶升高，或血清碱性磷酸酶未达到正常化的患者，或根据医疗实践有症状的患者，可以考虑用recast重新治疗。

给药前的实验室检测和口腔检查

• 在每次给药前，测定血清肌酐和肌酐清除率，在每次给药前应根据实际体重使用Cockcroft-Gault公式计算。recast禁忌用于肌酐清除率低于35 mL/min和有急性肾功能损害证据的患者。对于肌酐清除率大于或等于35ml /min的患者，建议静脉给予5mg剂量的Reclast。没有安全性或有效性数据支持根据基线肾功能调整Reclast剂量。因此，对于CrCl大于或等于35 mL/min的患者，不需要调整剂量[见]禁忌症，警告和注意事项]。
• 开处方者在开始recast治疗前应进行常规口腔检查[见]警告和注意事项]。

补充钙和维生素D

• 指导正在接受骨佩吉特病治疗的患者补充钙和维生素D对维持血清钙水平的重要性，以及低钙血症的症状。所有患者每天应分次服用1500毫克元素钙(750毫克，每天两次，或500毫克，每天三次)和800国际单位维生素D，特别是在服用recast后的两周内[见]警告和注意事项]。
• 指导正在接受骨质疏松症治疗的患者在饮食摄入不足的情况下补充钙和维生素D。建议每天平均摄入至少1200毫克钙和800-1000国际单位维生素D。

给药方法

在恒定的输注速率下，Reclast输注时间不得少于15分钟。

静脉输注后，应用10ml生理盐水冲洗静脉导管。

输注用recast溶液不得与任何钙或其他含二价阳离子的溶液接触，应通过单独的通气输注管道作为单静脉溶液给药。

如果是冷藏的，在给药前让冷藏溶液达到室温。打开后，溶液在2°C-8°C(36°F-46°F)下稳定24小时[见如何提供]。

如何提供

剂型及剂量

在100ml溶液中加入5mg。

储存和处理

每瓶每100毫升含有5毫克。国防委员会0078-0435-61

处理

打开溶液后，在2°C至8°C(36°F-46°F)下稳定24小时。

如果是冷藏的，在给药前让冷藏溶液达到室温。

存储

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F-86°F)[参见USP控制的室温]。

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2020年4月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

研究1评估了Reclast治疗绝经后骨质疏松症的安全性，这是一项大型、随机、双盲、安慰剂对照的多国研究，研究对象为7736名年龄在65至89岁之间的绝经后骨质疏松症女性，通过骨密度诊断或存在普遍的椎体骨折。试验持续时间为3年，3862名患者暴露于Reclast, 3852名患者暴露于安慰剂，每年一次，在100毫升溶液中以5毫克的单一剂量输注至少15分钟，总共三次剂量。所有女性每天摄入1000到1500毫克的元素钙外加400到1200国际单位的维生素D。

两组之间的全因死亡率相似:recast组为3.4%，安慰剂组为2.9%。recast组的严重不良事件发生率为29.2%，安慰剂组为30.1%。recast组和安慰剂组因不良事件退出研究的患者比例分别为5.4%和4.8%。

研究2评估了Reclast治疗近期(90天内)低创伤性髋部骨折的骨质疏松症患者的安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国终点驱动的研究，研究对象为2127名年龄在50至95岁之间的男性和女性;1065名患者随机分到Reclast组，1062名患者随机分到安慰剂组。recast每年给药一次，每次5毫克，在100毫升溶液中注射至少15分钟。研究持续进行，直到研究人群中至少有211例患者确诊为临床骨折，这些患者平均接受了约2年的研究药物随访。维生素D水平没有常规测量，但给患者服用维生素D的负荷剂量(50,000到125,000国际单位口服或IM)，开始时每天服用1000到1500毫克元素钙加上800到1200国际单位的维生素D补充剂，在研究药物输注前至少14天。

recast组的全因死亡率为9.6%，安慰剂组为13.3%。recast组的严重不良事件发生率为38.3%，安慰剂组为41.3%。recast组和安慰剂组因不良事件退出研究的患者比例分别为5.3%和4.7%。

至少有2%的骨质疏松症患者报告了不良反应，并且在任一骨质疏松症试验中，reclast组患者的不良反应发生率高于安慰剂组，见表1。

表1。骨质疏松症患者的不良反应发生率大于或等于2.0%，且比安慰剂组患者更频繁

系统器官类别	研究1		研究2
	5 mg IV recast，每年一次 ％ (n = 3862)	每年一次安慰剂 ％ (n = 3852)	5 mg IV recast，每年一次 ％ (n = 1054)	每年一次安慰剂 ％ (n = 1057)
血液和淋巴系统紊乱
贫血	4.4	3.6	5.3	5.2
代谢和营养紊乱
脱水	0.6	0.6	2.5	2.3
厌食症	2.0	1.1	1.0	1.0
神经系统紊乱
头疼	12.4	8.1	3.9	2.5
头晕	7.6	6.7	2.0	4.0
耳和迷宫症
眩晕	4.3	4.0	1.3	1.7
心脏疾病
心房纤颤	2.4	1.9	2.8	2.6
血管疾病
高血压	12.7	12.4	6.8	5.4
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	8.5	5.2	4.5	4.5
腹泻	6.0	5.6	5.2	4.7
呕吐	4.6	3.2	3.4	3.4
腹部疼痛	4.6	3.1	0.9	1.5
消化不良	4.3	4.0	1.7	1.6
肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病
关节痛	23.8	20.4	17.9	18.3
肌痛	11.7	3.7	4.9	2.7
四肢疼痛	11.3	9.9	5.9	4.8
肩痛	6.9	5.6	0.0	0.0
骨痛	5.8	2.3	3.2	1.0
颈部疼痛	4.4	3.8	1.4	1.1
肌肉痉挛	3.7	3.4	1.5	1.7
骨关节炎	9.1	9.7	5.7	4.5
肌肉骨骼疼痛	0.4	0.3	3.1	1．2
一般疾病和行政现场条件
发热	17.9	4.6	8.7	3.1
流感样疾病	8.8	2.7	0.8	0.4
乏力	5.4	3.5	2.1	1．2
发冷	5.4	1.0	1.5	0.5
衰弱	5.3	2.9	3.2	3.0
外周水肿	4.6	4.2	5.5	5.3
疼痛	3.3	1.3	1.5	0.5
不适	2.0	1.0	1.1	0.5
高热	0.3	< 0.1	2.3	0.3
胸部疼痛	1.3	1.1	2.4	1.8
调查
肌酐肾清除率降低	2.0	2.4	2.1	1.7

肾功能损害

静脉注射双膦酸盐治疗，包括唑来膦酸，与肾脏损害有关，表现为肾功能恶化(即血清肌酐升高)，在极少数情况下，急性肾功能衰竭。在绝经后骨质疏松症的临床试验中，排除基线肌酐清除率小于30 mL/min(基于实际体重)、尿量大于等于2+蛋白或筛查期间血清肌酐升高大于0.5 mg/dL的患者。在3年的时间里，recast和安慰剂治疗组的肌酐清除率(每年在给药前测量)的变化以及肾功能衰竭和肾功能损害的发生率是相当的，包括基线时肌酐清除率在30-60 mL/min之间的患者。总体而言，1.8%的recast治疗组患者在给药后10天内血清肌酐短暂升高，而0.8%的安慰剂治疗组患者在没有特殊治疗的情况下消失警告和注意事项]。

急性期反应

在研究1中，Reclast输注后急性期反应的体征和症状包括发热(18%)、肌痛(9%)、流感样症状(8%)、头痛(7%)和关节痛(7%)。这些症状大多发生在给药后的前3天，通常在发病后3天内消退，但可能需要7-14天才能消退。在研究2中，没有对乙酰氨基酚禁忌症的患者在静脉输注时给予标准口服剂量，并指示在接下来的72小时内根据需要在家中使用额外的对乙酰氨基酚。在本试验中，Reclast与短暂急性期反应的较少体征和症状相关:发热(7%)和关节痛(3%)。这些症状的发生率随着Reclast的后续剂量而降低。

实验室结果

在研究1中，在绝经后骨质疏松症的女性中，大约0.2%的患者在给药recast后血清钙水平明显下降(低于7.5 mg/dL)。无低血钙症状。在研究2中，在使用维生素D进行预处理后，没有患者的治疗紧急血清钙水平低于7.5 mg/dL。

注射部位反应

在骨质疏松试验中，0% - 0.7%的患者在给予Reclast后出现了局部反应，如瘙痒、发红和/或疼痛，0% - 0.5%的患者在给予安慰剂后出现了局部反应。

颌骨骨坏死

在绝经后骨质疏松症试验研究1中，7736例患者，在开始治疗后，1例接受安慰剂治疗的患者和1例接受recast治疗的患者出现了与ONJ一致的症状。经过适当的治疗，这两种情况都解决了警告和注意事项]。在研究2中，两组均未报告颌骨骨坏死。

心房纤颤

在绝经后骨质疏松症试验研究1中，唑来膦酸治疗组中发生房颤的严重不良事件发生率为1.3%(3862人中有50人)，而安慰剂组为0.4%(3852人中有17人)。唑来膦酸治疗组所有房颤不良事件的总发生率在Reclast组中为2.5%(3862名患者中的96名)，而安慰剂组为1.9%(3852名患者中的75名)。在两个治疗组中，超过90%的这些事件发生在输注后一个多月。在一项心电图亚研究中，在治疗前和治疗后9至11天对559名患者进行了心电图测量。治疗组间房颤发生率无差异，提示这些事件与急性输注无关。在研究2中，唑来膦酸治疗组确诊的严重房颤不良事件发生率为1.0%(1054例中有11例)，而安慰剂组为1.2%(1057例中有13例)，两组间无差异。

眼部不良事件

用双膦酸盐(包括唑来膦酸)治疗的患者有虹膜炎/葡萄膜炎/巩膜炎/结膜炎的报道。在骨质疏松试验中，1例(小于0.1%)至9例(0.2%)接受recast治疗的患者和0例(0%)至1例(小于0.1%)接受安慰剂治疗的患者发生虹膜炎/葡萄膜炎/巩膜炎。

预防绝经后妇女骨质疏松症

在一项为期2年的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究中，581名年龄大于或等于45岁的绝经后妇女评估了Reclast对骨质减少(低骨量)绝经后妇女的安全性。患者被随机分为三个治疗组:(1)在随机化和第12个月给予recast (n = 198);(2)在随机分组时给予recast，在第12个月给予安慰剂(n = 181);(3)在随机分组和第12个月给予安慰剂(n = 202)。recast以5mg单剂量在100ml溶液中注射至少15分钟。所有女性每天都补充500到1200毫克的元素钙和400到800国际单位的维生素D。

严重不良事件的发生率在接受(1)随机化和第12个月时给予Reclast(10.6%)，(2)随机化和第12个月给予安慰剂(9.4%)，以及(3)随机化和第12个月给予安慰剂(11.4%)的受试者中相似。在recast组和安慰剂组中，因不良事件退出研究的患者比例分别为7.1%、7.2%和3.0%。表2显示了至少2%的骨质减少患者报告的不良反应，并且在reclast治疗的患者中比安慰剂治疗的患者更频繁。

表2。不良反应发生在大于或等于2%的骨质减少患者中，并且比安慰剂治疗的患者更频繁

系统器官类别	静脉重铸5毫克，每年一次 ％ (n = 198)	5mg IV recast Once ％ (n = 181)	每年一次安慰剂 ％ (n = 202)
代谢和营养紊乱
厌食症	2.0	0.6	0.0
神经系统紊乱
头疼	14.6	20.4	11.4
头晕	7.6	6.1	3.5
感觉迟钝	5.6	2.2	2.0
耳和迷宫症
眩晕	2.0	1.7	1.0
血管疾病
高血压	5.1	8.3	6.9
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	17.7	11.6	7.9
腹泻	8.1	6.6	7.9
呕吐	7.6	5.0	4.5
消化不良	7.1	6.6	5.0
腹痛*	8.6	6.6	7.9
便秘	6.6	7.2	6.9
腹部不适	2.0	1.1	0.5
腹胀	2.0	0.6	0.0
皮肤和皮下组织紊乱
皮疹	3.0	2.2	2.5
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	27.3	18.8	19.3
肌痛	19.2	22.7	6.9
背部疼痛	18.2	16.6	11.9
四肢疼痛	11.1	16.0	9.9
肌肉痉挛	5.6	2.8	5.0
肌肉骨骼疼痛* *	8.1	7.2	7.9
骨痛	5.1	3.3	1.0
颈部疼痛	5.1	6.6	5.0
关节炎	4.0	2.2	1.5
关节僵硬	3.5	1.1	2.0
关节肿胀	3.0	0.6	0.0
腰痛	2.0	0.6	0.0
下颌疼痛	2.0	3.9	2.5
一般疾病和行政现场情况
疼痛	24.2	14.9	3.5
发热	21.7	21.0	4.5
发冷	18.2	18.2	3.0
乏力	14.6	9.9	4.0
衰弱	6.1	2.8	1.0
外周水肿	5.6	3.9	3.5
非心源性胸痛	3.5	7.7	3.0
流感样疾病	1.5	3.3	2.0
不适	1.0	2.2	0.5
*合并腹痛、上腹痛和下腹痛作为一个不良反应 **肌肉骨骼疼痛和肌肉骨骼胸痛合并为一种不良反应

眼部不良事件

用双膦酸盐(包括唑来膦酸)治疗的患者有虹膜炎/葡萄膜炎/巩膜炎/结膜炎的报道。在骨质疏松预防试验中，4名(1.1%)接受recast治疗的患者和0名(0%)接受安慰剂治疗的患者发生了虹膜炎/葡萄膜炎。

急性期反应

在第12个月随机接受Reclast和安慰剂治疗的患者中，Reclast与急性期反应的体征和症状相关:肌痛(20.4%)、发烧(19.3%)、发冷(18.2%)、疼痛(13.8%)、头痛(13.3%)、疲劳(8.3%)、关节痛(6.1%)、四肢疼痛(3.9%)、流感样疾病(3.3%)和背痛(1.7%)，这些症状发生在给药后的前3天。这些症状大多为轻度至中度，并在事件发生后3天内消退，但消退可能需要长达7-14天。

男性骨质疏松症

在一项为期两年的随机、多中心、双盲、积极对照组研究中，302名年龄在25岁至86岁的男性评估了Reclast在骨质疏松症或继发性腺功能减退症男性患者中的安全性。153名患者暴露于Reclast，每年给药一次，100ml中5mg剂量，超过15分钟输注，总共两次剂量，148名患者暴露于商业上可获得的每周口服双膦酸盐(主动对照)，长达两年。所有参与者每天服用1000毫克的元素钙和800到1000国际单位的维生素D补充剂。

全因死亡率(每组1例)和严重不良事件的发生率在Reclast治疗组和积极对照治疗组之间相似。出现至少一种不良事件的患者百分比在Reclast组和活性对照组之间是相当的，除了在输注后3天内发生的Reclast组给药后症状的发生率更高。Reclast的总体安全性和耐受性与主动对照组相似。

不良反应在至少2%的男性骨质疏松症患者中报告，且在reclast治疗的患者中比在积极对照治疗的患者中更频繁，或者(1)在绝经后骨质疏松症治疗试验中未报告，或者(2)在男性骨质疏松症试验中报告的更频繁，见表3。因此，表3应该与表1一起查看。

表3:不良反应在大于或等于2%的男性骨质疏松症患者中发生，并且在reclast治疗的患者中比积极对照治疗的患者更频繁，并且(1)在绝经后骨质疏松症治疗试验中未报告，或(2)在本试验中报告更频繁

系统器官类别	5 mg IV recast，每年一次 ％ (n = 153)	主动控制每周一次 ％ (n = 148)
神经系统紊乱
头疼	15.0	6.1
嗜睡	3.3	1.4
眼睛疾病
眼睛疼痛	2.0	0.0
心脏疾病
心房纤颤	3.3	2.0
心慌	2.6	0.0
呼吸、胸腔和纵隔疾病
呼吸困难	6.5	4.7
腹痛*	7.9	4.1
皮肤和皮下组织疾病
多汗	2.6	2.0
肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病
肌痛	19.6	6.8
肌肉骨骼疼痛* *	12.4	10.8
肌肉骨骼僵硬	4.6	0.0
肾脏和泌尿系统疾病
血肌酐升高	2.0	0.7
一般疾病和行政现场条件
乏力	17.6	6.1
疼痛	11.8	4.1
发冷	9.8	2.7
流感样疾病	9.2	2.0
不适	7.2	0.7
急性相反应	3.9	0.0
调查
c反应蛋白增加	4.6	1.4
*合并腹痛、上腹痛和下腹痛作为一个不良反应 **肌肉骨骼疼痛和肌肉骨骼胸痛合并为一种不良反应

肾功能损害

在给药前每年测量肌酐清除率，在24个月内，recast组和活性对照组的长期肾功能变化具有可比性[见]警告和注意事项]。

急性期反应

Reclast与急性期反应的体征和症状相关:肌痛(17.1%)、发热(15.7%)、疲劳(12.4%)、关节痛(11.1%)、疼痛(10.5%)、寒战(9.8%)、头痛(9.8%)、流感样疾病(8.5%)、不适(5.2%)和背痛(3.3%)，均发生在给药后的前3天。这些症状大多为轻度至中度，并在事件发生后3天内消退，但消退可能需要长达7-14天。这些症状的发生率随着Reclast的后续剂量而降低。

心房纤颤

recast治疗组所有房颤不良事件的发生率为3.3%(153人中有5人)，而活性对照组为2.0%(148人中有3人)。然而，在recast治疗组中没有确诊的严重房颤不良事件。

实验室结果

没有接受治疗的患者出现血清钙水平低于7.5 mg/dL。

注射部位反应

recast组有4例患者(2.6%)，主动对照组有2例患者(1.4%)。

颌骨骨坏死

在这项试验中，没有出现颌骨骨坏死的病例警告和注意事项]。

激素性骨质疏松症

在一项随机、多中心、双盲、主动对照、分层研究中，833名年龄在18至85岁的男性和女性接受大于或等于7.5 mg/天的口服强的松(或同等药物)治疗，评估了Reclast在治疗和预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症中的安全性。患者根据研究前皮质类固醇治疗的持续时间进行分层:在随机化前少于或等于3个月(预防亚群)，在随机化前大于3个月(治疗亚群)。

试验持续时间为一年，其中416例患者暴露于recast，每次以5mg单次剂量在100 mL中输注，超过15分钟，417例患者暴露于市售的每日口服双膦酸盐(主动对照)一年。所有参与者每天都摄入1000毫克的元素钙和400到1000国际单位的维生素D补充剂。

治疗组之间的全因死亡率相似:recast组为0.9%，活性对照组为0.7%。recast治疗组和预防组的严重不良事件发生率相似，分别为18.4%和18.1%，积极对照治疗组和预防组的严重不良事件发生率分别为19.8%和16.0%。因不良事件退出研究的受试者比例在Reclast组为2.2%，而在积极对照组为1.4%。Reclast组与活性对照组的总体安全性和耐受性相似，但在输注后3天内，Reclast组的给药后症状发生率较高。Reclast在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中的总体安全性和耐受性与Reclast绝经后骨质疏松症临床试验中报道的不良事件相似。

在绝经后骨质疏松治疗试验中未报告或在糖皮质激素诱导骨质疏松治疗和预防试验中更频繁报告的至少2%的患者报告的不良反应包括:腹痛(Reclast 7.5%;主动控制组5.0%)和肌肉骨骼疼痛组(再生组3.1%;主动控制1.7%)。其他肌肉骨骼事件包括背部疼痛(Reclast 4.3%，主动对照组6.2%)，骨痛(Reclast 3.1%，主动对照组2.2%)和四肢疼痛(Reclast 3.1%，主动对照组1.2%)。此外，与绝经后骨质疏松试验相比，以下不良事件发生的频率更高:恶心(Reclast 9.6%;主动控制组8.4%)，消化不良组5.5%;主动控制4.3%)。

肾功能损害

在给药前和12个月研究结束时，recast组和活性对照组的肾功能测量结果具有可比性警告和注意事项]。

急性期反应

Reclast与短暂急性期反应的体征和症状相关，这与Reclast绝经后骨质疏松症临床试验中所见的相似。

心房纤颤

recast组房颤不良事件发生率为0.7%(416例中有3例)，而积极对照组无不良事件。所有受试者均有房颤病史，且无严重不良事件发生。积极对照组有1例心房扑动。

实验室结果

没有接受治疗的患者出现血清钙水平低于7.5 mg/dL。

注射部位反应

输注部位未见局部反应。

颌骨骨坏死

在这项试验中，没有出现颌骨骨坏死的病例警告和注意事项]。

佩吉特骨病

在Paget病试验中，两项为期6个月的双盲、比较、多国研究，涉及349名年龄大于30岁的男性和女性，患有中度至重度疾病并确诊为Paget骨病，177名患者暴露于recast, 172名患者暴露于利塞膦酸盐。recast以单次5mg剂量在100ml溶液中注射至少15分钟。利塞膦酸钠每日口服剂量30mg，持续2个月。

recast组严重不良事件发生率为5.1%，利塞膦酸钠组为6.4%。recast组和利塞膦酸钠组因不良事件退出研究的患者比例分别为1.7%和1.2%。

在6个月的研究期内，接受recast(单次静脉输注5mg)或利塞膦酸钠(每日口服30mg，持续2个月)治疗的Paget患者中至少2%的不良反应按系统器官类别列在表4中。

表4。在6个月的随访期间，至少有2%的Paget患者接受recast(单次静脉输注5mg)或利塞膦酸钠(每日口服30mg，持续2个月)

系统器官类别	5 mg IV recast ％ (n = 177)	30mg /天x 2个月 ％ (n = 172)
感染和侵扰
流感	7	5
代谢和营养紊乱
低钙血症	3.	1
厌食症	2	2
神经系统紊乱
头疼	11	10
头晕	9	4
嗜睡	5	1
感觉异常	2	0
呼吸、胸腔和纵隔疾病
呼吸困难	5	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	9	6
腹泻	6	6
便秘	6	5
消化不良	5	4
腹胀	2	1
腹部疼痛	2	2
呕吐	2	2
腹部疼痛	1	2
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	3.	2
肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病
关节痛	9	11
骨痛	9	5
肌痛	7	4
背部疼痛	4	7
肌肉骨骼僵硬	2	1
一般疾病和行政现场条件
流感样疾病	11	6
发热	9	2
乏力	8	4
严格	8	1
疼痛	5	4
外周水肿	3.	1
衰弱	2	1

肾功能损害

在Paget病的临床试验中，单次输注5mg 15分钟后没有出现肾脏恶化的病例[见]警告和注意事项]。

急性期反应

在recast治疗组中，25%的患者报告急性期反应的体征和症状(流感样疾病、发热、肌痛、关节痛和骨痛)，而在利塞膦酸治疗组中，这一比例为8%。症状通常在给药后3天内出现。这些症状大多在发病后4天内消失。

颌骨骨坏死

用唑来膦酸治疗颌骨骨坏死已有报道[见]警告和注意事项]。

上市后经验

由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准后使用Reclast期间发现了以下不良反应:

急性期反应

发烧、头痛、流感样症状、恶心、呕吐、腹泻、关节痛和肌痛。症状可能很严重并导致脱水。

急性肾衰竭

急性肾功能衰竭需要住院和/或透析或致命的结果很少有报道。血清肌酐升高见于以下患者:1)潜在肾脏疾病，2)发热、败血症、胃肠功能丧失或利尿剂治疗后继发脱水，或3)其他危险因素，如高龄或输注后同时使用肾毒性药物。血清肌酐的短暂升高可通过静脉输液加以纠正。

过敏反应

静脉注射唑来膦酸的过敏反应包括过敏反应/休克、荨麻疹、血管性水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解和支气管收缩。

哮喘急性加重

有哮喘加重的报道。

低钙血症

有低钙血症的报道。

低磷酸盐血

低磷血症也有报道。

颌骨骨坏死

颌骨骨坏死已有报道。

其他骨骼的骨坏死

其他骨骼(包括股骨、髋关节、膝关节、踝关节、腕关节和肱骨)的骨坏死病例也有报道;在接受recast治疗的人群中，因果关系尚未确定。

眼部不良事件

以下事件的病例已被报道:结膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜炎和眼眶炎症/水肿。

其他

有潜在危险因素的患者出现低血压的报道。

药物的相互作用

没有在活的有机体内对Reclast进行了药物相互作用研究。在体外和体外研究表明唑来膦酸对人体血液细胞成分的亲和力较低。在体外唑来膦酸蛋白在人血浆中的平均结合率从200 ng/mL时的28%到50 ng/mL时的53%不等。在活的有机体内研究表明唑来膦酸不被代谢，并作为完整的药物排泄到尿液中。

氨基糖甙类

当双膦酸盐(包括唑来膦酸)与氨基糖苷类药物一起使用时，应谨慎，因为这些药物可能对长期降低血清钙水平有附加作用。在唑来膦酸的临床试验中尚未报道这种效应。

循环利尿剂

由于低钙血症的风险增加，recast与环状利尿剂联合使用时也应谨慎。

肾毒性药物

当recast与其他潜在的肾毒性药物(如非甾体抗炎药)一起使用时，需要注意。

主要由肾脏排泄的药物

既往存在肾脏损害或其他危险因素的患者服用唑来膦酸后出现肾脏损害[见]警告和注意事项]。对于肾功能受损的患者，主要通过肾脏排泄的伴随药物(如地高辛)暴露可能会增加。考虑监测有肾脏损害风险的患者血清肌酐，这些患者同时服用主要由肾脏排出的药物。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

具有相同活性成分的药品

recast含有与佐美达相同的活性成分，用于肿瘤适应症，正在接受佐美达治疗的患者不应使用recast治疗。

低钙血症和矿物质代谢

既往低钙血症和矿物质代谢紊乱(如甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术;吸收不良综合征(小肠切除)必须在开始recast治疗前进行有效治疗。强烈建议对这些患者进行钙和矿物质水平(磷和镁)的临床监测[见]禁忌症]。

recast给药后的低钙血症是Paget病的重要风险。应告知所有患者低钙血症的症状以及补充钙和维生素D对维持血清钙水平的重要性[见]剂量和给药方法，不良反应，患者信息]。

应告知所有骨质疏松患者补充钙和维生素D对维持血清钙水平的重要性[见]剂量和给药方法，不良反应，患者信息]。

肾功能损害

recast的单次剂量不应超过5mg，输注时间不应少于15分钟剂量和给药方法]。

recast禁忌用于肌酐清除率低于35 mL/min和有急性肾功能损害证据的患者禁忌症]。如果病史或体征提示脱水，则应暂停recast治疗，直到达到等容血状态不良反应]。

recast应谨慎用于慢性肾功能损害患者。急性肾损害，包括肾功能衰竭，在给药唑来膦酸后已被观察到，特别是在先前存在肾脏损害、高龄、同时使用肾毒性药物、同时使用利尿剂或在给药recast前后发生严重脱水的患者。急性肾功能衰竭(ARF)已观察到患者在单次给药后。有潜在的中度至重度肾功能损害或具有本节所述任何危险因素的患者很少有住院和/或透析或致命结局的报告[见]不良反应]。肾脏损害可能导致伴随用药和/或主要通过肾脏排出的代谢物暴露增加[见]药物的相互作用]。

在每次给药前，肌酐清除率应根据实际体重使用Cockcroft-Gault公式计算。肾功能受损患者血清肌酐的短暂升高可能更大;对高危患者应进行肌酐清除率的中期监测。老年患者和接受利尿剂治疗的患者发生急性肾衰竭的风险增加。这些患者在给药前应评估其体液状态并适当补水。recast与其他肾毒性药物应谨慎使用药物的相互作用]。考虑监测伴有主要由肾脏排出的药物的ARF高危患者的肌酐清除率[见]药物的相互作用]。

颌骨骨坏死

颌骨骨坏死(ONJ)在使用双膦酸盐(包括唑来膦酸)治疗的患者中有报道。大多数病例发生在接受牙科手术的静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中。一些病例发生在口服或静脉注射双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者。开处方者在开始双膦酸盐治疗前应进行常规口腔检查。对于有伴随危险因素(如癌症、化疗、血管生成抑制剂、放疗、皮质类固醇、口腔卫生不良、先前存在的牙齿疾病或感染、贫血、凝血功能障碍)病史的患者，在使用双膦酸盐治疗之前，应考虑进行牙科检查并进行适当的预防性牙科检查。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。同时服用与ONJ相关的药物可能会增加发生ONJ的风险。

在治疗过程中，伴有危险因素的患者应尽可能避免侵入性牙科手术。对于在接受双膦酸盐治疗时出现ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有数据表明停止双膦酸盐治疗是否会降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划[见]不良反应]。

非典型股骨粗隆下及骨干骨折

非典型、低能量或低创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中有报道。这些骨折可发生在股骨干的任何位置，从小粗隆下方到髁上关节上方，方向为横向或短斜向，无粉碎迹象。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中。

非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤的情况下。它们可能是双侧的，许多患者报告受影响区域的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前几周到几个月。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。

任何有双膦酸盐暴露史的患者，如果出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性股骨骨折。出现非典型股骨骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在进行风险/收益评估之前，应考虑中断双膦酸盐治疗。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，在服用双膦酸盐(包括Reclast)的患者中，很少有严重的、偶尔致残的骨、关节和/或肌肉疼痛的报道。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请考虑停止未来的Reclast治疗。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发[见]不良反应]。

哮喘患者

虽然在recast的临床试验中没有观察到，但有报道称，接受双膦酸盐治疗的阿司匹林敏感患者出现支气管收缩。阿司匹林敏感患者慎用recast。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

患者信息

应告知患者，recast含有与Zometa相同的活性成分(唑来膦酸)^®接受佐美达治疗的患者不应再接受recast治疗。

recast禁忌用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者禁忌症]。

在服用recast之前，患者应该告诉他们的医生他们是否有肾脏问题以及他们正在服用什么药物。

如果患者怀孕或计划怀孕，或正在哺乳，则不应给予recast警告和注意事项]。

有报道称，接受双膦酸盐治疗的阿司匹林敏感患者支气管收缩，包括Reclast。在给予Reclast之前，患者应该告诉他们的医生他们是否对阿司匹林敏感。

如果病人做了手术切除了颈部的部分或全部甲状旁腺，或者切除了部分肠道，或者不能服用钙补充剂，他们应该告诉医生。

recast由护士或医生静脉输注，输注时间不得少于15分钟。

在治疗当天，患者应正常饮食，其中包括在输液前几小时内，按照医生的指示，在接受recast之前，至少饮用2杯液体，如水。

在服用recast后，强烈建议患有Paget病的患者分次服用钙(例如，每天2到4次)，每天总共服用1500毫克钙，以防止低血钙水平。这对于获得recast后的两周尤为重要警告和注意事项]。

充足的钙和维生素D的摄入对骨质疏松症患者很重要，目前推荐的每日钙摄入量为1200毫克，维生素D为800 - 1000国际单位。应告知所有患者补充钙和维生素D对维持血清钙水平的重要性。

患者应了解治疗最常见的相关副作用。患者可能会出现一种或多种副作用，包括:发烧、流感样症状、肌痛、关节痛和头痛。这些副作用大多发生在服用recast后的前3天内。它们通常在发病3天内消退，但可能持续长达7至14天。如果患者有疑问或这些症状持续存在，应咨询医生。这些症状的发生率随着Reclast的后续剂量显著降低。

在给药后再给药对乙酰氨基酚可减少这些症状的发生。

医生应告知患者，有持续疼痛和/或口腔或下颌不愈合疼痛的报告，主要是在接受双膦酸盐治疗其他疾病的患者中。在唑来膦酸治疗期间，应指导患者保持良好的口腔卫生并进行常规牙科检查。如果出现任何口腔症状，应立即向医生或牙医报告。

在服用双膦酸盐(包括Reclast)的患者中，很少有严重的、偶尔致残的骨、关节和/或肌肉疼痛的报道。如果出现严重症状，请考虑停止未来的Reclast治疗。

双膦酸盐治疗患者的非典型股骨骨折已有报道;大腿或腹股沟疼痛的患者应进行评估，以排除股骨骨折的可能性。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

对小鼠和大鼠进行了终生致癌性生物测定。小鼠每天口服0.1、0.5或2.0 mg/kg/天的唑来膦酸，持续2年。在所有治疗组中，男性和女性哈德氏腺腺瘤的发生率都有所增加(剂量相当于人体静脉注射剂量5毫克的0.002倍，基于体表面积，mg/m)²）.大鼠每天口服0.1、0.5或2.0 mg/kg/天唑来膦酸，连续2年。在任何剂量下(高达人体静脉注射剂量5mg的0.1倍，基于体表面积，mg/m)均未观察到肿瘤发生率增加²）.

诱变

唑来膦酸在Ames细菌致突变性试验、中国仓鼠卵巢细胞试验或中国仓鼠基因突变试验中均无遗传毒性，无论是否有代谢激活。唑来膦酸对小鼠无遗传毒性在活的有机体内大鼠微核试验。

生育能力受损

从交配前15天开始，雌性大鼠每天皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg的唑来膦酸，直至妊娠结束。0.1 mg/kg/天(相当于人类静脉注射剂量5 mg，基于AUC)，观察到排卵抑制和怀孕大鼠数量减少。0.03和1mg /kg/天(人体静脉注射剂量5mg的0.3 ~ 1倍)可增加着床前损失，减少着床数和活胎数。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用recast的现有数据不足以说明药物相关的不良母体或胎儿结局风险。当确认怀孕时停止使用Reclast。

在动物生殖研究中，在器官发生期间，怀孕大鼠每天皮下给予唑来膦酸，导致胎儿骨骼、内脏和外部畸形增加，植入后存活率降低，存活胎儿和胎儿体重下降，剂量相当于人静脉注射推荐剂量5mg(基于AUC)的2倍。在器官发生期间，家兔皮下注射唑来膦酸，即使达到人体静脉注射剂量5mg的0.4倍(基于体表面积，mg/m)，也不会对胎儿造成不良影响²)，但在剂量相当于人类静脉注射5毫克剂量的0.04倍时，导致与低钙血症相关的产妇死亡和流产。雌性大鼠从交配前到妊娠、哺乳和分娩时皮下给药，导致母鼠难产和围产期死亡率增加，死胎和新生儿死亡率增加，幼鼠体重下降，剂量相当于人类静脉注射剂量5毫克的0.1倍(基于AUC)。(见数据）.

双膦酸盐与骨基质结合，经过数年的时间逐渐释放。进入成人骨骼并可释放进入体循环的双膦酸盐的量与使用双膦酸盐的剂量和持续时间直接相关。因此，根据双膦酸盐的作用机制，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，存在胎儿损伤的潜在风险，主要是骨骼损伤。诸如停止双膦酸盐治疗到受孕之间的时间、使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)等变量对风险的影响尚未研究。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

妊娠大鼠在器官发生、胎儿骨骼、内脏和外部畸形期间每日皮下注射0.1、0.2或0.4 mg/kg唑来唑酸，观察到0.2和0.4 mg/kg/天(相当于人类静脉注射剂量5 mg的2和4倍，基于AUC)时，植入前和植入后损失增加，存活胎儿和胎儿体重减少。0.4 mg/kg/天(人5 mg剂量的4倍)对胎儿骨骼的不良影响包括未骨化或不完全骨化的骨骼、增厚、弯曲或缩短的骨骼、波浪状肋骨和缩短的颌骨。该剂量下的其他胎儿不良反应包括晶体缩小、小脑发育不全、肝叶减少或缺失、肺叶减少、血管扩张、腭裂和水肿。从0.1 mg/kg/天(人类5 mg剂量的1.2倍)开始，所有组都观察到骨骼变化。在0.4 mg/kg/天(人5 mg剂量的4倍)剂量下观察到母体毒性迹象，包括体重减轻和食物消耗。

妊娠兔在妊娠期间每日皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg唑来膦酸，直至0.1 mg/kg/天(根据体表面积，为mg/m，是人静脉注射剂量5 mg的0.4倍)，未观察到对胎儿的不良影响²）.所有剂量组均观察到产妇死亡率和流产(起始剂量为人类5 mg剂量的0.04倍)。产妇不良反应与药物性低钙血症有关。

雌性大鼠在交配前15天开始每天皮下注射0.01、0.03或0.1 mg/kg剂量，并持续到妊娠、分娩和哺乳，在0.01 mg/kg/天开始分娩的怀孕大鼠中观察到难产和围产期死亡(基于AUC，是人类静脉注射剂量5 mg的0.1倍)。此外，0.03 mg/kg/天剂量(相当于人类5 mg剂量的0.3倍)开始时，死产增加，新生儿存活率下降，而0.1 mg/kg/天剂量(相当于人类5 mg剂量)时，出生后第7天存活的新生儿数量和幼犬体重下降。产妇和新生儿死亡被认为与药物引起的围产期低钙血症有关。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在唑来膦酸、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对Reclast的临床需要以及Reclast对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

没有关于人类的数据。动物研究表明，recast对生育参数有不利影响，这可能会损害女性的生育能力[见]临床前毒理学]。

儿童使用

recast不适合儿童使用。

在一项为期一年的活跃对照试验中，152名儿童受试者(74名接受唑来膦酸治疗)研究了唑来膦酸的安全性和有效性。入选人群为严重成骨不全症患者，年龄1 - 17岁，55%为男性，84%为白种人，平均腰椎骨密度为0.431 gm/cm²，这比年龄匹配对照组(BMD Z-score为-2.7)的平均值低2.7个标准差。一年后，观察到唑来膦酸治疗组骨密度增加。然而，个体严重成骨不全患者的骨密度变化并不一定与骨折风险或慢性骨痛的发生率或严重程度相关。在儿童中使用唑来膦酸观察到的不良事件，除了先前在成人治疗佩吉特骨病和骨质疏松症(包括颌骨骨坏死(ONJ)和肾脏损害)中观察到的不良事件外，没有提出任何新的安全性发现。然而，在儿科患者中更常见的不良反应包括发热(61%)、关节痛(26%)、低钙血症(22%)和头痛(22%)。除关节痛外，这些反应最常发生在第一次输注后三天内，重复给药后不太常见。本研究未发现ONJ或肾脏损害病例。由于rerecast在骨骼中的长期保留，只有在潜在的益处大于潜在的风险时才应用于儿童。

10例严重成骨不全患者(4例3 ~ 8岁，6例9 ~ 17岁)经0.05 mg/kg剂量30分钟静脉滴注后血浆唑来膦酸浓度数据。平均Cmax和AUC(0-last)分别为167 ng/mL和220 ng.h/mL。唑来膦酸在儿童患者中的血药浓度时间曲线呈多指数下降，在成人癌症患者中也观察到，剂量约为等量mg/kg。

老年使用

骨质疏松症联合试验包括4863例至少65岁的reclast治疗患者，而2101例至少75岁的患者。75岁以下患者与75岁以上患者在疗效或安全性方面没有总体差异，除了老年患者急性期反应发生频率较低。

在男性骨质疏松症研究、糖皮质激素诱导骨质疏松症和Paget病研究中接受Reclast治疗的患者中，年龄在65岁以上的患者分别为83例、116例和132例，年龄在75岁以上的患者分别为24例、29例和68例。

然而，由于肾功能下降更常见于老年人，因此应特别注意监测肾功能。

肾功能损害

recast禁忌用于肌酐清除率低于35 mL/min和有急性肾功能损害证据的患者。没有安全性或有效性数据支持根据基线肾功能调整Reclast剂量。因此，肌酐清除率大于或等于35 mL/min的患者无需调整剂量[见]警告和注意事项，临床药理学]。潜在的肾脏疾病和继发于发烧、败血症、胃肠功能丧失、利尿剂治疗、高龄等的脱水可能会增加急性肾衰竭的风险不良反应]。

肝损伤

recast不能在肝脏中代谢。recast在肝功能损害患者中的应用尚无临床资料。

过量

急性静脉滴注唑来膦酸(recast)溶液过量的临床经验有限。接受剂量高于推荐剂量的患者应仔细监测。过量可引起临床显著的肾功能损害、低钙血症、低磷血症和低镁血症。临床相关的血清钙、磷、镁水平降低应分别通过静脉给药葡萄糖酸钙、磷酸钾或磷酸钠和硫酸镁来纠正。

recast单次剂量不应超过5mg，静脉输注时间不应少于15分钟[见]剂量和给药方法]。

禁忌症

有下列情况的患者禁用recast:

• 血钙过少(见警告和注意事项］
• 肌酐清除率低于35 mL/min，且有证据表明由于肾功能衰竭风险增加而出现急性肾功能损害[见]警告和注意事项]。
• 已知对唑来膦酸或recast的任何成分过敏。过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿和过敏反应/休克已被报道[见]不良反应]。

临床药理学

作用机制

recast是一种双膦酸盐，主要作用于骨。它是破骨细胞介导的骨吸收抑制剂。

双膦酸盐对骨的选择性作用是基于它们对矿化骨的高亲和力。静脉给药唑来膦酸能迅速分配到骨，并优先定位于高骨转换的部位。唑来膦酸在破骨细胞中的主要分子靶点是法尼基焦磷酸合成酶。唑来膦酸的作用时间相对较长是由于它对骨矿物质的高结合亲和力。

药效学

在骨质疏松治疗试验中，我们定期评估了Reclast治疗对患者骨吸收(血清β - cteleptides [b-CTx])和骨形成(骨特异性碱性磷酸酶[BSAP]，血清I型胶原n端前肽[P1NP])标志物的影响(亚组范围从517例到1246例)。在36个月内，每年5mg的Reclast治疗可将骨转换标志物降低至绝经前范围，b-CTx降低约55%，BSAP降低29%，P1NP降低52%。在每年重复给药的情况下，骨转换标志物没有逐渐减少。

药物动力学

骨质疏松症和佩吉特骨病患者的药代动力学数据尚不清楚。

分布

对64例肿瘤及骨转移患者进行单次或多次(每28天)5分钟或15分钟滴注唑来膦酸2、4、8或16 mg。注射后血浆中唑来膦酸浓度的下降符合一个三相过程，从注射结束时的峰值浓度迅速下降到注射后24小时低于Cmax的1%，人群半衰期为t_1/2α0.24小时和t_1/2β1.87小时是药物的早期处理阶段。唑来膦酸终末消除期延长，输注后第2 ~ 28天血浆浓度极低，终末消除半衰期t_1/2γ146小时。唑来膦酸血药浓度-时间曲线(AUC0-24h)下面积在2 ~ 16mg之间呈剂量正比关系。唑来膦酸在三个周期内的积累较低，周期2和3与1的平均AUC0-24h比值分别为1.13±0.30和1.16±0.36。

在体外和体外研究表明唑来膦酸对人体血液细胞成分的亲和力较低。在体外唑来膦酸蛋白在人血浆中的平均结合率从200 ng/mL时的28%到50 ng/mL时的53%不等。

新陈代谢

唑来膦酸不抑制人P450酶在体外。唑来膦酸不进行生物转化在活的有机体内。在动物实验中，只有不到3%的静脉注射剂量在粪便中被发现，其余的量要么在尿液中被恢复，要么被骨骼吸收，这表明药物通过肾脏被完整地排出。静脉注射剂量为20nci¹⁴c -唑来膦酸在一例癌症和骨转移患者的尿液中仅检出一种与母药色谱性质相同的放射性物质，提示唑来膦酸未被代谢。

排泄

在64例癌症和骨转移患者中，平均(±SD) 39±16%的唑来膦酸剂量在24小时内从尿中恢复，第2天后仅在尿中发现微量药物。0-24小时尿液中药物排泄的累积百分比与剂量无关。0-24小时内未在尿液中恢复的药物平衡，代表药物可能与骨骼结合，被缓慢释放回体循环，引起观察到的长期低血浆浓度。唑来膦酸0 ~ 24小时肾脏清除率为3.7±2.0 L/h。

唑来膦酸清除率与剂量无关，但取决于患者的肌酐清除率。在研究癌症患者骨转移,增加的灌注时间从5分钟,每年4毫克剂量次唑来膦酸(n = 5)到15分钟(n = 7)导致zoledronic酸浓度下降了34%的输液((平均数±标准差)403±118 ng / mL vs 264±86 ng / mL)和总AUC增加10%(378±116 ng x h ng / mL vs 420±218 h /毫升)。AUC均值之间的差异无统计学意义。

特定的人群

儿科

recast不建议用于儿童[参见儿童使用]。

老年病学

年龄在38岁到84岁之间的癌症和骨转移患者，唑来膦酸的药代动力学不受年龄的影响。

比赛

唑来膦酸在癌症和骨转移患者中的药代动力学不受种族的影响。

肝损伤

没有临床研究评价肝功能损害对唑来膦酸药代动力学的影响。

肾功能损害

在64例癌症患者中进行的药代动力学研究代表了肾功能正常至中度受损的典型临床人群。与肌酐清除率大于80 mL/min的患者(N = 37)相比，肌酐清除率为50 ~ 80 mL/min的患者(N = 15)血浆AUC平均升高15%，而肌酐清除率为30 ~ 50 mL/min的患者(N = 11)血浆AUC平均升高43%。肌酐清除率大于或等于35 mL/min的患者无需调整剂量。recast禁忌用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者和有证据表明由于肾功能衰竭风险增加而出现急性肾损害的患者禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。

动物药理

骨安全研究

唑来膦酸是一种有效的破骨细胞骨吸收抑制剂。去卵巢大鼠单次静脉注射唑来膦酸剂量4-500 mcg/kg(人体静脉注射剂量5 mg的0.1 ~ 3.5倍，按体表面积计算，mg/m²)以剂量依赖的方式抑制骨转换，防止骨小梁丢失、皮质变薄以及椎体和股骨骨强度降低。剂量相当于人体静脉注射剂量5mg，效果持续8个月，相当于大约8个重塑周期或人类3年。

在切除卵巢的大鼠和猴子中，每周使用唑来膦酸剂量依赖性地抑制骨转换，防止松质和皮质骨密度和骨强度的下降，每年累积剂量高达人体静脉注射剂量5mg的3.5倍(基于体表面积，mg/m)²。骨组织正常，无矿化缺损，无类骨积聚，无编织骨。

临床研究

绝经后骨质疏松症的治疗

研究1

研究1证实了Reclast治疗绝经后骨质疏松症的有效性和安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国研究，研究对象为7736名年龄在65至89岁(平均年龄73岁)的女性，她们的股骨颈BMD t评分小于或等于-1.5，至少有2例轻度或1例中度椎体骨折;或股骨颈BMD t评分小于或等于-2.5，伴有或不伴有椎体骨折的证据。妇女被分为两组:第一组:不同时使用骨质疏松治疗;第二组:基线同时使用骨质疏松治疗，包括降钙素、雷洛昔芬、他莫昔芬和激素替代治疗，但不包括其他双磷酸盐。

入选第一组的女性(n = 5661)每年评估椎体骨折的发生率。所有女性(第一组和第二组)评估髋部和其他临床骨折的发生率。recast连续三年每年给药一次，在100ml溶液中以5mg单次剂量输注至少15分钟，共三次。所有女性每天摄入1000到1500毫克的元素钙外加400到1200国际单位的维生素D。

两个主要的疗效变量是3年内椎体形态骨折的发生率和中位持续时间3年内髋部骨折的发生率。偶发性椎体骨折的诊断是基于放射科医生的定性诊断和定量形态学标准。形态计量标准要求同时出现2个事件:椎体相对高度比或相对高度降低至少20%，同时高度绝对降低至少4mm。

对椎体骨折的影响

如表5所示，recast显著降低了1年、2年和3年椎体新骨折的发生率。

表5所示。新形态椎体骨折患者的比例

结果	Reclast （%）	安慰剂 （%）	骨折发生率的绝对降低 ％ (95%置信区间)	骨折发生率的相对降低 ％ (95%置信区间)
至少一例新的椎体骨折 (0至1岁)	1.5	3.7	2.2 (1.4, 3.1)	60 (72) *
至少一例新的椎体骨折 (0至2岁)	2.2	7.7	5.5 (4.4, 6.6)	71 (62, 78)
至少一例新的椎体骨折 (0至3岁)	3.3	10.9	7.6 (6.3, 9.0)	70 (62, 76)
* p <0.0001

三年内椎体骨折的减少是一致的(包括新发/恶化和多发椎体骨折)，并且显著大于安慰剂，与年龄、地理区域、基线体重指数、基线椎体骨折数量、股骨颈BMD t评分或既往双膦酸盐使用无关。

髋部骨折3年疗效观察

在中位随访3年期间，Reclast显示髋部骨折风险绝对降低1.1%，相对降低41%。recast治疗组髋部骨折发生率为1.4%，而安慰剂治疗组为2.5%。

图1所示。髋部骨折3年累积发生率

无论股骨颈BMD t评分如何，三年内，Reclast组髋部骨折发生率的降低都大于安慰剂组。

对所有临床骨折的影响

recast在降低所有临床骨折、临床(症状性)椎体和非椎体骨折(不包括手指、脚趾、面部以及临床胸椎和腰椎骨折)发生率方面优于安慰剂。所有临床骨折均基于影像学和/或临床证据进行验证。表6列出了结果摘要。

表6所示。3年来临床骨折变量发生率的治疗间比较

结果	Reclast (N = 3875) 事件率 n (%) +	安慰剂 (N = 3861) 事件率 n (%) +	骨折发生率的绝对降低 ％ (95% CI) +	骨折发生率的相对风险降低 ％ (95%置信区间)
任何临床骨折（1）	308 (8.4)	456 (12.8)	4.4 (3.0, 5.8)	33 42(23日)* *
临床椎体骨折（2）	19日(0.5)	84 (2.6)	2.1 (1.5, 2.7)	77 (63, 86) * *
据统计有骨折（3)	292 (8.0)	388 (10.7)	2.7 (1.4, 4.0)	25 36(13日)*
*p值< 0.001，**p值<0.0001 +基于Kaplan-Meier估计的事件发生率为36个月 （1）不包括手指，脚趾和面部骨折 （2）包括临床胸椎和临床腰椎骨折 （3)不包括手指、脚趾、面部和临床胸椎和腰椎骨折

对骨密度(BMD)的影响

在12个月、24个月和36个月时，与安慰剂治疗相比，recast显著增加了腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度。与安慰剂相比，在3年的时间里，recast治疗导致腰椎BMD增加6.7%，全髋关节增加6.0%，股骨颈增加5.1%。

骨骼组织学

82例绝经后骨质疏松症患者接受3次年剂量recast治疗，在33至36个月间获得骨活检标本。在获得的活检中，81例适合定性组织形态学评估，59例适合部分定量组织形态学评估，38例适合完全定量组织形态学评估。对76例标本进行显微CT分析。定性、定量和显微CT检查显示骨结构和质量正常，无矿化缺陷。

对高度的影响

在为期3年的骨质疏松研究中，每年使用体尺测量站立高度。与安慰剂组相比，Reclast组的身高下降较少(分别为4.2 mm和7.0 mm [p<0.001])。

研究2

研究2证实了Reclast治疗近期发生低创伤性髋部骨折的骨质疏松症患者的有效性和安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国终点的研究，研究对象为2127名年龄在50至95岁(平均年龄74.5岁)的男性和女性。允许同时治疗骨质疏松症，不包括其他双膦酸盐和甲状旁腺激素。Reclast每年给药一次，每次5mg, 100ml，至少15分钟。研究持续进行，直到研究人群中至少有211例患者确诊临床骨折。维生素D水平没有常规测量，但给患者服用维生素D的负荷剂量(50,000到125,000国际单位口服或IM)，开始时每天服用1000到1500毫克元素钙加上800到1200国际单位的维生素D补充剂，在研究药物输注前至少14天。主要疗效变量是研究期间临床骨折的发生率。

recast显著降低了35%的临床骨折发生率。临床椎体骨折的风险也降低了46%(表7)。

表7所示。临床关键骨折变量发生率的治疗间比较

结果	Reclast (n = 1065) 事件率 n (%) +	安慰剂 (n = 1062) 事件率 n (%) +	骨折发生率的绝对降低 ％ (95% ci) +	骨折发生率的相对风险降低 ％ (95%置信区间)
任何临床骨折（1）	92 (8.6)	139 (13.9)	5.3 (2.3, 8.3)	35 50(16日)* *
临床椎体骨折（2）	21日(1.7)	39 (3.8)	2.1 (0.5, 3.7)	46 (68) *
*p值<0.05，**p值<0.005 +基于Kaplan-Meier估计的事件发生率为24个月 （1）不包括手指，脚趾和面部骨折 （2）包括临床胸椎骨折和临床腰椎骨折

对骨密度(BMD)的影响

在所有时间点(12、24和36个月)，与安慰剂相比，Reclast显著增加了髋关节和股骨颈的骨密度。与安慰剂相比，在36个月内，recast治疗导致全髋关节骨密度增加6.4%，股骨颈骨密度增加4.3%。

预防绝经后骨质疏松症

在一项为期2年的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究中，对581名年龄≥45岁的绝经后妇女进行了评估，评估了Reclast对绝经后骨质减少(低骨量)妇女的疗效和安全性，这些妇女按绝经时间分层:第一层妇女绝经时间小于5年(n = 224);第II层妇女绝经期大于或等于5年(n = 357)。第1和第2阶段的患者被随机分为三个治疗组:(1)在随机化时和第12个月给予第1阶段(n = 77)和第2阶段(n = 121);(2)在第1组(n = 70)和第2组(n = 111)随机分组时给予复配，第12个月给予安慰剂;(3)随机分组和第12个月给予安慰剂(n = 202)。recast以5mg单剂量在100ml溶液中注射至少15分钟。所有女性每天都补充500到1200毫克的元素钙和400到800国际单位的维生素D。主要疗效变量是24个月时相对于基线的骨密度变化百分比。

对骨密度(BMD)的影响

与安慰剂相比，在第24个月，两组患者的腰椎骨密度均显著增加。随机分配时给予一次Reclast(在第12个月给予安慰剂)导致第1级患者的骨密度增加4.0%，第2级患者的骨密度增加4.8%。在随机分组和第12个月给予安慰剂，在24个月内，第1级患者的骨密度下降2.2%，第2级患者的骨密度下降0.7%。因此，与安慰剂相比，随机分配时给予一次Reclast(并在第12个月给予安慰剂)导致第1级患者的骨密度增加6.3%，第2级患者的骨密度增加5.4%，超过24个月(p<0.0001)。

在第24个月，与安慰剂相比，Reclast还显著增加了两组患者的髋关节总骨密度。在24个月的时间里，随机分配时给予一次Reclast(在第12个月给予安慰剂)导致第1级患者的骨密度增加2.6%，第2级患者的骨密度增加2.1%。在随机分组和第12个月给予安慰剂，在24个月内，I级患者的骨密度下降2.1%，II级患者的骨密度下降1.0%。因此，与安慰剂相比，随机分配时给予一次Reclast(并在第12个月给予安慰剂)导致第1级患者的骨密度增加4.7%，第2级患者的骨密度增加3.2%，超过24个月(p<0.0001)。

男性骨质疏松症

在一项随机、多中心、双盲、主动对照研究中，对302名年龄在25岁至86岁(平均年龄64岁)的男性进行了评估，评估了Reclast对骨质疏松症或继发性腺功能减退的显著骨质疏松症的疗效和安全性。审判的持续时间为两年。患者被随机分配到recast组，该组每年给药一次，每次5mg, 100ml，超过15分钟输注，总共最多两次，或者每周口服双膦酸盐(主动对照)，为期两年。所有参与者每天服用1000毫克的元素钙和800到1000国际单位的维生素D补充剂。

对骨密度(BMD)的影响

基于第24个月腰椎骨密度相对于基线的百分比变化，每年输注Reclast并不亚于口服每周双膦酸盐主动对照(Reclast: 6.1%增加;主动控制:增加6.2%)。

糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗和预防

recast预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)的有效性和安全性在一项随机、多中心、双盲、分层、主动对照研究中进行评估，833名年龄在18至85岁(平均年龄54.4岁)的男性和女性接受大于或等于7.5 mg/天的口服强的松(或同等药物)治疗。患者根据研究前皮质类固醇治疗的持续时间进行分层:在随机化前少于或等于3个月(预防亚群)，在随机化前大于3个月(治疗亚群)。试验的持续时间为一年。患者被随机分为两组，一组为recast，每100毫升5毫克，15分钟内输注一次，另一组为口服双膦酸盐(主动对照)，持续一年。所有参与者每天都摄入1000毫克的元素钙和400到1000国际单位的维生素D补充剂。

对骨密度(BMD)的影响

在GIO治疗亚群中，与主动对照组相比，Reclast在一年内显示出腰椎骨密度的显著平均增加(Reclast 4.1%，主动对照组2.7%)，治疗差异为1.4% (p<0.001)。在GIO预防亚群中，与主动对照组相比，Reclast组一年后腰椎骨密度平均显著增加(Reclast组2.6%，主动对照组0.6%)，治疗差异为2.0% (p<0.001)。

骨骼组织学

23例患者(12例为Reclast治疗组，11例为主动对照治疗组)在第12个月接受年度剂量的Reclast或每日口服主动对照治疗时获得骨活检标本。定性评价显示骨结构和质量正常，无矿化缺陷。在绝经后骨质疏松人群中，与recast的组织形态测量结果相比，激活频率和重塑率明显降低。在糖皮质激素治疗的患者中，这种程度的骨重塑抑制的长期后果尚不清楚。

佩吉特骨病的治疗

recast在患有中度至重度骨Paget病的男性和女性患者中进行了研究，其定义为血清碱性磷酸酶水平至少是研究进入时年龄特异性正常参考范围上限的两倍。放射学证据证实了诊断。

两项设计相同、为期6个月的随机双盲试验证明了一次输注5mg recast与每日口服30mg利塞膦酸钠2个月的疗效。两项试验中患者的平均年龄为70岁。93%的患者为白种人。治疗反应被定义为血清碱性磷酸酶(SAP)正常化或在6个月结束时总SAP过剩从基线减少至少75%。SAP过量被定义为测量水平与正常范围中点之间的差异。

在这两项试验中，与利塞磷酸酯相比，Reclast表现出更好、更快的治疗反应，并使更多患者恢复到正常的骨转换水平，这一点可以通过生化指标(SAP、血清I型胶原n端前肽[P1NP])和吸收(血清CTx 1 [I型胶原交联c端肽]和尿液α-CTx)来证明。

两项试验的6个月综合数据显示，96%(169/176)的reclast治疗患者获得了治疗反应，而74%(127/171)的利塞膦酸盐治疗患者获得了治疗反应。大多数Reclast患者在第63天的随访中获得了治疗反应。此外，在6个月时，89%(156/176)的reclast治疗患者SAP水平达到正常化，而58%(99/171)的利塞膦酸盐治疗患者SAP水平达到正常化(p<0.0001)(见图2)。

图2。治疗反应/血清碱性磷酸酶(SAP)随时间的正常化

对Reclast的治疗反应在人口统计学和由性别、年龄、既往病史定义的疾病严重程度组中相似二磷酸盐使用情况和疾病严重程度。在6个月时，在每个基线疾病严重程度亚组(基线SAP小于3xULN，大于或等于3xULN)中，reclast治疗患者获得治疗反应的百分比分别为97%和95%，而在利塞磷酸酯治疗的相同疾病严重程度亚组中，分别为75%和74%。

在先前接受口服双膦酸盐治疗的患者中，recast和利塞膦酸盐的治疗有效率分别为96%和55%。相对较低的利塞膦酸盐应答是由于既往接受利塞膦酸盐治疗的患者应答率较低(7/ 23,30 %)。在naïve患者中，与利塞膦酸钠(86%)相比，recast(98%)的治疗反应也更大。在筛查时有症状性疼痛的患者中，recast和利塞膦酸钠的治疗有效率分别为94%和70%。对于筛查时无疼痛的患者，recast和利塞膦酸盐的治疗有效率分别为100%和82%。

骨组织学在7例Paget病患者接受recast 5mg治疗6个月后进行评估。骨活检结果显示骨质量正常，没有骨重塑受损的证据，也没有矿化缺陷的证据。

患者信息

Reclast^®
(RE-clast)
唑来膦酸注射液

在你开始服用recast之前，请阅读recast附带的药物指南，每次你都要重新补充。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。如果您对recast有任何疑问，请咨询您的医生。

关于recast，我应该知道的最重要的信息是什么?

如果您已经在接收Zometa，则不应该接收recast。recast和Zometa都含有唑来膦酸。

recast会导致严重的副作用，包括:

1. 血液中钙含量低(低钙血症）
2. 严重的肾脏问题
3. 严重的颌骨问题(骨坏死）
4. 不寻常的股骨骨折
5. 骨、关节或肌肉疼痛

你的医生可能会给你开钙和维生素D来帮助防止血液中的钙含量过低，同时服用recast。按照医生的建议服用钙和维生素D。

你应该在服用recast前的几个小时内喝至少两杯液体，以减少肾脏问题的风险。

当你服用recast时，可能会出现严重的颌骨问题。在开始使用recast之前，你的医生应该检查你的口腔。你的医生可能会告诉你在开始使用recast之前先去看牙医。在使用recast治疗期间，良好的口腔护理非常重要。

有些人的大腿骨出现了不寻常的骨折。a的症状骨折可能包括髋关节新的或不寻常的疼痛，腹股沟或大腿。

一些服用双膦酸盐的人会出现严重的骨、关节或肌肉疼痛。

1. 血液中钙含量低(低钙血症)。

   再生钙可能会降低你血液中的钙含量。如果你在开始服用recast之前血钙过低，在治疗期间可能会变得更糟。你的低血钙必须在服用recast之前治疗。大多数血钙水平低的人没有症状，但有些人可能会有症状。如果出现以下低血钙症状，请立即致电医生:

   • 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
   • 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛
2. 严重的肾脏问题。

   服用recast可能会导致严重的肾脏问题。严重的肾脏问题可能导致住院治疗或肾脏疾病透析并且可能危及生命。如果你有以下情况，你患肾脏问题的风险会更高:

   • 已经有肾脏问题了
   • 取一个利尿剂或者"水丸"
   • 在服用recast之前或之后，你的身体没有足够的水(脱水)
   • 是老年，因为风险随着年龄的增长而增加
   • 服用任何已知会损害肾脏的药物
3. 严重的颌骨问题(骨坏死)。
4. 不寻常的大腿骨骨折。
5. 骨、关节或肌肉疼痛

如果你有任何这些副作用，立即打电话给你的医生。

什么是recast ?

recast是一种处方药，用于:

• 治疗还是预防骨质疏松症对于女性来说更年期。recast有助于减少髋部或脊柱骨折的机会。
• 增加骨质疏松症患者的骨量。
• 治疗或预防骨质疏松症的男性或女性谁将服用皮质类固醇至少服用一年的药物。
• 治疗某些患有佩吉特骨病的人。

目前尚不清楚recast治疗和预防骨质疏松症的作用时间。你应该定期去看医生，以确定recast是否仍然适合你。

recast不适用于儿童。

谁不应该服用recast ?

如果你:不要服用recast:

• 血液中钙含量低
• 有肾脏问题
• 对唑来膦酸或其任何成分过敏。成份表在这张小册子的末尾。

在服用recast之前我应该告诉我的医生什么?

在开始使用recast之前，如果出现以下情况，请务必咨询您的医生:

• 血钙过低。
• 肾脏有问题。
• 甲状旁腺还是甲状腺手术(颈部腺体)。
• 有人告诉你，你的胃或肠道吸收矿物质有困难(吸收不良综合症)或部分肠道被切除。
• 有哮喘（喘息)服用阿司匹林。
• 计划做牙科手术或拔牙。
• 怀孕或计划怀孕。孕妇不宜使用本品。目前尚不清楚recast是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚recast是否会进入您的乳汁并可能对您的宝宝造成伤害。
• 告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些药物可能会影响recast的工作方式。

特别是告诉你的医生，如果你正在服用:

• 一个抗生素。某些被称为氨基糖苷类的抗生素药物可能会在很长一段时间内增加recast降低血钙的效果。
• 利尿剂或“水丸”。
• 非甾体抗炎药(NSAIDS)。

如果你不确定，请向你的医生或药剂师索取这些药物的清单。

了解你服用的药物。保留一个清单，每次你得到一种新药时，把它拿给你的医生和药剂师看。

我将如何收到recast ?

• 你的医生会告诉你多久服用一次Reclast。
• recast是通过静脉注射给予的。你的输液应该持续至少15分钟。
• 在你接受recast之前，在医生的指导下，在几个小时内至少喝两杯液体(比如水)。
• 您可以在使用recast治疗前进食。
• 如果你错过了一个剂量的Reclast，打电话给你的医生或医疗保健提供者安排你的下一个剂量。

recast可能的副作用是什么?

recast可能会导致严重的副作用。

• 看到“关于recast，我应该知道的最重要的信息是什么?”

recast最常见的副作用包括:

• 发热
• 骨骼、关节或肌肉疼痛
• 胳膊和腿疼
• 头疼
• 流感样疾病(发烧、发冷、骨、关节或肌肉疼痛、疲劳)
• 恶心想吐
• 呕吐
• 腹泻

和你的医生谈谈你可以做些什么来帮助减少一些可能发生在Reclast输注中的副作用。

你可能会有过敏反应，比如荨麻疹，你的脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些还不是recast可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于安全有效使用recast的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。本用药指南总结了有关recast的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关recast的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

咨询网址:www.pharma.us.novartis.com或1-888-669-6682。

recast的成分是什么?

有效成分:一水唑来膦酸。

非活性成分:甘露醇和柠檬酸钠。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。