Rasuvo

描述

Rasuvo含有甲氨蝶呤叶酸模拟代谢抑制剂。

化学上，甲氨蝶呤是[N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺]苯甲酰]-谷氨酸。结构公式为:

C_20.H₂₂N₈O₅M.W. = 454.45

Rasuvo含有甲氨蝶呤，无菌，无防腐剂，无热原溶液，单次皮下注射。Rasuvo是一种等渗，透明，黄色到棕色的溶液。

Rasuvo含有以下无活性成分:氯化钠0.4% w/v;加入注射用水、氢氧化钠，必要时加入盐酸，使pH值调整到8.5左右。

迹象

类风湿性关节炎包括多关节幼年特发性关节炎

Rasuvo适用于选定的严重活动性类风湿关节炎(RA) (ACR标准)的成人患者，或活动性多关节幼年特发性关节炎(pJIA)的儿童患者，这些患者对包括全剂量非甾体抗炎药(NSAIDs)在内的一线治疗的充分试验治疗反应不足或不耐受。

牛皮癣

Rasuvo适用于对其他形式治疗反应不充分的严重、顽固性、致残性牛皮癣的成人症状控制，但只有在诊断已确定时，如活检和/或皮肤科会诊后。重要的是要确保牛皮癣“耀斑”不是由于未确诊的伴随疾病影响免疫反应。

使用限制

Rasuvo不适用于肿瘤疾病的治疗。

剂量和给药方法

重要给药信息

Rasuvo是一种单剂量手动触发的自动注射器，每周仅皮下使用一次警告和注意事项]。在腹部或大腿注射拉苏沃。Rasuvo的剂量在7.5至30毫克之间，每次2.5毫克。对于需要口服、肌肉注射、静脉注射、动脉注射或鞘内给药、剂量低于每周7.5 mg、剂量超过每周30 mg、高剂量方案或剂量调整少于2.5 mg增量的患者，使用另一种甲氨蝶呤制剂作为替代给药。

类风湿性关节炎包括多关节幼年特发性关节炎

甲氨蝶呤推荐起始剂量:

成人RA

7.5毫克单次口服或皮下剂量，每周一次。

pJIA

10毫克/米²每周1次。

对于从口服甲氨蝶呤转向Rasuvo的患者，应考虑口服和皮下给药甲氨蝶呤之间的生物利用度差异[见]临床药理学]。剂量可逐渐调整以达到最佳效果。有限的经验表明，在成人中，当剂量大于20mg /周时，严重毒性反应的发生率和严重程度显著增加，特别是骨髓抑制。尽管有高达30毫克/米的剂量的经验²然而，已发表的数据太少，不足以评估超过20mg /m的剂量如何影响儿童²/周可能会影响儿童严重毒性的风险。然而，经验确实表明，儿童接受20至30毫克/米²如果甲氨蝶呤是肌肉注射还是皮下注射，那么(0.65 ~ 1.0 mg/kg/wk)可能有更好的吸收和更少的胃肠道副作用。

治疗反应通常在3至6周内开始，患者可能在另外12周或更长时间内继续改善。

治疗的最佳持续时间尚不清楚。从成人长期研究中获得的有限数据表明，在持续治疗的情况下，最初的临床改善可维持至少两年。停用甲氨蝶呤后，关节炎通常在3 - 6周内恶化。

患者应充分了解所涉及的风险，并应在医生的持续监督下。在Rasuvo治疗开始前、治疗期间和恢复之前，应通过病史、体格检查和实验室检查来评估血液学、肝、肾和肺功能[见]警告和注意事项]。有生育能力的女性在排除怀孕之前不应开始使用Rasuvo禁忌症和警告和注意事项]。

所有的日程安排都应该不断地根据病人的具体情况进行调整。初始试验剂量可以在常规给药计划之前给予，以检测任何对不良反应的极端敏感性。最大骨髓抑制通常发生在7 - 10天。

牛皮癣

甲氨蝶呤推荐起始剂量:

牛皮癣

10- 25mg单次口服、肌肉注射、皮下注射或静脉注射，每周一次。

对于从口服甲氨蝶呤转向Rasuvo的患者，应考虑口服和皮下给药甲氨蝶呤之间的生物利用度差异[见]临床药理学]。

剂量可逐渐调整，以达到最佳的临床反应;一般不应超过30毫克/周。一旦达到最佳临床反应，应将剂量减少到尽可能低的药量和尽可能长的休息时间。使用Rasuvo可能允许恢复到传统的局部治疗，这应该被鼓励。

行政及处理

Rasuvo是一种手动触发的自动注射器，用于在医生的指导和监督下皮下使用。

如果医生认为适当，如果患者接受了如何制备和施用正确剂量的适当培训，并且在必要时接受了医疗随访，则患者可以自行注射Rasuvo。

注射了Rasuvo一次每周。必须明确告知病人有关的情况一次每周剂量的时间表。建议在一周中确定一个合适的固定日期进行注射。

在给药之前，目视检查Rasuvo是否有颗粒物质和变色。如果密封破裂，请勿使用Rasuvo。

按照细胞毒性药物的处理和处置建议处理和处置Rasuvo¹。

怀孕测试

在开始使用Rasuvo治疗之前，确认有生殖潜力的女性的怀孕状况[见]特定人群使用］

如何提供

剂型及剂量

Rasuvo是一种含有浓度为50mg /ml的甲氨蝶呤的注射剂，可作为手动触发的自动注射器，以以下剂量强度给药单剂量甲氨蝶呤溶液:

• 7.5毫克
• 10毫克
• 12.5毫克
• 15毫克
• 17.5毫克
• 20毫克
• 22.5毫克
• 25毫克
• 27.5毫克
• 30毫克

储存和处理

Rasuvo含有甲氨蝶呤在无防腐剂的无菌溶液中，用于单次皮下注射以下配置。

强度	包配置*	国防委员会
每0.15毫升7.5毫克	1	59137-505-01
	4	59137-505-04
每0.20毫升10毫克	1	59137-510-01
	4	59137-510-04
12.5毫克每0.25毫升	1	59137-515-01
	4	59137-515-04
每0.30毫升15毫克	1	59137-520-01
	4	59137-520-04
17.5毫克每0.35毫升	1	59137-525-01
	4	59137-525-04
每0.40毫升20毫克	1	59137-530-01
	4	59137-530-04
每0.45毫升22.5毫克	1	59137-535-01
	4	59137-535-04
每0.50毫升25毫克	1	59137-540-01
	4	59137-540-04
27.5毫克每0.55毫升	1	59137-545-01
	4	59137-545-04
每0.60毫升30毫克	1	59137-550-01
	4	59137-550-04
*单单元配置不出售。样本。

不是所有的包装尺寸都可以销售。

保存在室温控制下，25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内远足。

避光。

处理及弃置

处理和处置Rasuvo符合建议的处理和处置细胞毒性药物。¹

参考文献

1.“危险”的药物。OSHA。http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

制造商:Medexus Pharma, Inc. 29 N Wacker Drive, Suite 704, Chicago, IL 60606。修订日期:2020年3月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分进行详细讨论。

• 器官系统毒性[参见警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］
• 对生殖的影响[参见警告和注意事项］
• 恶性淋巴瘤(见警告和注意事项］

最常见的不良反应包括溃疡性口炎，白血球减少症恶心和腹部不适。其他经常报道的不良反应有不适、过度疲劳、发冷发热、头晕以及对感染的抵抗力下降。

临床试验经验

本节概述了在使用Rasuvo以及甲氨蝶呤注射和口服甲氨蝶呤进行的临床研究中报告的受试者的不良反应。由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

类风湿性关节炎

在12至18周的双盲研究中，甲氨蝶呤引起的(即减去安慰剂率)不良反应的近似发生率(n=128)类风湿性关节炎低剂量口服(7.5 ~ 15mg /周)脉冲甲氨蝶呤，列在下面。几乎所有这些患者都同时服用非甾体类抗炎药，有些还服用低剂量的皮质类固醇。肝组织学并没有在这些短期研究中得到检验。

发生率大于10%:肝功能升高15%，恶心/呕吐10%。发病率3% - 10%:口炎;血小板减少症（血小板计数小于100,000/mm^3.）.发病率1% ~ 3%:皮疹/瘙痒/性皮炎、腹泻、脱发，白细胞减少症(白细胞小于3000/mm^3.)，全血细胞减少症、头晕。

另外两项类风湿患者对照试验(n=680)关节炎7.5毫克至15毫克/周的口服剂量显示间质肺炎占1%。

其他不太常见的反应包括减少血细胞比容、头痛、上呼吸道感染，厌食症，关节痛，胸痛，咳嗽，排尿困难眼睛不适;鼻出血发烧、感染、出汗、耳鸣,阴道分泌物。

多关节幼年特发性关节炎

每周口服甲氨蝶呤(5 ~ 20mg /m)治疗小儿pJIA患者的不良反应发生率²/周或0.1至0.65 mg/kg/周)的情况如下(几乎所有患者同时服用非甾体类抗炎药，有些患者也服用低剂量的皮质类固醇):肝功能测试升高，14%;胃肠不良反应(如恶心、呕吐、腹泻)，11%;口腔炎,2%;白血球减少症,2%;头痛,1.2%;脱发,0.5%;头晕,0.2%;皮疹，0.2%。虽然有剂量高达30mg /m的经验²在pJIA中，已公布的剂量超过20mg /m的数据²/周的数据过于有限，无法提供可靠的不良反应率估计。

牛皮癣

有两篇文献报道(Roenigk, 1969, Nyfors, 1978)描述了大序列(n= 204,248)牛皮癣接受甲氨蝶呤治疗的患者。剂量范围为每周25毫克，治疗时间长达四年。除了脱发，光敏性和“皮肤损伤烧伤”(各3%至10%)，这些报告中的不良反应率与类风湿关节炎研究中的不良反应率非常相似。很少会出现疼痛的牙菌斑侵蚀(Pearce, HP和Wilson, BB:我中国生物医学工程学报，1996)。

其他不良反应

甲氨蝶呤的其他不良反应肿瘤学，类风湿性关节炎以下是按器官系统分类的牛皮癣、pJIA和牛皮癣患者。

消化系统:牙龈炎，咽炎，口炎，厌食，恶心，呕吐，腹泻吐血，黑粪症、肠胃溃疡出血，肠炎，胰腺炎。

血液和淋巴系统疾病:抑制造血作用，贫血，再生障碍性贫血全血细胞减少症，白细胞减少症，嗜中性白血球减少症血小板减少症,粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞，淋巴结病和淋巴增殖性疾病(包括可逆的)。低丙种球蛋白血症的报道很少。

心血管疾病:

心包炎，心包积液，低血压和血栓栓塞事件(包括动脉栓塞)血栓形成脑血栓;深静脉血栓视网膜静脉血栓;血栓性静脉炎,肺栓塞物）.

中枢神经系统:头痛，嗜睡，视力模糊，短暂性失明，语言障碍包括构音障碍和失语症，轻偏瘫，麻痹性痴呆服用甲氨蝶呤后也会发生惊厥。在低剂量后，偶尔会有短暂的微妙的报告认知功能障碍、情绪改变或异常颅感觉，脑白质病，或脑病。

肝胆的障碍:肝毒性、急性肝炎慢性纤维化和肝硬化，肝功能衰竭，血清减少白蛋白肝酶升高。

感染:有病例报告，有时致命的机会性感染的患者接受甲氨蝶呤治疗肿瘤非肿瘤性疾病。耶氏肺孢子菌肺炎是最常见的机会性感染。还有感染、肺炎、巨细胞病毒感染，包括巨细胞病毒性肺炎，脓毒症致命的败血症;诺卡氏菌病，组织胞浆菌病，隐球菌病，带状疱疹，单纯疱疹肝炎和传播性肝炎单纯疱疹。肌肉骨骼系统:应力性骨折。

眼科:结膜炎，严重的视觉变化不明病因。

肺系统:呼吸纤维化,呼吸衰竭，牙槽炎在美国，间质性肺炎有死亡报告，慢性间质性阻塞性肺疾病偶有发生。

皮肤:红斑皮疹瘙痒，荨麻疹、光敏性、色素变化、脱发、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、疖病、多形性红斑，中毒性表皮坏死松解，史蒂文斯—约翰逊综合征、皮肤坏死皮肤溃疡和剥脱性皮炎。

泌尿生殖系统:严重的肾病或者肾衰竭，氮血症，膀胱炎，血尿，蛋白尿;有缺陷的卵子发生或精子发生,瞬态精子减少，月经功能障碍，阴道放电,男子女性型乳房;不孕不育，堕胎，胎儿死亡，胎儿缺陷

与使用甲氨蝶呤有关或归因于使用甲氨蝶呤的其他罕见反应，如结节病，血管炎，关节痛/肌痛，损失性欲/阳痿，糖尿病，骨质疏松症突然死亡;淋巴瘤，包括可逆性淋巴瘤、肿瘤溶菌作用综合症，软组织坏死和骨坏死。已有类过敏反应的报道。

药物的相互作用

阿司匹林，非甾体抗炎药和类固醇

非甾体类抗炎药(NSAIDs)不应在使用高剂量甲氨蝶呤之前或与之同时使用，例如用于治疗骨肉瘤。据报道，一些非甾体抗炎药与高剂量甲氨蝶呤治疗同时使用可提高和延长血清甲氨蝶呤水平，导致严重的血液和胃肠道毒性死亡[见]警告和注意事项]。

当非甾体抗炎药和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤(包括Rasuvo)同时使用时，应谨慎使用。据报道，这些药物在动物模型中减少甲氨蝶呤的小管分泌，并可能增强其毒性。

尽管存在潜在的相互作用，甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的研究通常包括同时使用恒定剂量的非甾体抗炎药方案，没有明显的问题。然而，应该认识到，用于类风湿性关节炎的剂量(7.5至15mg /周)略低于用于牛皮癣的剂量，较大剂量可能导致意想不到的毒性。阿司匹林、非甾体抗炎药和/或低剂量类固醇可继续使用，但同时使用包括水杨酸盐在内的非甾体抗炎药增加毒性的可能性尚未得到充分探讨。对甲氨蝶呤有反应的患者可逐渐减少类固醇的使用。

质子泵抑制剂(PPIs)和H2阻滞剂

如果接受质子泵抑制剂(PPI)治疗的患者使用高剂量甲氨蝶呤，请谨慎使用。病例报告和已发表的人群药代动力学研究表明，一些PPIs，如奥美拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑与甲氨蝶呤(主要是高剂量)同时使用，可能会升高和延长甲氨蝶呤和/或其代谢物羟甲氨蝶呤的血清水平，可能导致甲氨蝶呤毒性。在其中两个病例中，当大剂量甲氨蝶呤与PPIs合用时，观察到甲氨蝶呤的延迟消除，但当甲氨蝶呤与雷尼替丁合用时，未观察到甲氨蝶呤的延迟消除。然而，甲氨蝶呤与雷尼替丁的药物相互作用尚未进行正式的研究。

口服抗生素

抗生素，比如四环素如氯霉素和不可吸收的广谱抗生素，可能会减少肠道对甲氨蝶呤的吸收或干扰肠肝功能循环通过抑制肠道植物区系和抑制新陈代谢由细菌产生的药物。青霉素可降低甲氨蝶呤的肾脏清除率;已观察到高剂量和低剂量甲氨蝶呤血清浓度升高并伴有血液学和胃肠道毒性。应仔细监测Rasuvo与青霉素的使用情况。据报道，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑很少增加骨髓在接受甲氨蝶呤治疗的患者中，可能通过减少小管分泌和/或附加抗叶酸作用来抑制。

肝毒素

甲氨蝶呤与其他药物联合使用可能增加肝毒性肝毒素的药物尚未被评估。然而，在这种情况下，有肝毒性的报道。因此，接受Rasuvo和其他潜在肝毒素(如硫唑嘌呤、类维生素a和磺胺嘧啶)联合治疗的患者应密切监测可能增加的肝毒性风险。

茶碱

甲氨蝶呤可降低茶碱的清除率;当与Rasuvo同时使用时，应监测茶碱水平。

叶酸和抗叶酸盐

维生素制剂含有叶酸或其衍生物可能会降低系统给药甲氨蝶呤的反应。初步的动物和人体研究表明，少量静脉注射甲酰四氢叶酸进入脑脊液主要是5-甲基四氢叶酸，在人类中，鞘内给药后仍比通常的甲氨蝶呤浓度低1至3个数量级。然而，高剂量的亚叶酸可能会降低鞘内给药甲氨蝶呤的疗效。叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。

据报道，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑很少增加接受甲氨蝶呤的患者骨髓抑制，可能是由于减少小管分泌和/或附加抗叶酸作用。

巯嘌呤

甲氨蝶呤会增加血浆中巯嘌呤。因此，Rasuvo和巯基嘌呤联合使用可能需要调整剂量。

一氧化二氮

的使用一氧化二氮麻醉增强甲氨蝶呤对叶酸依赖代谢途径的影响，导致潜在的毒性增加。避免同时使用一氧化二氮和甲氨蝶呤。

其他药物

甲氨蝶呤部分与血清白蛋白结合，毒性可因被某些药物取代而增加，如水杨酸盐、苯丁酮、苯妥英等磺胺类药。肾小管运输也被丙炔酸减少;应仔细监测Rasuvo与该药的使用情况。

甲氨蝶呤与金、青霉胺、羟氯喹、磺胺吡啶或细胞毒性药物联合使用尚未研究，可能会增加不良反应的发生率。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

器官系统毒性

Rasuvo应仅由具有以下知识和经验的医生使用抗代谢物治疗。由于可能发生严重的毒性反应(可能是致命的)，Rasuvo应仅用于牛皮癣或类风湿关节炎患者，顽固的这是一种致残疾病，对其他形式的治疗没有充分反应。

使用甲氨蝶呤治疗有死亡报告恶性肿瘤牛皮癣和类风湿性关节炎。应密切监测患者的骨髓、肝、肺和肾毒性。

Rasuvo具有潜在的严重毒性。毒性作用的频率和严重程度可能与剂量或给药频率有关，但在所有剂量下均见过。由于它们可能在治疗过程中的任何时间发生，因此有必要密切跟踪患者使用Rasuvo。如果及早发现，大多数不良反应是可逆的。当确实发生此类反应时，应减少剂量或停药，并采取适当的纠正措施。如有必要，这可能包括使用亚叶酸钙和/或急性，间歇性血液透析使用高通量透析器[见过量]。如果重新开始使用Rasuvo治疗，应谨慎进行，充分考虑药物的进一步需要，并提高对可能复发的毒性的警觉性。临床药理学甲氨蝶呤对老年人的影响尚未得到很好的研究。由于该人群肝肾功能减退以及叶酸储存减少，应考虑相对低剂量，并应密切监测这些患者的早期毒性迹象[见]特定人群使用]。

胃肠

腹泻和溃疡性口炎需要中断治疗，否则，出血性可能发生肠炎和肠穿孔死亡。

如果出现呕吐、腹泻或口炎(可能导致脱水)，应停用本品直至恢复。在下列情况下使用本品时应格外小心消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎。

据报道，甲氨蝶呤(通常是高剂量)与一些非甾体抗炎药(NSAIDs)同时使用会出现意想不到的严重(有时是致命的)胃肠道毒性[见]药物的相互作用]。

血液

Rasuvo可抑制造血功能，引起贫血、再生障碍性贫血、全血细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和/或血小板减少症。对已有疾病的患者造血如果有损伤，Rasuvo应该谨慎使用。在使用另一种甲氨蝶呤制剂治疗类风湿关节炎的对照临床试验中(n=128)，白细胞减少(WBC <3000/mm)^3.血小板减少(血小板<100,000/mm) 2例^3.) 6例，全血细胞减少2例。

如果血液计数明显下降，应立即停用Rasuvo。患者粒细胞减少发烧应立即评估，通常需要注射用药物的广谱抗生素治疗。

甲氨蝶呤(通常是高剂量)与一些非甾体类抗炎药(NSAIDs)同时使用曾报道过意想不到的严重(有时是致命的)骨髓抑制和再生障碍性贫血药物的相互作用]。

肝

Rasuvo具有急性(转氨酶升高)和慢性(纤维化和肝硬化)肝毒性的潜力。慢性毒性可能致命;它通常发生在长期使用后(通常为两年或更长时间)，总剂量至少为1.5克。在银屑病患者的研究中，肝毒性似乎是总累积剂量的函数，并且似乎通过酗酒，肥胖糖尿病和老年。准确的发病率尚未确定;病变的进展速度和可逆性尚不清楚。特别注意存在先前存在的肝损伤或肝功能受损。

对于银屑病患者，应在给药前定期进行肝功能检查，包括血清白蛋白检查，但在出现纤维化或肝硬化时通常是正常的。这些病变只能通过活检检测到。通常的建议是获得a肝活组织检查在1)治疗前或治疗开始后不久(2至4个月)，2)总累积剂量为1.5克，3)每次增加1.0至1.5克。中度纤维化或任何肝硬化通常导致停药;轻度纤维化通常提示6个月后再次活检。

较轻的组织学表现，如脂肪改变和低度门静脉炎症是相对常见的前治疗。虽然这些轻微的变化通常不是避免或停止Rasuvo治疗的原因，但应谨慎使用该药。

在类风湿性关节炎中，首次使用甲氨蝶呤的年龄和治疗时间已被报道为肝毒性的危险因素;与牛皮癣类似的其他危险因素可能存在于类风湿性关节炎中，但迄今尚未得到证实。在这一人群中，肝功能检查的持续异常可能先于纤维化或肝硬化的出现。有217例类风湿关节炎患者在治疗前和治疗期间(累计剂量至少1.5 g后)均进行肝活检，714例患者仅在治疗期间进行活检。64例(7%)纤维化，1例(0.1%)肝硬化。在64例纤维化中，60例被认为是轻度的。网状蛋白染色对早期纤维化更敏感，使用它可能会增加这些数字。目前尚不清楚更长时间的使用是否会增加这些风险。

对于接受Rasuvo治疗类风湿性关节炎的患者，应在基线和4 - 8周间隔进行肝功能检查。对于有过量饮酒史、基线肝功能检查值持续异常或慢性肝病的患者，应进行预处理肝活检乙型肝炎或C感染。在治疗过程中，如果肝功能检查持续异常或血清白蛋白水平低于标准，应进行肝活检正常范围内(在类风湿关节炎控制良好的情况下)。

如果肝活检结果显示轻微变化(Roenigk分级为I、II、IIIa级)，则可以继续使用Rasuvo，并按照上述建议对患者进行监测。对于肝功能检查持续异常且拒绝肝活检的患者，或肝活检显示中度至重度改变的患者(Roenigk grade IIIb或IV级)，应停用Rasuvo。

感染或免疫状态

在存在活动性感染的情况下，应极其谨慎地使用Rasuvo，并且在有明显或实验室证据的患者中禁用免疫缺陷综合症。免疫接种在Rasuvo治疗期间给予可能无效。活病毒免疫疫苗一般不推荐。有报道称痘苗病毒传播感染后天花接受甲氨蝶呤治疗的患者的免疫接种。低丙种球蛋白血症的报道很少。

特别是潜在致命的机会性感染耶氏肺孢子菌肺炎，可能发生在Rasuvo治疗。当病人出现肺部症状时，有可能耶氏肺孢子菌应该考虑肺炎。

神经系统

有报道说，静脉注射甲氨蝶呤后出现脑白质病变辐照。严重的神经毒性，常表现为全身或全身焦癫痫发作，据报道，在儿童患者中意外增加的频率急性淋巴细胞白血病静脉注射中剂量甲氨蝶呤(1gm /m²）.有症状的患者通常在诊断影像学检查中发现有脑白质病和/或微血管病变钙化。慢性白质脑病也有报道，患者接受重复剂量的高剂量甲氨蝶呤与亚叶酸素抢救，即使没有头部照射。

停止甲氨蝶呤并不总是导致完全恢复。在接受高剂量方案治疗的患者中观察到一过性急性神经系统综合征。这方面的表现中风类脑病可能包括精神错乱、偏瘫、短暂性失明、癫痫发作和昏迷。确切原因尚不清楚。经鞘内注射甲氨蝶呤后中枢神经系统可能发生的毒性可分为以下几类:急性化学物质蛛网膜炎表现为头痛等症状背部疼痛，颈背的僵硬和发烧;子- - - - - -以以下特征为特征的急性脊髓病下肢轻瘫/截瘫与一个或多个有关的脊髓神经根;慢性脑白质病，表现为精神错乱，易怒，嗜眠症，共济失调，痴呆癫痫和昏迷。这种情况可以是渐进的，甚至是致命的。

肺

甲氨蝶呤引起的肺部疾病，包括急性或慢性间质性肺炎，是一种潜在的危险病变，可在治疗期间的任何时间急性发生，有低剂量的报道。它并不总是完全可逆的，有死亡的报道。

在Rasuvo治疗期间出现的肺部症状(尤其是干咳)或非特异性肺炎可能表明存在潜在的危险病变，需要中断治疗并仔细检查。甲氨蝶呤诱发肺部疾病的典型患者，虽然临床表现不同，但表现为发热、咳嗽、呼吸困难，低氧血症，还有渗透在胸部x射线;需要排除感染(包括肺炎)。这种损伤在任何剂量下都可能发生。

肾

Rasuvo可能引起肾脏损伤，可能导致急性肾衰竭。高剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤可引起肾损害，导致急性肾衰竭。肾毒性主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾中的沉淀肾小管。密切关注肾功能，包括足够的水合作用，尿碱化和测定血清甲氨蝶呤和肌酐水平至关重要的为了安全用药。

皮肤

严重，有时甚至致命，皮肤病学的反应，包括有毒的表皮坏死松解，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，皮肤坏死，和红斑据报道，儿童和成人在口服后几天内，肌肉内的静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤。肿瘤和非肿瘤性疾病患者单次或多次低、中、高剂量甲氨蝶呤治疗后均可观察到反应。银屑病的病变可因同时暴露于紫外线辐射。

辐射使用甲氨蝶呤可使皮炎和晒伤“恢复”。其他预防措施:

在身体虚弱的情况下，Rasuvo应该非常谨慎地使用。甲氨蝶呤从第三空间区缓慢排出(例如，胸膜积液或腹水）.这导致终末等离子体半衰期延长和意想不到的毒性。对于有明显第三空间积液的患者，建议在治疗前排出液体并监测血浆甲氨蝶呤水平。

Embryo-Fetal毒性

根据已发表的报告和甲氨蝶呤的作用机制，甲氨蝶呤可引起胚胎-胎儿毒性，包括孕妇服用时的胎儿死亡。孕妇禁用Rasuvo。在启动Rasuvo之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议有生殖潜力的女性在使用Rasuvo治疗期间和最终剂量后6个月内使用有效避孕措施。建议有生殖潜力的男性在Rasuvo治疗期间和最终剂量后3个月内使用有效的避孕措施[见]禁忌症，特定人群使用，临床药理学]。

对生殖的影响

根据已发表的报告，甲氨蝶呤可导致生育能力受损、少精症和月经功能障碍。目前尚不清楚受影响患者的不孕症是否可逆。讨论生殖潜力的女性和男性患者的生殖影响风险[见]特定人群使用]。

实验室测试

接受Rasuvo治疗的患者应密切监测，以便及时发现毒性作用。基线评估应包括全血计数还有血小板计数，肝酶，肾功能检查和胸部x光检查在治疗期间，建议监测以下参数:血液学至少每月检查一次肾功能和肝功能，每1至2个月检查一次[见]器官系统毒性]。

在初始或改变剂量期间，或者在甲氨蝶呤血药浓度升高(如脱水)的危险增加期间，也可能需要更频繁的监测。

肝功能检查

甲氨蝶呤给药后经常观察到一过性肝功能检查异常，通常不会引起甲氨蝶呤治疗的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白下降可能是严重肝毒性的指标，需要评估[见]器官系统毒性]。

对于牛皮癣患者，肝功能检查异常与肝纤维化或肝硬化之间的关系尚未确定。在类风湿关节炎人群中，肝功能检查的持续异常可能先于纤维化或肝硬化的出现。

肺功能检查

如果怀疑有甲氨蝶呤诱发的肺部疾病，肺功能检查可能是有用的，特别是在有基线测量的情况下器官系统毒性]。

剂量不当的风险

医生和药剂师都应该向患者强调，Rasuvo每周给药一次，错误的每日使用会导致致命的毒性[见]剂量和给药方法]。

肾功能受损、腹水或胸腔积液患者

甲氨蝶呤消除在肾功能受损、腹水或胸腔积液患者中减少。这类患者需要特别仔细地监测毒性，并需要减少剂量，或在某些情况下停止使用Rasuvo。

头晕和疲劳

不良反应，如头晕和疲劳，可能会影响驾驶或操作机器的能力。

恶性淋巴瘤

在接受低剂量口服甲氨蝶呤治疗的患者中有非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤的报道。然而，在低剂量口服甲氨蝶呤治疗期间出现恶性淋巴瘤的病例，在停药后完全消退，不需要积极的抗淋巴瘤治疗。首先停止使用Rasuvo，如果淋巴瘤没有回归，应采取适当的治疗措施。

肿瘤溶解综合征

与其他细胞毒性药物一样，甲氨蝶呤可在肿瘤快速生长的患者中诱发“肿瘤溶解综合征”。

伴随放射治疗

甲氨蝶呤与放射治疗可能增加软组织坏死和骨坏死的风险。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）

器官毒性风险

告知患者器官毒性的风险，包括胃肠道、血液、肝脏、感染、神经系统、肺部、肾脏和皮肤，以及他们应该联系医疗保健提供者的可能体征和症状。告知患者需要密切随访，包括定期实验室检测以监测毒性[见]警告和注意事项]。

正确给药和给药的重要性

医生和药剂师都应向患者强调，推荐剂量每周服用一次，每日错误使用推荐剂量已导致致命毒性[见]剂量和给药方法]。

Rasuvo旨在在医生的指导和监督下使用。在接受医疗保健专业人员的培训之前，患者不应自行用药。应评估患者或护理人员使用Rasuvo的能力。

应指导患者使用腹部或大腿给药部位。不要在肚脐2英寸以内给药。指导患者不要将Rasuvo注射到手臂或身体的任何其他部位，如Rasuvo使用说明所述[见]使用说明]。

Embryo-Fetal毒性

• 告知有生育潜力的女性，Rasuvo可能会对胎儿造成伤害，在怀孕期间禁用。建议有生育能力的妇女，在排除妊娠之前不应开始使用Rasuvo。应充分告知妇女在接受治疗期间怀孕对胎儿的严重风险。如果病人怀疑自己怀孕了，告知他们的医生框警告，禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。
• 建议有生殖潜力的女性在Rasuvo治疗期间和最终剂量后6个月内使用有效的避孕措施特定人群使用]。
• 建议有生殖潜力的男性在Rasuvo治疗期间和最终剂量后3个月内使用有效的避孕措施[见]特定人群使用]。

不孕不育

建议有生殖潜力的患者，Rasuvo可能会导致生育能力受损，少精子症和月经功能障碍[见]特定人群使用]。

泌乳

建议女性在使用Rasuvo治疗期间和最后剂量后一周内不要母乳喂养[见特定人群使用]。

能驾驶或操作机械

告知患者眩晕和疲劳等不良反应可能影响其驾驶或操作机械的能力。

妥善贮存及处置

建议患者将Rasuvo保存在室温下(68至77°F或20至25°C)。告知患者和护理人员使用后需要进行适当处置，包括使用利器处置容器。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

甲氨蝶呤已经在一些动物研究中被评估为致癌潜力与不确定的结果。虽然有证据表明甲氨蝶呤会对动物的染色体造成损伤体细胞与人骨髓细胞相比，临床意义尚不确定。有关于人类怀孕和生育风险的数据[见]特定人群使用]。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据已发表的报告和甲氨蝶呤的作用机制，孕妇服用甲氨蝶呤可导致胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[见数据和临床药理学]。对于患有牛皮癣或类风湿关节炎的孕妇，Rasuvo是禁忌症禁忌症]。

没有动物数据符合非临床发育毒性研究的现行标准。主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指示的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国的普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2 - 4%和15 - 20%。

数据

人类的数据

已发表的病例数据、文献综述和观察性研究报告表明，妊娠期甲氨蝶呤暴露与胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡风险增加有关。妊娠前三个月甲氨蝶呤暴露与自然流产发生率增加和多种不良发育结局相关，包括颅骨异常、面部畸形、中枢神经系统异常、肢体异常，有时还包括心脏异常和智力损伤。与妊娠中期和晚期暴露相关的不良后果包括宫内生长受限以及功能异常。由于甲氨蝶呤广泛分布并在体内持续较长时间，孕前接触甲氨蝶呤对胎儿有潜在风险。

一个未来的多中心研究评估了服用少于或等于30毫克/周甲氨蝶呤的妇女的妊娠结局概念。暴露于甲氨蝶呤的孕妇流产率为42.5%(95%可信区间[95% CI] 29.2-58.7)，高于未暴露于甲氨蝶呤的孕妇自身免疫性疾病(22.5%， 95% CI 16.8-29.7)和未暴露的患者自身免疫性疾病(17.3%，95% CI 13-22.8)。在活产婴儿中，妊娠后暴露于甲氨蝶呤的孕妇的主要出生缺陷发生率高于未暴露于甲氨蝶呤的自身免疫性疾病患者(校正比值比(OR) 1.8 [95% CI 0.6-5.7])和未暴露于甲氨蝶呤的非自身免疫性疾病患者(校正比值比(OR) 3.1 [95% CI 1.03-9.5])(2.9%)。与怀孕后暴露于甲氨蝶呤的孕妇相关的主要出生缺陷并不总是与甲氨蝶呤相关的不良发育结果一致。

泌乳

风险概述

有限的已发表文献报道，口服甲氨蝶呤后，母乳中存在少量甲氨蝶呤，据报道，母乳与血浆浓度比最高为0.08:1。没有关于甲氨蝶呤对母乳喂养的婴儿或对产奶量的影响的信息。由于甲氨蝶呤可能对母乳喂养的婴儿产生严重不良反应，包括骨髓抑制，建议妇女在Rasuvo治疗期间和最终剂量后一周内不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

在启动Rasuvo之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

当给孕妇服用Rasuvo时，可能会对胎儿造成伤害怀孕]。建议有生殖潜力的女性在最后一次给药期间及之后6个月内采取有效避孕措施。

男性

甲氨蝶呤可引起染色体损伤精子细胞。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在最后剂量Rasuvo期间和之后至少3个月内使用有效的避孕措施。

不孕不育

女性

根据已发表的用甲氨蝶呤治疗女性不孕症的报告，建议有生殖潜力的女性在治疗期间和停止治疗后，Rasuvo会导致生育能力受损和月经功能障碍。目前尚不清楚是否所有受影响的女性都能逆转不孕。

男性

根据已发表的甲氨蝶呤治疗后男性不育的报告，建议有生殖潜力的男性在治疗期间和停止治疗后，Rasuvo可能导致不育或少精症。目前尚不清楚是否所有受影响的男性都能逆转不育。

儿童使用

甲氨蝶呤(包括Rasuvo)在小儿牛皮癣患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

Rasuvo在小儿肿瘤患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

甲氨蝶呤的安全性和有效性已在儿童患者中得到证实polyarticular少年特发性关节炎(见临床研究]。

已发表的临床研究评估了甲氨蝶呤在患有pJIA的儿童和青少年(即2至16岁的患者)中使用的安全性，与在患有类风湿性关节炎的成人中观察到的安全性相当[见]不良反应]。

Rasuvo不含防腐剂。然而，含有防腐剂苯甲醇的甲氨蝶呤注射制剂不建议用于新生儿。曾有报告称，在静脉注射含有防腐剂苯甲醇的溶液后，新生儿(小于一个月大的儿童)出现致命的“喘息综合征”。症状包括突然出现明显的喘息呼吸低血压,心动过缓,心血管崩溃。严重的神经毒性，经常表现为全身性或局灶性癫痫发作，在急性淋巴母细胞性白血病的儿科患者中出现的频率出乎意料地增加白血病静脉注射中剂量甲氨蝶呤(1gm /m²)(见警告和注意事项]。

老年使用

甲氨蝶呤的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映该人群中肝肾功能下降、叶酸储存减少、伴随疾病或其他药物治疗(即干扰肾功能、甲氨蝶呤或叶酸代谢)的频率更高[见]警告和注意事项，药物的相互作用和肾功能损害]。由于肾功能下降可能与不良反应的增加有关，血清肌酐测量可能高估老年人的肾功能，因此应考虑更准确的方法(即肌酐清除率)。血清甲氨蝶呤水平也可能有所帮助。老年患者应密切监测肝、骨髓和肾毒性的早期迹象。在长期使用的情况下，某些毒性可以通过补充叶酸来减少。

上市后的经验表明，骨髓抑制、血小板减少和肺炎的发生可能随着年龄的增长而增加警告和注意事项]。

肾功能损害

甲氨蝶呤消除在肾功能受损的患者中减少。这类患者需要特别仔细地监测毒性，并需要减少剂量，或在某些情况下停止使用Rasuvo。

肝损伤

肝损害对甲氨蝶呤药代动力学的影响尚未研究。Rasuvo是酒精患者的禁忌症肝脏疾病或其他慢性肝病。肥胖、糖尿病、肝纤维化或肝病甲氨蝶呤继发性肝损伤和纤维化风险增加，应密切监测[见?警告和注意事项]。

过量

亚叶酸可减少毒性，并抵消无意中过量使用甲氨蝶呤的影响。应尽快开始给药。随着甲氨蝶呤给药与亚叶酸蛋白起始时间间隔的增加，亚叶酸蛋白的抗毒性作用降低。监测血清甲氨蝶呤浓度对于确定最佳剂量和亚叶酸治疗的持续时间至关重要。

在大量过量的情况下，可能需要水化和尿碱化，以防止甲氨蝶呤和/或其代谢物在肾小管中的沉淀。一般来说，既不是血液透析也不是腹膜透析已被证明可以促进甲氨蝶呤的消除。然而，有报道称使用高通量透析器进行急性间歇血液透析可有效清除甲氨蝶呤(Wall, SM等)。我是肾脏病28(6): 846-854, 1996)。

意外鞘内过量可能需要强化全身支持，高剂量全身亚叶酸素，碱性利尿快速脑脊液引流和脑室腰椎灌注。在上市后的经验中，甲氨蝶呤的过量通常发生在口服和鞘内给药，尽管静脉注射和肌肉注射过量也有报道。

口服过量的报告经常显示意外的每日给药，而不是每周(单次或分次给药)。口服过量后通常报告的症状包括药理学剂量下报告的症状和体征，特别是血液学和胃肠道反应。例如，白细胞减少症，血小板减少症，贫血，全血细胞减少症，骨髓抑制，粘膜炎、口腔炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡、消化道出血。在某些情况下，未报告任何症状。

有过量服用导致死亡的报告。在这些情况下，诸如败血症或败血性冲击肾功能衰竭和再生障碍性贫血也有报道。鞘内用药过量的症状通常是中枢神经系统(CNS)症状，包括头痛、恶心和呕吐，癫痫发作或痉挛以及急性中毒性脑病。在某些情况下，未报告任何症状。曾有鞘内注射过量致死的报告。在这些情况下，小脑椎间盘突出伴有颅内压增高，急性中毒性脑病也有报道。有发表的病例报告，静脉注射和鞘内羧肽酶G2治疗，以加速清除过量的甲氨蝶呤。

禁忌症

Rasuvo在以下情况禁用:

怀孕

在怀孕期间使用Rasuvo可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。(见警告和注意事项和特定人群使用]。

酗酒或肝病

酒精中毒、酒精性肝病或其他慢性肝病患者[见]警告和注意事项]。

免疫缺陷综合症

有明显或实验室证据证明免疫缺陷综合征的患者[见]警告和注意事项]。

先前存在的血液障碍

既往存在血液异常的患者，如骨髓异常发育不全，白细胞减少，血小板减少，或显著贫血[见]警告和注意事项]。

超敏反应

已知对甲氨蝶呤过敏的患者。使用甲氨蝶呤可观察到严重的超敏反应[见]警告和注意事项和不良反应]。

临床药理学

作用机制

甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶。二氢叶酸必须由该酶还原为四氢叶酸，然后才能作为一碳基载体用于合成嘌呤核苷酸和胸腺苷酸。因此，甲氨蝶呤干扰DNA的合成、修复和细胞复制。恶性细胞、骨髓、胎儿细胞、口腔和肠道等活跃增殖组织粘膜和尿液细胞膀胱通常对甲氨蝶呤的效果更敏感。

其在类风湿关节炎中的作用机制尚不清楚;它可能影响免疫功能。

药效学

两份报告描述了在体外甲氨蝶呤抑制DNA前体受刺激的单核细胞的摄取，另一种描述了动物多关节炎用甲氨蝶呤部分矫正脾细胞低反应性和抑制IL - 2的产生。然而，其他实验室一直无法证明类似的效果。甲氨蝶呤对免疫活性的影响及其与类风湿免疫发病机制的关系有待进一步研究。

在牛皮癣中，产生的速度上皮皮肤中的细胞比正常皮肤增加了很多。这种增殖率的差异是使用甲氨蝶呤控制银屑病过程的基础。

高剂量甲氨蝶呤，其次是亚叶酸蛋白抢救，被用作非转移性骨肉瘤患者治疗的一部分。最初大剂量甲氨蝶呤治疗的基本原理是基于亚叶酸素选择性拯救正常组织的概念。更近期的证据表明，高剂量甲氨蝶呤也可能克服甲氨蝶呤主动运输受损引起的耐药，减少亲和力以二氢叶酸还原酶为甲氨蝶呤，导致二氢叶酸还原酶水平升高基因扩增或甲氨蝶呤多谷氨酸化减少。实际的作用机制尚不清楚。

药物动力学

吸收

对于成人，口服吸收似乎是剂量依赖性的。血清浓度在一到两个小时内达到峰值。剂量为30mg /m²甲氨蝶呤通常被很好地吸收，平均生物利用度约为60%。剂量大于80mg /m的吸收²显着减少，可能是由于饱和效应。

在一项健康受试者的相对生物利用度研究中，来自Rasuvo的甲氨蝶呤(AUC)在7.5 mg、15 mg、22.5 mg和30 mg剂量下的全身暴露量分别比相同剂量的口服甲氨蝶呤高35%、49%、51%和68%。在银屑病患者的相对生物利用度研究中，剂量为30mg的Rasuvo甲氨蝶呤的全身暴露(AUC)与相同剂量的肌内给药的甲氨蝶呤相似。

在白血病儿童患者中，甲氨蝶呤的口服吸收似乎也是剂量依赖性的，据报道差异很大(23%至95%)。20 mg/m后，最高和最低峰水平之间的20倍差异(Cmax: 0.11至2.3微摩尔)²剂量)已被报道。

在浓度达到峰值的时间上也注意到显著的个体间差异(Tmax: 15 mg/m后0.67至4小时)²剂量)和吸收剂量的比例。剂量大于40mg /m的吸收²据报道，比低剂量者的死亡率要低得多。食物已被证明可以延缓吸收，降低浓度峰值。

甲氨蝶呤一般通过静脉注射途径被完全吸收。肌内注射后，血清浓度在30 - 60分钟内达到峰值。与白血病儿童患者一样，甲氨蝶呤的血浆浓度在JIA儿童患者中存在广泛的个体间差异。甲氨蝶呤口服剂量为6.4至11.2 mg/m²小儿JIA患者的平均血清浓度在1小时时为0.59微摩尔(范围0.03至1.40)，2小时时为0.44微摩尔(范围0.01至1.00)，3小时时为0.29微摩尔(范围0.06至0.58)。

分布

静脉给药后，初始分布体积约为0.18 L/kg(占体重的18%)，稳态分布体积约为0.4 ~ 0.8 L/kg(占体重的40 ~ 80%)。甲氨蝶呤通过单一载体介导的主动转运过程与还原性叶酸竞争跨细胞膜的主动转运。当血清浓度大于100微摩尔时，被动扩散成为实现有效细胞内浓度的主要途径。血清中的甲氨蝶呤约有50%与蛋白质结合。实验室研究表明，血浆白蛋白可能被各种化合物取代，包括磺胺类、水杨酸、四环素、氯霉素和苯妥英。

甲氨蝶呤不能渗透血液脑脊髓液口服或肠外给予治疗量的屏障。高脑脊液浓度的药物可通过鞘内给药其他形式的氨甲蝶呤外注射获得。

在狗狗,滑液口服给药后，炎症关节的浓度高于未炎症关节。虽然水杨酸不干扰这种渗透，先前的强的松治疗减少渗透到炎症关节到正常关节的水平。

新陈代谢

吸收后，甲氨蝶呤经过肝脏和细胞内代谢成多谷氨酸，多谷氨酸可通过水解酶转化回甲氨蝶呤。这些多谷氨酸作为二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶的抑制剂。少量的甲氨蝶呤多谷氨酸可在组织中存留较长时间。这些活性代谢物的保留和延长的药物作用在不同的细胞、组织和肿瘤中是不同的。7-羟基甲氨蝶呤的少量代谢在通常规定的剂量下可能发生。在成骨过程中使用高剂量时，这种代谢物的积累可能变得显著肉瘤。7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低3 ~ 5倍。甲氨蝶呤经口服后部分被肠道菌群代谢。

半衰期

据报道，甲氨蝶呤的终末半衰期对于接受牛皮癣、类风湿性关节炎或低剂量治疗的患者约为3至10小时抗肿瘤药治疗(小于30mg /m²）.对于接受高剂量甲氨蝶呤治疗的患者，终末半衰期为8至15小时。

在接受甲氨蝶呤治疗的儿科患者中急性淋巴细胞白血病(6.3 ~ 30mg /m²)，或JIA (3.75 ~ 26.2 mg/m)²)，其终末半衰期分别为0.7至5.8小时或0.9至2.3小时。

排泄

肾脏排泄是消除的主要途径，并依赖于剂量和给药途径。静脉给药时，80%至90%的给药剂量在24小时内随尿液排出。是有限的胆排泄量为给药剂量的10%或更少。已经提出了甲氨蝶呤的肠肝再循环。

肾排泄发生于肾小球滤过和活跃的小管分泌。在银屑病患者中，7.5 ~ 30mg剂量可观察到肾小管重吸收饱和引起的非线性消除。肾功能受损，以及同时使用同样经肾小管分泌的弱有机酸等药物，可显著增加甲氨蝶呤的血清水平。

甲氨蝶呤清除率与内生肌酐清除率。甲氨蝶呤清除率变化很大，通常在较高剂量时降低。延迟药物清除已被确定为负责甲氨蝶呤毒性的主要因素之一。据推测，甲氨蝶呤对正常组织的毒性更多地取决于暴露于药物的持续时间，而不是达到的峰值水平。当患者因肾功能受损而延迟药物消除时，第三个空间积液或其他原因，甲氨蝶呤血清浓度可长时间保持高水平。

当癌症期间使用其他形式的氨甲蝶呤外注射时化疗在甲氨蝶呤血浆消除的最后阶段给予亚叶酸钙可以降低高剂量方案或延迟排泄的潜在毒性。监测甲氨蝶呤血清浓度的药代动力学可能有助于识别那些有甲氨蝶呤毒性高风险的患者，并有助于适当调整亚叶酸素的剂量。

临床研究

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎患者的临床试验使用其他配方的甲氨蝶呤进行。在类风湿性关节炎患者中，甲氨蝶呤对关节肿胀和压痛的影响早在3至6周就可以看到。

大多数甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的研究是相对短期的(3 - 6个月)。来自长期研究的有限数据表明，在持续治疗的情况下，最初的临床改善至少可以维持两年。

多关节幼年特发性关节炎

临床试验的多关节青少年特发性关节炎患者进行了使用其他配方的甲氨蝶呤。

在一项为期6个月的双盲、安慰剂对照试验中，127例小儿pJIA患者(平均年龄10.1岁;年龄介乎2.5至18岁;平均病程5.1年)，背景非甾体类抗炎药和/或甲氨蝶呤强的松，每周口服剂量10mg /m²与安慰剂相比，通过医生的整体评估或患者综合评估(关节严重程度评分降低25%，父母和医生对疾病活动的整体评估改善)，提供了显着的临床改善。在这项试验中，超过三分之二的患者有多关节期JIA，在这个亚组中，用10mg /m治疗的患者疗效最大²/周甲氨蝶呤。

其余绝大多数患者为全身性JIA。所有患者对非甾体抗炎药均无反应;大约三分之一的患者使用低剂量皮质类固醇。每周服用甲氨蝶呤，剂量为5mg /m²在这个试验中并没有比安慰剂更有效。

患者信息

RASUVO^®
(ruh-SOO-voh)
(甲氨蝶呤)皮下注射用

什么是Rasuvo?

Rasuvo是一种单剂量手动触发自动注射器，含有处方药物甲氨蝶呤。甲氨蝶呤用于:

• 治疗某些患有严重活动性类风湿关节炎(RA)的成人和患有活动性多关节幼年特发性关节炎(pJIA)的儿童，在治疗后使用其他药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)，但效果不佳。
• 控制成人严重、耐药、致残性牛皮癣的症状，当其他类型的治疗已经使用，并没有很好地工作。

Rasuvo的剂量有7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5和30毫克。如果你需要口服或其他方式服用甲氨蝶呤，你的医生会给你开另一种服用甲氨蝶呤的方法。如果您的剂量与可用的Rasuvo剂量不匹配，例如剂量低于7.5毫克，超过30毫克，或在可用的Rasuvo剂量之间的剂量，您的医生也可能会更改处方。

Rasuvo不应用于治疗癌症。

小儿牛皮癣不宜使用拉苏沃治疗。

关于Rasuvo，我应该知道的最重要的信息是什么?

Rasuvo会产生严重的副作用，可能导致死亡，包括:

1. 器官系统毒性。使用甲氨蝶呤治疗癌症、牛皮癣或类风湿关节炎的人，因器官毒性而死亡的风险增加。器官毒性的类型包括:
   • 胃肠
   • 神经
   • 骨髓
   • 肺
   • 肝
   • 肾脏
   • 免疫系统
   • 皮肤

   您的医生将在您服用之前和服用Rasuvo期间进行血液检查和其他类型的检查，以检查器官毒性的体征和症状。如果你有以下任何器官中毒症状，立即打电话给你的医生:

   • 呕吐
   • 脖子僵硬
   • 腹泻
   • 麻痹
   • 口腔溃疡
   • 易怒
   • 发热
   • 睡意
   • 混乱
   • 协调问题
   • 弱点
   • 干咳
   • 暂时的失明
   • 呼吸困难
   • 癫痫发作
   • 严重皮疹
   • 头疼
   • 感染
   • 背部疼痛
2. 怀孕的妇女面临婴儿死亡和出生缺陷的风险增加。怀孕或计划怀孕的妇女不能带拉苏沃吗。在开始使用Rasuvo之前，应进行妊娠试验。
   服用本品时，男女均应采取避孕措施。如果任何一方接受了Rasuvo，应避免怀孕:
   • 男性用Rasuvo治疗后至少3个月。
   • 在Rasuvo治疗期间和治疗后6个月。

谁不应该接受Rasuvo?

如果你:不要服用Rasuvo:

• 怀孕或计划怀孕。看到“关于拉苏沃，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 是母乳喂养。
• Rasuvo可以进入你的母乳，可能会伤害你的宝宝。不服用Rasuvo时进行母乳喂养。如果你服用了Rasuvo，和你的医生谈谈最好的喂养方式。
• 有酒精问题(酗酒)
• 有肝脏问题
• 无法抵抗感染(免疫缺陷综合症)
• 被告知你有(或认为你有)血液疾病，比如白细胞水平低，红细胞(贫血)或血小板。
• 有一个过敏甲氨蝶呤或拉苏沃的任何成分请参阅本小册子的末尾，以获得Rasuvo成分的完整列表。

如果您有这些情况，请在服用此药前咨询您的医生。

在服用Rasuvo之前我应该告诉我的医生什么?

在你服用Rasuvo之前，告诉你的医生如果你有其他健康问题吗?

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂。

Rasuvo可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响Rasuvo的工作方式，从而产生副作用。

如果你不确定，向你的医生或药剂师要一份药物清单。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用Rasuvo?

• 请阅读Rasuvo附带的使用说明。
• 完全按照医生的建议服用拉苏沃。
• 注入Rasuvo每周只有一次。不每天服用Rasuvo。
• 每天服用Rasuvo可能会因中毒而死亡。
• 你的医生会告诉你或你的护理人员如何注射Rasuvo。你不应该注射Rasuvo，直到你已经训练了正确的使用方法。
• 注射前先检查一下。Rasuvo应该是黄色到棕色，不应该有任何肿块或颗粒。
• Rasuvo应在腹部或大腿皮下注射。
• 不把拉苏沃注射到离肚脐(肚脐)
• 每次注射时使用不同的部位。这可能有助于减少注射部位的任何反应。
• 不在手臂或身体的其他部位注射Rasuvo。
• 不在皮肤柔软、瘀伤、红色、有鳞片、坚硬或有疤痕或疼痛的部位注射Rasuvo妊辰纹。
• 如果你不确定是否注射了Rasuvo，或者你很难注射，不再注射一剂。马上打电话给你的药剂师或医生。
• 如果你注射了太多的Rasuvo，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。

服用Rasuvo时应避免哪些事项?

• 服用本品时请勿饮酒。喝酒会增加你产生严重副作用的机会。
• 拉苏沃会引起头晕和疲劳。不要开车，操作机器，或者做任何需要你保持警惕的事情，直到你知道Rasuvo对你的影响。
• 服用Rasuvo时应避免接种某些疫苗。在您或您的家庭成员接种任何疫苗之前，请咨询您的医生。

Rasuvo可能有哪些副作用?

Rasuvo可能会导致严重的副作用，包括:

看到“关于拉苏沃，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 生育问题。甲氨蝶呤，Rasuvo中的活性成分，可能会影响你生孩子的能力。男性的精子数量可能会减少，女性的月经周期可能会发生变化。这可能发生在服用Rasuvo时，也可能在停药后的短时间内发生。
• 某些癌症。一些服用甲氨蝶呤的人患有一种叫做非霍奇金淋巴瘤的癌症和其他肿瘤。如果发生这种情况，你的医生可能会告诉你停止服用Rasuvo。
• 组织和骨骼问题。服用甲氨蝶呤时放射治疗可能会增加你的组织或骨骼得不到足够血液的风险。这可能导致组织或骨骼的死亡。

Rasuvo的常见副作用包括:

• 恶心想吐
• 胃疼
• 消化不良(消化不良）
• 口腔溃疡
• 皮疹
• 闷或流鼻涕和喉咙痛
• 腹泻
• 肝功能检查异常
• 呕吐
• 头疼
• 支气管炎
• 红细胞、白细胞和血小板计数低
• 脱发
• 头晕
• 对光的敏感度
• 皮肤灼伤
• 肺部问题

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是Rasuvo可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何处理Rasuvo?

• 不要扔在家庭垃圾里。使用后立即将使用过的Rasuvo放入fda批准的利器处理容器中。
• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 由一种坚固的塑料制成
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖上，而不露出尖锐的东西吗
  • 使用时直立稳定
  • leak-resistant
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物
• 当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定如何丢弃用过的针头和注射器。想了解更多关于安全处理尖锐物品的信息，以及你所在州尖锐物品处理的具体信息，请访问FDA的网站:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 除非你所在社区的指导方针允许，否则不要将你用过的利器处理容器丢弃在你的家庭垃圾中。不要回收使用过的利器处理容器。
• 安全处置已过期或不再需要的Rasuvo。

我应该如何存储Rasuvo?

将Rasuvo保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)

• 不要冻结
• 让拉苏沃远离光线。

将Rasuvo和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用Rasuvo的一般信息。

甲氨蝶呤有时被用于患者信息小册子中列出的目的以外的其他目的。不要在没有处方的情况下使用Rasuvo。不要把Rasuvo给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本患者信息手册总结了关于Rasuvo的最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关Rasuvo的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

欲了解更多信息，请致电1-855336-3322与美迪斯制药公司联系。

Rasuvo的成分是什么?

活性成分:甲氨蝶呤

活性成分:氯化钠，氢氧化钠和注射用水，如有必要，盐酸，美国药典。

使用说明

Rasuvo^®
(ruh-SOO-voh)
(甲氨蝶呤)皮下注射用

每次使用Rasuvo时，请遵循以下说明^®。

你的Rasuvo自动喷射器的一部分

(图一)

(图B)

1. 注射前带帽的预充式自动注射器
2. 在注射前取下瓶盖后预充自动进样器
3. 注射后预充自动注射器

准备使用Rasuvo

• 用肥皂和温水好好洗手。
• 选择一个干净、明亮、平坦的工作表面，比如桌子。
• 将装有自动注射器的Rasuvo纸盒放在平坦的工作面上。
• 请确保包装盒上标明的7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或30毫克的剂量与医生开的剂量一致。
• 检查标签上的有效期。不过期后使用。
• 从包装上拆下一个Rasuvo自动注射器。
• 如果拉苏沃出现损坏不使用它。使用另一个Rasuvo。
• 除了Rasuvo，您还需要以下物品:一个酒精棉签和一个棉花如果需要，球或纱布和小胶布条。

检查液体

(图C)

• 看看透明的控制区(参见图C）.在透明控制区内可以看到预充注射器。仔细检查注射器的内容物。如果注射器破裂或破损，不使用它。使用另一个自动注射器。
• 液体应该是透明的，黄色到棕色，不应该有任何肿块或颗粒。不如果液体浑浊、变色或含有颗粒，请使用Rasuvo。
• 你可能会看到一个气泡。这很正常。
• 如果您在注射前不能正确地看到或检查Rasuvo自动注射器，请向管理员寻求帮助。
• 不取下自动注射器上的黄色盖子，直到您准备好使用Rasuvo。

选择注射部位

• Rasuvo应注射到胃(腹部)或大腿上部。不把拉苏沃注射到离肚子钮扣(肚脐)(见图D）.
• 不在手臂或身体的其他部位注射Rasuvo。
• 不在皮肤柔软、擦伤、红色、有鳞片、坚硬或有疤痕或妊娠纹的地方注射Rasuvo。
• 每次注射时使用不同的部位。这可能有助于减少注射部位的任何反应。
• 用酒精棉签擦拭该区域(参见图E）.
• 让皮肤干燥不在给Rasuvo之前再摸一下这个区域。不用风扇或吹风机吹干净区域。

(图D)

(图E)

打针

步骤1:取下黄色瓶盖(见图F)

(图)

• 在操作区域用一只手握住Rasuvo自动注射器。
• 用你的另一只手把黄色的帽子直接拉下来(见图F）.不拧开瓶盖。如果你不能拧开瓶盖，请管理员帮忙。
• 你可能会注意到1或2滴药。这很正常。

谨慎!

• 不用手或手指触摸针的末端。
• 这可以把药注射到你的手上。
• 为避免伤害，不要将手指插入保护管的开口盖住针。
• 不取下瓶盖后，请重新安装。
• 帽被拆除后，Rasuvo必须立即使用或处理安全。
• 不按下黄色注射按钮，直到你准备好注射Rasuvo。

步骤2:准备注射

• 用你的拇指和左手的食指在清洁的注射部位周围捏一块皮肤，轻轻地挤压。不能捏皮肤的类风湿性关节炎患者，如果需要，可以直接注射到大腿，不用捏。
• 捏紧皮肤，直到注射后将Rasuvo从皮肤中取出。
• 定位Rasuvo自动注射器的无盖透明端垂直于皮肤(90度角)(见图G）.
• 不用按按钮，把Rasuvo牢牢地推到皮肤上，直到你感觉到停止点要解锁黄色注射按钮(见图G）.
• 如果你不能将Rasuvo推到停止点，请向管理员寻求帮助。

(图G)

第三步:注射Rasuvo

图H

• 虽然仍然紧紧地抱着Rasuvo的皮肤，按下黄色注射按钮用你的拇指(见图H）.
• 你会听到一声滴答声，这表示注射开始了。将Rasuvo贴在皮肤上，直到所有的药物注射完毕。这可能需要5秒(慢慢数1,2,3,4,5)。为了避免注射不完全，在注射结束前，不要将Rasuvo从皮肤上取下。
• 当你注射时，看看透明的控制区，以确保整个剂量被注射。当运动停止时，注射完成。
• 如果你的听力有问题，慢慢地数5秒从你按下按钮的那一刻起。
• 注射开始后，不需要一直用拇指按下Rasuvo的按钮。
• 注射完成后，将Rasuvo从注射部位取出向上拉(与皮肤垂直)。
• 保护针罩自动移动到位并锁定在针上。
• 如果需要的话，在注射部位放一小块绷带。

步骤4:检查透明控制区

检查视力为了确保没有液体了注射器在透明控制区内。

• 如果有液体残留，说明不是所有的药都注射对了。立即咨询你的医生或卫生保健专业人员。不使用另一种Rasuvo，除非你的医生建议。

第五步:处理Rasuvo

• 每个Rasuvo只能使用一次。
• 不要扔在家庭垃圾里。使用后立即将使用过的Rasuvo放入fda批准的利器处理容器中。
• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 由一种坚固的塑料制成
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖上，而不露出尖锐的东西吗
  • 使用时直立、稳定
  • leak-resistant
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物
• 当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定如何丢弃用过的针头和注射器。想了解更多关于安全处理尖锐物品的信息，以及你所在州尖锐物品处理的具体信息，请访问FDA的网站:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 除非你所在社区的指导方针允许，否则不要将你用过的利器处理容器丢弃在你的家庭垃圾中。不要回收使用过的利器处理容器。
• 安全处置已过期或不再需要的Rasuvo。

我应该如何存储Rasuvo?

• 将Rasuvo储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。不要冻住。
• 让拉苏沃远离光线。
• 请将您的Rasuvo放在孩子们够不着的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。