Qdolo

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描述

QDOLO(盐酸曲马多)口服溶液是一种阿片样物质受体激动剂。盐酸曲马多的化学名称是(±)顺-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐。结构公式为:

盐酸曲马多的分子式为C₁₆H₂₅没有₂•HCl，分子量为299.8。盐酸曲马多是一种白色、苦味、结晶、无味的粉末。易溶于水和乙醇，pKa为9.41。pH = 7时，正辛醇/水对数分配系数(logP)为1.35。QDOLO口服液是一种透明的葡萄味液体，每1毫升含有5毫克盐酸曲马多(相当于每1毫升曲马多4.4毫克)

非活性成分包括:柠檬酸、甘油、葡萄香精、丙二醇、纯净水、苯甲酸钠、二水合柠檬酸钠和三氯蔗糖。

迹象

QDOLO适用于需要阿片类镇痛药且替代治疗不充分的成人严重疼痛的管理。

使用限制

因为阿片类药物有成瘾、滥用和误用的风险，即使在推荐剂量下也是如此[见]警告和注意事项]，保留QDOLO用于替代治疗方案(如非阿片类镇痛药):

• 不被容忍或不被期望被容忍。
• 没有提供足够的镇痛药或不期望提供足够的镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• 确保处方，配药和管理QDOLO时的准确性，以避免由于mg和mL之间的混淆而导致剂量错误，这可能导致意外过量和死亡。确保沟通和分配适当的剂量。开处方时，总剂量以毫克计，总剂量以体积计。
• 指导患者如何测量和服用正确的QDOLO剂量，并在测量剂量时要格外小心。
• 强烈建议患者始终使用校准的口服注射器或其他口服给药装置，计量单位为公制(即mL)，以正确测量规定的药物量。
• 告知患者可从药房获得口服给药装置，切勿使用家用茶匙或大汤匙测量QDOLO[见]患者信息]．
• 请勿与其他含曲马多的产品同时使用。
• 服用QDOLO时，每日剂量不要超过400mg (80ml)。
• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项]．
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项]．
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的最初24-72小时内以及随后使用QDOLO增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和注意事项]．

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估在开始和更新QDOLO治疗时获得纳洛酮的潜在需求[见]警告和注意事项，患者信息]．

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。过量用药危险因素的存在不应妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当管理警告和注意事项]．

如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量的危险，可考虑开纳洛酮。

初始剂量

开始使用QDOLO治疗

对于不需要快速镇痛效果的患者，可以通过以下滴定方案开始治疗来改善QDOLO的耐受性:QDOLO起始剂量为25mg /天，每3天分别滴定25mg，直至达到100mg /天(25mg，每天4次)。此后，每日总剂量可根据耐受情况每3天增加50毫克，达到200毫克/天(50毫克，每天4次)。滴定后，QDOLO 50mg ~ 100mg可根据需要每4 ~ 6小时给药缓解疼痛不超过400毫克/天。

对于那些需要快速起效的镇痛效果，并且由于较高初始剂量相关的不良事件而获益大于停药风险的患者，QDOLO 50 mg至100 mg可根据需要每4至6小时给药，以缓解疼痛。不超过400毫克/天。

从QDOLO到缓释曲马多的转换

与缓释曲马多相比，QDOLO的相对生物利用度尚不清楚，因此转换为缓释制剂必须密切观察过度镇静和呼吸抑制的迹象。

肝损害患者的剂量调整

严重肝功能损害的成年患者的推荐剂量为每12小时50mg。

肾损害患者的剂量调整

对于所有肌酐清除率小于30 mL/min的患者，建议将QDOLO的给药间隔增加至12小时，最大日剂量为200 mg。由于血液透析只去除给药剂量的7%，透析患者可以在透析当天接受常规剂量。

老年患者的剂量调整

75岁以上患者总剂量不要超过300mg /天。

滴定和维持治疗

单独滴定QDOLO，以提供足够的镇痛和最小化不良反应的剂量。持续重新评估接受QDOLO的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展[见]警告和注意事项]．在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。

如果在剂量稳定后疼痛程度增加，在增加QDOLO剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量，在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或停用QDOLO

对于身体上可能依赖阿片类药物的患者，不要突然停用QDOLO。身体上依赖阿片类药物的患者迅速停用阿片类镇痛药会导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。患者也可能试图用非法阿片类药物(如海洛因)和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少阿片类药物依赖患者服用QDOLO的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用的QDOLO剂量、治疗持续时间、所治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的减量时间表和后续计划达成一致，以便患者和提供者的目标和期望是明确和现实的。当阿片类镇痛药因疑似物质使用障碍而停用时，对患者进行评估和治疗，或转诊对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。伴随疼痛和物质使用障碍的复杂患者可能会从转诊到专科医生那里受益。

目前还没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量计划。良好的临床实践规定了一个针对患者的逐渐减少阿片类药物剂量的计划。对于身体上依赖阿片类药物的QDOLO患者，以足够小的增量开始逐渐减少，(例如，不大于每日总剂量的10%至25%)以避免戒断症状，并以每2至4周的间隔继续降低剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以忍受更快的减少。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度以实现成功的逐渐减少。如果出现疼痛和戒断症状，应经常对患者进行重新评估。常见的戒断症状包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。如果出现戒断症状，可能需要暂停减量一段时间或将阿片类镇痛药的剂量提高到先前的剂量，然后继续缓慢减量。此外，监测患者的任何情绪变化，出现自杀念头，或使用其他物质。

在管理服用阿片类镇痛药的患者时，特别是那些长期和/或因慢性疼痛而接受高剂量治疗的患者时，确保在开始阿片类镇痛药逐渐减少之前，采用多模式的疼痛管理方法，包括心理健康支持(如果需要)。多模式的疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于阿片类镇痛药的成功逐渐减少[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]．

如何提供

剂型及剂量

QDOLO(盐酸曲马多)口服溶液为透明液体，装在16盎司白色不透明塑料瓶中，内含盐酸曲马多5毫克/毫升(相当于曲马多4.4毫克/毫升)。

储存和处理

盐酸曲马多口服液是一种透明的葡萄味液体，含有5毫克/毫升曲马多盐酸。提供16盎司(473毫升)白色，不透明的塑料瓶与儿童防盖，国防委员会71511-301-16

分配在一个紧密的容器。储存在20°C至25°C(68°F至77°F);远足允许在15°C至30°C(59°F至86°F)。[见USP受控室温]。

安全存储QDOLO并正确处置[参见患者信息]．

制造为:雅典娜生物科学有限责任公司，雅典，GA 30601。修订日期:2021年9月

副作用

下列严重不良反应在其他章节中有描述，或有更详细的描述:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项］
• 曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素[见]警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项］
• 血清素综合征[见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 自杀(见警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• 严重低血压[见警告和注意事项］
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 退出(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在美国对慢性非恶性疼痛的双盲或开放标签延长期研究中，550名患者服用盐酸曲马多。在这些患者中，有375人年龄在65岁或以上。表1报告了最常见的不良反应在7、30和90天内的累积发生率(7天内≥5%)。最常报道的事件发生在中枢神经系统和胃肠道系统。虽然表中所列的反应被认为可能与盐酸曲马多的服用有关，但报告的发生率也包括一些可能由潜在疾病或伴随用药引起的事件。在这些试验中，盐酸曲马多组和活性对照组、泰诺与可待因#3(对乙酰氨基酚300毫克与磷酸可待因30毫克)和阿司匹林325毫克与磷酸可待因30毫克的不良事件的总体发生率相似，然而，由于不良事件的停药率在盐酸曲马多组中似乎更高。

表1:盐酸曲马多片在非恶性疼痛慢性试验中的累积不良反应发生率(N=427)

	最多7天	Upto30Days	Upto90Days
头晕/眩晕	26%	31%	33%
恶心想吐	24%	34％	40%
便秘	24%	38%	46%
头疼	18%	26%	32%
嗜眠症	16%	23%	25%
呕吐	9％	13%	17%
瘙痒	8％	10％	11%
中枢神经系统刺激*	7%	11%	14%
衰弱	6%	11%	12％
出汗	6%	7%	9％
消化不良	5%	9％	134%
口干	5%	9％	10％
腹泻	5%	6%	10％
*中枢神经系统刺激是神经紧张、焦虑、躁动、震颤、痉挛、欣快、情绪不稳定和幻觉的综合反应

发病率1% ~小于5%，可能有因果关系

以下列出了在临床试验中发生率在1%至5%以下的不良反应，这些不良反应可能与盐酸曲马多存在因果关系。

身体整体:不适。

心血管疾病:血管舒张。

中枢神经系统:焦虑，困惑，协调障碍，欣快，精神分裂，紧张，睡眠障碍。

胃肠道:腹痛，厌食，胀气。

肌肉骨骼:高渗性。

皮肤:皮疹。

特殊的感觉:视觉干扰。

泌尿生殖:更年期症状，尿频，尿潴留

发病率小于1%，可能有因果关系

以下列出了曲马多临床试验和/或含曲马多产品上市后报告的发生率小于1%的不良反应。

身体整体:意外伤害、过敏反应、过敏反应、死亡、自杀倾向、体重减轻、血清素综合征(精神状态改变、反射亢进、发烧、颤抖、震颤、躁动、出汗、癫痫和昏迷)。

心血管疾病:直立性低血压，晕厥，心动过速。

中枢神经系统:步态异常，失忆，认知功能障碍，抑郁，注意力不集中，幻觉，感觉异常，癫痫发作，震颤。

呼吸系统:呼吸困难

皮肤:史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解，荨麻疹，小泡。

特殊的感觉:味觉障碍。

泌尿生殖:排尿困难，月经紊乱。

其他不良经历，因果关系未知

在临床试验和/或上市后的经验中，服用盐酸曲马多的患者很少报告其他各种不良事件。盐酸曲马多与这些事件之间的因果关系尚未确定。然而，下面列出了最重要的事件，作为对医生的警告信息。

Cardiovascula:心电图异常，高血压，低血压，心肌缺血，心悸，肺水肿，肺栓塞。

中枢神经系统:偏头痛。

胃肠道:肠胃出血，肝炎，口炎，肝功能衰竭。

实验室异常:肌酐升高，肝酶升高，血红蛋白降低，蛋白尿。

感觉:白内障、耳聋、耳鸣。

上市后经验

在批准后使用盐酸曲马多期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征

在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

雄激素缺乏

长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]．

QT延长/扭转角

QT延长和/或扭转点已被报道使用曲马多。这些病例中有许多是在服用另一种QT延长药物的患者中，在有QT延长危险因素的患者中(如低钾血症)，或在过量的情况下。

眼部疾病:瞳孔放大

代谢和营养紊乱

低钠血症

服用曲马多的患者中有严重低钠血症和/或SIADH的病例报道，最常发生在65岁以上的女性中，并在治疗的第一周内发生[见]警告和注意事项]．

低血糖症

曾有服用曲马多的患者发生低血糖的报告。大多数报告发生在有易感危险因素的患者身上，包括糖尿病或肾功能不全，或发生在老年患者身上警告和注意事项]．

神经系统紊乱:运动障碍，语言障碍

精神障碍:精神错乱

药物的相互作用

表2:与QDOLO的临床显著药物相互作用

CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	同时使用QDOLO和CYP2D6抑制剂可能导致曲马多血浆浓度升高和M1血浆浓度降低，特别是在QDOLO达到稳定剂量后添加抑制剂时。由于M1是一种更有效的μ-阿片受体激动剂，减少M1暴露可能导致治疗效果下降，并可能导致曲马多身体依赖患者出现阿片戒断的体征和症状。曲马多暴露增加可导致治疗效果增加或延长，并增加癫痫发作和血清素综合征等严重不良事件的风险。停用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度降低，M1血药浓度升高。这可能会增加或延长治疗效果，但也会增加与阿片类药物毒性相关的不良反应，例如可能致命的呼吸抑制[见]临床药理学]．
干预:	如果同时使用CYP2D6抑制剂是必要的，密切跟踪患者的不良反应，包括阿片类药物戒断，癫痫发作和血清素综合征。如果停用CYP2D6抑制剂，考虑降低QDOLO的剂量，直到达到稳定的药物效果。密切跟踪患者的不良事件，包括呼吸抑制和镇静。
例子	奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和安非他酮
CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用QDOLO和CYP3A4抑制剂可增加曲马多的血浆浓度，并可能导致通过CYP2D6代谢量增加和M1水平升高。密切跟踪患者严重不良事件的增加风险，包括癫痫发作和血清素综合征，以及与阿片类药物毒性相关的不良反应，包括可能致命的呼吸抑制，特别是在达到稳定剂量的QDOLO后添加抑制剂时。 停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度会降低[见]临床药理学]，导致对曲马多产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。
干预:	如果需要同时使用，可考虑减少QDOLO的剂量，直至达到稳定的药物效果。密切关注患者的癫痫发作和血清素综合征，以及呼吸抑制和镇静的迹象。如果停用CYP3A4抑制剂，可考虑增加QDOLO剂量，直至达到稳定的药物作用，并跟踪患者阿片类药物戒断的体征和症状。
例子	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用QDOLO和CYP3A4诱导剂可降低曲马多的血浆浓度[见]临床药理学]，导致对曲马多产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，曲马多血药浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能导致癫痫发作、血清素综合征和/或潜在的致命呼吸抑制。
干预:	如果需要同时使用，可考虑增加QDOLO的剂量，直至达到稳定的药物效果。跟踪患者是否有阿片类药物戒断的迹象。如果停用CYP3A4诱诱剂，应考虑减少QDOLO剂量，并监测癫痫发作和血清素综合征，以及镇静和呼吸抑制的迹象。 服用卡马西平(一种CYP3A4诱导剂)的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。由于卡马西平增加曲马多代谢和曲马多癫痫发作风险，不建议同时使用QDOLO和卡马西平。
例子	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，会增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象。如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．
例子	苯二氮卓类药物和其他镇静/催眠药、抗焦虑药、镇定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物和酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，立即停用QDOLO。
例子
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征警告和注意事项]或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[参见警告和注意事项]．
干预:	服用MAOIs的患者或停药14天内不要使用QDOLO。
例子	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低QDOLO的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	曲马多可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者的呼吸抑制迹象，可能比预期的更严重，必要时减少QDOLO和/或肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，可考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当QDOLO与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。
地高辛
对临床的影响:	曲马多上市后的监测发现了罕见的地高辛毒性报告。
干预:	跟踪患者地高辛毒性的迹象，并根据需要调整地高辛的剂量。
华法令阻凝剂
对临床的影响:	曲马多上市后的监测显示了华法林效应改变的罕见报告，包括凝血酶原时间的升高。
干预:	监测患者在华法林凝血酶原时间的相互作用的迹象，并根据需要调整华法林的剂量。

药物滥用和依赖

控制物质

QDOLO(盐酸曲马多)口服溶液含有曲马多，一种附表四管制物质。

滥用

QDOLO含有曲马多，这是一种可能被滥用的物质。QDOLO可以被滥用，并可能导致滥用、成瘾和犯罪转移警告和注意事项]．

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为阿片类药物的使用止痛剂即使在适当的医疗使用下，产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知，以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害或潜在有害的后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，增加耐受性，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐多次"遗失"处方、篡改处方以及不愿向其他主治医生提供先前的医疗记录或联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他类阿片一样，QDOLO可被转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用QDOLO的特定风险

QDOLO仅供口服。滥用QDOLO有过量服用和死亡的危险。与酒精和其他药物同时滥用QDOLO的风险增加中枢神经系统镇静剂。

注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加药物剂量以维持既定效果，如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖是一种生理状态，在一段时间的常规接触后，身体适应药物，导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮混合激动剂/拮抗剂镇痛药(戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(丁丙诺啡)。持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用QDOLO。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少QDOLO可能导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。

当停用QDOLO时，应根据患者的具体情况逐步减少剂量，考虑以下因素:患者一直服用的QDOLO剂量、治疗持续时间以及患者的生理和心理属性。为了提高成功减量的可能性并减少戒断症状，重要的是患者同意阿片类药物减量计划。对于长时间高剂量服用阿片类药物的患者，确保采用多模式方法疼痛管理在开始逐渐减少阿片类镇痛药之前，应准备好包括心理健康支持(如果需要)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]．

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

意外用药过量和因用药错误而死亡的风险

剂量错误可能导致意外过量和死亡。在处方、配药和管理QDOLO时，避免混淆mg和mL可能导致的剂量错误。确保清楚地传达剂量并准确地分配剂量。

指导患者如何测量和服用正确的QDOLO剂量，并在测量剂量时要格外小心。强烈建议患者始终使用经过校准的口服给药装置，以准确测量和提供规定剂量，并且永远不要使用家用茶匙或大汤匙来测量剂量，因为家用茶匙和大汤匙不是足够的测量设备[见]患者信息]．

上瘾、滥用和误用

QDOLO含有曲马多，一种附表四管制物质。作为一种阿片类药物，QDOLO使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险药物滥用和依赖]．

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当服用QDOLO的患者身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在开QDOLO之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受QDOLO治疗的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症)。然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如QDOLO，但在这类患者中使用，需要就QDOLO的风险和正确使用进行深入的咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制]．

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发QDOLO时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息]．有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

阿片类镇痛药风险评估与缓解策略(REMS)

为了确保阿片类镇痛药的益处大于成瘾、滥用和误用的风险，美国食品和药物管理局(FDA)要求对这些产品制定风险评估和缓解策略(REMS)。根据REMS的要求，获得批准的阿片类镇痛产品的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者做以下所有事情:

• 完成由认证的继续教育(CE)提供者提供的符合rem的教育计划，或其他教育计划，包括FDA教育蓝图中涉及疼痛患者管理或支持的医疗保健提供者的所有要素。
• 每次处方阿片类镇痛药时，与患者和/或其护理人员讨论这些药物的安全使用、严重风险以及适当的储存和处置。《病人谘询指引》可从以下连结取得:www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者和他们的护理人员强调，每次给他们配发阿片类镇痛药时，他们都会从药剂师那里得到阅读用药指南的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者、家庭和社区安全，例如加强患者-处方方责任的患者-处方方协议。

获取阿片类镇痛药REMS的进一步信息和经认证的REMS清单芝加哥商品交易所/CE，请致电1-800-503-0784，或登录到www.opioidanalgesicrems.com。FDA蓝图可在www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSBlueprint。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量]．二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用QDOLO期间的任何时候都可能发生严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内以及随后增加QDOLO的剂量。

为了降低呼吸抑制的风险，QDOLO的适当剂量和滴定是重要的至关重要的(见剂量和给药方法]．当患者从另一种阿片类药物转换时，高估QDOLO剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂QDOLO，特别是儿童，也可能因曲马多过量而导致呼吸抑制和死亡。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息]．

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法]．

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估潜在的需求访问在开始和更新QDOLO治疗时，对纳洛酮的影响。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性，即使使用纳洛酮(见)患者信息]．

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。过量用药危险因素的存在不应妨碍任何患者对疼痛的适当管理。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量风险，也应考虑开纳洛酮处方。如果开了纳洛酮，教育患者和护理人员如何用纳洛酮治疗。(见成瘾，滥用和误用，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂同时使用的风险，患者信息]．

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因在新陈代谢基于CYP2D6基因基因型(如下所述)，这可能导致暴露于活性代谢物的增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，12岁以下的儿童可能更容易受到曲马多呼吸抑制作用的影响。此外，患有糖尿病的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停谁接受过阿片类药物治疗扁桃腺切除术和/或腺样体切除术疼痛可能对它们的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• QDOLO禁止用于所有12岁以下的儿童禁忌症]．
• QDOLO禁忌用于术后18岁以下儿童扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的处理[见]禁忌症]．
• 如果12至18岁的青少年存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，除非益处大于风险，否则应避免使用QDOLO。危险因素包括与肺换气不足如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖严重的肺部疾病神经肌肉疾病，以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。
• 与成人一样，在为青少年开阿片类药物处方时，卫生保健提供者应选择最低剂量有效剂量在最短的时间内，告知患者和护理人员这些风险和阿片类药物过量的迹象[见]特定人群使用，过量]．

哺乳期妇女

曲马多也是如此多态代谢为可待因，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于危及生命的活性代谢物水平O-desmethyltramadol (M1)。据报道，至少有一名哺乳婴儿因暴露于高水平的吗啡因为母亲是可待因的快速代谢者。一个服用QDOLO的超快速代谢母亲喂养的婴儿可能暴露在高水平的M1中，并经历危及生命的呼吸抑制。因此，在QDOLO治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用]．

CYP2D6遗传变异

超快速代谢

一些个体可能因为特定的CYP2D6基因型(例如，基因重复表示为*1/*1×N或*1/*2×N)而成为超快速代谢者。的患病率CYP2D6的基因表型差异很大，估计白人(欧洲人、北美人)的比例为1%至10%，黑人(非裔美国人)的比例为3%至4%，东亚人(中国人、日本人、韩国人)的比例为1%至2%，某些种族/民族群体(即大洋洲人、北非人、中东人、德系犹太人、波多黎各人)的比例可能大于10%。这些个体将曲马多转化为其活性代谢物o -去甲基曲马多(M1)，比其他人更快、更彻底。这种快速转化导致血清M1水平高于预期。即使在标示的剂量方案下，超快速代谢的个体也可能出现危及生命或致命的呼吸抑制，或出现过量服用的迹象(如极度嗜睡、意识混乱或呼吸浅)[见]过量]．因此，超快速代谢者不应使用QDOLO。

新生儿阿片类戒断综合征

怀孕期间长时间使用QDOLO可导致子宫停药新生儿。新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者信息]．

影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂对QDOLO曲马多和M1水平的影响是复杂的。使用细胞色素P450 3A4诱诱剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂与QDOLO需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是一种弱药5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ-阿片受体激动剂，以及活性代谢物M1，它在μ-阿片受体结合方面比曲马多更有效[见]药物的相互作用]．

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

QDOLO与所有细胞色素P450 2D6抑制剂(如胺碘酮、奎尼丁)同时使用可能导致曲马多血浆水平升高和活性代谢物M1水平降低。对曲马多产生身体依赖的患者M1暴露减少，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状以及疗效降低。曲马多水平升高可能会增加严重不良事件发生的风险，包括癫痫发作和血清素综合征。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能导致曲马多血浆水平下降和活性代谢物M1水平增加，这可能增加或延长与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

随访接受QDOLO和任何CYP2D6抑制剂治疗的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征、可能反映阿片类药物毒性的体征和症状，以及当QDOLO与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物戒断的风险[见]药物的相互作用]．

细胞色素P450 3A4相互作用

QDOLO与细胞色素P450 3A4抑制剂合用，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素)，唑类抗真菌药物(如酮康唑)，以及蛋白酶抑制剂(如利托那韦)或停止细胞色素P450 3A4诱诱剂(如利福平、卡马西平和苯妥英)可能导致曲马多血浆浓度增加，这可能增加或延长不良反应，增加包括癫痫发作和血清素综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

QDOLO与所有细胞色素P450 3A4诱导剂一起使用或停止细胞色素P450 3A4抑制剂可能导致曲马多水平降低。这可能与疗效下降有关，并且在一些患者中，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状。

随访接受QDOLO和任何CYP3A4抑制剂或诱诱剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征，当QDOLO与CYP3A4抑制剂和诱诱剂联合使用时，可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状[见]药物的相互作用]．

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

同时使用QDOLO可导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]．

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制]．

当QDOLO与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者信息]．

血清素综合征风险

使用曲马多，特别是与5 -羟色胺类药物同时使用时，曾报道过5 -羟色胺综合征的病例，这是一种可能危及生命的疾病。血清素能药物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，曲坦类药物，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能的药物神经递质药物的相互作用]．这可能发生在推荐剂量范围内。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如:心动过速，不稳定血压,高热)、神经肌肉异常(如反射亢进、不协调、僵硬)和/或胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻)。症状通常在合用后数小时至数天内出现，但也可能在此之后出现。如果怀疑血清素综合征，停用QDOLO。

癫痫发作风险增加

在推荐剂量范围内接受QDOLO治疗的患者有癫痫发作的报道。自发的上市后报告表明癫痫发作当QDOLO剂量超过推荐范围时，风险就会增加。

同时使用QDOLO会增加患者癫痫发作的风险药物的相互作用]：

• 选择性5 -羟色胺再吸收抑制剂(五羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药或厌食者),
• 三环抗抑郁药(TCAs)和其他三环化合物(如环苯扎林、异丙嗪等);
• 其他阿片类药物,
• 血清素综合征风险，药物的相互作用]．
• 精神安定剂,或
• 其他降低癫痫发作阈值的药物。

癫痫发作的风险也会增加癫痫例如，有癫痫发作史的患者，或有癫痫发作风险的患者(如脑出血)创伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染)。过量服用QDOLO时，纳洛酮可增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 不要给有自杀倾向或成瘾倾向的患者开QDOLO倾向。对于有自杀倾向或抑郁倾向的患者，应考虑使用非麻醉性镇痛药药物滥用和依赖]．
• 对于有滥用史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物(包括镇定剂或镇静剂)的患者，慎用QDOLO抗抑郁药过量的药物、酒精和患有情绪紊乱或抑郁的病人[见]药物的相互作用]．
• 告知患者不要超过推荐剂量，并限制酒精摄入量[见]剂量和给药方法，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险]．

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压。如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

QDOLO在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

qdolo治疗患者疗效显著慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症即使使用推荐剂量的QDOLO，或已有的呼吸抑制患者的呼吸驱动能力下降(包括呼吸暂停)的风险也会增加[见]危及生命的呼吸抑制]．

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]危及生命的呼吸抑制]．

密切监测这类患者，特别是在开始和滴定QDOLO时，以及QDOLO与其他抗抑郁药物合用时呼吸(见与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险，药物的相互作用]．或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

QDOLO可能造成严重的后果低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用]．在开始或滴定QDOLO剂量后监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击， QDOLO可能造成血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用QDOLO。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

易受CO颅内效应影响的患者₂脑潴留(如有颅内压升高或脑肿瘤的证据)，QDOLO可能会降低呼吸驱动和由此产生的一氧化碳₂潴留可进一步增加颅内压。监测这类患者镇静和呼吸抑制的迹象，特别是在开始使用QDOLO治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤。意识受损或昏迷患者避免使用QDOLO。

胃肠道疾病患者使用的风险

QDOLO禁忌用于已知或疑似胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻(见禁忌症]．

QDOLO中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶。监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎加重症状

过敏反应和其他超敏反应

在接受QDOLO治疗的患者中有严重且罕见的致死性过敏反应的报道。当这些事件确实发生时，通常是在第一次剂量之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯—约翰逊综合征。对曲马多和其他阿片类药物有过敏反应史的患者可能有更高的风险，因此不应接受QDOLO[见]禁忌症]．如果速发型过敏反应或发生其他过敏反应，立即停止使用QDOLO，永久停用QDOLO，不要重新使用任何曲马多制剂。建议患者在出现任何过敏反应症状时立即就医。(见禁忌症，患者信息]．

撤军

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用QDOLO。当身体依赖患者停用QDOLO时，应逐渐减少剂量。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少曲马多可能导致戒断综合征和疼痛复发[见]剂量和给药方法，药物滥用和依赖]．

此外，避免使用混合激动剂/拮抗剂(例如，戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(例如，丁丙诺啡)止痛剂在接受完全阿片类激动剂止痛剂的患者中，包括QDOLO。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或沉淀戒断症状[见]药物的相互作用]．

驱动和操作机械

QDOLO可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险的机器，除非他们能耐受QDOLO的作用，并知道他们对药物的反应[见]患者信息]．

低钠血症

低钠血症(血清钠< 135 mmol/L)有曲马多使用的报道，许多病例是严重的(钠水平< 120 mmol/L)。大多数低钠血症病例发生在65岁以上的女性和治疗的第一周内。在一些报告中，低钠血症是由抗利尿激素不适宜综合征分泌(SIADH)。在QDOLO治疗期间，特别是在治疗开始期间，监测低钠血症的体征和症状(例如，精神错乱、定向障碍)。如果出现低钠血症的体征和症状，应开始适当的治疗(如限制液体)并停止QDOLO[见]剂量和给药方法安全降低或停用QDOLO[2.5]。

低血糖症

曲马多相关病例低血糖症据报道，有些人因此住院。在大多数情况下，患者有易感危险因素(如:糖尿病)。如怀疑低血糖，监测血糖水平，并酌情考虑停药[见]剂量和给药方法安全降低或停用QDOLO[2.5]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

贮存及处置

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者安全储存QDOLO，远离儿童的视线和接触范围，并存放在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]．告知患者，不安全使用QDOLO可能会对家中其他人造成致命风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。告知患者药物回收选择是安全处置大多数不需要药物的首选方式。如果没有收回程序或缉毒局（DEA)的注册收集商，指示病人按以下四个步骤处置QDOLO:

• 将QDOLO与污垢，猫砂或使用过的令人不快的物质混合咖啡理由;
• 将混合物放入密封的塑料袋等容器中;
• 把容器扔进家庭垃圾桶;
• 删除空瓶处方标签上的所有个人信息。

告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取有关未使用药物处置的更多信息。

用药错误

指导患者如何测量和服用正确剂量的QDOLO，并始终使用校准的口服注射器或其他口服给药装置来正确测量规定的药量[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．

上瘾、滥用和误用

告知患者，即使按照建议服用QDOLO，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量服用和死亡[见]警告和注意事项]．指导患者不要与他人共用QDOLO，并采取措施保护QDOLO免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始QDOLO或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项]．

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量的紧急治疗中的可用性，包括在开始和更新QDOLO治疗时。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方式(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．

教育病人和护理人员如何识别药物过量的症状和体征。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的作用是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用了纳洛酮[见]过量]．

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以使用的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]．

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

告知护理人员，12岁以下儿童和扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童禁用QDOLO。建议接受QDOLO治疗的12至18岁儿童的看护人监测呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项]．

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果QDOLO与苯二氮卓类药物、中枢神经系统抑制剂(包括酒精)或一些非法药物一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]．

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。提醒患者注意血清素综合征的症状，如果出现症状，立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见警告和注意事项]．

癫痫发作

告知患者QDOLO可能导致癫痫发作，同时使用血清素能药物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物[见]警告和注意事项]．

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时不要服用QDOLO。患者在服用QDOLO时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用]．

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]．

重要的管理说明

• 指导患者如何测量和服用正确的QDOLO剂量，并在测量剂量时要格外小心。
• 强烈建议患者始终使用校准的口服注射器或其他口服给药装置，计量单位为公制(即mL)，以正确测量规定的药物量。
• 告知患者可从药房获得口服给药装置，切勿使用家用茶匙或大汤匙测量QDOLO[见]剂量和给药方法]．
• 建议患者在没有咨询医生或其他医疗保健专业人员的情况下，不要调整QDOLO的剂量。

重要的停用说明

为了避免出现戒断症状，指导患者在未与处方医师讨论减量计划之前不要停止QDOLO剂量和给药方法]．

低血压

告知患者QDOLO可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项]．

速发型过敏反应

告知患者QDOLO中含有的成分有过敏反应的报告。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，警告和注意事项，不良反应]．

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者生殖潜能，怀孕期间长期使用QDOLO可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能危及生命，患者应告知其医疗保健提供者，如果他们在怀孕期间的任何时候，特别是在分娩时使用阿片类药物。(见警告和注意事项，特定人群使用]．

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者QDOLO可能造成胎儿伤害的生殖潜能，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]．

泌乳

建议妇女在使用QDOLO治疗期间不建议母乳喂养[见警告和注意事项，特定人群使用]．

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用]．

驾驶或操作重型机械

告知患者QDOLO可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]．

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应]．

最大单次剂量和24小时剂量

建议患者不要超过单次剂量和24小时剂量限制以及剂量间隔，因为超过这些建议可导致呼吸抑制、癫痫发作和死亡[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在一项NMRI小鼠致癌性研究中，观察到两种常见的小鼠肿瘤(肺和肝)的轻微但有统计学意义的增加，特别是在老年小鼠中。小鼠在饮用水中口服高达30 mg/kg的剂量(MRHD的0.36倍)大约两年，尽管研究没有使用最大耐受剂量进行。这一发现不被认为对人类有风险。在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，在饮用水中口服高达30毫克/公斤的剂量(MRHD的0.73倍)，没有发现致癌性的证据。

诱变

曲马多在小鼠体内存在代谢激活时具有致突变性淋巴瘤化验。曲马多不具有诱变性在体外细菌反向突变试验使用沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)，小鼠淋巴瘤试验在没有代谢激活的情况下在体外染色体畸变测定法在活的有机体内微核试验骨髓。

生育能力受损

雄鼠口服曲马多50mg /kg和雌鼠口服曲马多75mg /kg时，未观察到曲马多对生育能力的影响。这些剂量分别是基于体表面积的人体每日最大推荐剂量的1.2倍和1.8倍。

然而，已发表的研究报告表明，成年雄性大鼠用曲马多(40 mg/kg, IP和SC分别治疗30和60天，MRHD的1.2倍基于BSA;(4.5 ~ 135 mg/kg, SC持续18周，基于BSA的MRHD的0.01 ~ 3.2倍)对男性生殖激素和男性生殖组织产生不良影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征。妊娠妇女使用盐酸曲马多的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产或者不良的产妇结局。胎儿暴露于阿片类镇痛药有不良后果的报道(见临床考虑)。

在动物生殖研究中，在器官发生过程中给药曲马多可降低胎儿体重并减少骨化小鼠、大鼠和家兔的剂量分别为人类每日最大推荐剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。在一项产前和产后发育研究中，曲马多降低幼犬体重，增加幼犬死亡率，分别是MRHD的1.2倍和1.9倍。在一项已发表的研究中，将曲马多以与MRHD相当的剂量给予妊娠期10-21天的雌性Sprague Dawley大鼠时，会导致胎儿大脑结构异常数据]．根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿呼吸抑制和身体依赖，并在出生后不久出现新生儿阿片类戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征可以表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和体重增加失败。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状和体征并进行相应处理[见]警告和注意事项]．

在上市后有新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产的报道。

分娩或分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。当其他镇痛技术更合适时，不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用QDOLO。阿片类镇痛药，包括QDOLO，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

曲马多已经被证明可以穿过胎盘。40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉与母体静脉血清曲马多的平均比值为0.83。

盐酸曲马多对儿童后期生长、发育和功能成熟的影响尚不清楚。

数据

动物的数据

曲马多在小鼠(120 mg/kg)、大鼠(25 mg/kg)和家兔(75 mg/kg)的母体毒性剂量下显示胚胎毒性和胎儿毒性，但在这些剂量水平下并未引起畸形。这些剂量以毫克/米计²分别为小鼠、大鼠和家兔最大推荐人日剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。

未见与药物有关的畸形后代以不同途径用曲马多治疗小鼠(最高140毫克/公斤)、大鼠(最高80毫克/公斤)或兔子(最高300毫克/公斤)。胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重减少、骨骼骨化减少和骨质疏松增加多余的肋骨在母体中毒剂量水平。发育或行为参数的短暂延迟也见于允许分娩的大鼠幼鼠。仅在一项家兔研究中报告了300 mg/kg的胚胎和胎儿致死，该剂量会对家兔产生极端的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的剂量分别为MRHD的1.7倍、1.9倍和14.6倍。

曲马多在大鼠的产前和产后研究中进行了评估。口服(灌胃)剂量为50 mg/kg (MRHD的1.2倍)或更高的母鼠后代体重下降，80 mg/kg (MRHD的1.9倍)的母鼠在哺乳期早期存活率下降。

泌乳

风险概述

QDOLO不推荐用于产科术前药物或分娩后镇痛的哺乳母亲，因为其安全性在婴儿和新生儿尚未得到很好的研究。

曲马多及其代谢物，O-去甲基曲马多(M1)，存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养的婴儿的影响或该药对产奶量的影响的信息。M1代谢物在阿片受体结合方面比曲马多更有效临床药理学]．已发表的研究报道了曲马多和M1初乳在产后早期给予哺乳母亲曲马多。曲马多超快速代谢的女性血清M1水平可能高于预期，这可能导致母乳中M1水平升高，这对母乳喂养的婴儿可能是危险的。在曲马多代谢正常的妇女中，分泌到母乳中的曲马多量很低，而且是剂量依赖性的。由于可能出现严重的不良反应，包括母乳喂养婴儿的过度镇静和呼吸抑制，建议患者在QDOLO治疗期间不建议母乳喂养[见]警告和注意事项]．

临床考虑

如果婴儿通过母乳接触到QDOLO，他们应该监测是否有过量的镇静和呼吸抑制。当母亲停止给药阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

数据

单次静脉注射100毫克曲马多后，16小时内母乳中的累积排泄量为100微克曲马多(母体剂量的0.1%)和27微克M1。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应]．

已发表的对成年雄性啮齿动物的研究报告称，曲马多在临床相关剂量下可对雄性生殖激素和组织产生不利影响临床前毒理学]．

儿童使用

曲马多在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡[见]警告和注意事项]．在一些报道的病例中，这些事件发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，其中一名儿童有证据表明曲马多的超快速代谢(即细胞色素P450同工酶2D6基因的多个拷贝)。患有睡眠呼吸暂停的儿童可能对曲马多的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• QDOLO禁止用于所有12岁以下的儿童禁忌症]．
• QDOLO禁忌用于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿科患者的术后管理禁忌症]．

如果12至18岁的青少年存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，除非益处大于风险，否则应避免使用QDOLO。危险因素包括与低通气相关的情况，如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺部疾病、神经肌肉疾病以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。

老年使用

在对照临床试验中，共有455名老年人(65岁及以上)暴露于盐酸曲马多。其中，145名受试者年龄在75岁及以上。

在包括老年患者的研究中，75岁以上受试者的治疗限制性不良事件高于65岁以下受试者。具体来说，75岁以上的患者中有30%出现了限制胃肠道治疗的不良事件，而65岁以下的患者中这一比例为17%。75岁以上的患者中有10%因便秘而停止治疗。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。老年患者从给药范围的低端开始缓慢滴定QDOLO的剂量，并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项]．

曲马多主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肾脏和肝脏损害

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。对于肌酐清除率低于30ml /min的患者，建议减少剂量[见]剂量和给药方法]．曲马多和M1的代谢在严重肝功能损害患者中降低肝硬化肝脏的。对于严重肝功能损害的患者，建议减少剂量[见]剂量和给药方法]．

在这些条件下，由于半衰期延长，达到稳态的时间被推迟，因此可能需要几天的时间才会出现血浆浓度升高。

过量

临床表现

QDOLO急性过量可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓QT延长，部分或完全低血压气道阻塞，非典型的打鼾，癫痫，还有死亡标志着瞳孔放大而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧。

滥用和误用曲马多造成过量死亡的报告[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]．对病例报告的审查表明，当曲马多与酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括其他阿片类药物)同时滥用时，致命过量的风险进一步增加。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或严重心律失常将需要先进的生命支持措施。

阿片类拮抗剂，如纳洛酮，是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于曲马多过量引起的有临床意义的呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。

虽然纳洛酮可以逆转曲马多过量引起的部分(但不是全部)症状，但服用纳洛酮也会增加癫痫发作的风险。在动物实验中，给药毒性剂量的盐酸曲马多后的抽搐可以用巴比妥酸盐或苯二氮卓类药物抑制，但纳洛酮会增加抽搐。服用纳洛酮对小鼠的致死率没有改变。血液透析在用药过量的情况下没有作用，因为它在4小时内减少了不到7%的给药剂量透析时期。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计短于曲马多QDOLO的作用时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地重新建立自主呼吸。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

禁忌症

QDOLO禁忌用于:

• 所有12岁以下的儿童[参见警告和注意事项]．
• 18岁以下儿童扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的术后处理[见警告和注意事项]．

QDOLO也禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项]．
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项]．
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项]．
• 对曲马多、本品的任何其他成分或阿片类药物过敏警告和注意事项]．
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)或在过去14天内使用[见药物的相互作用]．

临床药理学

作用机制

QDOLO含有曲马多，一种阿片激动剂和去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂。虽然其作用方式尚不完全清楚，但曲马多的镇痛作用被认为是由于与μ-阿片受体结合和对去甲肾上腺素和血清素再摄取的微弱抑制。

阿片活性是由于两者较低亲和力结合母体化合物和高亲和力结合的O-去甲基代谢物M1到μ-阿片受体。在动物模型中，M1产生镇痛的效力是曲马多的6倍，μ-阿片结合的效力是曲马多的200倍。在一些动物实验中，曲马多诱导的镇痛仅被阿片拮抗剂纳洛酮部分拮抗。曲马多和M1对人体镇痛的相对作用取决于每种化合物的血浆浓度[见]药效学]．

人类的镇痛作用大约在给药后一小时内开始，并在大约两到三小时内达到峰值。

药效学

对中枢神经系统的影响

曲马多直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性降低。

曲马多可引起恶心、呕吐、头晕、嗜睡等一系列症状。

曲马多会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

曲马多会导致运动能力下降，同时增加平滑肌语气腔胃和十二指肠。在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

曲马多可引起外周血管舒张，导致直立性低血压或晕厥。外周血管舒张的表现可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

口服曲马多对QTcF间期的影响通过双盲、随机、四向交叉、安慰剂和阳性(莫西沙星)对照研究对68名健康成年男性和女性进行评估。在600 mg/天的剂量下(最大即刻释放日剂量的1.5倍)，研究表明对QTcF间期没有显著影响。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素[见警告和注意事项;不良反应]．

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]．

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统在在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制。

浓度

疗效的关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效阿片类激动剂治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，曲马多对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]．

浓度

不良反应关系

曲马多血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]．

药物动力学

QDOLO的镇痛活性是由母体药物和M1代谢物共同作用的[见]作用机制，药效学]．曲马多作为外消旋体给药，曲马多和M1的[-]和[+]形式都在血液中检测到循环。多次给药50和100mg至稳态后观察到线性药代动力学。

吸收

表3显示了健康成人在禁食条件下单次给药50mg QDOLO和50mg速释曲马多片后曲马多的平均血药浓度和M1药代动力学参数。

表3:健康成人空腹单次给药曲马多及M1药代动力学参数总结

参数	QDOLO 50毫克 禁食	速释曲马多片 50毫克 禁食	QDOLO 50毫克 禁食	速释曲马多片 50毫克 禁食
	曲马多		M1
	平均值±标准差	平均值±标准差	平均值±标准差	平均值±标准差
达峰时间＃ (人力资源)	1.5 (0.50 - 2.50)	1.5 (0.75 - 3.0)	2.0 (0.50 - 5.00)	2.25 (1.25 - 10.00)
Cmax (ng / mL)	180.20±33.81	173.51±29.59	47.77±19.06	46.14±18.28
AUC0-t (人力资源* ng / mL)	1623.93±502.43	1681.64±578.06	624.12±205.58	624.10±199.82
AUC0-inf (人力资源* ng / mL)	1658.31±525.97	1721.47±624.72	638.95±207.13	639.26±198.04
t1/2 (人力资源)	7.65±1.63	7.61±1.82	7.94±1.65	8.06±2.11
#值 (最小-最大)

100毫克口服剂量的平均绝对生物利用度约为75%。外消旋曲马多和M1的平均血药浓度峰分别出现在健康成人给药后2小时和3小时。一般来说，曲马多和M1的对映体在单次和多次给药后，在体内的时间过程是平行的，尽管每种对映体的绝对含量存在微小差异(~ 10%)。

曲马多和M1的稳态血浆浓度在每天给药四次的情况下在两天内达到。没有自我诱导的证据(见图1和表4)。

图1:单次口服100 mg曲马多和29次口服100 mg盐酸曲马多后的平均血浆浓度和M1浓度曲线，每天给药4次。

表4:消旋曲马多和M1代谢物的平均(%CV)药代动力学参数

人口/给药方案一个	母体药物/代谢物	浓缩的峰值·(ng / mL)	到达高峰时间(小时)	间隙/ Fb(毫升/分钟/公斤)	t1/2(小时)
健康成人，每日100毫克，MD p.o.。	曲马多M1	592 (30) 110 (29)	2.3 (61) 2.4 (46)	5.90 (25)c	6.7 (15) 7.0 (14)
健康成人，每天100毫克。	曲马多M1	308 (25) 55.0 (36)	1.6 (63) 3.0 (51)	8.50 (31)c	5.6 (20) 6.7 (16)
老年人，(>75岁)50mg SD p.o。	曲马多M1	208 (31)d	2.1 (19)d	6.89 (25)c	7.0 (23)d
肝损伤，50mg SD p.o。	曲马多M1	217 (11) 19.4 (12)	1.9 (16) 9.8 (20)	4.23 (56)c	13.3 (11) 18.5 (15)
肾受损，clcr10 - 30ml /min 100mg SD静脉注射。	曲马多M1	c c	c c	4.23 (54)c	10.6 (31) 11.5 (40)
肾功能受损，CLcr< 5ml /min 100mg SD静脉注射。	曲马多M1	c c	c c	3.73 (17)c	11.0 (29) 16.9 (18)
一个SD =单次给药，MD =多次给药，p.o.=口服，i.v.=静脉给药，q.i.d =每日4次 bF表示曲马多的口服生物利用度 c不适用 d没有测量

食物的影响

与食物一起口服QDOLO不会显著影响其吸收速度或程度，因此，QDOLO可以不考虑食物而服用。

分布

静脉给药100 mg后，曲马多在男性和女性的分布体积分别为2.6和2.9升/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率约为20%，并且与浓度无关，最高可达10微克/毫升。血浆蛋白结合的饱和仅在浓度超出临床相关范围时发生。

消除

曲马多主要通过肝脏的代谢而代谢物主要由肾脏排出。单次口服100 mg曲马多后，平均表观总清除率(%CV)为8.50 (31)mL/min/kg。外消旋曲马多和外消旋M1的平均终末血浆消除半衰期分别为6.3±1.4和7.4±1.4小时。多次给药后，消旋曲马多的血浆消除半衰期从约6小时增加到7小时。

新陈代谢

曲马多在口服后通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及亲本和代谢物的偶联。大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。其余的以未识别的或不可提取的代谢物排出体外。主要的代谢途径似乎是N- - -O-肝脏的去甲基化和葡萄糖醛酸化或硫酸化。一个代谢物(O去甲基曲马多(M1)在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此会受到抑制，这可能会影响治疗反应[警告和注意事项;药物的相互作用]．

大约7%的人群细胞色素P-450的CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹、右美沙芬、三环抗抑郁药等药物的“代谢不良者”。根据健康受试者I期研究的人群PK分析，曲马多在“代谢不良者”中的浓度比“代谢广泛者”高约20%，而M1浓度低40%。与CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁同时治疗可能导致显著的药物相互作用。在体外人肝微粒体药物相互作用研究表明，CYP2D6抑制剂，如氟西汀及其代谢物去氟西汀、阿米替林和奎尼丁，不同程度地抑制曲马多的代谢，提示同时使用这些化合物可导致曲马多浓度升高和M1浓度降低。这些改变在有效性或安全性方面的全部药理学影响尚不清楚。警告和注意事项和药物的相互作用]．

排泄

曲马多代谢物主要由肾脏排出。大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。其余的以未识别的或不可提取的代谢物排出体外。

特殊人群

肝损伤

根据一项对晚期肝硬化患者的研究，严重肝功能损害患者曲马多和M1的代谢降低，导致曲马多浓度时间曲线下面积增大，曲马多和M1的消除半衰期延长(13小时)。曲马多和19小时。M1)。对于严重肝功能损害的患者，建议调整给药方案剂量和给药方法]．

肾功能损害

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。对于肌酐清除率低于30ml /min的患者，建议调整给药方案[见]剂量和给药方法]．在4小时的透析期间，曲马多和M1的总移除量小于给药剂量的7%。

年龄

老年

65至75岁的健康老年受试者的血浆曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。在75岁以上的受试者中，与65 - 75岁的受试者相比，最大血清浓度升高(208对162 ng/mL)，消除半衰期延长(7对6小时)。建议75岁以上的患者调整日剂量[见]剂量和给药方法]．

性

曲马多的绝对生物利用度男性为73%，女性为79%。静脉给药100mg曲马多后，男性血浆清除率为6.4 mL/min/kg，女性为5.7 mL/min/kg。单次口服剂量后，在调整体重后，女性曲马多峰值浓度比男性高12%，浓度-时间曲线下面积比男性高35%。这种差异的临床意义尚不清楚。

贫代谢/广泛代谢，CYP2D6

活性代谢物M1的形成是由CYP2D6(一种多态酶)介导的。大约7%的人群细胞色素P450代谢酶系统CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹、右美沙芬和三环抗抑郁药等药物的“代谢不良者”。基于健康受试者IR片剂一期研究的人群PK分析，曲马多在“代谢不良者”中的浓度比“代谢广泛者”高约20%，而M1浓度低40%。

临床研究

盐酸曲马多以50,75和100mg的单次口服剂量给予手术后疼痛和口腔手术后疼痛的患者(拔除阻生磨牙)。

在口腔手术后单剂量疼痛模型中，一些患者在50mg和75mg剂量下疼痛缓解。盐酸曲马多100 mg的镇痛效果优于硫酸可待因60 mg，但不如阿司匹林650 mg与磷酸可待因60 mg联合使用。

盐酸曲马多在三个长期对照试验中进行了研究，共涉及820例患者，其中530例患者接受盐酸曲马多治疗。在一到三个月的双盲试验中，研究了患有各种慢性疼痛疾病的患者。分次服用约250毫克盐酸曲马多的平均每日剂量通常相当于每天服用5剂300毫克含磷酸可待因30毫克(泰诺含可待因#3)的对乙酰氨基酚，每天服用5剂325毫克含磷酸可待因30毫克的阿司匹林，或每天服用2至3剂500毫克含盐酸羟考酮5毫克(TYLOX)的对乙酰氨基酚。

滴定试验

在一项随机、盲法临床研究中，每组有129 - 132例患者，10天滴药至每日200mg盐酸曲马多剂量(50mg，每天4次)，每3天增加50mg，发现由于头晕或眩晕而停药的人数少于4天滴药或不滴药的人数。在第二项研究中，每组54至59例患者，在滴定超过4天时出现恶心或呕吐的患者被随机分配到以较慢的滴定率重新开始盐酸曲马多治疗。

为期16天的滴定的时间表,从25毫克每天早上和使用额外的剂量25毫克增加每三天到100毫克/天(25毫克每天四次),其次是50毫克每日总剂量每隔两天的增量200毫克/天(每天50毫克的4倍),导致停药由于恶心或呕吐和中止越来越少因为任何原因比一个为期十天的滴定时间表(参见图2)。

图2:

患者信息

QDOLO
[我不喜欢]
(盐酸曲马多)口服液

QDOLO是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，当其他疼痛治疗方法(如非阿片类止痛药)不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时，用于治疗成人疼痛。
• 一种阿片类止痛药，可能会让你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。

关于QDOLO的重要信息:

• 如果你服用过量的QDOLO，立即寻求紧急帮助。当你第一次服用QDOLO时，当你的剂量改变时，或者如果你服用过多(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。
• 与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用QDOLO可导致严重的嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要把你的QDOLO给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送QDOLO是违法的。
• 将QDOLO安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。

指导儿科患者使用的重要信息:

• 不要给12岁以下儿童服用QDOLO。
• 扁桃体切除手术后，不要给18岁以下的人服用QDOLO。腺样体或者两者兼而有之。
• 避免给12至18岁之间有呼吸问题风险因素的儿童服用QDOLO，如阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖或潜在的肺部问题。

如果你有以下情况，不要服用QDOLO:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄
• 一个过敏对曲马多
• 采取了单胺氧化酶抑制剂，摩(治疗抑郁症的药物)在过去14天内服用。

在服用QDOLO之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 小便问题
• 肝、肾、甲状腺问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用QDOLO可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。不推荐;它可能会伤害你的宝宝。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。与某些其他药物一起服用QDOLO可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用QDOLO时:

• 不要改变你的剂量。严格按照医疗保健提供者的处方服用QDOLO。在所需的最短时间内使用尽可能低的剂量。
• 始终使用经过校准的口服注射器或从医生或药剂师处获得的其他口服给药装置来正确测量剂量。千万不要使用家用电器茶匙或汤匙来测量QDOLO。
• 按照医疗保健提供者的指示服用处方剂量。最大剂量为每4至6小时10毫升至20毫升，根据需要缓解疼痛。不要服用超过处方剂量，每天不要服用超过80毫升。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 如果您一直在定期服用QDOLO，在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用QDOLO。
• 将过期、不需要或未使用的QDOLO带到授权的DEA注册收集器或药物回收计划中处理。如果没有，可以将QDOLO与泥土、猫砂或用过的咖啡渣混合处理;将混合物放入密封的塑料袋等容器中;然后把容器扔进了家庭垃圾桶。

服用QDOLO时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到你知道QDOLO如何影响你。QDOLO会使你困倦、头晕或头昏。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在QDOLO治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

QDOLO可能的副作用:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些并不是QDOLO可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。