Rapamune

描述

Rapamune (西罗莫司)是一个免疫抑制剂。西罗莫司是一种由链霉菌属hygroscopicus。西罗莫司(又称雷帕霉素)的化学名称是(3)年代，6R7E，9R, 10R, 12R，14年代, 15E, 17E, 19岁E21岁年代, 23岁年代, 26岁R, 27岁R, 34年代)- 9、10、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、32、33、34、34 - a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1)R) 2 - [(1年代，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶[2,1-c][1,4]恶氮杂环hentriacontin1,5,11,28,29 (4)H，6H31岁的H异戊烯炔。它的分子式是C₅₁H₇₉没有₁₃它的分子量是914.2。西罗莫司的结构式如下图。

西罗莫司为白色至灰白色粉末，不溶于水，可溶于苄醇、氯仿、丙酮和乙腈。

Rapamune可作为含有1mg /mL西罗莫司的口服溶液给药。Rapamune还有含有0.5毫克西罗莫司的棕褐色三角形片剂、含有1毫克西罗莫司的白色三角形片剂和含有2毫克西罗莫司的黄色至米色三角形片剂。

Rapamune口服液的非活性成分为Phosal 50pg^®(磷脂酰胆碱、丙二醇、单甘油酯和二甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)和聚山梨酸酯80。Rapamune口服液含1.5% - 2.5%乙醇。

Rapamune片剂中的非活性成分包括蔗糖、乳糖、聚乙二醇8000、硫酸钙、微晶纤维素、药用釉、滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、聚维酮、poloxam188、聚乙二醇20000、单油酸甘油、巴西棕榈蜡、戴斯。莱纳姆:- α生育酚和其他成分。0.5毫克和2毫克的剂量也含有氧化铁(三氧化铁)和氧化铁(三氧化铁)。

迹象

肾移植器官排斥反应的预防

Rapamune(西罗莫司)适用于13岁或以上接受肾移植的患者器官排斥反应的预防。

低至中度免疫风险患者建议Rapamune最初与环孢素和皮质类固醇联合使用;环孢素应在移植后2至4个月停用[见]剂量和给药方法]。

免疫风险高的患者(定义为黑人受者和/或因免疫原因失去先前同种异体移植的重复肾移植受者和/或具有高面板反应性抗体的患者;峰值PRA水平>80%])，建议在移植后的第一年，Rapamune与环孢素和皮质类固醇联合使用[见]剂量和给药方法，临床研究]。

肾移植应用的局限性

环孢素停药前的Banff 3级急性排斥反应或血管排斥反应患者、透析依赖患者、血清肌酐>4.5 mg/dL患者、Black患者、多器官移植患者、二次移植患者或高水平的整体反应性抗体患者尚未进行环孢素停药研究临床研究]。

免疫风险高的患者Rapamune与环孢素和皮质类固醇联合使用的安全性和有效性研究尚未超过一年;因此，在移植后的前12个月，应根据患者的临床状况考虑对免疫抑制方案的任何调整[见]临床研究]。

在儿科患者中在美国，Rapamune在13岁以下患者或18岁以下儿童肾移植患者中的安全性和有效性尚未得到证实，这些患者被认为具有高免疫风险不良反应，临床研究]。

的安全性和有效性新创在肾移植患者中使用Rapamune而不使用环孢素尚未确定[见]警告和注意事项]。

的安全性和有效性钙调磷酸酶抑制剂转化为Rapamune在维持肾移植患者尚未建立[见临床研究]。

淋巴管平滑肌瘤病的治疗

Rapamune(西罗莫司)用于治疗淋巴管平滑肌瘤病(LAM)患者。

剂量和给药方法

Rapamune每天口服一次，与食物或不食物保持一致[见]治疗药物监测，临床药理学]。

药片不应压碎，咀嚼或分裂。不能服用药片的患者应开处方并指导其使用。

肾移植患者一般给药指南

移植后应尽快给予初始剂量的Rapamune。建议在给予环孢素口服溶液(改良)和/或环孢素胶囊(改良)4小时后服用Rapamune[见]药物的相互作用]。

由于西罗莫司的半衰期较长，基于非稳态西罗莫司浓度的频繁雷帕莫司剂量调整可导致过量或剂量不足。一旦调整Rapamune维持剂量，患者应继续使用新的维持剂量至少7 - 14天，然后再进行剂量调整并监测浓度。在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例:新的Rapamune剂量=当前剂量x(靶浓度/当前浓度)。当需要增加西罗莫司谷浓度时，除了新的维持剂量外，还应考虑增加负荷剂量:Rapamune负荷剂量= 3倍(新的维持剂量-当前维持剂量)。每天给药的最大剂量不应超过40毫克。如果由于增加了负荷剂量，估计每日剂量超过40mg，则负荷剂量应超过2天。西罗莫司谷浓度应在给药后至少3 - 4天监测。

2毫克(2毫克)的Rapamune口服液已被证明在临床上相当于2毫克的Rapamune片剂;因此，在这个剂量下，这两种配方是可互换的。然而，目前尚不清楚高剂量的Rapamune口服液是否与高剂量的Rapamune片剂在mg-to-mg基础上具有临床等效性[见]临床药理学]。

低至中等免疫风险的肾移植患者

雷帕霉素和环孢素联合治疗

为新创肾移植患者，建议雷帕莫口服液和片剂最初与环孢素和皮质类固醇治疗方案一起使用。应给予相当于维持剂量3倍的Rapamune负荷剂量，即在每日2毫克维持剂量之前，应给予6毫克负荷剂量。治疗药物监测应用于将西罗莫司药物浓度维持在目标范围内[见]治疗药物监测]。

环孢素停用后的Rapamune

移植后2 - 4个月，应在4 - 8周内逐步停用环孢素，并调整Rapamune剂量以使西罗莫司全血谷浓度在目标范围内[见]治疗药物监测]。由于环孢素抑制西罗莫司的代谢和转运，当停用环孢素时，西罗莫司浓度可能降低，除非增加Rapamune剂量[见]临床药理学]。

肾移植患者免疫风险高

对于具有高免疫风险的患者，建议在移植后的前12个月内，Rapamune与环孢素和皮质类固醇联合使用[见]临床研究]。这种联合治疗在高免疫风险患者中的安全性和有效性尚未超过前12个月的研究。因此，在移植后的前12个月，应根据患者的临床情况考虑对免疫抑制方案的调整。

对于同时接受Rapamune和环孢素治疗的患者，Rapamune治疗应在移植后第1天开始，负荷剂量高达15mg。从第2天开始，初始维持剂量为5mg /天。应在第5天至第7天达到低谷水平，此后应调整Rapamune的日剂量[见]治疗药物监测]。

环孢素的起始剂量应高达7mg /kg/天，分次给药，随后应调整剂量以达到目标全血谷浓度[见]治疗药物监测]。强的松的剂量至少为5mg /天。

可以使用抗体诱导疗法。

淋巴管平滑肌瘤患者的用药

对于淋巴管平滑肌瘤病患者，初始Rapamune剂量应为2mg /天。西罗莫司全血谷浓度应在10-20天内测量，并调整剂量以维持浓度在5- 15ng /mL之间[见]治疗药物监测]。

在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例:新的Rapamune剂量=当前剂量x(靶浓度/当前浓度)。由于西罗莫司的半衰期较长，基于非稳态西罗莫司浓度的频繁雷帕莫司剂量调整可导致过量或剂量不足。一旦调整Rapamune维持剂量，患者应继续使用新的维持剂量至少7 - 14天，然后再进行剂量调整并监测浓度。一旦达到稳定剂量，治疗药物监测应至少每三个月进行一次。

治疗药物监测

建议所有患者监测西罗莫司谷浓度，特别是那些可能发生药物代谢改变的患者、年龄≥13岁体重小于40kg的患者、肝功能损害患者、改变Rapamune剂型时以及同时给药强效CYP3A4诱导剂和抑制剂时警告和注意事项，药物的相互作用]。

治疗药物监测不应成为调整Rapamune疗法的唯一依据。应仔细注意临床体征/症状、组织活检结果和实验室参数。

当与环孢素联合使用时，西罗莫司谷浓度应保持在目标范围内[见]临床研究，临床药理学]。低至中度免疫风险移植患者停用环孢素后，移植后第一年西罗莫司靶谷浓度应为16至24 ng/mL。此后，西罗莫司的目标浓度应为12 ~ 20ng /mL。

上述推荐的西罗莫司24小时波谷浓度范围是基于色谱方法。目前在临床实践中，西罗莫司全血浓度是通过色谱法和免疫分析法两种方法来测量的。由于所测量的西罗莫司全血浓度取决于所使用的测定方法的类型，这些不同方法获得的浓度是不可互换的[见]警告和注意事项，临床药理学]。目标范围应根据测定西罗莫司谷浓度的方法进行调整。由于结果依赖于分析和实验室，并且结果可能随着时间的推移而改变，因此必须在详细了解所使用的部位特异性分析的基础上调整目标治疗范围。因此，应与进行化验的实验室保持沟通。不同测定方法的讨论包含在临床治疗学，第22卷，补充B, 2000年4月[见]参考文献]。

低体重患者

≥13岁且体重小于40kg的患者初始剂量应根据体表面积调整至1mg /m²/天。负荷剂量为3mg /m²。

肝功能损害患者

建议在轻度或中度肝功能损害患者中将Rapamune的维持剂量减少约三分之一，在重度肝功能损害患者中减少约一半。没有必要修改Rapamune加载剂量[见]特定人群使用，临床药理学]。

肾脏损害患者

肾功能受损的患者不需要调整剂量特定人群使用]。

雷帕莫口服液的稀释和给药说明

应使用琥珀色口服剂量注射器从瓶中取出规定量的雷帕莫口服液。将注射器中适量的Rapamune倒入一个玻璃或塑料容器中，容器中至少装两盎司(1/4杯，60毫升)的水或橙汁。不应使用其他液体(包括葡萄柚汁)进行稀释药物的相互作用，临床药理学]。用力搅拌后立即饮用。在容器中加入额外的水或橙汁(至少4盎司(1/2杯，120毫升))，用力搅拌，然后立即饮用。

Rapamune口服溶液含有聚山梨酯80，已知它可以提高从聚氯乙烯(PVC)中提取邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的速度。在制备和使用Rapamune口服液时应考虑到这一点。密切遵循这些建议是很重要的。

如何提供

剂型及剂量

Rapamune口服液

• 60毫克每60毫升琥珀色玻璃瓶。

Rapamune平板电脑

• 0.5 mg，棕褐色，三角形片，一面标有“RAPAMUNE 0.5 mg”字样。
• 白色三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 1mg”。
• 2毫克，黄色至米色三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 2毫克”。

储存和处理

由于Rapamune不能通过皮肤吸收，所以没有特别的预防措施。但是，如果口服液与皮肤或眼睛直接接触，请用肥皂和水彻底清洗皮肤;用清水冲洗眼睛。

过期后请勿使用RAPAMUNE。截止日期为该月的最后一天。

Rapamune口服液

每个Rapamune口服液纸盒国防委员会0008-1030-06，包含一个2盎司(60毫升填充)琥珀色西罗莫司玻璃瓶(浓度为1mg /mL)，一个口服注射器适配器，用于安装到瓶颈部，足够的一次性口服注射器(琥珀色)和瓶盖，用于每日剂量，和一个手提箱。

Rapamune口服液瓶应避光保存，并在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏。一旦打开瓶子，内容物应在一个月内使用。如有必要，患者可在最高25°C(77°F)的室温下短时间保存(例如，不超过15天)。

提供注射器(琥珀色)和瓶盖用于给药，产品可在室温高达25°C(77°F)的注射器中保存最多24小时，或在2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏。注射器使用一次后应丢弃。稀释后，应立即使用。

瓶装的雷帕莫口服液在冷藏时可能会产生轻微的雾气。如果出现这样的雾霾，让产品在室温下静置，轻轻摇晃，直到雾霾消失。这种雾霾的存在并不影响产品的质量。

Rapamune平板电脑

Rapamune片剂如下:

• 国防委员会0008-1040-05, 0.5 mg，棕褐色，一面标有“RAPAMUNE 0.5 mg”的三角形片;每瓶装100片。
• 国防委员会0008-1040-10, 0.5 mg，棕褐色，一面标有“RAPAMUNE 0.5 mg”的三角形片;在Redipak^®每盒100片(每盒10片吸塑卡)。
• 国防委员会0008-1041-05, 1毫克，白色三角形片剂，片面注明“RAPAMUNE 1毫克”;每瓶装100片。
• 国防委员会0008-1041-10, 1毫克，白色三角形片剂，片面注明“RAPAMUNE 1毫克”;在Redipak^®每盒100片(每盒10片吸塑卡)。
• 国防委员会0008-1042-05, 2 mg，黄至米色三角形片剂，一面标有“RAPAMUNE 2 mg”;每瓶装100片。

Rapamune片剂应储存在20°C至25°C [USP控制室温](68°F至77°F)。用纸箱保护吸塑卡和吸塑条不受光线照射。按照USP的定义，在一个严密的，不透光的容器中分配。

由惠氏制药有限责任公司(辉瑞公司的子公司)分销。费城，宾夕法尼亚州19101。修订日期:2022年8月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论。

• 对感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的易感性增加[见]黑框警告，警告和注意事项］
• 肝移植患者的高死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成[见]黑框警告，警告和注意事项］
• 肺移植患者的支气管吻合口裂[见]黑框警告，警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 剥脱性皮炎[见警告和注意事项］
• 血管性水肿(见警告和注意事项］
• 液体积聚和伤口愈合的损害[见]警告和注意事项］
• 高甘油三酯血症，高胆固醇血症[见警告和注意事项］
• 长期联合使用环孢素和雷帕霉素对肾功能的影响[见]警告和注意事项］
• 蛋白尿(见警告和注意事项］
• 间质性肺病[见]警告和注意事项］
• 钙调磷酸酶抑制剂诱导溶血性尿毒综合征/TTP/TMA的风险增加[见]警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］
• 男性不育[见警告和注意事项］

在肾移植受者器官排斥反应预防的临床研究中，Rapamune最常见(≥30%)的不良反应有:外周水肿、高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、肌酐升高、便秘、腹痛、腹泻、头痛、发热、尿路感染、贫血、恶心、关节痛、疼痛、血小板减少。

Rapamune在治疗LAM的临床研究中最常见(≥20%)的不良反应有:口炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛、高胆固醇血症。

在预防肾移植排斥反应的临床试验中，以下不良反应导致停药率>5%:肌酐升高、高甘油三酯血症和TTP。在LAM患者中，11%的受试者因不良反应停药，没有单一不良反应导致超过一名接受Rapamune治疗患者停药。

预防肾移植后器官排斥反应的临床研究体会

两项随机、双盲、多中心对照试验评估了Rapamune口服液预防肾移植后器官排斥反应的安全性和有效性临床研究]。这两项研究的安全性是相似的。

在随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验(研究2)中，219例肾移植患者接受Rapamune口服溶液2mg /天，208例接受Rapamune口服溶液5mg /天，124例接受安慰剂，不良反应发生率见表1。研究人群的平均年龄为46岁(15 - 71岁)，男性占67%，种族构成为:白人(78%)、黑人(11%)、亚洲人(3%)、西班牙裔(2%)和其他(5%)。所有患者均给予环孢素和皮质类固醇治疗。下表所示的数据(移植后≥12个月)显示了至少一个Rapamune治疗组发生的不良反应，发生率≥20%。

片剂的安全性与口服溶液制剂没有区别临床研究]。

总的来说，与Rapamune给药有关的不良反应依赖于剂量/浓度。尽管每日5mg的维持剂量和15mg的负荷剂量被证明是安全有效的，但对于肾移植患者来说，没有优于2mg剂量的疗效优势。每天接受2mg Rapamune口服溶液的患者比每天接受5mg Rapamune口服溶液的患者总体上表现出更好的安全性。

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与同一种或另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

表1:在一项预防肾移植术后器官排斥反应的研究中，在移植后≥12个月(%)，至少有一个rapamune治疗组的不良反应发生率≥20%(研究2)*

不良Reaetlen	- rapamune口服液-		安慰剂(n = 124)
	2毫克/天 (n = 218)	5毫克/天 (n = 201)
外周水肿	54	58	48
高甘油三酯血症	45	57	23
高血压	45	49	48
高胆固醇血症	43	46	23
肌酐增加	39	40	38
便秘	36	38	31
腹部疼痛	29	36	30.
腹泻	25	35	27
头疼	34	34	31
发热	23	34	35
尿路感染	26	33	26
贫血	23	33	21
恶心想吐	25	31	29
关节痛	25	31	18
血小板减少症	14	30.	9
疼痛	33	29	25
痤疮	22	22	19
皮疹	10	20.	6
水肿	20.	18	15
*患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。

以下不良反应的发生率较低(≥3%，但<20%)

身体作为一个整体-脓毒症，淋巴囊肿，带状疱疹，单纯疱疹。

心血管疾病,静脉血栓栓塞(包括肺栓塞、深静脉血栓)、心动过速。

〇消化系统口腔炎

血液和淋巴系统血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)，白细胞减少。

代谢/营养-愈合异常，乳酸脱氢酶升高，低钾血症，糖尿病。

肌肉骨骼系统骨头坏死。

〇呼吸系统肺炎、鼻衄。

皮肤,黑色素瘤，鳞状细胞癌，基底细胞癌。

〇泌尿生殖系统肾盂肾炎，肾功能下降(肌酐升高)长期联合环孢素与Rapamune[见]警告和注意事项]、卵巢囊肿、月经紊乱(包括闭经和月经过多)。

发生率较低(<3%)的不良反应包括:淋巴瘤/移植后淋巴细胞增生性疾病、分枝杆菌感染(包括结核分枝杆菌)、胰腺炎、巨细胞病毒(CMV)和eb病毒。

血清胆固醇和甘油三酯升高

肾移植患者使用Rapamune与血清胆固醇和甘油三酯升高相关，可能需要治疗。

在研究1和2中，在研究开始时空腹、血清总胆固醇< 200mg /dL或空腹、血清总甘油三酯< 200mg /dL的新肾移植患者中，与硫唑嘌呤和安慰剂对照组相比，同时服用Rapamune 2mg和Rapamune 5mg的患者分别出现高胆固醇血症(空腹血清胆固醇> 240mg /dL)或高甘油三酯血症(空腹血清甘油三酯> 500mg /dL)的发生率增加。

在研究1和2的Rapamune组中，有42-52%的患者需要使用降脂药物治疗新发高胆固醇血症，而安慰剂组和硫唑嘌呤组的这一比例分别为16%和22%。在其他Rapamune肾移植研究中，高达90%的高脂血症和高胆固醇血症患者需要抗脂质治疗(如他汀类药物、贝特类药物)。尽管进行了抗脂质管理，但高达50%的患者空腹血清胆固醇水平>240 mg/dL，甘油三酯高于推荐的目标水平警告和注意事项]。

异常的治疗

移植手术后的异常愈合事件包括筋膜开裂、切口疝和吻合口断裂(如伤口、血管、气道、输尿管、胆道)。

恶性肿瘤

下表2总结了预防急性排斥反应的两项对照试验(研究1和研究2)中恶性肿瘤的发生率临床研究]。

在移植后24个月(研究1)和36个月(研究2)，治疗组间无显著差异。

表2:移植后研究1(24个月)和研究2(36个月)的恶性肿瘤发生率(%)*，†

恶性肿瘤	雷帕莫口服液2毫克/天		雷帕莫口服液5毫克/天		硫唑嘌呤2-3毫克/公斤/天	安慰剂
	研究1 (n = 284)	研究2 (n = 227)	研究1 (n = 274)	研究2 (n = 219)	研究1 (n = 161)	研究2 (n = 130)
淋巴瘤/淋巴细胞增生性疾病	0.7	1.8	1.1	3.2	0.6	0.8
任何鳞状细胞	0.4	2.7	2.2	0.9	3.8	3.0
基底细胞	0.7	2.2	1.5	1.8	2.5	5.3
黑素瘤	0.0	0.4	0.0	1.4	0.0	0.0
杂项/未指定	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.8
总计	1.1	4.4	3.3	4.1	4.3	7.7
其他恶性肿瘤	1.1	2.2	1.5	1.4	0.6	2.3
*患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 †包括过早停止治疗的患者。 ‡患者可分为多个类别。

环孢素停用后的Rapamune

在一项随机、多中心、对照试验(研究3)中，通过36个月来确定不良反应的发生率肾移植患者在环孢素停药后接受Rapamune作为维持方案，215例患者在接受环孢素治疗的同时接受Rapamune[见]临床研究]。所有患者均接受皮质类固醇治疗。之前的安全概况随机化(环孢素停药开始)与研究1和研究2中2 mg Rapamune组相似。

随机分组后(3个月)，从治疗中剔除环孢素的患者出现以下不良反应的发生率更高:肝功能异常(包括AST/ /升高)血清谷ALT/ /升高血糖)，低钾血，血小板减少症和异常愈合。相反，继续使用环孢素的患者的以下不良事件发生率高于停用环孢素的患者:高血压、环孢素毒性、肌酐增高、肾功能异常、毒性肾病、水肿、血钾过高，高尿酸血、口香糖增生。的意思是收缩压和舒张压停用环孢素后血压明显改善。

恶性肿瘤

研究3中恶性肿瘤的发生率[见]临床研究]如表3所示。

在研究3中，淋巴瘤/淋巴组织所有治疗组的病情相似。的总体发病率恶性肿瘤与停用环孢素的患者相比，接受Rapamune加环孢素的患者的死亡率更高。由于研究3没有考虑恶性肿瘤的危险因素，也没有系统地对受试者进行恶性肿瘤筛查，因此无法得出关于这些恶性肿瘤发生率差异的结论。此外，Rapamune联合环孢素组更多患者有移植前皮肤病史癌。

表3:研究3(环孢素停药研究)移植后36个月恶性肿瘤发生率(%)*，†

恶性肿瘤	非随机化 (n = 95)	雷帕霉素联合环孢素治疗 (n = 215)	环孢素停用后的Rapamune (n = 215)
淋巴瘤/淋巴细胞增生性疾病	1.1	1.4	0.5
任何鳞状细胞	3.2	3.3	2.3
基底细胞	3.2	6.5	2.3
黑素瘤	0.0	0.5	0.0
杂项/未指定	1.1	0.9	0.0
总计	4.2	7.9	3.7
其他恶性肿瘤	3.2	3.3	1.9
*患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 †包括过早停止治疗的患者。 ‡患者可分为多个类别。

高免疫风险肾移植患者

224名患者接受了至少一剂西罗莫司和环孢素的安全性评估[见]临床研究]。总的来说，不良反应的发生率和性质与先前与Rapamune联合研究中所见的相似。12个月时恶性肿瘤发生率为1.3%。

肾移植维护性人群钙调磷酸酶抑制剂向雷帕霉素的转化

在维护性肾移植人群中，钙调磷酸酶抑制剂转换为Rapamune的安全性和有效性尚未确定[见]临床研究]。在一项评估维持肾移植患者从钙调磷酸酶抑制剂转换为Rapamune的安全性和有效性的研究中(通过色谱分析，初始目标西罗莫司浓度为12- 20ng /mL，然后是8- 20ng /mL)，在基线患者亚组(n = 87)中停止入组肾小球过滤速率小于40 mL/min。严重不良事件发生率较高，包括肺炎，急性排斥反应，移植物丢失和死亡，在Rapamune治疗组的这一层。

基线肾小球滤过率小于40 mL/min的患者亚组在随机分组后进行了2年的随访。在该人群中，肺炎发生率分别为25.9%(15/58)和13.8%(4/29)，移植物损失(不包括功能移植物损失的死亡)分别为22.4%(13/58)和31.0%(9/29)，西罗莫司转换组和CNI继续组的死亡率分别为15.5%(9/58)和3.4%(1/29)。

在基线肾小球滤过率大于40 mL/min的患者亚组中，没有与肾功能改善相关的转化和更高的发生率相关的益处蛋白尿在Rapamune转换臂上。

总的来说，在这项研究中，报告增加了5倍肺结核西罗莫司2.0%(11/551)治疗组和比较剂0.4%(1/273)治疗组按2:1随机分组。

在第二项研究中，评估从他克莫司转换为Rapamune后3至5个月的安全性和有效性肾移植在美国，不良事件、因不良事件而停药、急性排斥反应和新发病例的发生率较高糖尿病转化为Rapamune后观察到。在肾功能方面也没有益处，改用西罗莫司后观察到蛋白尿的发生率更高[见]临床研究)]。

儿童肾移植患者

安全性在一项儿童(<18岁)肾移植患者的对照临床试验中进行了评估，这些患者被认为具有高免疫风险，定义为有一种或多种急性病史同种异体移植物肾活检显示排斥反应发作和/或存在慢性同种异体移植肾病[见临床研究]。与以钙调磷酸酶抑制剂为基础的治疗相比，Rapamune与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合使用与肾功能恶化(肌酐升高)的发生率更高相关脂质异常(包括但不限于血清升高)甘油三酸酯和胆固醇),尿路感染。

淋巴管平滑肌瘤病患者

安全性在一项涉及89名患者的对照试验中进行了评估lymphangioleiomyomatosis其中46人接受了Rapamune治疗临床研究]。在本试验中观察到的药物不良反应与已知的接受Rapamune的肾移植患者的安全性一致，与安慰剂相比，Rapamune的体重增加减少的发生率更高。Rapamune治疗组不良反应发生率≥20%且高于安慰剂组的不良反应包括口炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛,高胆固醇血症。

上市后经验

在移植患者批准后使用Rapamune期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 身体作为一个整体-淋巴水肿。
• 心血管疾病,心包积液(包括在儿童和成人中需要干预的明显的血流动力学积液和填塞)和液体积聚。
• 〇消化系统腹水。
• 血液/淋巴-全血细胞减少症，嗜中性白血球减少症。
• 肝胆疾病-肝毒性，包括致命的肝毒性坏死西罗莫司谷浓度升高。
• 〇免疫系统超敏反应，包括过敏/类过敏反应;血管性水肿和过敏血管炎(见警告和注意事项]。
• 感染,肺结核。在接受免疫抑制剂(包括Rapamune)的患者中观察到BK病毒相关肾病。这种感染可能导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植丢失。的情况下进行性多灶性脑白质病（PML)，有时是致命的，在使用免疫抑制剂(包括Rapamune)治疗的患者中有报道[见]警告和注意事项]。艰难梭状芽胞杆菌小肠结肠炎。
• 代谢/营养-肝功能检查异常，AST/SGOT升高，ALT/SGPT升高，低磷酸盐血，高血糖，糖尿病糖尿病。
• 〇神经系统后可逆的脑病并发症状
• 呼吸,的情况下间质肺部疾病(包括肺炎、细支气管炎闭塞性肺炎[BOOP]肺纤维化)，有些是致命的，没有确定的传染性病因是否发生在接受治疗的患者中免疫抑制包括Rapamune在内的各种疗法。在一些病例中，间质性肺疾病在停药或减少拉帕莫内剂量后得到解决。风险可能随着西罗莫司谷浓度的增加而增加警告和注意事项];肺出血;胸腔积液;肺泡蛋白质沉积症。
• 皮肤,神经内分泌皮肤癌(默克尔细胞癌)(见警告和注意事项),表皮剥脱的性皮炎(见警告和注意事项]。
• 泌尿生殖-肾病综合征，蛋白尿，焦节段性肾小球硬化症,卵巢囊肿，月经紊乱(包括闭经和月经过多)。精子缺乏据报道，在使用Rapamune的情况下，在大多数情况下，停止Rapamune后是可逆的。

药物的相互作用

已知西罗莫司是细胞色素p- 450 3A4 (CYP3A4)和p-的底物糖蛋白(P-gp)。CYP3A4和P-gp诱导剂可降低西罗莫司浓度，而CYP3A4和P-gp抑制剂可增加西罗莫司浓度。

与环孢素一起使用

环孢素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂，当与西罗莫司共给药时，被证明可以增加西罗莫司的浓度。为了减少与环孢素相互作用的影响，建议在给药环孢素口服溶液(改良)和/或环孢素胶囊(改良)4小时后服用Rapamune。如果从与Rapamune联合治疗中停用环孢素，则需要更高剂量的Rapamune来维持推荐的西罗莫司谷浓度范围[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

强诱导剂和强抑制剂CYP3A4和P-gp

避免西罗莫司与强诱导剂(如利福平、利福布汀)和强抑制剂(如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑)同时使用。红霉素(泰利霉素，克拉霉素)CYP3A4和P-gp。应考虑与西罗莫司相互作用可能性较小的替代药物[见]警告和注意事项，临床药理学]。

葡萄柚汁

因为葡萄柚果汁抑制cyp3a4介导的新陈代谢西罗莫司不能与拉帕莫司一起服用，也不能用于拉帕莫司的稀释剂量和给药方法，药物的相互作用，临床药理学]。

CYP3A4和P-gp的弱和中度诱导剂或抑制剂

当西罗莫司与CYP3A4和P-gp调节剂一起使用时，请谨慎使用。Rapamune和/或联合用药的剂量可能需要调整[见]临床药理学]。

• 可增加西罗莫司血药浓度的药物:溴隐亭、西咪替丁、西沙必利、克霉唑、达那唑、地尔硫卓、氟康唑、蛋白酶抑制剂(例如,艾滋病毒和丙型肝炎这些药物包括利托那韦、茚地那韦、波昔普韦和替拉韦、甲氧氯普胺、尼卡地平、罗林霉素、维拉帕米等
• 可降低西罗莫司浓度的药物和其他制剂:卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福喷丁、圣约翰草(贯叶连翘)
• 与Rapamune一起服用浓度会增加的药物:维拉帕米

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

增加对感染的易感性和淋巴瘤的可能发展

可能导致对感染的易感性增加，并可能发展为淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤免疫抑制。研究1和研究2中观察到的淋巴瘤/淋巴细胞增生性疾病发生率为0.7-3.2%(雷帕蒙治疗患者)，而0.6-0.8%(硫唑嘌呤和安慰剂对照组)[见]不良反应]。过度抑制免疫系统还会增加对感染的易感性，包括机会性感染，如肺结核致命的感染，以及脓毒症。只有在免疫抑制治疗和器官移植患者管理方面经验丰富的医生才能使用Rapamune预防肾移植患者器官排斥反应的研究。接受药物治疗的患者应在配备充足实验室和辅助医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗应该有病人随访所需的完整信息。

肝移植

死亡率过高，移植物损失和肝动脉血栓形成

Rapamune作为免疫抑制疗法的安全性和有效性尚未在国际上得到证实肝脏移植手术病人;因此，不建议这样使用。Rapamune的使用与肝移植后患者的不良结果相关，包括死亡率过高、移植物丢失和肝细胞凋亡肝动脉血栓形成(帽子)。在一项关于新创肝移植患者，Rapamune联合他克莫司与死亡率和移植物损失相关(联合使用22%，而单独使用他克莫司为9%)。其中许多患者在死亡时或接近死亡时都有感染的迹象。

在这个和另一个研究中新创肝移植患者，Rapamune与环孢素或他克莫司联合使用与HAT增加相关(联合使用7%，对照组为2%);大多数HAT病例发生在移植后30天内，大多数导致移植物丢失或死亡。

在一项针对肝移植后6-144个月接受基于cni方案的稳定肝移植患者的临床研究中，与继续使用基于cni方案的组相比，转换为基于rapamune方案的组的死亡人数增加，尽管差异无统计学意义(3.8%对1.4%)[见]临床研究]。

肺移植-支气管吻合口破裂

支气管吻合口裂开的病例，大多数是致命的，已报道在新创肺移植当Rapamune被用作免疫抑制方案的一部分时。

Rapamune作为免疫抑制疗法在肺移植患者中的安全性和有效性尚未得到证实;因此，不建议这样使用。

过敏反应

超敏反应，包括过敏性/类过敏性反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和超敏性血管炎，与给药Rapamune有关[见]不良反应]。

血管性水肿

Rapamune与血管性水肿的发生有关。Rapamune与其他已知引起血管性水肿的药物合用，如血管紧张素-转换酶(ACE)抑制剂，可能会增加血管性水肿的风险。西罗莫司水平升高(伴/不伴)血管紧张素转换酶抑制剂)也可能加剧血管性水肿[参见药物的相互作用]。在一些病例中，血管水肿在停药或减量后消失。

液体积聚与伤口愈合的损害

有报道称，接受Rapamune治疗的患者伤口愈合受损或延迟，包括淋巴囊肿和伤口裂开不良反应]。哺乳动物靶向雷帕霉素(mTOR)抑制剂如西罗莫司已被证实在体外抑制可能影响生长的某些因子的产生血管生成，纤维母细胞扩散,血管渗透率。淋巴囊肿，已知的外科手术并发症在接受Rapamune治疗的患者中，以剂量相关的方式更常发生不良反应]。应考虑采取适当措施，尽量减少这种并发症。a型肝炎患者身体质量指数（身体质量指数)大于30kg /m²根据医学文献的数据，可能会增加伤口不正常愈合的风险。

也有液体积聚的报告，包括周围水肿、淋巴水肿、胸膜积液，腹水，和心包在接受Rapamune治疗的患者中出现的积液(包括血液动力学上明显的积液和需要干预的填塞)。

高脂血症

在研究1和研究2中，与硫唑嘌呤或安慰剂对照组相比，接受Rapamune治疗的患者血清胆固醇和甘油三酯需要治疗的频率更高[见]不良反应]。与安慰剂对照组相比，接受Rapamune的患者高胆固醇血症(43-46%)和/或高甘油三酯血症(45-57%)的发生率增加(各23%)。应仔细考虑已建立的患者的风险/收益高脂血症在开始免疫抑制治疗包括Rapamune之前

任何服用Rapamune的患者都应监测高脂血症。如果发现，干预措施，如饮食，运动和降脂药物应开始概述国家胆固醇教育计划指导方针。

在接受Rapamune加环孢素或Rapamune停药后的患者的临床试验中，高达90%的患者需要通过抗脂质治疗来治疗高脂血症和高胆固醇血症(例如:他汀类药物一类)。尽管进行了抗脂质管理，但高达50%的患者空腹血清胆固醇水平>240 mg/dL，甘油三酯高于推荐目标水平。同时给药Rapamune和HMG-CoA还原酶抑制剂导致不良反应，如CPK升高(3%)，肌痛(6.7%)和横纹肌溶解(< 1%)。在这些试验中，患者数量太少，随访时间太短，无法评估Rapamune对患者的长期影响心血管死亡率。

在Rapamune联合或不联合环孢素治疗期间，应监测患者是否升高脂质患者服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特时，应监测横纹肌溶解的可能发展和其他不良反应，如这些药物各自的标签所述。

肾功能下降

在Rapamune与环孢素联合用药期间，应密切监测肾功能，因为长期联合用药与肾功能恶化有关。与接受环孢素和安慰剂或硫唑嘌呤对照治疗的患者相比，接受环孢素和环孢素治疗的患者血清肌酐水平较高，肾小球滤过率较低(研究1和研究2)。在这些研究中，接受Rapamune和环孢素治疗的患者肾功能下降的速度高于对照组。

对于血清肌酐水平升高或升高的患者，应考虑适当调整免疫抑制方案，包括停用Rapamune和/或环孢素。在低至中等免疫风险的患者中，只有当获益大于单个患者的风险时，才应考虑在移植后4个月以上继续与环孢素联合治疗。在使用已知对肾功能有有害影响的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时应谨慎。

对于移植物功能延迟的患者，Rapamune可能会延迟肾功能的恢复。

蛋白尿

周期定量建议监测尿蛋白排泄。在一项评估维护性肾移植患者移植后6-120个月从钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转向Rapamune的研究中，与继续使用CNI相比，在转向Rapamune后的6- 24个月，尿蛋白排泄量普遍增加[见]临床研究，不良反应]。Rapamune转化前尿蛋白排泄量最多的患者，转化后尿蛋白排泄量增加最多。新的开始肾病在Rapamune转换组患者中，有2.2%的患者报告了治疗后出现的不良反应(肾病综合征)，而在CNI继续组患者中，这一比例为0.4%。肾病范围蛋白尿(定义为尿蛋白与肌酐比值>3.5)在Rapamune转换组患者中也有9.2%，而在CNI继续组患者中为3.7%。在一些患者中，观察到个别患者停药后尿蛋白排泄程度降低。在维护性肾移植患者中，钙调磷酸酶抑制剂转换为Rapamune的安全性和有效性尚未确定。

潜伏病毒感染

免疫抑制患者发生机会性感染的风险增加，包括激活潜在的病毒感染。其中包括BK病毒相关肾病，在接受免疫抑制剂(包括Rapamune)的肾移植患者中观察到。这种感染可能会导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植丢失不良反应]。患者监测可能有助于发现有BK病毒相关肾病风险的患者。对于出现BK病毒相关肾病的患者，应考虑减少免疫抑制。

累进病例多病灶的在使用免疫抑制剂(包括Rapamune)治疗的患者中，有时会发生致命的白质脑病(PML)。PML通常表现为轻偏瘫，冷漠，困惑，认知缺陷,共济失调。PML的危险因素包括免疫抑制剂免疫功能的治疗和损害。在免疫抑制的患者中，医生应考虑PML鉴别诊断在患者报告中神经系统症状和咨询神经学家应考虑临床指征。应考虑减少PML患者的免疫抑制量。对于移植患者，医生还应考虑免疫抑制降低对移植物的影响。

肺间质性疾病/非传染性肺炎

间质性肺疾病(包括肺炎、闭塞性细支气管炎组织性肺炎和肺纤维化)，一些致命的，没有明确的感染病因的病例发生在接受免疫抑制方案的患者中，包括Rapamune。在一些病例中，ILD被报道为肺动脉高压(包括肺动脉高压［多环芳烃])作为次要事件。在某些情况下，ILD在停药或减少Rapamune剂量后得到解决。风险可能随着西罗莫司波谷浓度的增加而增加不良反应]。

不含环孢素的从头使用

的安全性和有效性新创在肾移植患者中使用Rapamune而不使用环孢素尚未确定。在多中心临床研究中，新创肾移植患者接受Rapamune、霉酚酸酯(MMF)、类固醇和an治疗- 2受体拮抗剂与接受环孢素、MMF、类固醇和IL-2受体拮抗剂治疗的患者相比，急性排斥率和死亡率明显更高。在治疗组中，就更好的肾功能而言，益处并不明显新创使用不含环孢素的Rapamune。这些发现也在另一项临床试验的类似治疗组中观察到。

钙调磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险增加

Rapamune与钙调磷酸酶抑制剂合用可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱导的风险溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病（溶血性尿毒综合征/TTP/蓝玉)(见不良反应]。

抗菌药物预防

的情况下卡氏肺孢子虫在未接受移植的患者中有肺炎的报道抗菌预防。因此，抗菌素预防卡氏肺孢子虫肺炎应在移植后1年内给予治疗。

巨细胞病毒（巨细胞病毒)建议移植后3个月预防，特别是对巨细胞病毒疾病风险增加的患者。

Embryo-Fetal毒性

基于动物研究和作用机制[见临床药理学， Rapamune在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在动物研究中，当母体接触西罗莫司时，母体接触西罗莫司的剂量等于或低于人体接触西罗莫司的最低推荐起始剂量时，会引起胚胎-胎儿毒性。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者避免怀孕，并在使用Rapamune期间和结束治疗后12周内使用高效避孕措施[见]特定人群使用]。

男性不育

精子缺乏或精子减少可能被观察到[见不良反应，临床前毒理学]。Rapamune是一个反增生性药物和影响快速分裂的细胞，如细菌细胞。

色谱法和免疫分析法报道的西罗莫司谷浓度差异

目前在临床实践中，西罗莫司全血浓度是通过各种色谱和免疫分析方法来测量的。不同测定的患者样本浓度值不能互换[见]剂量和给药方法]。

皮肤癌事件

接受免疫抑制治疗的患者患皮肤癌。应通过穿防护服和使用广谱光来限制暴露在阳光和紫外线下防晒霜具有高保护系数[参见不良反应]。

免疫接种

live的使用疫苗在使用Rapamune治疗期间应避免使用;活疫苗可包括但不限于以下内容:麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服小儿麻痹症，波士顿咨询公司，黄热病，水痘、TY21a伤寒。免疫抑制剂可能影响对疫苗接种。因此，在使用Rapamune治疗期间，接种疫苗可能效果较差。

与CYP3A4和/或P-gp强抑制剂和诱导剂的相互作用

避免雷帕霉素与强CYP3A4和/或P-gp抑制剂(如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、特利霉素或克拉霉素)或强CYP3A4和/或P-gp诱导剂(如利福平或利福布汀)同时使用[见]药物的相互作用]。

大麻二酚与药物的相互作用

当大麻二酚和Rapamune同时给药，密切监测西罗莫司血药浓度的升高和提示西罗莫司毒性的不良反应。当Rapamune与大麻二酚共同使用时，应考虑减少Rapamune的剂量[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

患者咨询信息

建议患者、家属和护理人员阅读用药指南和使用说明并帮助他们理解口服溶液的内容。全文用药指南和使用说明在文件末尾重印了有关口服溶液的说明。

见fda批准的用药指南和口服溶液使用说明。

剂量

应给予患者完整的剂量说明(见fda批准)患者信息]。

皮肤癌事件

建议患者戴上防护服，避免暴露在阳光和紫外线下

因为患皮肤癌的风险会增加，所以要穿衣服并使用具有高保护系数的广谱防晒霜[见]警告和注意事项]。

怀孕和哺乳

建议有生殖潜力的女性患者在整个治疗过程中以及Rapamune治疗停止后12周内避免怀孕。如果在怀孕期间服用Rapamune会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在决定母乳喂养之前，应告知患者在服用该药的同时母乳喂养对婴儿的影响尚不清楚，但有可能产生严重的不良反应[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

不孕不育

告知男性和女性患者，Rapamune可能会损害生育能力警告和注意事项，不良反应，特定人群使用，临床前毒理学]。

这个产品的标签可能已经更新了。有关当前的完整处方信息，请访问www.pfizer.com。

有关RAPAMUNE的医疗信息，请访问www.pfizermedinfo.com或致电1-800-438-1985。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌性研究在小鼠和大鼠中进行。在一项为期86周的雌性小鼠研究中，西罗莫司剂量比每日临床剂量2mg高30至120倍(根据体表面积调整)，有统计学意义上显著增加恶性与对照组相比，所有剂量水平的淋巴瘤。在第二项小鼠研究中，剂量约为临床剂量的3至16倍(根据体表面积调整)，肝细胞腺瘤男性的癌症被认为与西罗莫司有关。在104周的大鼠研究中，剂量等于或低于临床剂量每日2mg(根据体表面积调整)，没有明显的发现。

西罗莫司对小鼠无遗传毒性在体外细菌反向突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，或在活的有机体内小鼠微核试验。

当雌性大鼠口服西罗莫司给药并与未处理的雄性大鼠交配时，雌性大鼠的生育能力在0.5 mg/kg(以体表面积为基础，临床剂量为2mg的2.5倍)时由于下降而下降植入。此外，卵巢和子宫观察体重。雌性大鼠生育能力NOAEL为0.1 mg/kg(临床剂量2mg的0.5倍)。

当雄性大鼠口服西罗莫司并与未处理的雌性大鼠交配时，雄性的生育能力降低了2 mg/kg(按体表面积计算，是临床剂量2 mg的9.7倍)。萎缩睾丸，附睾，前列腺癌，精小管，和减少精子观察计数。雄性大鼠生育能力NOAEL为0.5 mg/kg(临床剂量2mg的2.5倍)。

在一项为期4周的猴子西罗莫司静脉注射研究中也发现了睾丸小管变性，剂量为0.1 mg/kg(按体表面积计算，临床剂量为2mg的1倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物研究和作用机制，Rapamune在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害[见]数据，临床药理学]。关于怀孕期间使用西罗莫司的数据有限;然而，这些数据不足以说明药物相关的不良发育结果风险。在动物实验中，西罗莫司对大鼠有胚胎/胎儿毒性子- - - - - -治疗剂量[参见数据]。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

西罗莫司穿过胎盘，对胎儿有毒性。

在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，怀孕大鼠在器官发生期间(妊娠第6-15天)口服西罗莫司。西罗莫司剂量为0.5 mg/kg(按体表面积计算，临床剂量为2mg的2.5倍)时产生胚胎-胎儿死亡率，剂量为1mg /kg时胎儿体重降低(临床剂量为2mg的5倍)。没有观察到不利影响大鼠胎儿毒性水平(NOAEL)为0.1 mg/kg(临床剂量2mg的0.5倍)。在2mg /kg剂量(临床剂量2mg的10倍)下观察到母体毒性(体重减轻)。母体毒性的NOAEL为1 mg/kg。与单独使用西罗莫司相比，与环孢素联合使用大鼠的胚胎-胎儿死亡率增加。

在兔胚胎-胎儿发育研究中，怀孕兔在器官发生期间(妊娠第6-18天)口服西罗莫司。当剂量达到0.05 mg/kg时(按体表面积计算，是临床剂量2mg的0.5倍)，对胚胎-胎儿发育没有影响;然而，在0.05 mg/kg及以上的剂量下，维持成功妊娠的能力受损(即胚胎-胎儿)堕胎或早期吸收)。0.05 mg/kg剂量观察到母体毒性(体重下降)。母体毒性的NOAEL为0.025 mg/kg(临床剂量2mg的0.25倍)。

在一项大鼠的产前和产后发育研究中，怀孕的雌性大鼠在妊娠和哺乳期(妊娠第6天至哺乳期第20天)给药。0.5 mg/kg剂量会增加幼崽死亡的发生率，导致活产仔数减少(按体表面积计算是临床剂量2 mg/kg的2.5倍)。在0.1 mg/kg(临床剂量2mg的0.5倍)时，对后代没有不良影响。西罗莫司在最高剂量0.5 mg/kg时不会引起母体毒性，也不会影响存活后代的发育参数(形态发育、运动活动、学习或生育能力评估)。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚西罗莫司是否存在于人乳中。目前还没有关于其对母乳喂养婴儿或乳汁产量影响的数据。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性尚不清楚。

西罗莫司存在于哺乳期大鼠的乳汁中。根据作用机制，西罗莫司对母乳喂养的婴儿有可能产生严重的不良反应临床药理学]。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Rapamune的临床需要以及Rapamune对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一并考虑。

生殖潜能的女性和男性

避孕

女性在服用Rapamune期间不应该怀孕或怀孕。告知女性生殖潜力，动物研究表明Rapamune对发育中的胎儿有害。建议有生育潜力的女性使用高效避孕方法。有效避孕必须在Rapamune治疗前、治疗期间以及Rapamune治疗停止后12周内开始[见]警告和注意事项，怀孕]。

不孕不育

根据临床和动物实验结果，雄性和雌性的生育能力都可能受到Rapamune治疗的损害[见]不良反应，临床前毒理学]。卵巢囊肿和月经紊乱(包括闭经和月经过多)在使用Rapamune的女性中有报道。在使用Rapamune的男性中有无精子症的报道，在大多数情况下，Rapamune停药后是可逆的。

儿童使用

肾移植

Rapamune在13岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

Rapamune口服液和Rapamune片剂用于预防≥13岁被判定为低至中度免疫风险的儿童肾移植器官排斥反应的安全性和有效性已经得到证实。在这个≥13岁的儿童亚群中使用Rapamune口服液和Rapamune片剂得到了充分和良好对照的成人Rapamune口服液试验的证据支持，并提供了儿童肾移植患者的额外药代动力学数据[见]临床药理学]。

来自儿童和青少年(< 18岁)肾移植患者的一项对照临床试验的安全性和有效性信息，被判断为具有高免疫风险，定义为有一次或多次急性排斥发作史和/或存在慢性同种异体移植肾病，不支持长期使用Rapamune口服液或片剂与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合使用。由于与钙调磷酸酶抑制剂相比，与这些免疫抑制方案相关的脂质异常和肾功能恶化的发生率更高，在急性排斥反应、移植物存活或患者存活方面没有增加的益处[见]临床研究]。

Lymphangioleiomyomatosis

Rapamune在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

Rapamune口服液或片剂的临床研究没有纳入足够数量的≥65岁的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。有关西罗莫司谷浓度的数据表明，老年肾病患者没有必要根据年龄调整剂量。老年和年轻患者之间的反应差异尚未确定。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝功能或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

肝功能损害患者

肝损害患者应减少Rapamune的维持剂量剂量和给药方法，临床药理学]。

肾脏损害患者

肾损害患者不需要调整剂量剂量和给药方法，临床药理学]。

过量

已收到过量使用Rapamune的报告;然而，经验是有限的。一般来说，过量的不良反应与不良反应部分所列的一致[见]不良反应]。

所有过量用药的病例都应遵循一般的支持措施。基于低水溶性和高红细胞以及西罗莫司的血浆蛋白结合，预计西罗莫司在很大程度上是不可透析的。小鼠和大鼠急性口服LD50均大于800 mg/kg。

禁忌症

对Rapamune过敏的患者禁用Rapamune[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

西罗莫司抑制T-淋巴细胞对抗原和反应发生的激活和增殖细胞因子(白介素(IL) 2,il - 4和IL-15)刺激的机制不同于其他免疫抑制剂。西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免疫蛋白FK结合蛋白-12 (FKBP-12)结合，产生免疫抑制复合物。西罗莫司:FKBP-12复合物对钙调磷酸酶活性无影响。该复合物结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的激活，雷帕霉素靶蛋白是一种关键的调节激酶。这种抑制抑制细胞因子驱动的t细胞增殖，抑制从G1期到S期的进展细胞周期。哺乳动物靶向雷帕霉素(mTOR)抑制剂如西罗莫司已被证实在体外抑制可能影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性的某些生长因子的产生。

实验模型研究表明西罗莫司延长同种异体移植(肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠pancreatico -十二指肠,骨髓小鼠、大鼠、猪和/或灵长类动物的存活。西罗莫司逆转大鼠心脏和肾脏同种异体移植物的急性排斥反应，并延长现敏大鼠移植物的存活时间。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用在停止治疗后持续长达6个月。这种耐受效应是同种异体抗原特异性的。

在啮齿动物模型中自身免疫性疾病，西罗莫司抑制免疫介导的事件与系统性红斑狼疮，胶原蛋白全身的关节炎，自身免疫性I型糖尿病自身免疫性疾病心肌炎实验性过敏脑脊髓炎，移植物抗宿主病自身免疫性葡萄膜视网膜炎

淋巴管平滑肌瘤病涉及肺组织浸润平滑肌- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -结节性硬化症复合体(TSC)基因林细胞)。TSC基因功能缺失激活mTOR信号通路，导致细胞增殖和淋巴管生成生长因子的释放。西罗莫司抑制活化的mTOR通路，从而抑制LAM细胞的增殖。

药效学

与硫唑嘌呤或安慰剂相比，口服剂量为2mg /天和5mg /天的Rapamune在移植后6个月显著降低了低至中度免疫风险肾移植患者的器官排斥发生率临床研究]。每日维持剂量为5mg，负荷剂量为15mg，与每日维持剂量为2mg，负荷剂量为6mg相比，没有明显的疗效优势。治疗药物监测应用于将西罗莫司药物水平维持在目标范围内[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

西罗莫司在健康受试者、儿科患者、肝功能受损患者和肾移植患者中口服后的药代动力学活性已被确定。

西罗莫司在低至中度免疫风险成人肾移植患者中，每日多次给药雷帕蒙2mg，联合环孢素和皮质类固醇后的药代动力学参数见表4。

表4:低至中等免疫风险成人肾移植患者每日服用雷帕莫司2mg后的西罗莫司稳态药代动力学参数平均值±sd^a、b

	多剂量 (每天)
	解决方案	平板电脑
Cmax (ng / mL)	14.4±5.3	15.0±4.9
最高温度(人力资源)	2.1±0.8	3.5±2.4
AUC•h (ng / mL)	194±78	230±67
Cmin (ng / mL)c	7.1±3.5	7.6±3.1
CL / F(毫升/小时/公斤)	173±50	139±63
答:在给药前4小时服用环孢素。 b:根据移植后1个月和3个月收集的数据。 c:6个月以上平均Cmin。

全血槽西罗莫司浓度，用LC/测定女士/小姐在肾移植患者中，与AUCτ、ss显著相关。在一项多剂量研究中，无初始负荷剂量，每日两次重复给药后，西罗莫司的平均谷浓度在治疗的最初6天增加约2- 3倍，此时达到稳定状态。在大多数患者中，负荷剂量为维持剂量的3倍将在1天内提供接近稳态浓度[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

吸收

在给予Rapamune口服溶液后，健康受试者和肾移植患者西罗莫司达到峰值浓度(tmax)的平均时间分别约为1小时和2小时。西罗莫司的全身可用性很低，估计在给药Rapamune口服液后约为14%。在健康受试者中，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度相对于溶液高约27%。西罗莫司片与溶液不具有生物等效性;然而，临床等效已被证明在2毫克剂量水平。稳定肾移植患者在给予Rapamune口服液后，西罗莫司浓度在3 - 12mg /m之间呈剂量正比关系²。

食物的影响

为了尽量减少西罗莫司浓度的变化，Rapamune口服液和片剂应在有或没有食物的情况下一致服用[见]剂量和给药方法]。在健康受试者中，与禁食相比，高脂肪膳食(861.8千卡，54.9%的卡路里来自脂肪)使西罗莫司的平均总暴露量(AUC)增加23%至35%。食物对西罗莫司平均Cmax的影响是不一致的，这取决于所评估的Rapamune剂型。

分布

在稳定的同种异体肾移植患者中，西罗莫司的平均血浆比(±SD)为36±18，表明西罗莫司被广泛分割成形成的血元。西罗莫司的平均分布体积(Vss/F)为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白(主要是血清)广泛结合(约92%)白蛋白(97%)， α1-酸性糖蛋白，和脂蛋白。

新陈代谢

西罗莫司是CYP3A4和P-gp的底物。西罗莫司在肠壁和肝脏中被广泛代谢，并从肠细胞进行反运输小肠进入肠道流明。CYP3A4和P-gp抑制剂增加西罗莫司浓度。CYP3A4和P-gp诱导剂降低西罗莫司浓度[见警告和注意事项和药物的相互作用]。西罗莫司被o -去甲基化和/或羟基化广泛代谢。七(7)种主要代谢物，包括羟基、去甲基和羟去甲基，在全血中可识别。其中一些代谢物也可在血浆、粪便和尿液样本中检测到。西罗莫司是人全血的主要成分，占免疫抑制活性的90%以上。

排泄

在一剂[¹⁴C]健康志愿者西罗莫司口服液的放射性大部分(91%)从粪便中回收，只有少量(2.2%)随尿液排出。稳定肾移植患者多次给药后西罗莫司的平均±SD终末消除半衰期(t½)估计约为62±16小时。

西罗莫司浓度(色谱等效)在3期临床研究中观察到

以下西罗莫司浓度(色谱等效)在预防器官排斥的3期临床研究中观察到新创肾移植患者[见临床研究]。

表5:西罗莫司全血谷浓度在肾移植患者3期研究中观察到

患者人群(研究编号)	治疗	的意思是 (ng / mL)	1年级10th- 90th百分位数 (ng / mL)	的意思是 (ng / mL)	高三10th- 90th百分位数 (ng / mL)
低至中等风险(研究1和2)	Rapamune (2mg /天)+ CsA	7.2	3.6 - 11	- - - - - -	- - - - - -
	Rapamune (5mg /天)+ CsA	14	8 - 22	- - - - - -	- - - - - -
中度风险 (研究3)	Rapamune + CsA	8.6	5 - 13一个	9.1	5.4 - 14
	Rapamune独自	19	14 - 22一个	16	11 - 22
高的风险 (研究4)	Rapamune + CsA	15.7	5.4 - 27.3b	- - - - - -	- - - - - -
		11.8	6.2 - 16.9c
		11.5	6.3 - 17.3d
答:第4至12个月 b:至第2周;CsA Cmin为217 (56 ~ 432)ng/mL c:第2 ~ 26周;CsA Cmin范围为174 (71 ~ 288)ng/mL d:第26 ~ 52周;CsA Cmin为136 (54.5 ~ 218)ng/mL

停用环孢素并同时增加西罗莫司谷浓度至稳定状态大约需要6周。在停用环孢素后，由于环孢素对西罗莫司代谢和转运没有抑制作用，需要更大的Rapamune剂量，并且在浓度控制给药期间达到更高的西罗莫司靶浓度[见]剂量和给药方法，药物的相互作用]。

Lymphangioleiomyomatosis

在一项针对淋巴管平滑肌瘤病患者的临床试验中，接受剂量为2mg /天的西罗莫司片治疗3周后，全血西罗莫司谷浓度中位数为6.8 ng/mL(四分位数范围4.6 ~ 9.0 ng/mL;N = 37)。

特定人群的药代动力学

肝损伤

Rapamune作为单次口服剂量给予肝功能正常的受试者和Child-Pugh分级为a(轻度)、B(中度)或C(重度)肝功能损害的患者。与肝功能正常组相比，轻度、中度、重度肝功能损害组西罗莫司AUC平均值分别高出43%、94%、189%，平均Cmax差异无统计学意义。随着肝功能损害严重程度的增加，西罗莫司的平均剂量稳步增加_1/2平均西罗莫司清除率随体重(CL/F/kg)而降低。

在轻度至中度肝功能损害患者中，Rapamune的维持剂量应减少约三分之一，在重度肝功能损害患者中应减少约一半[见]剂量和给药方法]。在轻度、中度和重度肝功能损害患者中，没有必要修改Rapamune负荷剂量。治疗性药物监测对所有肝功能损害患者都是必要的剂量和给药方法]。

肾功能损害

肾功能损害对西罗莫司药代动力学的影响尚不清楚。然而，在健康志愿者中，该药物或其代谢物的肾脏排泄极少(2.2%)。肾损害患者不需要调整Rapamune的负荷和维持剂量[见]剂量和给药方法]。

儿童肾移植患者

西罗莫司的药代动力学数据收集于同时接受环孢素和皮质类固醇治疗的儿童肾移植患者的浓度对照试验中。21名接受片剂治疗的儿童的谷浓度目标范围为10-20 ng/mL, 1名接受口服液治疗的儿童的谷浓度目标范围为5-15 ng/mL。6-11岁儿童(n = 8)平均±SD剂量为1.75±0.71 mg/天(0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m)²)。12-18岁儿童(n = 14)平均±SD剂量为2.79±1.25 mg/天(0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m)²)。在西罗莫司血液取样进行药代动力学评估时，大多数(80%)儿科患者在每日一次环孢素剂量后16小时接受Rapamune剂量。见表6。

表6:西罗莫司在儿童肾移植患者体内的药代动力学参数(mean±sd)(多剂量浓度对照)^a、b

年龄 (y)	n	体重 (公斤)	Cmax,党卫军 (ng / mL)	达峰时间,党卫军 (h)	Cmin,党卫军 (ng / mL)	AUC•,党卫军 •h (ng / mL)	CL / Fc (毫升/小时/公斤)	CL / Fc (L / h / m2）
6尺11寸	8	27±10	22.1±8.9	5.88±4.05	10.6±4.3	356±127	214±129	5.4±2.8
12 - 18	14	52±15	34.5±12.2	2.7±1.5	14.7±8.6	466±236	136±57	4.7±1.9
答:Rapamune与环孢素口服溶液[改性](例如Neoral®口服溶液)和/或环孢素胶囊[改性](例如Neoral®软明胶胶囊)共同给药。 b:液相色谱/串联质谱法(LC/MS/MS)测定c:口服剂量清除率由体重(kg)或体表面积(m)调整2)。

表7总结了慢性肾功能受损儿童透析患者的药代动力学数据。

表7:西罗莫司在维持血液透析或腹膜透析(1、3、9、15 mg/m)的终末期肾病儿童患者中的药代动力学参数(平均±SD)²单剂量)*

年龄组别(y)	n	最高温度(h)	t1/2(h)	CL / F / WT(毫升/小时/公斤)
5-11	9	1.1±0.5	71±40	580±450
12 - 18	11	0.79±0.17	55±18	450±232
*所有受试者均使用Rapamune口服液。

老年

Rapamune的临床研究没有包括足够数量的>65岁的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。给予雷帕莫口服液或片剂后，>65岁肾移植患者的西罗莫司谷浓度数据与18 - 65岁成人人群相似。

性别

男性的西罗莫司清除率比女性低12%;男性受试者的时间明显更长_1/2比女性受试者(72.3小时对61.3小时)。不建议根据性别调整剂量。

比赛

在使用Rapamune溶液或片剂和环孢素口服溶液(如Neoral)预防肾移植后器官排斥的3期试验中^®口服溶液)和/或环孢素胶囊[改性](如Neoral)^®软明胶胶囊)(见临床研究]，移植后前6个月，黑人(n = 190)和非黑人(n = 852)患者的西罗莫司平均波谷浓度随时间变化无显著差异。

药物之间相互作用

已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的底物。西罗莫司和同时给药的药物之间的药代动力学相互作用讨论如下。除了下面描述的药物外，还没有对其他药物进行药物相互作用研究。

环孢霉素

环孢素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂。西罗莫司应在给予环孢素口服溶液(改良)和/或环孢素胶囊(改良)4小时后服用。当停用环孢素时，西罗莫司浓度可能降低，除非增加Rapamune剂量[见]剂量和给药方法，药物的相互作用]。

在一项单剂量药物-药物相互作用研究中，24名健康志愿者同时服用10mg Rapamune片，或在服用300mg Neoral后4小时服用^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])。同时给药时，平均Cmax和AUC分别比单独给药增加了512%和148%。然而，在给予环孢素4小时后给予西罗莫司，与单独给予西罗莫司相比，Cmax和AUC均仅增加33%。

在一项单剂量药物-药物相互作用研究中，24名健康志愿者同时服用10毫克雷帕蒙口服液，或在服用300毫克尼欧罗4小时后服用^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])。同时给药西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独给药西罗莫司增加116%和230%。然而，在口服后4小时^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])组，西罗莫司Cmax和AUC分别仅比单独给药Rapamune组增加37%和80%。

在一项单剂量交叉药物-药物相互作用研究中，33名健康志愿者分别在服用300 mg Neoral前2小时和后2小时单独服用5 mg Rapamune口服溶液^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])。口服前2小时服用^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])给药，西罗莫司Cmax和AUC与单独给药西罗莫司相当。然而，当给药2小时后，西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独给药西罗莫司增加了126%和141%。

同时给予Rapamune口服液或在Neoral后4小时给药时，平均环孢素Cmax和AUC没有显著影响^®软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])。然而，多剂量西罗莫司给药后4小时给予尼奥拉^®在肾移植后6个月以上的患者中，环孢素口服剂量清除率降低，尼奥拉的剂量也降低^®需要软明胶胶囊(环孢素胶囊[改性])来维持环孢素的目标浓度。

在150年的多次剂量研究中牛皮癣患者，西罗莫司0.5、1.5和3mg /m²/d与Sandimmune同时给药^®口服溶液(环孢素口服溶液)1.25 mg/kg/天。相对于不使用环孢素的Rapamune，西罗莫司平均谷浓度增加在67%至86%之间。西罗莫司谷浓度的受试者间变异性(% CV)从39.7%到68.7%不等。多剂量西罗莫司对沙德蒙后环孢素谷浓度无显著影响^®口服溶液(环孢素口服溶液)管理。然而，与以前的研究相比，% CV更高(85.9% -165%)。

地尔硫卓

地尔硫卓是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;应监测西罗莫司浓度，并可能需要调整剂量[见]药物的相互作用]。18名健康志愿者同时口服西罗莫司口服液10 mg和地尔硫卓120 mg，显著影响了西罗莫司的生物利用度。西罗莫司Cmax、tmax和AUC分别增加1.4倍、1.3倍和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓及其代谢物去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓的药代动力学。

红霉素

红霉素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;不建议西罗莫司口服液或片剂与红霉素同时使用[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。24名健康志愿者同时稳定口服西罗莫司口服液2 mg / d和红霉素乙基琥珀酸红霉素片800 mg / h，显著影响了西罗莫司和红霉素的生物利用度。西罗莫司Cmax和AUC分别增加4.4倍和4.2倍，tmax增加0.4小时。红霉素Cmax和AUC分别提高1.6 ~ 1.7倍，tmax提高0.3 hr。

酮康唑

酮康唑是CYP3A4和P-gp的强抑制剂;不建议西罗莫司口服液或片剂与酮康唑同时使用[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。多剂量酮康唑给药显著影响了Rapamune口服液给药后西罗莫司的吸收速率和程度，西罗莫司Cmax、tmax和AUC分别增加了4.3倍、38%和10.9倍。然而，西罗莫司的终末t1 / 2没有改变。单剂量西罗莫司不影响稳态12小时血浆酮康唑浓度。

利福平

利福平是CYP3A4和P-gp的强诱导剂;不建议雷帕蒙口服液或片剂与利福平同时使用。对于需要使用利福平的患者，应考虑使用酶诱导潜能较小的替代治疗药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。对14名健康志愿者进行多剂量利福平预处理，每天600 mg，连续14天，然后再给西罗莫司口服溶液20 mg，可使西罗莫司AUC和Cmax分别显著降低约82%和71%。

维拉帕米

维拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;应监测西罗莫司浓度，可能需要调整剂量;(见药物的相互作用]。25名健康志愿者同时口服西罗莫司口服液2 mg / d和维拉帕米180 mg / h稳定口服，显著影响了西罗莫司和维拉帕米的生物利用度。西罗莫司Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.2倍，tmax没有明显变化。维拉帕米药理活性S(-)对映体的Cmax和AUC均提高1.5倍，tmax降低1.2小时。

可同时给药而无需调整剂量的药物

在下列药物的研究中未观察到具有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。西罗莫司和这些药物可以同时使用而不需要调整剂量。

• 无环鸟苷
• 阿托伐他汀
• 地高辛
• 格列本脲
• 硝苯地平
• 诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)^®）
• 强的松
• 磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶(Bactrim^®）

其他药物-药物相互作用

不推荐Rapamune与其他已知的强CYP3A4和/或P-gp抑制剂(如伏立康唑、伊曲康唑、特利霉素或克拉霉素)或其他已知的强CYP3A4和/或P-gp诱导剂(如利福布汀)合用[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。对于需要强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者，应考虑使用抑制或诱导CYP3A4潜力较小的替代治疗药物。

当作为CYP3A4底物和/或抑制剂或诱导剂的药物或其他物质与Rapamune同时使用时，应谨慎使用。其他有可能增加西罗莫司血药浓度的药物包括(但不限于):

• 钙通道阻滞剂:尼卡地平。
• 抗真菌药物:克霉唑、氟康唑。
• 抗生素:troleandomycin。
• 胃肠促动力剂:西沙必利，甲氧氯普胺。
• 其他药物:溴隐亭、西咪替丁、那那唑、莱替韦、蛋白酶抑制剂(例如，用于HIV和丙型肝炎的药物，如利托那韦、因地那韦、博昔普韦和特拉匹韦)。

其他有可能降低西罗莫司浓度的药物包括(但不限于):

• 抗惊厥药:卡马西平，苯巴比妥，苯妥英。
• 抗生素:rifapentine。

其他药物-食物相互作用

葡萄柚汁降低cyp3a4介导的药物代谢。葡萄柚汁不能与Rapamune一起服用或用于稀释剂量和给药方法，药物的相互作用]。

Drug-Herb交互

圣约翰草(贯叶连翘)诱导CYP3A4和P-gp。由于西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的底物，因此在接受Rapamune治疗的患者中使用圣约翰草可能导致西罗莫司浓度降低[见]药物的相互作用]。

临床研究

肾移植患者器官排斥反应的预防

Rapamune口服液

通过两项随机、双盲、多中心、对照试验，评估Rapamune口服液预防肾移植后器官排斥反应的安全性和有效性。这些研究比较了两种剂量水平的Rapamune口服溶液(2mg和5mg，每日一次)与硫唑嘌呤(研究1)或安慰剂(研究2)在与环孢素和皮质类固醇联合使用时的疗效。研究1是在美国的38个地点进行的。719名患者参加了这项试验，并在移植后随机分组;284例随机接受雷帕莫口服液2 mg/d;274例随机接受雷帕莫口服液5 mg/天，161例接受硫唑嘌呤2 ~ 3 mg/kg/天。研究2在澳大利亚、加拿大、欧洲和美国共34个地点进行。576(576)例患者在移植前被随机纳入该试验;227名患者随机接受雷帕莫口服液2 mg/天;219人随机接受5 mg/天的Rapamune口服溶液治疗，130人接受安慰剂治疗。 In both studies, the use of antilymphocyte antibody诱导治疗是被禁止的。在这两项研究中，主要疗效终点是移植后前6个月的疗效失败率。疗效失败定义为首次出现急性排斥反应(经活检证实)、移植物丢失或死亡。

下表总结了这些试验的主要疗效分析结果。雷帕莫口服液2 mg/d和5 mg/d剂量组显著降低疗效失效发生率(在< 0.025水平上有统计学意义;在移植后6个月，与硫唑嘌呤和安慰剂相比，经多次[2]剂量比较调整的名义显著性水平。

表8:研究1在6个月和24个月时疗效失效的发生率(%)^a、b

参数	Rapamune 口服溶液2毫克/天 (n = 284)	Rapamune 口服溶液5毫克/天 (n = 274)	硫唑嘌呤 2 - 3毫克/公斤/天 (n = 161)
6个月疗效失效c	18.7	16.8	32.3
功效失效的成分
活检证实急性排斥反应	16.5	11.3	29.2
贪污损失	1.1	2.9	2.5
死亡	0.7	1.8	0
无法跟进	0.4	0.7	0.6
24个月疗效失效	32.8	25.9	36.0
功效失效的成分
活检证实急性排斥反应	23.6	17.5	32.3
贪污损失	3.9	4.7	3.1
死亡	4.2	3.3	0
无法跟进	1.1	0.4	0.6
答:患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 b:包括过早停止治疗的患者。 c:主要终点。

表9:研究2在6个月和36个月时疗效失效的发生率(%)^a、b

参数	雷帕莫口服液2毫克/天 (n = 227)	雷帕莫口服液5毫克/天 (n = 219)	安慰剂 (n = 130)
6个月疗效失效c	30.0	25.6	47.7
功效失效的成分
活检证实急性排斥反应	24.7	19.2	41.5
贪污损失	3.1	3.7	3.9
死亡	2.2	2.7	2.3
无法跟进	0	0	0
36个月疗效失效	44.1	41.6	54.6
功效失效的成分
活检证实急性排斥反应	32.2	27.4	43.9
贪污损失	6.2	7.3	4.6
死亡	5.7	5.9	5.4
无法跟进	0	0.9	0.8
答:患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 b:包括过早停止治疗的患者。 c:主要终点。

患者和移植物1年生存率是共同的主要终点。下表显示了研究1中1年和2年以及研究2中1年和3年的移植物和患者生存率。接受Rapamune治疗的患者和接受比较药物治疗的患者的移植物和患者存活率相似。

表10:研究1(12和24个月)和研究2(12和36个月)的移植物和患者生存率(%)^a、b

参数	雷帕莫口服液2毫克/天	雷帕莫口服液5毫克/天	硫唑嘌呤2-3毫克/公斤/天	安慰剂
研究1	(n = 284)	(n = 274)	(n = 161)
移植物存活率
月12日	94.7	92.7	93.8
月24日	85.2	89.1	90.1
患者生存
月12日	97.2	96.0	98.1
月24日	92.6	94.9	96.3
研究2	(n = 227)	(n = 219)		(n = 130)
移植物存活率
月12日	89.9	90.9		87.7
36个月	81.1	79.9		80.8
患者生存
月12日	96.5	95.0		94.6
36个月	90.3	89.5		90.8
答:患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 b:包括过早停止治疗的患者。

与对照组相比，接受Rapamune治疗的患者首次活检证实的急性排斥反应发生率的降低包括所有级别的排斥反应的减少。

在研究1中，在中心内按种族进行前瞻性分层，与氮唑嘌呤相比，在黑人患者中，2 mg/天的Rapamune口服液的疗效失败率相似，5 mg/天的Rapamune口服液的疗效失败率更低。在研究2中，未按种族进行前瞻性分层，与安慰剂相比，两种Rapamune口服溶液剂量在黑人患者中的疗效失败相似。在黑人患者中使用更高剂量的Rapamune口服液的决定必须与使用5毫克剂量的Rapamune口服液观察到的剂量依赖性不良事件的风险增加进行权衡[见]不良反应]。

表11:6个月时不同种族的疗效失败率^a、b

参数	Rapamune口服液 2毫克/天	Rapamune口服液 5毫克/天	硫唑嘌呤 2 - 3毫克/公斤/天	安慰剂
研究1
黑色(n = 166)	34.9 (n = 63)	18.0 (n = 61)	33.3 (n = 42)
非黑 (n = 553)	14.0 (n = 221)	16.4 (n = 213)	31.9 (n = 119)
研究2
黑色(n = 66)	30.8 (n = 26)	33.7 (n = 27)		38.5 (n = 13)
非黑 (n = 510)	29.9 (n = 201)	24.5 (n = 192)		48.7 (n = 117)
答:患者接受环孢素和皮质类固醇治疗。 b:包括过早停止治疗的患者。

研究1的平均肾小球滤过率(GFR)在12个月和24个月时，研究2的平均肾小球滤过率(GFR)在12个月和36个月时使用Nankivell方程计算。与使用环孢素和硫唑嘌呤或安慰剂对照的患者相比，使用环孢素和Rapamune口服液治疗的患者的平均GFR较低。

表12:移植后通过NANKIVELL方程计算的肾小球滤过率(平均值±SEM, cc/min)^a、b

参数	Rapamune口服液 2毫克/天	Rapamune口服液 5毫克/天	硫唑嘌呤 2 - 3毫克/公斤/天	安慰剂
研究1
月12日	57.4±1.3 (n = 269)	54.6±1.3 (n = 248)	64.1±1.6 (n = 149)
月24日	58.4±1.5 (n = 221)	52.6±1.5 (n = 222)	62.4±1.9 (n = 132)
研究2
月12日	52.4±1.5 (n = 211)	51.5±1.5 (n = 199)		58.0±2.1 (n = 117)
36个月	48.1±1.8 (n = 183)	46.1±2.0 (n = 177)		53.4±2.7 (n = 102)
答:包括过早停止治疗的患者。 b:有移植物丢失的患者被纳入分析，GFR设为0.0。

在研究1和研究2的每个治疗组中，与没有经历过一次活检证实的急性排斥反应的患者相比，至少经历过一次活检证实的急性排斥反应的患者移植后一年的平均GFR较低。

应监测肾功能，血清肌酐水平升高或升高的患者应考虑适当调整免疫抑制方案[见]警告和注意事项]。

Rapamune平板电脑

在一项随机、多中心、对照试验中，Rapamune口服液和Rapamune片预防肾移植后器官排斥反应的安全性和有效性被证明在临床上是相同的临床药理学]。

肾移植患者停用环孢素的研究

在环孢素之后评估Rapamune作为维持方案的安全性和有效性

肾移植后3 - 4个月停药。研究3是一项随机、多中心、对照试验，在澳大利亚、加拿大和欧洲的57个中心进行。525(525)例患者入组。本研究中所有患者均使用片剂配方。本研究比较了连续给予Rapamune、环孢素和皮质类固醇的患者与移植后前3个月(随机化前)接受相同标准化治疗并停用环孢素的患者。在停用环孢素期间，调整Rapamune剂量以达到目标西罗莫司全血谷浓度范围(12个月前为16至24 ng/mL，之后为12至20 ng/mL，以色谱测定值表示)。在3个月时，430名患者同样随机分为两组，一组继续Rapamune与环孢素治疗，另一组在环孢素停药后接受Rapamune作为维持方案。

纳入随机分组的条件包括:随机分组前4周内无班夫3级急性排斥反应或血管排斥反应，血清肌酐≤4.5 mg/dL，且肾功能足以支持环孢素停药(研究者认为)。主要疗效终点是移植后12个月的移植物存活。次要疗效终点是活检证实的急性排斥反应的发生率、患者生存率、疗效失败的发生率(定义为活检证实的急性排斥反应、移植物丢失或死亡的首次发生)和治疗失败(定义为停药、急性排斥反应、移植物丢失或死亡的首次发生)。

下表总结了该试验的移植物和患者在12、24和36个月的生存期。在12、24和36个月时，两组的移植物和患者生存率相似。

表13:移植物和患者生存率(%):研究3^一个

参数	雷帕霉素联合环孢素治疗 (n = 215)	环孢素停用后的Rapamune (n = 215)
移植物存活率
月12日b	95.3c	97.2
月24日	91.6	94.0
36个月d	87.0	91.6
患者生存
月12日	97.2	98.1
月24日	94.4	95.8
36个月d	91.6	94.0
答:包括过早停止治疗的患者。 b:主要疗效终点。 c:生存，包括失去随访作为一个事件。 d:最初计划的研究持续时间。

下表总结了12个月和36个月首次活检证实的急性排斥反应的结果。随机分组后和12个月内，两组首次活检证实的排异率有显著差异。大多数随机化后急性排斥反应发生在随机化后的前3个月。

表14:36个月时治疗组首次活检证实的急性排斥反应发生率(%):研究3^a、b

期	雷帕霉素联合环孢素治疗 (n = 215)	环孢素停用后的Rapamune (n = 215)
Pre-randomizationc	9.3	10.2
随机化后12个月c	4.2	9.8
随机化后12至36个月	1.4	0.5
随机分组后36个月	5.6	10.2
总计36个月	14.9	20.5
答:包括过早停止治疗的患者。 b:所有患者均接受皮质类固醇治疗。 c:随机化时间为3个月±2周。

与继续使用环孢素的患者相比，接受≥4个HLA错配肾移植的患者在随机分组到环孢素停药组后，急性排斥反应的发生率明显更高(15.3%对3.0%)。随机分组后，接受HLA不匹配≤3个的同种异体肾移植的患者在治疗组之间表现出相似的急性排斥反应率(6.8% vs 7.7%)。

下表总结了研究3(环孢素戒断研究)中计算的平均GFR。

表15:移植后12、24和36个月用NANKIVELL方程计算肾小球滤过率(mL/min):研究3^{a, b, c}

参数	雷帕霉素联合环孢素治疗	环孢素停用后的Rapamune
月12日
平均值±SEM	53.2±1.5 (n = 208)	59.3±1.5 (n = 203)
月24日
平均值±SEM	48.4±1.7 (n = 203)	58.4±1.6 (n = 201)
36个月
平均值±SEM	47.0±1.8 (n = 196)	58.5±1.9 (n = 199)
答:包括过早停止治疗的患者。 b:有移植物丢失的患者被纳入分析，其GFR设为0.0。 c:所有患者均接受皮质类固醇治疗。

根据Nankivell方程计算，在环孢素停药后接受Rapamune作为维持方案的患者在12、24和36个月的平均GFR明显高于Rapamune与环孢素治疗组的患者。随机分组前有急性排斥反应的患者在停药后GFR明显高于Rapamune联合环孢素组。随机化后发生急性排斥反应的患者，两组间GFR无显著差异。

虽然最初的方案设计为36个月，但随后的修改延长了这项研究。环孢素戒断组在48个月和60个月的结果与36个月的结果一致。在Rapamune联合环孢素停药组中，52%(112/215)的患者持续治疗至第60个月，并显示出持续的GFR。

高免疫风险肾移植患者

Rapamune在一项为期一年的高风险患者(研究4)的临床试验中进行了研究，这些患者被定义为Black移植受者和/或因免疫原因失去先前同种异体移植的重复肾移植受者和/或具有高面板反应性抗体(PRA;峰值PRA水平>80%)。患者接受浓度控制的西罗莫司和环孢素(改良)，并按当地惯例使用皮质类固醇。在12个月的研究期间，通过西罗莫司浓度(色谱法)调整Rapamune剂量以达到目标全血浓度为10-15 ng/mL。调整环孢素剂量以达到目标全血谷浓度200-300 ng/mL至第2周，150-200 ng/mL从第2周至第26周，100-150 ng/mL从第26周至第52周[见]临床药理学]查阅所观察到的谷浓度范围。每个移植中心都允许抗体诱导，并在88.4%的患者中使用。这项研究是在美国35个中心进行的。共有224例患者接受了移植和至少一剂西罗莫司和环孢素，其中77.2%为黑色患者，24.1%为重复肾移植患者，13.5%为高PRA患者。在12个月时用以下终点评估疗效:疗效失败(定义为首次发生活检证实的急性排斥反应、移植物丢失或死亡)、首次发生移植物丢失或死亡，以及使用Nankivell公式计算的GFR测量肾功能。下表总结了这些端点的结果。

表16:移植后12个月的疗效失败、移植物损失或死亡和通过NANKIVELL方程计算的肾小球功能率(mL/min):研究4

参数	Rapamune加环孢素，皮质类固醇 (n = 224)
无效(%)	23.2
移植物损失或死亡(%)	9.8
肾功能(平均值±SEM)a、b	52.6±1.6 (n = 222)
答:用nankiwell方程计算肾小球滤过率。 b:有移植物丢失的患者被纳入该分析，GFR设为0。

患者12个月生存率为94.6%。活检证实的急性排斥反应发生率为17.4%，大多数急性排斥反应发作的严重程度较轻。

维护性肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂向雷帕霉素的转化

研究5评估了移植后6个月至10年维维性肾移植患者从钙调磷酸酶抑制剂(CNI)到Rapamune的转化(研究5)。该研究是一项随机、多中心、对照试验，在全球111个中心进行，包括美国和欧洲，旨在表明从CNI到Rapamune的转化可以改善肾功能。830例患者入组，并根据基线计算的肾小球滤过率(GFR, 20-40 mL/min vs大于40 mL/min)进行分层。在这项试验中，在Rapamune转换组中，没有发现与肾功能改善和蛋白尿发生率较高相关的转换益处。此外，由于肺炎、急性排斥反应、移植物丢失和死亡等严重不良事件发生率较高，基线计算GFR小于40 mL/min的患者停止入组[见]不良反应]。

本研究比较了肾移植患者(移植后6-120个月)从钙调磷酸酶抑制剂转为Rapamune的患者和继续接受钙调磷酸酶抑制剂的患者。同时使用的免疫抑制药物包括霉酚酸酯(MMF)、硫唑嘌呤(AZA)和皮质类固醇。Rapamune单次加载剂量为12- 20mg，之后调整剂量，使西罗莫司全血谷浓度达到8- 20ng /mL(色谱法)。疗效终点为随机化后12个月的GFR。其他终点包括活检证实的急性排斥反应、移植物丢失和死亡。基线计算GFR大于40 mL/min (Rapamune转换，n = 497;CNI延续，n = 246)总结如下。与基线相比，nankiwell GFR没有临床或统计学上的显著改善。

表17:基线GFR >40 mL/min稳定肾移植患者的肾功能:RAPAMUNE转换研究(研究5)

参数	Rapamune转换 N = 496	CNI经过延续 N = 245	差异(95% CI)
1年时GFR mL/min (Nankivell)	59.0	57.7	1.3 (-1.1, 3.7)
2年时GFR mL/min (Nankivell)	53.7	52.1	1.6 (-1.4, 4.6)

1年和2年的急性排斥反应、移植物损失和死亡率相似。治疗中出现的不良事件在Rapamune转换后的前6个月内发生的频率更高。西罗莫司转换组的肺炎发生率明显更高。

虽然两组在基线时尿蛋白与肌酐比值的平均值和中位数相似，但在1年和2年的Rapamune转换组中，尿蛋白排泄的平均值和中位数水平明显更高，如下表所示警告和注意事项]。此外，与继续接受钙调磷酸酶抑制剂的患者相比，在西罗莫司转换后1年和2年，尿蛋白与肌酐比值>1的患者比例更高。这一差异在尿蛋白与肌酐比值≤1的患者和基线时尿蛋白与肌酐比值>1的患者中均可见。西罗莫司转换组中出现肾病范围蛋白尿的患者较多，尿蛋白与肌酐比值>3.5(46/482[9.5%]对9/239[3.8%])，即使排除基线肾病范围蛋白尿的患者。基线尿蛋白与肌酐比值>1 (13/29 vs 1/14)时，西罗莫司转换组肾病范围蛋白尿的发生率明显高于钙调磷酸酶抑制剂延续组(排除基线肾病范围蛋白尿患者)。

表18:治疗组在基线、1年和2年时尿蛋白与肌酐比值(mg/mg)的平均值和中位数，基线计算GFR >40 mL/min

研究期间	西罗莫司转换			CNI经过延续
	N	平均值±标准差	中位数	N	平均值±标准差	中位数	假定值
基线	410	0.35±0.76	0.13	207	0.28±0.61	0.11	0.381
1年	423	0.88±1.61	0.31	203	0.37±0.88	0.14	< 0.001
2年	373	0.86±1.48	0.32	190	0.47±0.98	0.13	< 0.001

在考虑稳定肾移植患者从钙调磷酸酶抑制剂转换为Rapamune时，应考虑上述信息，因为缺乏证据表明转换后肾功能改善，尿蛋白排泄量增加，并且转换为Rapamune后治疗性肾病范围蛋白尿发生率增加。在转化前存在尿蛋白排泄异常的患者中尤其如此。

在一项开放标签、随机、比较、多中心的研究中，肾移植患者在移植后3至5个月从他克莫司转为西罗莫司(西罗莫司组)或继续使用他克莫司，移植后2年肾功能无显著差异。总体而言，西罗莫司组有44/131(33.6%)患者停止治疗，而他克莫司组有12/123(9.8%)患者停止治疗。

与他克莫司组相比，西罗莫司组有更多的患者报告了130/131(99.2%)比112/123(91.1%)的不良事件，更多的患者报告了由于28/131(21.4%)比4/123(3.3%)的不良事件而停止治疗。

移植后2年内，西罗莫司组11/131(8.4%)活检证实的急性排斥反应发生率高于他克莫司组2/123(1.6%)。随机化后新发糖尿病的发生率，定义为随机化后连续或至少25天不间断(无间隙)使用任何糖尿病治疗，空腹血糖≥126 mg/dL或非空腹血糖≥200 mg/dL，西罗莫司15/82组(18.3%)高于他克莫司4/72组(5.6%)。西罗莫司组蛋白尿发生率为19/131(14.5%)，他克莫司组为2/123(1.6%)。

肝移植患者从基于cni方案到基于西罗莫司方案的转换

在移植后6-144个月的稳定肝移植患者中，评估了从基于cni的方案到基于rapamune的方案的转换。该临床研究是一项2:1随机、多中心、对照试验，在包括美国和欧洲在内的全球82个中心进行，旨在表明从CNI转换为Rapamune可改善肾功能，而不会对疗效或安全性产生不利影响。共有607名患者入组。

根据Cockcroft-Gault的估计，在12个月的基线调整GFR (Rapamune转换组为62 mL/min, CNI继续组为63 mL/min)，该研究未能证明转换到Rapamune为基础的方案与继续使用CNI为基础的方案相比具有优势。该研究也未能证明Rapamune转换组与CNI继续组相比，在由移植物丢失和死亡(包括缺少生存数据的患者)组成的复合终点方面的非劣效性(6.6%对5.6%)。Rapamune转换组的死亡人数(15/393,3.8%)高于CNI延续组(3/214,1.4%)，但差异无统计学意义。与CNI继续组相比，Rapamune转换组过早终止研究(主要是由于不良事件或缺乏疗效)、总体不良事件(特别是感染)和活检证实的12个月急性肝移植排斥反应的发生率均显著高于CNI继续组。

儿童肾移植患者

Rapamune在一项为期36个月、开放标签、随机对照的临床试验中被评估，该试验在14个北美中心进行，对象是被认为具有发生慢性同种异体移植肾病的高免疫风险的儿童(3至< 18岁)肾移植患者，定义为有一次或多次急性同种异体移植排斥发作史和/或肾活检显示存在慢性同种异体移植肾病。78名受试者按2:1的比例随机分配至Rapamune(西罗莫司靶浓度为5 - 15ng /mL，色谱测定，n = 53)联合钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇或继续钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制治疗(n = 25)。该研究的主要终点是首次发生活检证实的急性排斥反应、移植物丢失或死亡所定义的疗效失败，该试验旨在显示Rapamune添加到基于钙调神经蛋白抑制剂的免疫抑制方案中，与基于钙调神经蛋白抑制剂的方案相比具有优势。Rapamune组36个月的累计疗效失败率为45.3%，而对照组为44.0%，没有表现出优势。每组有一人死亡。Rapamune与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合使用与肾功能恶化、血脂异常(包括但不限于血清甘油三酯和胆固醇升高)和尿路感染的风险增加相关[见]警告和注意事项]。本研究不支持在儿童肾移植患者的这一亚群中，在钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制治疗中加入Rapamune。

Lymphangioleiomyomatosis病人

Rapamune治疗淋巴管平滑肌瘤病(LAM)的安全性和有效性通过一项随机、双盲、多中心对照试验进行评估。本研究比较了Rapamune(剂量调整以维持血谷浓度在5-15 ng/mL之间)和安慰剂12个月的治疗期，随后是12个月的观察期。89例患者入组;43名患者随机接受安慰剂，46名患者接受Rapamune。主要终点是各组间每月的变化率(斜率)的差异用力呼气量1秒内(残)。在治疗期间，安慰剂组的FEV1斜率为-12±2 mL /月，Rapamune组为1±2 mL /月(治疗差异= 13 mL (95% CI: 7,18))。在12个月的治疗期间，FEV1平均变化的绝对组间差异为153 mL，约为入组时平均FEV1的11%。用力肺活量(FVC)也有类似的改善。Rapamune停药后，Rapamune组肺功能恢复下降，与安慰剂组相似(见图1)。

图1:lam患者在治疗和观察阶段1秒用力呼气量(fev1)的变化

过去12个月的变化率血管内皮生长因子- d (VEGF-D)，一种在LAM患者中显示升高的淋巴生成生长因子，在rapamune治疗组(-88.0±16.6 pg/mL/月)与安慰剂组(-2.42±17.2 pg/mL/月)显着差异，治疗差异为-86 pg/mL/月(95% CI: -133， -39)。在12个月的治疗期间，VEGF-D平均变化的绝对组间差异为-1017.2，或约为入组时平均VEGF-D的50%。

患者信息

RAPAMUNE^®
(RAAP-a-mune)
(西罗莫司)平板电脑

RAPAMUNE^®
(RAAP-a-mune)
西罗莫司口服液

关于RAPAMUNE我应该知道的最重要的信息是什么?

Rapamune会引起严重的副作用，包括:

1. 感染风险增加。严重的感染可能发生，包括由病毒细菌和真菌(酵母)。你的医生可能会给你开一些药物来帮助预防这些感染。如果在服用Rapamune时出现发烧或发冷等感染症状，请立即致电医生。
2. 患某些癌症的风险增加。服用Rapamune的人患淋巴瘤和其他癌症的风险更高，尤其是皮肤癌。和你的医生谈谈你患癌症的风险。

RAPAMUNE尚未被证明对肝或肺移植患者是安全有效的。在肝或肺移植后服用RAPAMUNE的患者可能会出现严重的并发症和死亡。如果没有咨询医生就进行了肝或肺移植，不要服用RAPAMUNE。

请参阅“RAPAMUNE可能的副作用是什么?”，了解RAPAMUNE的其他副作用。

什么是RAPAMUNE?

RAPAMUNE是一种处方药，用于预防13岁及以上接受肾移植的人的排斥反应(抗排斥药物)。排斥反应是当你身体的免疫系统将新器官识别为“外来”威胁并攻击它时。

RAPAMUNE与其他药物如环孢素(Gengraf, Neoral, Sandimmune)和皮质类固醇一起使用。

你的医生会决定:

• 如果RAPAMUNE适合你，还有
• 移植后如何最好地与环孢素和皮质类固醇一起使用。

目前尚不清楚RAPAMUNE对13岁以下儿童是否安全有效。

RAPAMUNE是一种用于治疗淋巴管平滑肌瘤病(LAM)的处方药。LAM是一种罕见的进行性肺部疾病，主要影响育龄妇女。

谁不应该服用RAPAMUNE?

如果您对西罗莫司或RAPAMUNE中的任何其他成分过敏，请勿服用RAPAMUNE。有关RAPAMUNE的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在服用RAPAMUNE之前我应该告诉我的医生什么?

• 有肝脏问题
• 你有皮肤癌还是有家族遗传
• 高胆固醇或甘油三酯(血液中的脂肪)
• 怀孕或可能怀孕的女性。RAPAMUNE会伤害你未出生的宝宝。在RAPAMUNE治疗期间和结束RAPAMUNE治疗后12周内不应怀孕。为了避免怀孕，可能怀孕的女性应该在治疗期间和最后一次服用RAPAMUNE后的12周内采取有效的避孕措施。在这段时间和你的医生谈谈哪种避孕方法适合你。如果您在RAPAMUNE治疗期间怀孕或认为怀孕，或在最后一次服用RAPAMUNE后12周内，请立即告知您的医生。
• 目前尚不清楚RAPAMUNE是否会进入母乳;然而，母乳喂养的婴儿有严重副作用的风险。如果你服用RAPAMUNE，你和你的医生应该决定最好的喂养方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。使用RAPAMUNE与某些药物可能会相互影响，造成严重的副作用。

RAPAMUNE可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物可能会影响RAPAMUNE的作用方式。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 一种降低胆固醇或甘油三酯的药
• 环孢素(包括Gengraf, Neoral, Sandimmune)或他克莫司(Prograf)或其他抑制免疫系统的药物
• 一个抗生素
• 抗真菌药
• 治疗的药高血压或者心脏问题
• 一个反癫痫发作医学
• 用于治疗胃酸、溃疡或其他胃肠道问题的药物
• 甲磺酸溴隐亭(Parlodel, Cycloset)
• 达那唑
• letermovir (Prevymis)
• 治疗艾滋病毒的药物或肝炎C
• 圣约翰草
• 大麻二酚(Epidiolex)

我该如何服用RAPAMUNE?

• 请阅读随您的RAPAMUNE附带的使用说明，以了解正确服用RAPAMUNE口服液的方法。
• 按照医生的建议服用RAPAMUNE。
• 你的医生会告诉你服用多少，什么时候服用。不要改变你的剂量，除非你的医生告诉你。
• 如果你还服用环孢素(Gengraf, Neoral, Sandimmune)，你应该间隔约4小时服用RAPAMUNE和环孢素。
• 不要停止服用RAPAMUNE或其他抗排斥药物，除非你的医生告诉你。
• 你的医生会检查你血液中的RAPAMUNE水平。您的医生可能会根据您的血液检查结果改变您的RAPAMUNE剂量。
• RAPAMUNE每天口服1次。
• 不要压碎、咀嚼或分裂RAPAMUNE片剂。告诉你的医生，如果你不能吞下RAPAMUNE片。你的医生可以给你开RAPAMUNE作为解决方案。
• 每次服用RAPAMUNE的方法相同，无论是否有食物。食物会影响进入血液的药物量。以相同的方式服用每剂量的RAPAMUNE有助于保持血液中的RAPAMUNE水平更稳定。不要将RAPAMUNE与葡萄柚汁一起服用。
• RAPAMUNE口服液冷藏后会产生轻微的雾霾。如果发生这种情况，将RAPAMUNE口服液带到室温下，然后轻轻摇晃瓶子，直到烟雾消失。
• 如果你的皮肤上有RAPAMUNE口服液，用肥皂和水清洗。
• 如果您的眼睛里有RAPAMUNE口服液，请用水冲洗眼睛。
• 如果你服用的药物比医生告诉你的要多，请联系医生或去最近的医院急诊科马上。

服用RAPAMUNE时应该避免什么?

• 服用RAPAMUNE时避免接种活疫苗。当你服用RAPAMUNE时，有些疫苗可能不起作用。
• 限制你在阳光和紫外线下的时间。用衣服遮盖皮肤，并使用具有高保护系数的广谱防晒霜，因为RAPAMUNE会增加患皮肤癌的风险。

RAPAMUNE可能有哪些副作用?

RAPAMUNE可能会导致严重的副作用，包括：

• 看到“关于RAPAMUNE我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 严重过敏反应。如果出现以下过敏反应症状，请立即告知医生或寻求医疗帮助:
  • 肿胀:面部、眼睛或嘴巴肿胀
  • 胸痛或胸闷
  • 呼吸困难或喘息
  • 感到头晕或晕眩
  • 喉咙闷
  • 皮疹或皮肤脱皮
• 肿胀(水肿)。液体可能会聚集在你的手、脚和身体的各种组织中，包括心脏或心脏周围的囊肺。如果你呼吸困难，打电话给你的医生。
• 伤口愈合不良。RAPAMUNE可能会导致你的伤口愈合缓慢或不愈合。告诉你的医生，如果你有任何红肿或出血，你的伤口没有愈合，或伤口裂开。
• 血液中的胆固醇和甘油三酯(脂质或脂肪)水平升高。在使用RAPAMUNE治疗期间，你的医生应该做血液检查来检查你的血脂。如果你的血脂水平过高，你的医生可能会开出饮食、运动或药物治疗的处方。在使用RAPAMUNE治疗期间，即使您遵循规定的治疗计划，您的血液胆固醇和甘油三酯水平也可能保持在较高水平。
• 对肾功能的影响。当RAPAMUNE与环孢素(Gengraf, Neoral, Sandimmune)一起服用时，移植肾的功能可能会受到影响。当你服用RAPAMUNE和环孢素(Gengraf, Neoral, Sandimmune)时，你的医生应该定期做检查，检查你的肾功能。
• 尿液中蛋白质含量增加。你的医生可能会定期检测你的尿蛋白。
• 增加病毒感染的风险。
  • 当你的免疫系统较弱时，某些病毒可以在你体内存活并引起活动性感染。BK病毒会影响肾脏的功能，导致移植的肾脏衰竭。
  • 一种病毒可引起一种罕见的严重脑部感染，称为进行性多灶性白质脑病(PML)。PML通常会导致死亡或严重残疾。如果您发现任何新的或恶化的健康问题，请立即致电您的医生，例如:
  • • 混乱
    • 思维、行走、身体一侧力量的突然变化
    • 其他问题持续了好几天
• 肺部或呼吸问题。这有时会导致死亡。如果你有新的或加重的咳嗽、呼吸短促、呼吸困难或任何新的呼吸问题，告诉你的医生。您的医生可能需要停止使用RAPAMUNE或降低您的剂量。
• 血液凝固问题。当RAPAMUNE与环孢素或他克莫司一起服用时，你可能会出现凝血问题。如果你有任何不明原因的出血或瘀伤，告诉你的医生。
• 可能对未出生的宝宝造成伤害。RAPAMUNE会伤害你未出生的宝宝。在RAPAMUNE治疗期间和结束RAPAMUNE治疗后12周内不应怀孕。看到“在服用RAPAMUNE之前我应该告诉我的医生什么?”。

肾移植患者使用RAPAMUNE最常见的副作用包括:

• 高血压
• 尿路感染
• 疼痛(包括胃痛和关节痛)
• 红细胞计数低(贫血）
• 腹泻
• 恶心想吐
• 头疼
• 低血小板计数(帮助血液凝结的细胞)
• 发热
• 高血糖(糖尿病)

RAPAMUNE对LAM患者最常见的副作用包括:

• 口腔溃疡
• 胸部疼痛
• 腹泻
• 上呼吸道感染
• 胃疼
• 头疼
• 恶心想吐
• 头晕
• 喉咙痛
• 痛肌肉
• 痤疮

RAPAMUNE可能出现的其他副作用:

• RAPAMUNE可能会影响女性的生育能力，也可能会影响你怀孕的能力。如果你担心这个问题，请咨询你的医疗保健提供者。
• RAPAMUNE可能会影响男性的生育能力，也可能会影响你成为孩子父亲的能力。如果你担心这个问题，请咨询你的医疗保健提供者。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。T

这些并不是RAPAMUNE可能的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存RAPAMUNE?

RAPAMUNE平板电脑:

• 将RAPAMUNE片剂保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 吸塑卡和吸塑条:将片剂保存在原吸塑容器中，并使用外纸箱保护吸塑卡和吸塑条不受光线照射。
• 瓶子:保持RAPAMUNE片剂的瓶子紧闭。

RAPAMUNE口服液:

• 将RAPAMUNE口服液保存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。
• 避光。
• 如有必要，RAPAMUNE口服液可在室温(25°C)下保存15天。
• RAPAMUNE口服液开瓶后，应在1个月内使用。
• 立即使用任何稀释的RAPAMUNE口服液。

过期后请勿使用RAPAMUNE。截止日期为该月的最后一天。

过期或不再需要的药品安全丢弃。

将RAPAMUNE和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于RAPAMUNE安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将RAPAMUNE用于非处方的病症。不要给其他人服用RAPAMUNE，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于RAPAMUNE最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生询问有关RAPAMUNE的信息，该信息是为卫生专业人员编写的。

欲了解更多信息，请访问www.rapamune.com或致电1-800-934-5556。

RAPAMUNE的成分是什么?

有效成分:西罗莫司非活性成分:RAPAMUNE口服液:Phosal 50pg^®（磷脂酰胆碱，丙二醇，单甘油酯和双甘油酯，乙醇，大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)和聚山梨酯80。RAPAMUNE口服液含1.5%2.5%乙醇。

RAPAMUNE片剂:蔗糖、乳糖、聚乙二醇8000、硫酸钙、微晶纤维素、药用釉、滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、聚维酮、poloxamer 188、聚乙二醇20000、单油酸甘油、巴西棕榈蜡、dl- α生育酚等成分。0.5毫克和2毫克的剂量也含有氧化铁(三氧化铁)和氧化铁(三氧化铁)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。

使用说明

RAPAMUNE
/RAAP-a-mune /
(西罗莫司)
口服溶液

请务必阅读并理解以下说明，以正确的方式稀释和服用RAPAMUNE口服液。如果你不确定，询问你的药剂师或医生。重要的是:

• 始终保持瓶子的直立位置。
• 您可以在室温高达77°F(25°C)的注射器中保存RAPAMUNE口服液，或在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中保存长达24小时。参见“我应该如何存储RAPAMUNE?””一个tthe end of this Instructions for Use.
• RAPAMUNE口服液冷藏后会产生轻微的雾霾。如果发生这种情况，将RAPAMUNE口服液带到室温下，然后轻轻摇晃瓶子，直到烟雾消失。
• 只使用玻璃或塑料杯稀释RAPAMUNE口服液。
• 如果您是护理人员，请不要让RAPAMUNE口服液接触您的皮肤或眼睛。如果你把口服液弄到皮肤上，用肥皂和水好好清洗。如果你把口服液弄到眼睛里了，用清水冲洗。
• 如果溅出RAPAMUNE口服液，请用干纸巾擦干，然后用湿纸巾擦拭。把纸巾扔进垃圾桶，用肥皂和水好好洗手。

每个RAPAMUNE口服液盒包含:

1. 2盎司(60毫升)琥珀色西罗莫司玻璃瓶(浓度为1mg /mL)
2. 1个口腔注射器适配器，用于安装到瓶子的颈部
3. 有足够的一次性口服注射器(琥珀色)和瓶盖供日常给药
4. 1个手提箱

您还需要:

• 玻璃杯或塑料杯
• 6盎司的水或橙汁

1.打开溶液瓶。

• 通过挤压安全帽两侧的标签并逆时针旋转来拆卸安全帽(图1)。

图1:打开瓶子

2.的第一次您使用一瓶RAPAMUNE口服液:

图2:插入适配器

• 将口腔注射器适配器(带塞子的塑料管)紧紧插入瓶中，直至与瓶顶均匀(图2)。
• 一旦插入，不要从瓶中取出口腔注射器适配器。

3.每次使用RAPAMUNE口服液时，使用新的一次性琥珀色口服注射器。

图3:插入注射器

• 将一次性琥珀口腔注射器的柱塞完全按下(压下)。
• 然后，将口腔注射器紧紧插入适配器的开口(图3)。

4.提取处方量的RAPAMUNE口服液:

图4:撤回溶液

• 轻轻拉回注射器的柱塞，直到口服液的水平与注射器上的处方剂量标记一致。
• 始终保持瓶子的直立位置。
• 如果在注射器内的口服液中形成气泡，将注射器倒入瓶中并重复步骤4(图4)。
• 你可能需要重复第4步不止一次，以制定你的处方剂量。

5.如果你的医生让你随身携带药物:

图5:旋盖注射器

图6:将注射器放入手提箱

• 每个剂量的RAPAMUNE口服液应放置在口腔注射器中。在每个注射器上牢牢地盖上盖子。盖子应该卡紧到位(图5)。
• 将带盖的注射器放在封闭的手提箱中(图6)。如果您需要一个以上的手提箱，请咨询您的医生或药剂师。
• 有关存储说明，请参阅“我应该如何存储RAPAMUNE”。

6.服用一剂RAPAMUNE口服液:

图7:将注射器倒入玻璃杯中

• 选择一个干净平坦的工作台面。在工作面上放一张干净的纸巾。洗手并擦干你的手。
• 将注射器倒入装有至少2盎司(1/4杯，60毫升)水或橙汁的玻璃杯或塑料杯中，用力搅拌1分钟后立即饮用(图7)。
• 如果处方剂量需要超过1支注射器，请将每个注射器中的口服液倒入同一玻璃杯或塑料杯的水或橙汁中。
• 在容器中倒入至少4盎司(1/2杯，120毫升)的水或橙汁，再次用力搅拌，然后喝掉漂洗液。不要将RAPAMUNE口服液与苹果果汁、葡萄柚汁或其他液体。只应使用玻璃或塑料杯混合RAPAMUNE口服液。
• 注射器和瓶盖只应使用一次，然后扔掉。
• 扔掉纸巾，清洁工作表面。洗手。

7.一定要把药瓶存放在冰箱里。

我应该如何储存RAPAMUNE?

• 将RAPAMUNE口服液保存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。
• 避光。
• 将RAPAMUNE口服液储存在注射器中，室温最高可达77°F(25°C)，或在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中保存长达24小时。
• 如有必要，RAPAMUNE口服液可在室温(25°C)下保存15天。
• RAPAMUNE口服液打开后，应在1个月内使用。
• 立即使用任何稀释的RAPAMUNE口服液。

将RAPAMUNE和所有药物放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。