Rapaflo胶囊

描述

RAPAFLO是西洛多辛的品牌名称，是一种选择性拮抗剂的alpha -肾上腺素能受体。西洛多辛的化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢- h -吲哚-7-羧基酰胺，分子式为C₂₅H₃₂F_3.N_3.O₄分子量为495.53。西洛多辛的结构式为:

西洛多辛是一种白色至淡黄色白色粉末，在大约105至109°C时熔化。易溶于醋酸，易溶于醇，微溶于水。

每粒8毫克口服RAPAFLO胶囊含有8毫克西洛多辛，以及以下非活性成分:d -甘露醇、硬脂酸镁、预糊化淀粉和十二烷基硫酸钠。1号硬明胶胶囊含有明胶和二氧化钛。胶囊是用含有FD&C蓝色一号铝湖和黄色氧化铁的食用油墨印刷的。

每个RAPAFLO 4mg口服胶囊含有4mg西洛多辛，以及以下非活性成分:d -甘露醇、硬脂酸镁、预糊化淀粉和月桂基硫酸钠。3号硬明胶胶囊含有明胶和二氧化钛。胶囊是用含有黄色氧化铁的可食用墨水印刷的。

迹象

RAPAFLO®是一种选择性α -1肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生(BPH)的体征和症状[见]临床研究]。RAPAFLO不适合治疗高血压。

剂量和给药方法

计量信息

推荐剂量为每日一次口服8毫克，随餐服用。

吞咽药片和胶囊有困难的患者可以小心地打开RAPAFLO胶囊，将里面的粉末撒在一汤匙苹果酱上。苹果酱应该立即(在5分钟内)吞下，不要咀嚼，然后用一杯8盎司的冷水来确保完全吞咽粉末。使用的苹果酱不能太热，而且要足够软，不需要咀嚼就能咽下去。任何粉末/苹果酱混合物应立即使用(在5分钟内)，不要储存以备将来使用。不建议细分RAPAFLO胶囊的内容物[见]临床药理学]。

特殊人群的剂量调整

肾功能损害

严重肾功能损害(CCr < 30 mL/min)患者禁用RAPAFLO。中度肾功能损害患者(CCr 30- 50ml /min)，剂量应减少至4mg，每日一次，随餐服用。轻度肾功能损害患者(CCr 50-80 mL/min)无需调整剂量[见]禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用和临床药理学]。

肝功能损害:RAPAFLO尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh评分≥10)患者中进行研究，因此在这些患者中禁用。轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用和临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

8毫克胶囊是白色的、不透明的、坚硬的1号明胶胶囊，瓶盖上印有绿色的“WATSON 152”，瓶身上印有绿色的“8毫克”。

4毫克胶囊是白色的，不透明的，坚硬的3号明胶胶囊，在瓶盖上印有“WATSON 151”的金色，在瓶身上印有“4毫克”的金色。

储存和处理

白色，不透明，硬明胶8毫克胶囊。帽子上印有绿色的“WATSON 152”字样。身体上印有绿色的“8毫克”字样。8毫克胶囊提供单位使用的HDPE瓶:

0粒胶囊(国防委员会0023-6142-30)
90粒(国防委员会0023-6142-90)

30和90胶囊的瓶子提供儿童防封闭。

白色，不透明，硬明胶4毫克胶囊。帽子上印有“WATSON 151”字样。身体上刻有“4毫克”的黄金。4毫克胶囊以使用单位HDPE瓶提供:

30粒(国防委员会0023-6147-30)

每瓶30粒的胶囊都配有防儿童密封。

存储

保存在25°C(77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。(见USP控制室温避光防潮。

请放在儿童接触不到的地方。

经销商:Allergan USA, Inc。麦迪逊，新泽西07940，授权:Kissei制药有限公司。长野，日本，日本产品，保加利亚Teva Dupnista制造。修订日期:2020年12月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在美国的临床试验中，897名BPH患者每天暴露于8mg RAPAFLO。这包括接触6个月的486名患者和接触1年的168名患者。患者年龄在44岁至87岁之间，主要为白种人。在这些患者中，42.8%的患者年龄在65岁及以上，10.7%的患者年龄在75岁及以上。

在双盲、安慰剂对照、为期12周的临床试验中，466名患者服用RAPAFLO, 457名患者服用安慰剂。接受RAPAFLO治疗的患者中有55.2%报告了至少一种治疗后出现的不良反应(安慰剂组为36.8%)。大多数(72.1%)使用RAPAFLO治疗的患者不良反应(59.8%)被研究者认定为轻微。总共有6.4%的接受RAPAFLO治疗的患者(2.2%接受安慰剂治疗的患者)由于不良反应(治疗出现)而停止治疗，最常见的不良反应是逆行射精(2.8%)。停止治疗后，逆行射精是可逆的。

至少有2%的患者出现不良反应

下表中列出的治疗中出现的不良反应发生率来自于两项为期12周、多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究，该研究在BPH患者中每天使用RAPAFLO 8 mg。不良反应发生在至少2%的RAPAFLO患者中，并且比安慰剂更频繁，见表1。

表1:在为期12周的安慰剂对照临床试验中，不良反应发生率≥2%

不良反应	RAPAFLO N = 466 N (%)	安慰剂 N = 457 N (%)
逆行性射精	131 (28.1)	4 (0.9)
头晕	15 (3.2)	5 (1.1)
腹泻	12 (2.6)	6 (1.3)
直立性低血压	12 (2.6)	7 (1.5)
头疼	11 (2.4)	4 (0.9)
鼻咽炎	11 (2.4)	10 (2.2)
鼻塞	10 (2.1)	1 (0.2)

在两项为期12周的安慰剂对照临床试验中，接受RAPAFLO治疗的患者中有1%至2%报告了以下不良事件，并且比安慰剂组发生的频率更高:失眠、PSA升高、鼻窦炎、腹痛、虚弱和鼻漏。RAPAFLO治疗组共发生1例晕厥和1例阴茎勃起。

在一项为期9个月的RAPAFLO开放标签安全性研究中，报告了一例术中虹膜松弛综合征(IFIS)。

上市后经验

下列不良反应已在批准后使用西洛多辛期间确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤及皮下组织疾病:中毒性皮肤疹、紫癜、皮疹、瘙痒、荨麻疹

肝胆的障碍:黄疸、肝功能受损与转氨酶升高有关

免疫系统紊乱:过敏型反应，不限于皮肤反应，包括舌肿和咽部水肿，导致严重后果

药物的相互作用

中度和强CYP3A4抑制剂

在一项临床代谢抑制研究中，同时服用强CYP3A4抑制剂400 mg酮康唑时，西洛多辛最大血浆浓度增加3.8倍，西洛多辛暴露量增加3.2倍。使用强CYP3A4抑制剂如伊曲康唑或利托那韦可能导致西洛多辛的血浆浓度升高。同时使用强CYP3A4抑制剂和RAPAFLO是禁忌的禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

中度CYP3A4抑制剂对西洛多辛药代动力学的影响尚未得到评价。同时使用中度CYP3A4抑制剂(如地尔硫卓、红霉素、维拉帕米)可增加RAPAFLO的浓度。当RAPAFLO与中度CYP3A4抑制剂联合使用时，应谨慎操作并监测患者的不良事件。

强p -糖蛋白抑制剂

体外研究表明西洛多辛是P-gp底物。酮康唑，一种CYP3A4抑制剂，也抑制P-gp，导致西洛多辛暴露显著增加。抑制P-gp可能导致西洛多辛浓度升高。因此，不建议服用强效Pgp抑制剂(如环孢素)的患者使用RAPAFLO临床药理学]。

α-受体阻滞剂

西洛多辛和其他α -阻滞剂之间的药效学相互作用尚未确定。然而，相互作用可能是预期的，RAPAFLO不应与其他α受体阻滞剂联合使用[见]警告和注意事项]。

地高辛

在一项临床试验中，16名年龄在18至45岁的健康男性评估了RAPAFLO和地高辛0.25 mg/天共给药7天的效果。同时给药RAPAFLO和地高辛没有显著改变地高辛的稳态药代动力学。不需要调整剂量。

PDE5抑制剂

RAPAFLO与单剂量100 mg西地那非或20 mg他达拉非的联合使用在一项安慰剂对照临床研究中进行了评估，该研究包括24名年龄在45至78岁之间的健康男性受试者。同时给药后12小时内监测直立生命体征。在此期间，与单独使用RAPAFLO相比，使用RAPAFLO联合PDE5抑制剂组的直立试验阳性结果总数更多。在接受RAPAFLO和PDE5抑制剂治疗的受试者中，没有出现症状性直立或头晕的事件。

其他伴随药物治疗

降压药

西洛多辛与抗高血压药物之间的药效学相互作用尚未在临床研究中得到严格的研究。然而，在临床研究中，大约三分之一的患者同时使用抗高血压药物和RAPAFLO。这些患者的头晕和体位性低血压发生率高于普通西洛多辛组(分别为4.6%对3.8%和3.4%对3.2%)。与抗高血压药物合用时应谨慎使用，并监测患者可能出现的不良事件[见]警告和注意事项]。

代谢相互作用

体外实验数据表明西洛多辛不具有抑制或诱导细胞色素P450酶系统的潜力。

食物相互作用

中等脂肪、中等热量膳食对西洛多辛药代动力学的影响是可变的，在三个不同的研究中，西洛多辛最大血浆浓度(Cmax)降低了约18%至43%，暴露量(AUC)降低了4%至49%。RAPAFLO的安全性和有效性临床试验总是在有食物摄入的情况下进行的。应指导患者在用餐时服用西洛多辛，以减少不良事件的风险[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

直立性影响

开始RAPAFLO治疗时可能出现体位性低血压，有或无症状(如头晕)。与其他α受体阻滞剂一样，有可能导致晕厥。在开始治疗时，患者应小心驾驶、操作机械或执行危险任务不良反应，特定人群使用，临床药理学,患者咨询信息]。

肾功能损害

在一项临床药理学研究中，中度肾功能损害受试者西洛多辛的血药浓度(AUC和Cmax)大约是肾功能正常受试者的三倍，而西洛多辛的半衰期延长了一倍。对于中度肾功能损害的患者，RAPAFLO的剂量应减少至4mg。谨慎行事并监测这类患者的不良事件[见]特定人群使用和临床药理学]。

RAPAFLO是严重肾损害患者的禁忌症禁忌症]。

肝损伤

RAPAFLO尚未在严重肝功能损害患者中进行试验，因此不应给这类患者开处方[见]禁忌症，特定人群使用和临床药理学]。

药代动力学药物-药物相互作用

在一项药物相互作用研究中，单剂量8 mg RAPAFLO与400 mg酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂)共同给药，导致西洛多辛最大血浆浓度增加3.8倍，西洛多辛暴露量增加3.2倍(即AUC)。因此，禁忌同时使用酮康唑或其他强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦)药物的相互作用]。

药效学-药物相互作用

西洛多辛和其他α -阻滞剂之间的药效学相互作用尚未确定。然而，相互作用可能是预期的，RAPAFLO不应与其他α受体阻滞剂联合使用[见]药物的相互作用]。

西洛多辛与降压药之间的具体药效学相互作用研究尚未进行。然而，在3期临床研究中，与RAPAFLO同时服用降压药物的患者，晕厥、头晕或直立性的发生率没有显著增加。然而，在与抗高血压药物同时使用时要谨慎，并监测患者可能出现的不良事件[见]不良反应和药物的相互作用]。

当包括RAPAFLO在内的α -肾上腺素能阻滞剂与PDE5抑制剂共同使用时，也建议谨慎。-肾上腺素能阻滞剂和PDE5抑制剂都是血管舒张剂，可以降低血压。同时使用这两类药物可能会引起症状性低血压药物的相互作用]。

前列腺癌

前列腺癌和前列腺增生引起许多相同的症状。这两种疾病经常共存。因此，被认为患有前列腺增生的患者应该在开始使用RAPAFLO治疗之前进行检查，以排除前列腺癌的存在。

术中虹膜松弛综合征

术中虹膜松弛综合征在一些使用α -1受体阻滞剂或先前使用α -1受体阻滞剂的白内障手术患者中观察到。这种变异的小瞳孔综合征的特点是虹膜松弛，在术中冲洗电流的作用下翻动;术前使用标准药物扩张术中进行性缩小;以及虹膜向超声乳化术切口的潜在脱垂。计划白内障手术的患者应告知他们的眼科医生他们正在服用RAPAFLO[见]不良反应]。

实验室测试相互作用

临床评估期间未观察到实验室检测相互作用。RAPAFLO治疗长达52周，对前列腺特异性抗原(PSA)无显著影响。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

在一项为期2年的口服致癌性研究中，给药剂量高达150mg /kg/天的大鼠(约为西洛多辛AUC的MRHD暴露量的8倍)，在接受150mg /kg/天剂量的雄性大鼠中，甲状腺滤泡细胞肿瘤发病率增加。西洛多辛刺激雄性大鼠的促甲状腺激素(TSH)分泌，导致代谢增加和循环中甲状腺素(T4)水平降低。这些变化被认为在大鼠甲状腺中产生特定的形态和功能变化，包括肥大、增生和瘤变。西洛多辛在临床试验中没有改变TSH或T4水平，基于甲状腺检查也没有发现任何影响。在大鼠中这些甲状腺肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚。

在一项为期2年的口服致癌性研究中，雄性小鼠口服剂量为100mg /kg/天(基于西洛多辛的AUC，约为MRHD剂量的9倍)，雌性小鼠口服剂量为400mg /kg/天(基于AUC，约为MRHD剂量的72倍)，雄性小鼠未发现明显的肿瘤。以150 mg/kg/天的剂量(基于AUC约为MRHD暴露量的29倍)或更高剂量治疗2年的雌性小鼠，其乳腺腺硬膜瘤和腺癌的发生率有统计学意义上的显著增加。雌性小鼠乳腺肿瘤发生率的增加被认为是继发于西洛多辛诱导的高泌乳素血症。在临床试验中未观察到催乳素水平升高。催乳素介导的小鼠内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚。大鼠和小鼠不产生葡萄糖醛酸西洛多辛，后者在人血清中的含量约为循环西洛多辛的四倍，其药理活性与西洛多辛相似。

西洛多辛在体外Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、非计划DNA合成试验和小鼠体内微核试验中没有产生致突变或遗传毒性的证据。在高细胞毒性浓度下，两次体外中国仓鼠肺(CHL)染色体畸变试验均获得弱阳性反应。

用西洛多辛治疗雄性大鼠15天，高剂量20mg /kg/天(约为基于AUC的MRHD暴露量的2倍)导致生育力下降，这在两周恢复期后是可逆的。6mg /kg/天的剂量未见效果。这一发现的临床意义尚不清楚。

在一项雌性大鼠的生育研究中，高剂量20mg /kg/天(约为基于AUC的MRHD暴露量的1 ~ 4倍)导致发情周期改变，但对生育能力没有影响。6mg /kg/天对发情周期无影响。

在一项雄性大鼠生育研究中，在给药600 mg/kg/天(基于AUC约为MRHD暴露量的65倍)一个月后，精子活力和数量显著降低。对不育雄性进行组织病理学检查，发现200 mg/kg/天剂量下睾丸和附睾发生变化(根据AUC约为MRHD剂量的30倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

RAPAFLO不适用于女性。

泌乳

RAPAFLO不适用于女性。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

男性

对雄性生殖能力的可能影响可以根据暴露在MRHD(基于AUC)至少两倍的大鼠中的发现来观察。这些发现可能是可逆的，临床相关性尚不清楚临床前毒理学]。

儿童使用

RAPAFLO不适用于儿科患者。在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在双盲、安慰剂对照、为期12周的RAPAFLO临床研究中，259例(55.6%)患者年龄在65岁以下，207例(44.4%)患者年龄在65岁及以上，60例(12.9%)患者年龄在75岁及以上。在年龄< 65岁的RAPAFLO患者中，有2.3%(安慰剂组为1.2%)，年龄≥65岁的患者中有2.9%(安慰剂组为1.9%)，年龄≥75岁的患者中有5.0%(安慰剂组为0%)报告了直立性低血压。除此之外，老年患者和年轻患者在安全性和有效性方面没有显著差异临床药理学]。

肾功能损害

通过对6名中度肾功能损害男性患者和7名肾功能正常男性受试者的单剂量研究，评估了肾功能损害对西洛多辛药代动力学的影响。中度肾功能损害受试者西洛多辛的血浆浓度约为肾功能正常受试者的3倍。

对于中度肾功能损害的患者，RAPAFLO应减少至每天4mg。谨慎行事并监测患者的不良事件。

RAPAFLO尚未在严重肾功能损害患者中进行研究。RAPAFLO是严重肾损害患者的禁忌症禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

肝损伤

在一项比较9名中度肝功能损害男性患者(Child-Pugh评分为7 - 9)和9名健康男性受试者的研究中，西洛多辛在肝功能损害患者中的单剂量药代动力学没有显著改变。轻度或中度肝功能损害患者不需要调整剂量。

RAPAFLO尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。RAPAFLO是严重肝功能损害患者的禁忌症禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

过量

RAPAFLO在健康男性受试者中以高达48毫克/天的剂量进行评估。剂量限制性不良事件为体位性低血压。

如果过量使用RAPAFLO导致低血压，心血管系统的支持是最重要的。维持病人仰卧位可使血压恢复正常，心率恢复正常。如果这一措施不够，则应考虑静脉输液。如有必要，可使用血管加压药，并应监测肾功能，并根据需要提供支持。由于西洛多辛是高度(97%)蛋白结合的，因此透析不太可能有显著的益处。

禁忌症

• 严重肾功能损害(CCr < 30ml /min)
• 严重肝功能损害(Child-Pugh评分≥10)
• 同时给予强效细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦)[见]药物的相互作用］
• 对西洛多辛或RAPAFLO任何成分有过敏史的患者[见]不良反应和描述］

临床药理学

作用机制

西洛多辛是突触后α -1肾上腺素受体的选择性拮抗剂，该受体位于人类前列腺、膀胱基底、膀胱颈、前列腺包膜和前列腺尿道。阻断这些α -1肾上腺素受体可使这些组织中的平滑肌放松，从而改善尿流量，减轻前列腺增生症状。

我们进行了西洛多辛与α -1肾上腺素受体(α - 1a、α - 1b和α - 1d)三种亚型结合亲和力的体外研究。研究结果表明西洛多辛与α - 1a亚型具有高亲和力。

药效学

直立性影响

在两项为期12周的双盲安慰剂对照临床研究中，首次给药后2至6小时进行体位性低血压测试。患者仰卧休息5分钟后，要求患者站立。分别于站立后1分钟和3分钟测量血压和心率。阳性结果定义为收缩压下降> 30 mmHg，或舒张压下降> 20 mmHg，或心率增加> 20 bpm[见]警告和注意事项]。

表2:12周安慰剂对照临床试验中直立试验结果总结

测量时间	测试结果	RAPAFLO N = 466 N (%)	安慰剂 N = 457 N (%)
站立后1分钟	负	459 (98.7)	454 (99.6)
	积极的	6 (1.3)	2 (0.4)
站立后3分钟	负	456 (98.1)	454 (99.6)
	积极的	9 (1.9)	2 (0.4)

心脏电生理学

RAPAFLO对QT间期的影响是在一项双盲、随机、有效(莫西沙星)和安慰剂对照的平行组研究中评估的，研究对象为189名年龄在18至45岁的健康男性。受试者接受RAPAFLO 8mg、RAPAFLO 24mg或安慰剂治疗，每天1次，连续5天，或仅在第5天单剂量服用莫西沙星400mg。选择24mg剂量的RAPAFLO是为了达到西洛多辛在“最坏”情况下暴露的血液水平(即，在合并肾脏疾病或使用强CYP3A4抑制剂的情况下)[见]禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。在第5天给药后的24小时内(西洛多辛稳定状态下)测量QT间期。

在稳态测量期间，RAPAFLO与任何时间的个体校正QT间期(QTcI)增加无关，而主动对照莫西沙星与QTcI最大增加9.59毫秒相关。

在美国以外的西洛多辛上市后的经验中，没有出现Torsade de Pointes的迹象。

药物动力学

西洛多辛的药代动力学已在成年男性受试者中进行了评估，剂量范围为每天0.1毫克至24毫克。西洛多辛的药代动力学在整个剂量范围内呈线性。

吸收

在19名健康、目标年龄(≥45岁)男性受试者中完成了一项多剂量、开放标签、7天的药代动力学研究，确定了西洛多辛8mg每日一次的药代动力学特征。表3给出了本研究的稳态药代动力学。

表3:健康男性服用西洛多辛8mg后的平均(±SD)稳态药代动力学参数

Cmax (ng / mL)	达峰时间(小时)	t½(小时)		AUCss•人力资源(ng / mL)
61.6±27.54	2.6±0.90	13.3±8.07		373.4±164.94
Cmax =最大浓度，tmax =达到Cmax的时间，t 1 / 2 =消除半衰期，AUCss =浓度-时间曲线下的稳态面积

图1:健康目标年龄受试者服用西洛多辛8mg后的平均(±SD)稳态血浆浓度-时间曲线

绝对生物利用度约为32%。

食物的影响

没有评估食物(即与高脂肪、高热量膳食共同给药)对西洛多辛PK的最大影响。在三个不同的研究中，中等脂肪、中等热量膳食的影响是可变的，西洛多辛Cmax降低了约18%至43%，AUC降低了4%至49%。

在一项单中心、开放标签、单剂量、随机、两期交叉研究中，20名年龄在21至43岁的健康男性受试者在饲喂条件下，进行了一项研究，以评估洒在苹果酱上的8毫克西洛多辛胶囊(尺寸#1)与作为完整胶囊给药的产品的相对生物利用度。基于AUC0-24和Cmax，通过将RAPAFLO胶囊的内容物洒在一汤匙苹果酱上施用西洛多辛，发现与整个胶囊施用具有生物等效性。

分布

西洛多辛的表观分布体积为49.5 L，约97%与蛋白质结合。

消除

新陈代谢

西洛多辛通过葡萄糖醛酸化、醇醛脱氢酶和细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)途径进行广泛的代谢。西洛多辛的主要代谢物是葡萄糖醛酸缀合物(KMD-3213G)，它是通过UDPglucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7)直接偶联西洛多辛形成的。与UGT2B7抑制剂(如丙戊酸、丙戊酸、氟康唑)合用可能增加西洛多辛的暴露。KMD-3213G已被证明具有体外活性，其半衰期延长(约24小时)，达到的血浆暴露(AUC)约为西洛多辛的四倍。第二个主要代谢物(KMD-3293)通过酒精和醛脱氢酶形成，并达到与西洛多辛相似的血浆暴露。预计KMD-3293不会对RAPAFLO的整体药理活性有显著贡献。

排泄

口服¹⁴c标记西洛多辛，10天后尿液和粪便中的放射性回收率分别约为33.5%和54.9%。静脉给药后，西洛多辛的血浆清除率约为10l /小时。

特殊人群

比赛

目前还没有专门调查种族影响的临床研究。

老年

在一项比较12名老年男性(平均年龄69岁)和9名年轻男性(平均年龄24岁)的研究中，西洛多辛的暴露(AUC)和消除半衰期分别约为15%和20%，老年人比年轻受试者高。西洛多辛的Cmax未见差异[见]特定人群使用]。

儿科

RAPAFLO尚未在18岁以下患者中进行评估。

肾功能损害

在一项有6名中度肾功能损害受试者的研究中，与7名肾功能正常的受试者相比，西洛多辛(结合和未结合)总AUC、Cmax和消除半衰期分别高出3.2倍、3.1倍和2倍。中度肾功能损害受试者的未结合西洛多辛AUC和Cmax分别比正常对照高2.0倍和1.5倍。

在对照和非对照临床研究中，每日使用8mg RAPAFLO治疗的中度肾功能损害患者的直立性低血压和头晕发生率高于正常或轻度肾功能损害患者[见]禁忌症，警告和注意事项和特定人群使用]。

肝损伤

在一项比较9名中度肝功能损害男性患者(Child-Pugh评分为7 - 9)和9名健康男性受试者的研究中，西洛多辛在中度肝功能损害患者中的单剂量药代动力学配置没有显著改变。轻度或中度肝功能损害患者不需要调整剂量。西洛多辛在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究禁忌症，警告和注意事项和特定人群使用]。

药物的相互作用

细胞色素P450 (CYP) 3A4抑制剂

进行了两项临床药物相互作用研究，其中单剂量西洛多辛与强CYP3A4抑制剂酮康唑共同口服，剂量分别为400 mg和200 mg，每天一次，持续4天。8 mg西洛多辛与400 mg酮康唑合用可使西洛多辛Cmax增加3.8倍，AUC增加3.2倍。4 mg西洛多辛与200 mg酮康唑合用，西洛多辛Cmax和AUC分别增加3.7倍和2.9倍。西洛多辛与强CYP3A4抑制剂禁忌症。

中度CYP3A4抑制剂对西洛多辛药代动力学的影响尚未得到评价。

由于西洛多辛暴露增加的可能性，当西洛多辛与中度CYP3A4抑制剂，特别是那些也抑制糖蛋白的抑制剂(如维拉帕米、红霉素)合用时应谨慎。

p -糖蛋白抑制剂

体外研究表明西洛多辛是P-gp底物。与强P-gp抑制剂的药物相互作用研究尚未进行。然而，在与酮康唑(一种CYP3A4抑制剂，也抑制P-gp)的药物相互作用研究中，观察到西洛多辛暴露显著增加[见]临床药理学]。抑制P-gp可能导致西洛多辛浓度升高。不建议服用强P-gp抑制剂(如环孢素)的患者使用西洛多辛。

地高辛

西洛多辛对地高辛药代动力学的影响通过多剂量、单序列、交叉研究进行了评估，研究对象为16名年龄在18至45岁之间的健康男性。地高辛的负荷剂量为0.5 mg，每日2次，连续1天。在给药后，地高辛(0.25 mg，每日一次)单独给药7天，然后与西洛多辛(4 mg，每日两次)联合给药7天。地高辛单独或与西洛多辛合用时，地高辛AUC和Cmax无显著差异。

其他代谢酶和转运蛋白

体外研究表明西洛多辛不可能抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的活性，也不可能诱导CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和P-gp的活性。

临床研究

良性前列腺增生

两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，每天服用8mg西洛多辛。在这两项研究中，923例患者[平均年龄64.6岁;白种人(89.3%)、西班牙裔(4.9%)、黑人(3.9%)、亚洲人(1.2%)、其他(0.8%)]随机分组，466例患者接受每日8mg RAPAFLO治疗。除了在研究1中纳入药代动力学抽样外，这两项研究在设计上是相同的。主要疗效评估采用国际前列腺症状评分(IPSS)，评估刺激性(尿频、尿急和夜尿)和阻塞性(犹豫、排空不完全、间歇性和流弱)症状。最大尿流率(Qmax)是次要疗效指标。

两项研究中，接受RAPAFLO治疗的组IPSS总评分从基线到最后一次评估(第12周)的平均变化均显著高于安慰剂组(表4、图2和图3)。

表4:两项随机、对照、双盲研究中国际前列腺症状评分从基线到第12周的平均变化(SD)

症状总分	研究1			研究2
	RAPAFLO 8毫克 (n = 233)	安慰剂 (n = 228)	假定值	RAPAFLO 8毫克 (n = 233)	安慰剂 (n = 229)	假定值
基线	21.5 (5.38)	21.4 (4.91)		21.2 (4.88)	21.2 (4.92)
第12周/ lof从基线变化	-6.5 (6.73)	-3.6 (5.85)	< 0.0001	-6.3 (6.54)	-3.4 (5.83)	< 0.0001
LOCF -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

图2:研究1中各治疗组和来访IPSS总分与基线的平均变化

B -在初始给药前的第1天基线测定。除LOCF值外，后续值为观察到的情况。

lof -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

图3:研究2中各治疗组和来访IPSS总分与基线的平均变化

B -在初始给药前的第1天基线测定。除LOCF值外，后续值为观察到的情况。

lof -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

在两项研究中，每日一次RAPAFLO组的平均IPSS总分从第一次计划观察开始下降，并在12周的治疗中保持下降。

在两项研究中，与安慰剂相比，RAPAFLO从基线到最后一次评估(第12周)的最大尿流量在统计学上显著增加(表5和图4和图5)。在第1天的第一次计划观察中，平均峰值尿流量开始增加，并且在两项研究的12周治疗中仍高于基线尿流量。

表5:两项随机、对照、双盲研究中最大尿流率(mL/秒)与基线的平均变化(SD)

平均最大流速(mL/sec)	研究1			研究2
	RAPAFLO 8毫克 (n = 233)	安慰剂 (n = 228)	假定值	RAPAFLO 8毫克 (n = 233)	安慰剂 (n = 229)	假定值
基线	9.0 (2.60)	9.0 (2.85)		8.4 (2.48)	8.7 (2.67)
第12周/ lof从基线变化	2.2 (4.31)	1.2 (3.81)	0.0060	2.9 (4.53)	1.9 (4.82)	0.0431
LOCF -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

图4:研究1中各治疗组与来访组Qmax (mL/sec)相对基线的平均变化

B -在初始给药前的第1天基线测定。除LOCF值外，后续值为观察到的情况。

lof -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

注:第1天的第一次Qmax评估是在患者接受第一剂双盲药物后2至6小时进行的。

注:每次就诊的测量安排在给药后2至6小时(西洛多辛血浆浓度峰值近似)。

图5:研究2中各治疗组与来访组Qmax (mL/sec)相对基线的平均变化

B -在初始给药前的第1天基线测定。除LOCF值外，后续值为观察到的情况。

lof -未完成12周治疗的患者的最后一次观察。

注:第1天的第一次Qmax评估是在患者接受第一剂双盲药物后2至6小时进行的。

注:每次就诊的测量安排在给药后2至6小时(西洛多辛血浆浓度峰值近似)。

患者信息

建议患者每天一次随餐服用RAPAFLO[见剂量和给药方法]。

告知患者可能发生的与以下相关的症状体位性低血压(如头晕)，在他们知道RAPAFLO对他们的影响之前，应该谨慎驾驶，操作机械或执行危险任务。这对那些有低血压或者是谁抗高血压药物治疗(见警告和注意事项]。

告知患者，使用RAPAFLO最常见的副作用是性高潮精液减少或没有精液。该副作用不构成安全问题，并且在停药后是可逆的不良反应]。

建议病人告诉他们的父母眼科医生关于RAPAFLO的使用白内障手术或其他涉及眼睛的手术，即使病人不再服用RAPAFLO[见]警告和注意事项]。

所有医疗咨询请联系:Allergan 1-800-678-1605