醋酸甲羟孕酮

描述

PROVERA®片剂含有醋酸甲孕酮，这是一种衍生物孕酮．它是一种白色至灰白色，无味的结晶粉末，在空气中稳定，在200至210°C之间熔化。它是可自由溶解的氯仿易溶于丙酮和二恶烷，微溶于醇和甲醇，微溶于乙醚，不溶于水。

醋酸甲孕酮的化学名称是妊娠-4-烯- 3,20 -二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6α)-。结构公式为:

每片口服PROVERA含有2.5毫克、5毫克或10毫克醋酸甲孕酮和以下非活性成分:硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖和滑石粉。2.5毫克片剂含有FD&C黄6号。

迹象

PROVERA片适用于无肌瘤、子宫癌等器质性病理的情况下，因激素失调引起的继发性闭经及子宫异常出血。它们也适用于预防未切除子宫的绝经后妇女每天口服结合雌激素0.625毫克片的子宫内膜增生。

剂量和给药方法

继发性闭经

PROVERA片剂的剂量为每天5或10毫克，持续5至10天。在充分注入内源性或外源性雌激素的子宫内膜中，诱导最佳分泌转化的剂量为每天10mg PROVERA，持续10天。继发性闭经可随时开始治疗。黄体酮戒断性出血通常发生在停止PROVERA治疗后的3 - 7天内。

在无器质性病理的情况下，因激素失调引起的子宫异常出血

从月经周期的第16或21天开始，每天服用5或10毫克PROVERA，持续5至10天。为了使充分注入内源性或外源性雌激素的子宫内膜产生最佳的分泌转化，建议从月经周期的第16天开始，每天服用10mg PROVERA，持续10天。黄体酮戒断性出血通常发生在停止PROVERA治疗后的3 - 7天内。既往有异常子宫出血反复发作史的患者可能受益于计划月经周期使用PROVERA。

绝经后妇女每日服用0.625 mg结合雌激素可减少子宫内膜增生

当给有子宫的绝经后妇女开雌激素处方时，也应开始使用黄体酮以降低患子宫内膜癌的风险。没有子宫的女性不需要黄体酮。单独使用雌激素或与黄体酮联合使用，应使用最低有效剂量和最短持续时间，与治疗目标和个体妇女的风险相一致。应根据临床需要(例如，每隔3至6个月)定期对患者进行重新评估，以确定是否仍有必要进行治疗(见警告）.对于有子宫的妇女，应采取适当的诊断措施，如子宫内膜取样，以排除未确诊的持续或反复出现的异常阴道出血的恶性肿瘤。

PROVERA片剂的剂量为每天5或10毫克，每月连续服用12至14天，绝经后妇女每天服用0.625毫克结合雌激素，从月经周期的第1天开始或第16天开始。

患者应以最低剂量开始。

PROVERA的最低有效剂量尚未确定。

如何提供

醋酸甲羟孕酮片可提供以下强度和包装尺寸:

2.5毫克(有记号的，圆形的，橙色的)

每瓶30瓶国防委员会0009-0064-06
100瓶装国防委员会0009-0064-04

5毫克(刻痕，六角形，白色)

100瓶装国防委员会0009-0286-03

10毫克(有纹、圆、白)

100瓶装国防委员会0009-0050-02
每瓶500瓶国防委员会0009-0050-11

储存在控制室温20°至25°C(68°至77°F)[见]独特销售主张]。

“放在儿童接触不到的地方”

分销:Pharmacia & Upjohn Company，辉瑞公司分部，纽约州，纽约州10017。修订日期:2015年8月

副作用

看到黑框警告，警告,预防措施．

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

服用PROVERA片剂的女性在未同时使用雌激素治疗的情况下报告了以下不良反应:

泌尿生殖系统

子宫异常出血(不规则、增多、减少)、月经流量改变、突破性出血、点滴、闭经、宫颈糜烂、宫颈分泌物改变。

乳房

乳房压痛，乳突痛或溢乳已被报道。

心血管

血栓栓塞性疾病包括血栓性静脉炎和肺栓塞已被报道。

胃肠

恶心，胆汁淤积性黄疸。

皮肤

过敏反应包括荨麻疹、瘙痒、水肿和全身性皮疹。痤疮、过敏反应包括荨麻疹、瘙痒、水肿和全身性皮疹。痤疮、脱发和多毛症都有报道。

眼睛

神经眼病变，如视网膜血栓和视神经炎。

中枢神经系统

精神抑郁、失眠、嗜睡、头晕、头痛、紧张。

杂项

超敏反应(例如，过敏反应和类过敏反应，血管性水肿)，皮疹(过敏性)伴或不伴瘙痒，体重变化(增加或减少)，发热，水肿/液体潴留，疲劳，葡萄糖耐量降低。

以下不良反应已报道与雌激素加黄体酮治疗。

泌尿生殖系统

子宫异常出血或出血;突破性出血;发现;痛经/ pelvicpain;子宫平滑肌瘤增大;阴道炎，包括阴道念珠菌病;宫颈分泌物量的变化;宫颈外翻的变化;卵巢癌;子宫内膜增生; endometrial cancer.

乳房

压痛、肿大、疼痛、乳头溢液、乳溢;纤维囊性乳腺改变;乳腺癌。

心血管

深、浅静脉血栓形成;肺栓塞;血栓性静脉炎;心肌梗死;中风;血压升高。

胃肠

恶心、呕吐;腹部绞痛、腹胀;淤胆型黄疸;胆囊疾病的发病率增加;胰腺炎;肝血管瘤增大。

皮肤

黄褐斑或黄褐斑在停药后可能持续存在;多形性红斑;结节性红斑;出血性爆发;脱发:头皮脱发;多毛症;瘙痒,皮疹。

眼睛

视网膜血管血栓，隐形眼镜不耐受。

中枢神经系统

头痛;偏头痛;头晕;精神抑郁;舞蹈病;紧张;情绪障碍;易怒的;癫痫加重，痴呆。

杂项

重量增加或减少;碳水化合物耐受性降低;卟啉症加重;水肿;arthalgias;腿抽筋;性欲的变化;荨麻疹、血管性水肿、类过敏反应;血钙过少;哮喘加重; increased triglycerides.

药物的相互作用

药物-实验室相互作用

使用雌激素加黄体酮治疗可能会改变以下实验室结果:

1. 加速凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板聚集时间;血小板计数增高;因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VIIX复合体、II-VII-X复合体和β -血栓球蛋白增加;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增高;纤溶酶原抗原和活性增加。
2. 甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高导致循环总甲状腺激素水平升高(通过蛋白结合碘(PBI)测量，T4水平(通过柱状或放射免疫测定)或T3水平(通过放射免疫测定)，T3树脂摄取减少，反映TBG升高。游离T4和游离T3浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。
3. 其他结合蛋白可能在血清中升高，例如，皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)分别导致循环中的皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如睾酮和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α -1-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白)。
4. 血浆高密度脂蛋白(HDL)和HDL2胆固醇亚段浓度升高，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
5. 葡萄糖耐量受损。

警告

的一部分预防措施部分。

看到黑框警告．

心血管疾病

据报道，雌激素加黄体酮治疗会增加PE、DVT、卒中和心肌梗死的风险。如果发生或怀疑任何这些事件，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。

动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的危险因素应得到适当管理。

中风

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，50 - 79岁接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性与接受安慰剂的同一年龄组女性相比，卒中风险有统计学显著增加(33 vs 25 / 10000女性年)。(见临床研究)。风险的增加在第一年之后就显现出来并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。

冠心病

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性冠心病事件的风险报告无统计学意义增加(每10,000名女性年41名vs 34名)。第1年的相对危险度增加，第2 - 5年的相对危险度有下降的趋势。

在一项心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究[HERS])中，有心脏病记录的绝经后妇女(n = 2763，平均66.7岁)，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5mg)治疗无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初的HERS试验的2321名妇女同意参加HERS的开放标签扩展，HERS II。HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE + MPA组和安慰剂组的女性冠心病事件发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。

静脉血栓栓塞

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，每日接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性的静脉血栓栓塞(DVT和PE)发生率比接受安慰剂的女性高2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在治疗的第一年得到证实，并持续存在。(见临床研究)。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用雌激素加黄体酮治疗。

如果可行，雌激素加黄体酮应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周或在长时间固定期间停用。

恶性肿瘤

乳腺癌

提供雌激素加黄体酮使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究。经过平均5.6年的随访，雌激素加黄体酮亚研究报告说，每天服用CE加MPA的妇女患浸润性乳腺癌的风险增加。

在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。在先前报告使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例，而与安慰剂相比，CE + MPA与25例/ 10,000妇女年。在没有接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/ 10000女性年，与安慰剂相比，CE加MPA组的风险为36例/ 10000女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异。(见临床研究)。

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗在使用数年后乳腺癌风险增加，而雌激素单独治疗风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，雌激素加黄体酮治疗与单独雌激素治疗相比，患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。然而，这些研究并没有发现不同的雌激素加黄体酮组合或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。

据报道，使用雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常增加，需要进一步评估。所有妇女应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和先前的乳房x光检查结果来安排。

子宫内膜癌

有报道称，使用无对抗雌激素治疗有子宫的妇女患子宫内膜癌的风险增加。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的风险增加了15至24倍。这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

所有使用雌激素加黄体酮治疗的妇女的临床监测是重要的。应采取适当的诊断措施，包括指征时子宫内膜取样，以排除所有未确诊的持续性或复发性异常生殖器出血病例的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

卵巢癌

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告了卵巢癌风险增加的统计无显著性。平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比患卵巢癌的相对风险为1.58 (95% CI, 0.77-3.24)。CE + MPA的绝对风险为每10,000名女性年4例对3例。在一些流行病学研究中，使用雌激素加黄体酮和仅使用雌激素的产品，特别是5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。然而，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露时间并不一致，有些报告没有关联。

可能的痴呆

在WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名年龄在65至79岁的绝经后妇女被随机分配到每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)或安慰剂组。平均随访4年后，CE + MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断出可能患有痴呆。与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年。目前尚不清楚这些发现是否适用于年轻的绝经后妇女。(见临床研究和预防措施，老年使用)。

视觉异常

如果突然部分或完全丧失视力，或突然出现突出、复视或偏头痛，应停止雌激素加黄体酮治疗，等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，雌激素加黄体酮治疗应永久停止。

预防措施

一般

未做子宫切除术的妇女加用黄体酮

研究表明，在一个雌激素给药周期中添加黄体酮10天或更长时间，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素治疗诱导的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。

意外异常阴道出血

在意外异常阴道出血的情况下，适当的诊断措施是指。

血压升高

应定期监测血压与雌激素加黄体酮治疗。

高甘油三酯血症

在已有高甘油三酯血症的妇女中，雌激素加黄体酮治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，考虑停止治疗。

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史

在肝功能受损的女性中，雌激素和黄体酮可能代谢不良。对于既往使用雌激素或怀孕有过胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎对待，如果复发，应停药。

液体潴留

孕激素可引起一定程度的液体潴留。有可能受这一因素影响的情况的妇女，如心脏或肾脏损伤，在使用雌激素加黄体酮时需要仔细观察。

低钙血症

对于患有甲状旁腺功能低下的妇女，应谨慎使用雌激素加黄体酮治疗，因为雌激素引起的低钙血症可能发生。

其他情况恶化

雌激素加黄体酮治疗可能导致哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，有这些情况的妇女应谨慎使用。

患者信息

建议医生讨论患者信息向开具PROVERA处方的妇女发放传单。

如果母亲在怀孕的前三个月接触过黄体酮，那么孩子出现轻微出生缺陷的风险可能会增加。男婴可能面临的风险是尿道下裂，这是一种阴茎开口在阴茎底部而不是阴茎顶端的情况。这种情况自然发生在每1000名男婴中约5至8人。暴露于PROVERA可能会增加风险。女性婴儿可能出现阴蒂增大和阴唇融合。然而，尿道下裂、阴蒂扩大和唇部融合与PROVERA的使用之间的明确联系尚未建立。

告知患者报告妊娠早期使用PROVERA的重要性。

致癌，诱变，生育障碍

致癌性

长期肌内注射醋酸甲孕酮已被证明会在比格犬中产生乳腺肿瘤。没有证据表明口服醋酸甲孕酮对大鼠和小鼠有致癌作用。

长期持续使用雌激素和黄体酮治疗会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。(见警告和预防措施)。

基因毒性

醋酸甲孕酮不具有诱变性在体外或在活的有机体内遗传毒性试验。

生育能力

高剂量醋酸甲孕酮是一种抗生育药物，预计高剂量会损害生育能力，直到停止治疗。

怀孕

妊娠X类

怀孕期间不应使用PROVERA。(见禁忌症)。

如果母亲在妊娠前三个月接触过PROVERA，其孩子出现尿道下裂、阴蒂增大和唇融合的风险可能会增加。然而，这些情况与使用PROVERA之间的明确联系尚未建立。

哺乳期妇女

PROVERA不应在哺乳期使用。在接受黄体酮治疗的哺乳期母亲的母乳中发现了可检测到的黄体酮。

儿童使用

PROVERA片剂不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老年使用

没有足够数量的老年妇女参与单独使用PROVERA的临床研究，以确定65岁以上的妇女是否与年轻受试者对单独使用PROVERA的反应不同。

妇女健康倡议研究

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)，65岁以上女性发生非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高。(见临床研究)。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS对65 - 79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，单独使用雌激素或雌激素加黄体酮的妇女患痴呆的风险增加。(见警告，可能的痴呆)。

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见警告，可能的痴呆)。

过量

过量的雌激素加黄体酮治疗可能会引起恶心和呕吐，乳房压痛，头晕，腹痛，嗜睡/疲劳，妇女可能会出现戒断性出血。药物过量的治疗包括停用CE加MPA，并给予适当的症状治疗。

禁忌症

有下列情况之一的妇女禁用PROVERA:

1. 未确诊的异常生殖器出血。
2. 已知、怀疑或有乳腺癌病史。
3. 已知或怀疑雌激素或黄体酮依赖性肿瘤。
4. 活动性深静脉血栓、肺动脉栓塞或有这些病史
5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如，中风和心肌梗死)，或有这些病史。
6. 已知对PROVERA有过敏反应或血管性水肿。
7. 已知的肝脏损伤或疾病。
8. 已知或怀疑怀孕。

临床药理学

内源性雌激素充足的妇女口服或经肠外注射醋酸甲孕酮(MPA)，可使增殖型子宫内膜转化为分泌型子宫内膜。已注意到雄激素和合成代谢作用，但药物显然缺乏显著的雌激素活性。虽然静脉注射MPA抑制促性腺激素的产生，从而阻止卵泡成熟和排卵，但现有数据表明，当通常推荐的每日单次口服剂量时，不会发生这种情况。

药物动力学

在20名绝经后妇女中，在禁食条件下单次给药8片2.5 mg PROVERA片或单次给药2片10 mg PROVERA片，测定了MPA的药代动力学。在另一项研究中，30名绝经后妇女在禁食条件下测定了MPA的稳态药代动力学，这些妇女每天服用一片PROVERA 10毫克片，持续7天。在这两项研究中，都使用经过验证的气相色谱-质谱(GC-MS)方法定量血清中的MPA。单剂量和多剂量PROVERA片剂对MPA药代动力学参数的估计变化很大，见表1。

表1:醋酸甲羟丙孕酮(MPA)的平均(SD)药动学参数

平板电脑的力量	C max (ng/mL)	tmax (h)	Auc 0-(∞)(ng•h/mL)	t½(h)	Vd / f(左)	CL / f(毫升/分钟)
单剂量
2 × 10毫克	1.01 (0.599)	2.65 (1.41)	6.95 (3.39)	12.1 (3.49)	78024 (47220)	64110 (42662)
8 x 2.5 mg	0.805 (0.413)	2.22 (1.39)	5.62 (2.79)	11.6 (2.81)	62748 (40146)	74123 (35126)
多剂量
10毫克*	0.71 (0.35)	2.83 (1.83)	6.01 (3.16)	16.6 (15.0)	40564 (38256)	41963 (38402)
*第7天给药

吸收

目前还没有对MPA在人体内的绝对生物利用度进行具体的研究。MPA能迅速吸收胃肠道，口服后2至4小时达到最大MPA浓度。

与食物一起服用PROVERA可增加MPA的生物利用度。在餐前或餐后立即服用10mg PROVERA，可增加MPA Cmax(50 - 70%)和AUC(18 - 33%)。MPA的半衰期不随食物变化而变化。

分布

MPA大约90%与蛋白质结合，主要是白蛋白;性激素结合球蛋白不与MPA结合。

新陈代谢

口服给药后，MPA通过羟基化在肝脏中广泛代谢，随后结合并在尿液中消除。

排泄

大多数MPA代谢物以葡萄糖醛酸缀合物的形式在尿中排出，只有少量以硫酸盐的形式排出。

特定的人群

肝功能不全

MPA几乎完全通过肝脏消除新陈代谢．14例晚期患者肝脏疾病， MPA处置显著改变(减少消除)。在脂肪肝患者中，在10 mg或100 mg剂量后，24小时尿液中作为完整MPA排出的平均剂量百分比分别为7.3%和6.4%。

肾功能不全

肾脏损害对PROVERA药代动力学的影响尚未研究。

药物的相互作用

醋酸甲羟孕酮(MPA)在体外主要通过CYP3A4羟基化代谢。特异性的药物-药物相互作用研究评估CYP3A4诱导剂或抑制剂对MPA的临床效果尚未进行。CYP3A4的诱导剂和/或抑制剂可能影响MPA的代谢。

临床研究

对子宫内膜的影响

在一项为期3年、双盲、安慰剂对照的研究中，356名年龄在45 - 64岁之间未切除子宫的绝经后妇女随机分为安慰剂组(n=119)、仅服用0.625 mg偶联雌激素组(n=119)或0.625 mg偶联雌激素组加环PROVERA组(n=118)子宫内膜增生接受10mg PROVERA加0.625 mg偶联雌激素治疗组与仅接受0.625 mg偶联雌激素治疗组的差异。见表2。

表2:治疗3年后自基线以来子宫内膜活检变化数量(%)*

组织学结果	安慰剂 (n = 119)	中东欧__ (n = 119)	Provera‡+ cee (n = 118)
正常/未增生(%)	116 (97)	45 (38)	112 (95)
单纯性(囊性)增生(%)	1 (1)	33 (28)	4 (3)
复合性(腺瘤性)增生(%)	1 (1)	27 (22)	2 (2)
异型性(%)	0	14 (12)	0
腺癌(%)	1 (1)	0	0
*包括最极端的异常结果 †CEE =偶联马雌激素0.625毫克/天 ‡PROVERA =醋酸甲羟孕酮片10mg /天，共12天

在第二项为期1年的研究中，832名年龄在45 - 65岁之间的绝经后妇女接受每日0.625 mg结合雌激素(第1-28天)，加5mg环PROVERA或10mg环PROVERA(第15-28天)，或每日仅0.625 mg结合雌激素治疗。接受5或10毫克环PROVERA(第15-28天)和每日结合雌激素的治疗组与仅结合雌激素组相比，增生率显着降低。见表3。

表3:1年内子宫内膜增生妇女的数量(%)

	中东欧* (n = 283)	Mpa†+ cee *
		MPA 5 mg (n = 277)	MPA 10 mg (n = 272)
囊性增生(%)	55 (19)	3 (1)	0
腺瘤性增生无异型性	2 (1)	0	0
*CEE =偶联马雌激素0.625 mg /天，28天为一个周期。 †第15 ~ 28天循环醋酸甲孕酮

妇女健康倡议研究

WHI在两个亚研究中招募了大约27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估与安慰剂相比，每日口服CE (0.625 mg)单独或联合MPA (2.5 mg)在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠心病(CHD)的发生率(定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死和冠心病死亡)，浸润性乳腺癌是主要不良结局。“全局指标”包括最早发生冠心病、浸润性乳腺癌、中风、PE、子宫内膜癌(仅在CE + MPA亚研究中)、结直肠癌、髋部骨折或其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE单独或CE加MPA对绝经期症状的影响。

WHI雌激素加黄体酮亚研究

WHI雌激素加黄体酮亚组研究提前终止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，浸润性乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。

对于那些纳入WHI“全球指数”并在5.6年随访后达到统计学意义的结果，每万名女性年中接受CE + MPA治疗组的绝对额外风险为7例冠心病事件，8例中风，10例pe和8例浸润性乳腺癌，而每万名女性年的绝对风险降低为6例结直肠癌和5例髋部骨折。

CE + MPA子研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%白人，6.8%黑人，5.4%西班牙裔，3.9%其他)见表4。这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。

表4:WHI的雌激素加黄体酮亚组平均5.6年的相对和绝对风险*，†

事件	CE/MPA与安慰剂的相对危险度(95%nCI‡)	CE / MPA N = 8,506	安慰剂 N = 8,102
		每万名女性年的绝对风险
冠心病事件	1.23 (0.99 - -1.53)	41	34
非致命性心肌梗死	1.28 (1.00 - -1.63)	31	25
冠心病死亡	1.10 (0.70 - -1.75)	8	8
所有的中风	1.31 (1.03 - -1.68)	33	25
缺血性中风	1.44 (1.09 - -1.90)	26	18
深静脉血栓	1.95 (1.43 - -2.67)	26	13
肺栓塞	2.13 (1.45 - -3.11)	18	8
浸润性乳腺癌¶	1.24 (1.01 - -1.54)	41	33
结肠直肠癌	0.61 (0.42 - -0.87)	10	16
子宫内膜癌§	0.81 (0.48 - -1.36)	6	7
宫颈癌§	1.44 (0.47 - -4.42)	2	1
髋部骨折	0.67 (0.47 - -0.96)	11	16
椎骨折§	0.65 (0.46 - -0.92)	11	17
下肢/腕部骨折	0.71 (0.59 - -0.85)	44	62
总骨折§	0.76 (0.69 - -0.83)	152	199
总体死亡率#	1.00 (0.83 - -1.19)	52	52
全球指数Þ	1.13 (1.02 - -1.25)	184	165
*改编自许多卫生倡议出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。 †结果基于中央裁决数据。 ‡未经多次观察和多次比较调整的名义置信区间。 §不包含在“全局索引”中。 包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外。 所有死亡，除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病。 ÞA事件子集合并为“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结肠直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。

起始时间相对于雌激素加黄体酮治疗的起始时间更年期可能会影响整体风险收益概况。WHI按年龄分层的雌激素加黄体酮亚研究显示，在50至59岁的女性中，总体死亡率风险降低的趋势不显著[危险比(HR) 0.69 (95% CI, 0.44-1.07)]。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的主要健康绝经后妇女(47%年龄在65至69岁之间，35%年龄在70至74岁之间，18%年龄在75岁及以上)，以评估与安慰剂相比，每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。

平均随访4年后，与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组的绝对痴呆风险分别为45 / 10000女性年和33 / 10000女性年。包括本研究中定义的可能痴呆阿尔茨海默病(广告),血管性痴呆(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见警告，可能的痴呆和预防措施，老年使用）.

患者信息

醋酸甲羟孕酮
(pro-VE-rah)
醋酸甲孕酮片

在您开始服用PROVERA之前，请阅读此患者信息，并阅读您每次重新服用PROVERA处方时得到的信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

什么是PROVERA?

PROVERA是一种含有醋酸甲孕酮(一种黄体酮激素)的药物。

PROVERA的用途是什么?

PROVERA用于:

• 治疗月经停止或不正常的情况子宫出血．女人有子宫那些没有怀孕的人，那些月经周期不规律的人，或者那些月经周期开始不规律的人，她们的黄体酮水平可能会下降。与您的医疗保健提供者讨论PROVERA是否适合您。
• 减低患子宫癌的机会(子宫）.对于使用雌激素的绝经后子宫妇女，将黄体酮与雌激素联合服用将减少患子宫癌的机会。

谁不应该服用PROVERA?

不要开始服用PROVERA，如果你:

• 阴道异常出血
• 目前患有或曾经患过某些癌症
  雌激素加黄体酮可能会增加你患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌。如果您已经或曾经患过癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该使用PROVERA。
• 中风或心脏病发作
• 目前有或曾经有过血栓
• 目前有或曾经有肝脏问题
• 对PROVERA或它的任何成分过敏
  请参阅本手册末尾的PROVERA成分列表。
• 我想你可能怀孕了
  PROVERA不适合孕妇使用。如果你认为你可能怀孕了，你应该做一个怀孕测试，并知道结果。如果测试呈阳性，请不要使用PROVERA，并与您的医疗保健提供者交谈。母亲在怀孕的前4个月服用PROVERA可能会增加孩子轻微出生缺陷的风险。PROVERA不应用作妊娠测试。

在服用PROVERA之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?在您服用PROVERA之前，请告诉您的医疗保健提供者，如果您:

• 还有其他健康问题吗
  如果您有某些情况，您的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查您，例如哮喘（喘息)，癫痫(癫痫),糖尿病，偏头痛，子宫内膜异位(严重盆腔痛)，红斑狼疮或者心脏、肝脏有问题，甲状腺或者血液中钙含量高的人。
• 你要做手术还是卧床休息
  您的医疗保健提供者会让您知道是否需要停止服用PROVERA。
• 母乳喂养
  PROVERA中的激素可以进入你的母乳。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响PROVERA的工作原理。PROVERA也可能影响其他药物的作用。

我应该如何服用PROVERA?

从最低剂量开始，和你的医疗保健提供者谈谈这个剂量对你有多好。最低的有效剂量PROVERA的剂量尚未确定。您和您的医疗保健提供者应定期(每3至6个月)讨论您正在服用的剂量以及您是否仍然需要使用PROVERA治疗。

1. 无经期:没有月经期:PROVERA的剂量范围为每日5至10mg，持续5至10天。
2. 子宫异常出血:PROVERA的剂量范围为每日5至10mg，持续5至10天。
3. 子宫内膜过度生长:当与有子宫的绝经后妇女口服结合雌激素联合使用时，PROVERA的剂量范围为每天5或10毫克，每月连续用药12至14天。

PROVERA可能有哪些副作用?

单独使用PROVERA有以下副作用:

• 乳房胀痛
• 母乳分泌
• 突破性出血
• 点滴(阴道少量出血)
• 月经不调
• 闭经(没有月经)
• 阴道分泌物
• 头痛
• 紧张
• 头晕
• 抑郁症
• 失眠，嗜睡，疲劳
• 经前综合症如症状
• 血栓性静脉炎(血管发炎)
• 血凝块
• 瘙痒，荨麻疹，皮疹
• 痤疮
• 脱发，头发生长
• 腹部不适
• 恶心想吐
• 腹胀
• 发热
• 体重增加
• 肿胀
• 视力和对隐形眼镜的敏感性发生变化

如果你有荨麻疹、呼吸困难、面部、口腔、舌头或颈部肿胀，立即打电话给你的医疗保健提供者

以下副作用已被报道与使用PROVERA雌激素。

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。

严重但不常见的副作用包括:

• 心脏病
• 中风
• 血凝块
• 痴呆
• 乳腺癌
• 子宫癌
• 卵巢癌
• 高血压
• 高血糖
• 胆囊疾病
• 肝脏问题
• 你的变化甲状腺激素水平
• 放大良性的肿瘤(“肌瘤”）

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 新的乳房肿块
• 阴道异常出血
• 视力和语言的变化
• 突然出现新的严重头痛
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳
• 记忆丧失或混乱

不太严重但常见的副作用包括:

• 头疼
• 乳房疼痛
• 阴道不规则出血或点滴
• 胃或腹部痉挛，腹胀
• 恶心和呕吐
• 脱发
• 液体潴留
• 阴道酵母菌感染

这些并不是PROVERA加或不加雌激素的所有可能的副作用。有关更多信息，请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关副作用的建议。告诉你的医疗保健提供者，如果你有副作用，困扰你或没有消失。您可以拨打1-800-438-1985向辉瑞公司或1-800-FDA-1088报告副作用。

我能做些什么来降低PROVERA的严重副作用?

• 定期与您的医疗保健提供者讨论您是否应该继续服用PROVERA。一般建议有子宫的妇女服用黄体酮，以减少患子宫癌的机会。
• 如果服用PROVERA时阴道出血，请立即咨询您的医疗保健提供者。
• 有一个骨盆检查、乳房检查及乳房x光检查(乳房x射线)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他情况。如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。
• 如果你有高血压，那就高胆固醇(血液中的脂肪)，糖尿病超重，或者如果你使用烟草，你可能有更高的机会得到心脏病．向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法。

关于安全有效使用PROVERA的一般信息

• 有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。
• 没有处方的情况下不要服用PROVERA。
• 不要给其他人服用PROVERA，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。

请将PROVERA放在儿童接触不到的地方。

本手册提供了关于PROVERA最重要信息的摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。您可以询问为卫生专业人员编写的有关PROVERA的信息。您可以拨打免费电话1-800-438-1985获取更多信息。

PROVERA的成分是什么?

每片口服PROVERA含有2.5毫克、5毫克或10毫克醋酸甲孕酮。

非活性成分:硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石粉。2.5毫克片剂含有FD&C黄6号。

这个产品的标签可能已经更新了。当前完整的处方信息，请访问www.pfizer.com