描述
治疗类别:质子泵抑制剂(PPI)给药途径:仅静脉注射
PROTONIX®静脉注射用泮托拉唑钠(静脉注射用泮托拉唑钠)的活性成分是取代苯并咪唑，5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚砜基]- h -苯并咪唑钠，一种抑制胃酸分泌。它的实验式是C16H14F2N3.NaO4S，分子量为405.4。结构公式为:
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泮托拉唑钠是一种白色到灰白色的结晶粉末，是外消旋的。泮托拉唑具有弱碱性和弱酸性。泮托拉唑钠易溶于水，在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中极微溶，在正己烷中几乎不溶。该化合物在水溶液中的稳定性与ph值有关。降解速率随pH的降低而增加。重组后的PROTONIX注射液的pH范围为9.0 ~ 10.5。
PROTONIX静脉注射是一种冷冻干燥的粉末，装在一个装有橡胶塞和卷曲密封的透明玻璃小瓶中，含有泮托拉唑钠，相当于40毫克泮托拉唑，依地酸二钠(1毫克)和氢氧化钠来调节pH值。
迹象
胃食管反流病与糜烂性食管炎病史相关
PROTONIX静脉注射适用于有胃食管反流病(GERD)和糜烂性食管炎(EE)病史的成年患者的短期治疗(7 - 10天)。
PROTONIX静脉注射治疗胃食管反流和EE病史超过10天的患者的安全性和有效性尚未得到证实。
病理性分泌过多，包括佐林格-埃里森综合征
PROTONIX静脉注射用于治疗病理性高分泌性疾病，包括成人Zollinger-Ellison (ZE)综合征。
剂量和给药方法
与糜烂性食管炎病史相关的胃食管反流病的剂量
PROTONIX的推荐成人剂量为40毫克，每天一次，静脉输注，持续7至10天。
一旦患者能够接受PROTONIX缓释片或口服混悬液治疗，应立即停止PROTONIX®静脉注射治疗。
除上述情况外，关于安全有效给药的数据[见]适应症及用法如危及生命的上消化道出血，是不可用的。PROTONIX静脉注射40毫克，每日一次，不能使胃pH值升高到足以治疗这种危及生命的疾病的水平。
有糜烂性食管炎病史的胃食管反流病的制剂和给药说明
仅限静脉输注;不建议使用其他非肠外给药途径。
15分钟输液
- 用0.9%氯化钠注射液10ml重新配制PROTONIX静脉注射。
- 进一步用100 mL 5%葡萄糖注射液(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格注射液(USP)稀释至终浓度约为0.4 mg/mL。
- 在给药之前和给药期间，目视检查稀释后的PROTONIX静脉注射溶液是否有特殊的物质和变色。
- 以约7ml /min的速率静脉注射约15分钟。
存储
在进一步稀释之前，重组的溶液可在室温下储存长达6小时。混合溶液可以在室温下保存，并且必须在初始重构后的24小时内使用。重组溶液和混合溶液都不需要遮光。
不要冻结重组的溶液。
两分钟输液
- 用10ml 0.9%氯化钠注射液(USP)重新配制PROTONIX iv，使终浓度约为4mg /mL。
- 在给药之前和给药期间，目视检查稀释后的PROTONIX静脉注射溶液是否有特殊的物质和变色。
- 静脉注射至少2分钟。
存储
在静脉输注之前，重组溶液可在室温下储存24小时，并且不需要避光。
不要冻结重组的溶液。
病理性分泌亢进包括佐林格-埃里森综合征的剂量
PROTONIX的推荐成人剂量是每12小时静脉注射80毫克。剂量的频率可以根据酸输出的测量调整到个别病人的需要。在那些需要更高剂量的患者中，每8小时静脉注射80mg，预计将酸输出维持在10 mEq/h以下。每日剂量超过240毫克或服用超过6天的研究尚未进行[见]临床研究]。胃酸抑制剂制剂从口服到静脉注射、从静脉注射到口服的过渡应以这种方式进行，以确保抑制酸分泌效果的连续性。即使在短时间内失去有效抑制作用后，ZE综合征患者也可能容易出现严重的产酸增加的临床并发症。
病理性分泌亢进包括佐林格-埃里森综合征的制备和给药说明
仅限静脉输注;不建议使用其他非肠外给药途径。
15分钟输液
- 用10ml 0.9%氯化钠注射液(USP)重新配制每瓶PROTONIX ivv。
- 将两瓶的内容物混合，再用80毫升5%葡萄糖注射液(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)稀释至总容积为100 mL，终浓度约为0.8 mg/mL。
- 在给药之前和给药期间，目视检查稀释后的PROTONIX静脉注射溶液是否有特殊的物质和变色。
- 以约7ml /min的速率静脉注射约15分钟。
存储
在进一步稀释之前，重组的溶液可在室温下储存长达6小时。混合溶液可以在室温下保存，并且必须在初始重构后的24小时内使用。重组溶液和混合溶液都不需要遮光。
不要冻结重组的溶液。
两分钟输液
- 用10ml 0.9%氯化钠注射液(USP)重新配制PROTONIX静脉注射液，每瓶至终浓度约为4mg /mL。
- 在给药之前和给药期间，目视检查稀释后的PROTONIX静脉注射溶液是否有特殊的物质和变色。
- 在至少2分钟的时间内，静脉注射两个小瓶的总容量。
存储
在静脉输注之前，重组溶液可在室温下储存24小时，并且不需要避光。
不要冻结重组的溶液。
兼容性信息
- 通过专用管道或y型静脉滴注PROTONIX。
- 在给药前后用5%葡萄糖注射液(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或Lactated ringer
- 当通过y位点给药时，PROTONIX静脉注射与以下溶液兼容:5%葡萄糖注射液，USP, 0.9%氯化钠注射液，USP，或乳酸ringer
- 盐酸咪达唑仑已被证明与PROTONIX静脉注射的y位点给药不相容
- PROTONIX静脉注射可能与含锌产品不兼容警告和注意事项]。
- 当PROTONIX静脉注射通过y位点时，如果发生沉淀或变色，立即停止使用。
如何提供
剂型及剂量
注射用:泮托拉唑白色至灰白色冻干粉40毫克，装在单剂量瓶中用于复形。
PROTONIX®静脉注射(泮托拉唑钠)以单剂量瓶形式提供，为白色至灰白色冷冻干燥粉末，用于重构，含有40mg泮托拉唑。
PROTONIX注射。的资料如下:
| NDC数量 | 强度 | 包大小 |
| NDC 0008-0923-51 | 泮托拉唑40mg /瓶 | 单瓶 |
| NDC 0008-0923-55 | 泮托拉唑40mg /瓶 | 10瓶 |
| NDC 0008-0923-60 | 泮托拉唑40mg /瓶 | 25瓶 |
储存和处理
保存PROTONIX iv在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。
避光。
分销:惠氏制药有限责任公司，辉瑞公司的子公司，费城，宾夕法尼亚州。修订日期:2022年3月
副作用
以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:
- 注射部位反应[见警告和注意事项]
- 锌缺乏症加重的可能性[见]警告和注意事项]
- 急性肾小管间质性肾炎警告和注意事项]
- 艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻[参见警告和注意事项]
- 骨折[参见警告和注意事项]
- 严重的皮肤不良反应[见警告和注意事项]
- 皮肤性和系统性红斑狼疮[见警告和注意事项]
- 肝脏影响[参见警告和注意事项]
- 低镁血症和矿物质代谢[见警告和注意事项]
- 基底腺息肉[见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
在世界范围内，大约80,500名患者在涉及各种剂量和治疗持续时间的临床试验中接受了泮托拉唑治疗。
胃食管反流病(GERD)
9项随机对照美国临床试验对胃食管反流患者的安全性进行了比较，其中1473例患者口服PROTONIX (20mg或40mg)， 299例患者服用h2受体拮抗剂，46例患者服用另一种PPI, 82例患者服用安慰剂。最常见的不良反应列于表1。
在比较研究中接受PROTONIX静脉注射治疗的患者数量有限;然而，所见的不良反应与口服研究中所见的相似。血栓性静脉炎是唯一新发现的PROTONIX静脉注射不良反应
表1:成人胃食管反流患者临床试验报告的不良反应发生率> 2%
| 口服PROTONIX (n = 1473) % |
比较器 (n = 345) % |
安慰剂 (n = 82) % |
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| 头疼 | 12.2 | 12.8 | 8.5 |
| 腹泻 | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
| 恶心想吐 | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
| 腹部疼痛 | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
| 呕吐 | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
| 肠胃气胀 | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
| 头晕 | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
| 关节痛 | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
在美国临床试验中，口服PROTONIX报告的频率≤2%的其他不良反应按身体系统列出如下:
身体整体:过敏反应，发热，光敏反应，面部水肿，血栓性静脉炎(仅静脉注射)
胃肠道:便秘、口干、肝炎
血液:白细胞减少(仅在美国前临床试验中报道)，血小板减少
代谢/营养:CPK(肌酸磷酸激酶)升高，全身水肿，甘油三酯升高，肝功能检查异常
肌肉骨骼:肌痛
紧张:抑郁、眩晕
皮肤及附属物:荨麻疹、皮疹、瘙痒
特殊的感觉:视力模糊
佐林格-埃里森(ZE)综合征
在ZE综合征的临床研究中，35例患者报告的不良反应与成人GERD患者报告的不良反应相似，这些患者每天静脉注射PROTONIX剂量为80 mg至240 mg，持续2年。
上市后经验
在批准后使用PROTONIX和PROTONIX静脉注射期间发现了以下不良反应，因为这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
这些不良反应按身体系统分列如下:
一般疾病和管理条件:虚弱、疲劳、不适
免疫系统疾病:过敏反应(包括过敏性休克)，系统性红斑狼疮
调查:体重变化
皮肤及皮下组织疾病:严重的皮肤反应(部分致命)，包括多形性红斑、SJS/TEN、DRESS、AGEP、血管性水肿(Quincke水肿)和皮肤性红斑狼疮
肌肉骨骼失调:横纹肌溶解，骨折
肾脏和泌尿系统疾病:急性小管间质性肾炎
肝胆的障碍:肝细胞损伤导致黄疸和肝功能衰竭
精神障碍:幻觉、混乱、失眠、嗜睡
代谢和营养紊乱:低钠血症，低镁血症，低钙血症，低钾血症，低钠血症
感染和侵扰:艰难梭状芽胞杆菌相关的腹泻
血液:各类血细胞减少,粒细胞缺乏症
紧张:味觉丧失,味觉障碍
胃肠道功能紊乱:眼底腺息肉
药物的相互作用
表2包括与PROTONIX静脉注射同时使用时具有临床重要药物相互作用和诊断相互作用的药物，以及预防或处理这些药物的说明。
查阅伴随用药的标签，以获得与PPIs相互作用的进一步信息。
表2:影响与PROTONIX静脉注射的药物的临床相关相互作用以及与诊断的相互作用
| 抗逆转录病毒药物 | |
| 对临床的影响: | PPIs对抗逆转录病毒药物的影响是可变的。临床重要性和这些相互作用背后的机制并不总是为人所知。
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| 干预: | Rilpivirine-containing产品:与PROTONIX静脉注射同时使用是禁忌的禁忌症]。见处方信息。 Atazanavir:剂量信息见阿扎那韦的处方信息。 奈非那韦:避免与PROTONIX静脉注射同时使用，参见奈非那韦的处方信息。 Saquinavir:参见沙奎那韦的处方信息，并监测潜在的沙奎那韦毒性。 其它抗逆转录病毒药物:见处方信息。 |
| 华法令阻凝剂 | |
| 对临床的影响: | 接受PPIs(包括泮托拉唑和华法林)的患者INR和凝血酶原时间增加。INR和凝血酶原时间升高可导致异常出血甚至死亡。 |
| 干预: | 监测INR和凝血酶原时间。可能需要调整华法林的剂量以维持目标INR范围。见华法林的处方信息。 |
| 氯吡格雷 | |
| 对临床的影响: | 健康受试者同时服用泮托拉唑和氯吡格雷对暴露于氯吡格雷活性代谢物或氯吡格雷诱导的血小板抑制没有重要的临床影响临床药理学]。 |
| 干预: | 当使用批准剂量的PROTONIX静脉注射时，不需要调整氯吡格雷的剂量。 |
| 甲氨蝶呤 | |
| 对临床的影响: | PPIs与甲氨蝶呤同时使用(主要是高剂量)可能会升高和延长甲氨蝶呤和/或其代谢物羟甲氨蝶呤的血清浓度，可能导致甲氨蝶呤毒性。没有正式的大剂量甲氨蝶呤与PPIs的药物相互作用研究[见]警告和注意事项]。 |
| 干预: | 一些接受大剂量甲氨蝶呤治疗的患者可考虑暂时停用PROTONIX静脉注射。 |
| 依赖胃pH值吸收的药物(如铁盐、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、霉酚酸酯、酮康唑/伊曲康唑) | |
| 对临床的影响: | 泮托拉唑可以减少其他药物的吸收，这是由于其降低胃酸的作用。 |
| 干预: | 霉酚酸酯(MMF):据报道，健康受试者和接受MMF的移植患者同时服用泮托拉唑钠可减少对活性代谢物霉酚酸(MPA)的暴露，这可能是由于MMF在胃pH值升高时溶解度降低[见]临床药理学]。在接受PROTONIX静脉注射和MMF的移植患者中，减少MPA暴露与器官排斥反应的临床相关性尚未确定。接受MMF的移植患者慎用PROTONIX静脉注射。 其他依赖胃pH值吸收的药物见处方信息。 |
| 与神经内分泌肿瘤研究的相互作用 | |
| 对临床的影响: | CgA水平升高继发于ppi诱导的胃酸降低。升高的CgA水平可能在神经内分泌肿瘤的诊断调查中导致假阳性结果警告和注意事项，临床药理学]。 |
| 干预: | 在评估CgA水平前至少14天暂时停止PROTONIX静脉注射治疗，如果初始CgA水平高，考虑重复测试。如果进行连续测试(例如监测)，应使用同一商业实验室进行测试，因为测试之间的参考范围可能不同。 |
| 四氢大麻酚尿检假阳性 | |
| 对临床的影响: | 有报道称，在接受PPIs的患者中，四氢大麻酚(THC)尿液筛查试验出现假阳性[见]警告和注意事项]。 |
| 干预: | 应考虑另一种验证方法来验证阳性结果。 |
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
胃恶性肿瘤的存在
在成人中，对PROTONIX静脉注射治疗的症状反应并不排除胃粘膜炎的存在恶性肿瘤。考虑对反应不佳或完成PPI治疗后早期症状复发的成年患者进行额外的随访和诊断检测。在老年患者中，也可以考虑内窥镜检查。
注射部位反应
血栓性静脉炎是否与PROTONIX静脉注射有关
锌缺乏可能加剧
PROTONIX iv含有乙酸二钠(钠的盐形式)乙二胺四乙酸)，金属离子的螯合剂，包括锌。因此，服用PROTONIX静脉注射的患者应考虑补充锌倾向来缺锌。当其他含有EDTA的产品同时静脉给药时，应谨慎使用[见]剂量和给药方法]。
急性小管间质性肾炎
急性tubulointerstitial性肾炎（锡)在服用质子泵抑制剂的患者中观察到，并可能在质子泵抑制剂治疗期间的任何时候发生。患者可能表现出不同的体征和症状，从症状性过敏反应到肾功能下降的非特异性症状(例如:不适、恶心、厌食症）.在报告的病例系列中，一些患者在活检中被诊断出来，没有肾外表现(如发烧、皮疹或肾炎)关节痛）.停用PROTONIX静脉注射并评估疑似急性TIN的患者[见]禁忌症]。
艰难梭菌相关性腹泻
已发表的观察性研究表明，质子泵抑制剂治疗如PROTONIX静脉注射可能与风险增加有关艰难梭状芽胞杆菌伴发性腹泻，尤指住院病人对于没有改善的腹泻，应考虑这种诊断[见]不良反应]。
患者应根据所治疗的病情使用最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。
骨折
几项已发表的观察性研究表明，PPI治疗可能与以下风险增加有关骨质疏松症髋部相关骨折，手腕，或脊柱。的风险骨折在接受高剂量(定义为每日多次剂量)和长期PPI治疗(一年或更长时间)的患者中增加。患者应根据所治疗的病情使用最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。有骨质疏松相关骨折风险的患者应根据既定的治疗指南进行治疗[见]剂量和给药方法，不良反应]。
严重皮肤不良反应
严重的皮肤的不良反应，包括多形性红斑，史蒂文斯—约翰逊综合征（sj），中毒性表皮坏死松解(十)、药物反应与嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)和急性全身性皮疹脓疱病(AGEP)已被报道与ppi的使用有关[见]不良反应]。在出现严重皮肤不良反应或其他过敏症状的第一个体征或症状时，停止PROTONIX静脉注射，并考虑进一步评估。
皮肤及系统性红斑狼疮
皮肤的红斑狼疮红斑(CLE)和系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮)在服用质子泵抑制剂(包括泮托拉唑钠)的患者中有报道。这些事件的发生既有新的开始，也有现有的恶化自身免疫性疾病。ppi致狼疮红斑以CLE为主。
在接受PPIs治疗的患者中，最常见的CLE是亚急性CLE (SCLE)发生在持续药物治疗后数周至数年内，患者范围从婴儿到老年人。一般来说，组织学上的发现没有器官受累。
在接受PPIs的患者中，系统性红斑狼疮(SLE)的报道比CLE少。PPI相关性SLE通常比非药物性SLE轻。SLE的发病通常发生在开始治疗后的数天至数年内，主要见于年轻人和老年人。大多数患者表现为皮疹;然而，关节痛和细胞减少症也有报道。
避免使用PPIs的时间超过医学指示。如果在接受PROTONIX iv的患者中发现与CLE或SLE一致的体征或症状，应停药并将患者转至适当的专科医生进行评估。大多数患者在4 - 12周内单独停用PPI后病情得到改善。血清学检测(例如:安娜)可能呈阳性，血清学检测结果升高可能比临床表现需要更长的时间来解决。
肝脏的影响
在临床研究中观察到轻度、短暂的转氨酶升高。这一发现在大量接受PROTONIX静脉注射的受试者中的临床意义尚不清楚不良反应]。
低镁血症和矿物质代谢
低镁症，有症状的无症状的据报道，使用质子泵抑制剂治疗至少三个月的患者很少出现这种情况，大多数情况下是在治疗一年后。严重的不良事件包括强直心律失常和癫痫。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血并可能加剧潜在的低钙血症的高危患者。在大多数患者中，治疗低镁血症需要镁替代和停用PPI。
对于预期长期治疗的患者或服用PPI的同时服用地高辛等药物或可能导致低镁血症的药物(如利尿剂)的患者，卫生保健专业人员可考虑在PPI治疗开始前监测镁水平并定期监测[见]不良反应]。
考虑在开始PROTONIX静脉注射前监测镁和钙水平，并在治疗期间定期监测先前存在低钙血症风险的患者(例如:hypoparathyroidism）.必要时补充镁和/或钙。如果低钙是耐火材料考虑停用PPI。
基底腺息肉
使用质子泵抑制剂会增加患原发性脑出血的风险腺息肉长时间使用而增加的息肉，特别是超过一年。大多数使用PPI的患者出现了根底腺息肉是无症状的，而根底腺息肉是在内镜检查中偶然发现的。使用适合治疗情况的最短持续时间的PPI治疗。
干扰神经内分泌肿瘤的研究
血清嗜铬粒蛋白A (CgA)水平继发于药物引起的胃酸降低。CgA水平升高可能导致假阳性的诊断调查结果神经内分泌肿瘤。医疗保健提供者应在评估CgA水平前至少14天暂时停止PROTONIX静脉注射治疗，如果初始CgA水平较高，应考虑重复测试。如果进行连续试验(例如监测)，则应使用相同的商业实验室进行试验，因为试验之间的参考范围可能不同[见]临床药理学]。
干扰尿液筛查四氢大麻酚
泮托拉唑钠可能导致四氢大麻酚(THC)尿液筛查假阳性[见]药物的相互作用]。
PROTONIX静脉注射与甲氨蝶呤同时使用
文献提示PPIs与甲氨蝶呤同时使用(主要是高剂量;(见甲氨蝶呤处方信息)可能升高和延长甲氨蝶呤和/或其代谢物的血清水平，可能导致甲氨蝶呤毒性。在给药大剂量甲氨蝶呤时，一些患者可考虑暂时停用PPI药物的相互作用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期24个月的致癌性研究中，Sprague-Dawley大鼠口服泮托拉唑剂量为0.5至200毫克/公斤/天，约为50公斤体重的人以体表面积为基础剂量为40毫克/天的0.1至40倍。在胃底，0.5 ~ 200mg /kg/天的剂量产生肠色素样细胞(ECL)增生和良性的和恶性与剂量相关的神经内分泌细胞瘤。在前胃，以50和200 mg/kg/天(按体表面积计算约为人体推荐剂量的10和40倍)治疗可产生良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌。罕见的胃肠与泮托拉唑治疗相关的肿瘤包括腺癌的十二指肠胃底良性息肉和腺癌50mg /kg/天，200mg /kg/天。在肝脏中，0.5 ~ 200mg /kg/天的剂量使肝细胞腺瘤和肝癌的发生率呈剂量相关增加。在甲状腺结果表明，200 mg/kg/天的剂量增加了雄性和雌性大鼠滤泡细胞腺瘤和癌的发生率。
在一项为期24个月的致癌性研究中，Fischer 344只大鼠口服泮托拉唑剂量为5至50mg /kg/天，大约是基于体表面积的人体推荐剂量的1至10倍。在胃底，5 ~ 50 mg/kg/天的剂量可导致肠嗜铬细胞样(ECL)增生和良恶性神经内分泌细胞瘤。本研究的剂量选择可能不足以全面评估致癌泮托拉唑的潜力。
在一项为期24个月的致癌性研究中，研究人员给B6C3F1小鼠口服泮托拉唑，剂量为5至150 mg/kg/天，是基于体表面积的人体推荐剂量的0.5至15倍。在肝脏中，150 mg/kg/天的剂量增加了雌性小鼠肝细胞腺瘤和癌的发生率。5 ~ 150mg /kg/天也可引起胃底ECL细胞增生。
26周p53 +/-转基因小鼠致癌性研究无阳性。
泮托拉唑在离体人体内呈阳性淋巴细胞染色体畸变测定，在小鼠微核试验中的致裂作用，并在离体中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验的致突变作用。在活体大鼠肝脏DNA共价结合实验中观察到模棱两可的结果。泮托拉唑在体外Ames突变试验、体外大鼠肝细胞非计划性DNA合成(UDS)试验、体外AS52/GPT哺乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠体外胸苷激酶突变试验中均呈阴性淋巴瘤L5178Y细胞，在体大鼠骨髓细胞染色体畸变测定。
对雄性大鼠口服500 mg/kg/天泮托拉唑(基于体表面积的人体推荐剂量的98倍)和对雌性大鼠口服450 mg/kg/天泮托拉唑(基于体表面积的人体推荐剂量的88倍)对生育能力或生殖性能没有影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
已发表的观察性研究的现有数据未显示泮托拉唑与主要畸形或其他不良妊娠结局有关。
在动物生殖研究中，没有证据表明使用泮托拉唑会导致不良的发育结果。在怀孕动物器官发生期间，大鼠静脉注射剂量高达20mg /kg/天(人推荐剂量的4倍)，家兔静脉注射剂量高达15mg /kg/天(人推荐剂量的6倍)，进行了生殖研究，在本研究中没有发现泮托拉唑对胎儿有害的证据(见数据）.
用泮托拉唑钠对大鼠进行了一项产前和产后发育毒性研究，并有额外的终点来评估对骨发育的影响。孕妇从妊娠日起口服泮托拉唑剂量为5、15和30 mg/kg/天(约为人剂量40 mg/天的1、3和6倍)(GD) 6 ~哺乳期(LD) 21。骨骼的变化形态观察了在子宫内暴露于泮托拉唑和哺乳期间通过乳汁以及从出生后第4天(PND)到第21天(PND)口服给药的幼崽(见特定人群使用]。在母畜中未发现与药物相关的发现。告知孕妇胎儿可能受到伤害的风险。
主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
人类的数据
已发表的观察性研究的现有数据未能证明不良妊娠相关结局与泮托拉唑的使用存在关联。这些观察性研究的方法学局限性不能明确确定或排除妊娠期间任何与药物相关的风险。在一个前瞻性研究根据欧洲畸形学信息服务网络，53名孕妇给予每日中位数剂量40mg泮托拉唑的结果与868名未服用任何质子泵抑制剂(PPIs)的对照组孕妇的结果进行了比较。暴露于PPIs的女性与对照组的重大畸形发生率无差异，相应的相对危险度(RR)=0.55，[95%可信区间(CI) 0.08-3.95]。以人口为基础回顾队列研究对1996年至2008年丹麦所有活产婴儿的研究表明，在对549名活产婴儿妊娠早期接触泮托拉唑的分析中，主要出生缺陷没有显著增加。一项荟萃分析比较了1530名至少在妊娠前三个月暴露于PPIs的孕妇和133410名未暴露于PPIs的孕妇，结果显示PPIs的风险没有显著增加先天性畸形或自然流产暴露于PPIs(严重畸形OR=1.12 ([95% CI 0.86-1.45])，自然流产OR=1.29 (95% CI 0.84-1.97)。
动物的数据
在妊娠动物器官发生期间，大鼠静脉注射泮托拉唑剂量高达20mg /kg/天(基于体表面积的人体推荐剂量的4倍)，家兔静脉注射泮托拉唑钠剂量高达15mg /kg/天(基于体表面积的人体推荐剂量的6倍)进行了生殖研究，没有发现证据表明泮托拉唑会损害生育能力或对胎儿造成伤害。
用泮托拉唑钠对大鼠进行了一项产前和产后发育毒性研究，并有额外的终点来评估对骨发育的影响。从妊娠第6天到哺乳期第21天，给孕妇口服泮托拉唑剂量分别为5、15和30 mg/kg/天(约为人体体表面积剂量40 mg/天的1、3和6倍)。在出生后(PND 4)至PND 21天，幼犬以5、15和30 mg/kg/天的剂量口服(约为人类40mg剂量暴露量(AUC)的1、2.3和3.2倍)。在母畜中未发现与药物相关的发现。在断奶前给药阶段(PND 4至21)，幼崽在5 mg/kg/天(接受40 mg剂量的人的暴露量(AUC)大致相等)和更高剂量时，死亡率和/或死亡率增加，体重下降和体重增加。在PND 21上，平均值下降股骨在5mg /kg/天的剂量和更高剂量下，观察到后代的长度和体重以及股骨骨量和几何形状的变化(人类在40mg剂量下的暴露量(AUC)大致相等)。股骨的发现包括总面积、骨矿物质含量和密度较低，骨膜和骨内周长，以及横截面惯性矩。没有微观变化远端股骨,近端胫骨或抑制关节。骨参数的改变在恢复期后部分可逆，PND 70的发现仅限于股骨下干骺端皮质/皮层下骨密度在雌性幼崽中，剂量为5mg /kg/天(在人类中，剂量为40mg的暴露量(AUC)大致相等)和更高剂量。
泌乳
风险概述
一位哺乳期母亲在单次口服泮托拉唑40毫克后，在母乳中检测出泮托拉唑。对母乳喂养的婴儿没有影响(见数据）.目前还没有关于泮托拉唑对牛奶产量影响的数据。
母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对PROTONIX静脉注射的临床需要以及泮托拉唑或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。
数据
一名42岁妇女在10个月时口服40毫克泮托拉唑的母乳产后研究人员对母乳中的泮托拉唑进行了24小时的研究，以证明母乳中泮托拉唑的含量很低。在给药2小时和4小时后，牛奶中的泮托拉唑含量分别约为36微克/升和24微克/升。给药后2小时，乳浆比为0.022。在给药后6、8和24小时，在牛奶中检测不到泮托拉唑(<10微克/升)。对婴儿的相对剂量估计为7.3微克泮托拉唑，相当于母亲体重调整剂量的0.14%。母亲未报告婴儿发生不良事件。
儿童使用
PROTONIX静脉注射在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
动物毒性数据
在一项对大鼠进行的产前和产后发育毒性研究中，除了在哺乳期通过乳汁接触外，在产后(PND 4至PND 21)给幼鼠以5、15和30 mg/kg/天的剂量口服泮托拉唑。在PND 21，在5mg /kg/天及更高剂量下，观察到后代股骨平均长度和重量减少，股骨骨量和几何形状发生变化。骨参数的改变在恢复期后是部分可逆的特定人群使用]。
在新生儿/幼年动物(大鼠和狗)的毒性与在成年动物中观察到的相似，包括胃改变，红细胞数量减少，红细胞数量增加脂质，酶诱导和肝细胞肥大。在成年和新生/幼年大鼠中嗜酸性主细胞的发生率增加萎缩在成年大鼠和新生/幼年犬的基底部观察到主细胞的变化粘膜在重复给药的研究中在恢复期后，两个年龄组的动物都注意到这些效果的完全或部分恢复。
老年使用
对286例静脉注射泮托拉唑钠的患者进行了临床研究GERD86例(43%)65岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他口服泮托拉唑钠的临床经验也没有发现老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
临床药理学
作用机制
泮托拉唑是一种PPI，通过与胃分泌表面的(H+， K+)- atp酶系统共价结合，抑制胃酸生成的最后一步壁细胞。这种作用导致抑制基础和刺激胃酸分泌，而不管刺激是什么。与(H+， K+)- atp酶的结合导致抗分泌作用持续时间超过24小时，所有剂量的测试(20mg至120mg)。
药效学
Antisecretory活动
在一项单剂量、开放标签、安慰剂对照的剂量反应研究中，评估单剂量(20 ~ 120mg) PROTONIX静脉注射对pentagastrin刺激酸输出(PSAO)的抑制程度和时间过程。本研究结果见表3。健康受试者以1mcg /kg/h的剂量连续输注pentagastrin (PG) 25小时，已知该剂量可产生次最大值的胃酸分泌。安慰剂组表现出持续25小时的连续酸输出，验证了测试模型的可靠性。PROTONIX静脉注射后15至30分钟内开始出现抗分泌活性。20 ~ 80mg PROTONIX静脉注射剂量以剂量依赖的方式显著降低24小时累积PSAO，尽管血浆消除半衰期较短。80mg在大约2小时内完全抑制PSAO, 120mg未见进一步的显著抑制。PROTONIX静脉滴注作用时间为24小时。
表3:胃酸输出量(mEq/hr, Mean±SD)和抑制率一个单剂量PROTONIX静脉注射后24小时内pentagastrin刺激的酸输出(平均值±SD)b在健康受试者中
| 治疗剂量 | 2小时 | 4个小时 | 12个小时 | 24小时 | ||||
| 酸产量 | %抑制 | 酸产量 | %抑制 | 酸产量 | %抑制 | 酸产量 | %抑制 | |
| 0 mg(安慰剂，n=4) | 39±21 | NA | 26±14 | NA | 32±20 | NA | 38±24 | NA |
| 20mg (n=4-6) | 13±18 | 47±27 | 6±8 | 83±21 | 20±20 | 54±44 | 30±23 | 45±43 |
| 40mg (n=8) | 5±5 | 82±11 | 4±4 | 90±11 | 11±10 | 81±13 | 16±12 | 52±36 |
| 80 mg (n=8) | 0.1±0.2 | 96±6 | 0.3±0.4 | 99±1 | 2±2 | 90±7 | 7±4 | 63±18 |
| 一个与PROTONIX静脉注射治疗前的个体受试者基线相比，NA =不适用。 b反复给药后，PROTONIX静脉注射对胃酸输出的抑制作用和受刺激的胃酸输出的抑制率可能更高。 |
||||||||
在一项健康受试者胃pH的研究中，PROTONIX口服(40 mg肠溶片)或PROTONIX静脉注射(40 mg)，每天一次，连续5天，并在第5次给药后24小时测量pH。结果测量值为pH≥4的时间中位数百分比，静脉和口服药物的结果相似;然而，该参数的临床意义尚不清楚。
血清胃泌素效应
血清胃泌素浓度在两项安慰剂对照研究中进行评估。
在一项为期5天的健康受试者口服泮托拉唑40和60 mg剂量的研究中，在第5天最后一次给药后，40和60 mg剂量组的24小时血清胃泌素浓度中位数比安慰剂升高了3- 4倍。然而，在最后一次给药后24小时，两组的中位血清胃泌素浓度恢复到正常水平。
在另一项安慰剂对照的7天研究中，有胃食管反流和EE病史的患者静脉注射或口服40mg泮托拉唑，与安慰剂相比，平均血清胃泌素浓度比基线增加了约50%，但仍在正常范围内。
在ZE综合征患者反复给予PROTONIX静脉注射6天期间，未观察到血清胃泌素浓度自基线的一致变化。
肠色素样(ECL)细胞效应
目前还没有关于静脉注射泮托拉唑钠对ECL细胞影响的数据。
在一项对Sprague-Dawley大鼠的非临床研究中，终生暴露于0.5至200mg /kg/天剂量的口服泮托拉唑(24个月)导致胃ecl细胞增殖和胃神经内分泌(NE)细胞肿瘤的剂量相关增加。大鼠胃ne细胞瘤可能是血清胃泌素浓度长期升高所致。大鼠胃中高密度的ECL细胞使该物种极易受到PPIs引起的胃泌素浓度升高的增殖作用的影响。然而，口服泮托拉唑0.5 mg/kg/天后，血清胃泌素未见升高。在另一项研究中，1只雌性大鼠在口服泮托拉唑(5mg /kg/天)12个月和停药9个月后观察到胃ne细胞肿瘤，但未伴有ecl细胞增殖变化临床前毒理学]。
内分泌的影响
在一项临床药理学研究中，泮托拉唑40mg每日口服一次，连续2周对以下激素水平无影响:皮质醇、睾酮、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素、甲状腺原氨酸结合蛋白、甲状旁腺激素、胰岛素、胰高血糖素、肾素、醛固酮、促卵泡激素、促黄体生成素、催乳素和生长激素。
在一项为期1年的研究中，使用泮托拉唑40mg或20mg治疗的胃食管反流患者的T3、T4和TSH的总体水平与基线相比没有变化。
药物动力学
泮托拉唑的峰值血清浓度(Cmax)和血清浓度-时间曲线下面积(AUC)随静脉注射剂量的增加而增加，从10 mg到80 mg。泮托拉唑不会累积，其药代动力学在多次每日给药后不会改变。注射PROTONIX后，泮托拉唑的血清浓度呈双指数下降，最终消除半衰期约为1小时。在CYP2C19广泛代谢物中[见临床药理学肝功能正常的患者，以恒定速率给予40 mg PROTONIX静脉注射15 min，血药浓度峰值(Cmax)为5.52±1.42 mcg/mL，血药浓度-时间曲线下总面积(AUC)为5.4±1.5 mcg hr/mL。总间隙为7.6 ~ 14l /h。
分布
泮托拉唑的表观分布体积约为11 ~ 23.6 L，主要分布在细胞外液中。泮托拉唑的血清蛋白结合率约为98%，主要与白蛋白结合。
消除
新陈代谢
泮托拉唑通过细胞色素P450 (CYP)系统在肝脏中广泛代谢。泮托拉唑的代谢与给药途径(静脉或口服)无关。主要代谢途径是CYP2C19去甲基化，随后进行磺化;其他代谢途径包括CYP3A4的氧化作用。没有证据表明任何泮托拉唑代谢物具有显著的药理活性。由于CYP2C19在某些亚群(例如，3%的高加索人和非裔美国人以及17%至23%的亚洲人)中缺乏，因此显示出已知的遗传多态性。尽管这些慢速泮托拉唑代谢亚群的消除半衰期值为3.5至10小时，但每天给药一次，它们仍有最小的积累(23%或更少)。
排泄
单次静脉注射剂量的14c标记的泮托拉唑钠对于健康的，广泛的CYP2C19代谢者，大约71%的剂量通过尿液排出，18%通过胆道排泄在粪便中。未改变的泮托拉唑无肾排泄。
特定的人群
老年患者
老年受试者(65 ~ 76岁)反复静脉给药后，泮托拉唑的AUC和消除半衰期值与年轻受试者相似。
男女患者
口服泮托拉唑后，女性的AUC和Cmax较男性略有增加。然而，体重标准化清除率在女性和男性中是相似的。
肾脏损害患者
在严重肾功能损害患者中，泮托拉唑的药代动力学参数与健康受试者相似。
肝功能损害患者
在轻度至重度肝功能损害患者(Child-Pugh Class A - C)中，口服泮托拉唑钠时，泮托拉唑的最大浓度相对于健康受试者仅略有增加(1.5倍)。虽然肝损害患者的血清半衰期值增加到7- 9小时，AUC值增加了5 - 7倍，但这些增加并不大于CYP2C19代谢不良者，不需要调整剂量。肝损害患者的这些药代动力学变化导致每日一次多剂量给药后的药物积累最小。口服泮托拉唑剂量高于每天40毫克，尚未对肝损害患者进行研究。
药物相互作用研究
其他药物对泮托拉唑的影响
泮托拉唑主要受CYP2C19代谢，少量受cyp3a4、2D6和2C9代谢。
在健康受试者体内与CYP2C19底物(地西泮[也是CYP3A4底物]和苯妥英[也是CYP3A4诱诱剂])、硝苯地平、咪达唑仑、克拉霉素(CYP3A4底物)、美托洛尔(CYP2D6底物)、双氯芬酸、萘普生和吡罗西康(CYP2C9底物)和茶碱(CYP1A2底物)的药物相互作用研究中，泮托拉唑的药代动力学没有明显改变。
泮托拉唑对其他药物的影响
氯吡格雷
氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。在一项交叉临床研究中，66名健康受试者单独服用氯吡格雷(负荷剂量为300 mg，后为75 mg / d)和口服泮托拉唑(与氯吡格雷同时服用80 mg) 5天。在第5天，与氯吡格雷单独给药相比，泮托拉唑钠与氯吡格雷共给药时，氯吡格雷活性代谢物的平均AUC降低了约14%(几何平均比值为86%，90% CI为79至93%)。还测量了药效学参数，并证明血小板聚集抑制的变化(由5微摩尔ADP诱导)与氯吡格雷活性代谢物暴露的变化相关。这一发现的临床意义尚不清楚。
霉酚酸酯(MMF)
在一项交叉研究中，12名健康受试者在最后一次服用泮托拉唑后约1小时口服泮托拉唑40mg，每日两次，连续4天，并单次服用1000mg MMF, Cmax降低57%，MPA AUC降低27%。移植患者每天接受约2000 mg MMF (n=12)与移植患者每天接受约相同剂量MMF和口服泮托拉唑40 mg (n=21)进行比较。同时接受泮托拉唑和MMF治疗的患者Cmax降低了78%，MPA AUC降低了45%药物的相互作用]。
其他药物
体内研究还表明，泮托拉唑对其他药物(西沙比利、茶碱、地西泮[及其活性代谢物去甲基地西泮]、苯妥英、美托洛尔、硝苯地平、卡马西平、咪达唑仑、克拉霉素、双氯芬酸、萘普生、吡罗西康和口服避孕药[左炔诺孕酮/炔雌醇])的动力学没有显著影响。在其他体内研究中，地高辛、乙醇、格列本脲、安替比林、咖啡因、甲硝唑和阿莫西林与泮托拉唑没有临床相关的相互作用。
虽然在临床研究中未观察到明显的药物-药物相互作用，但在代谢不良者或肝损害个体中，每日使用高剂量泮托拉唑超过一次可能会出现明显的药物-药物相互作用，目前尚未研究。
抗酸药
同时服用抗酸剂也没有相互作用。
药物基因组学
由于CYP2C19在某些亚群中缺乏，因此显示出已知的遗传多态性(例如，大约3%的高加索人和非洲裔美国人以及17%至23%的亚洲人是代谢不良者)。尽管这些泮托拉唑代谢不良的亚群在成人中的消除半衰期值为3.5至10.0小时，但在每日一次给药的情况下，它们的积累仍然很小(23%或更少)。对于CYP2C19代谢不良的成人患者，不需要调整剂量。
与成人相似，CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2)代谢物基因型较差的儿童患者的AUC比儿童广泛代谢物(CYP2C19 *1/*1)和中间代谢物(CYP2C19 *1/*x)患者增加了6倍以上。代谢不良的人口服清除率比代谢丰富的人低约10倍。
临床研究
胃食管反流病(GERD)与糜烂性食管炎病史相关
进行了一项多中心、双盲、两期安慰剂对照研究，以评估PROTONIX®静脉注射对从PROTONIX缓释片切换到PROTONIX静脉注射的GERD患者维持胃酸抑制的能力(n=65, 26至64岁;35岁女性;9名黑人，11名西班牙裔，44名白人，1名其他)有EE病史的患者随机接受20或40 mg口服泮托拉唑，每天一次，持续10天(第一阶段)，然后在第二阶段切换到每日PROTONIX静脉注射或安慰剂，持续7天，与第一阶段的剂量水平相匹配。患者服用所有的试验药物，同时吃一顿清淡的饭。
本研究表明,10天后重复口服紧随其后的是7天的静脉注射,口服给药和静脉注射剂型的PROTONIX 40毫克的功能是相似的抑制毛和包在GERD患者和EE的历史(见表4)。同时,患者口服PROTONIX人转向静脉注射安慰剂在48小时内经历了显著增加酸产量的持续口服剂量(见表4)。然而,在最后一次口服剂量48小时后，接受PROTONIX静脉注射的患者的平均基础酸输出量明显低于接受安慰剂治疗的患者(见表4)。
表4:40 mg PROTONIX iv和40 mg PROTONIX缓释片对有EE病史的GERD患者的抗分泌作用(mEq/h)
| 参数 | PROTONIX缓释片第10天 | Protonix静脉注射第7天 | 静脉注射安慰剂第7天 |
| 平均最大产酸量 | 6.49 | 6.62 | 29.19 * |
| n = 30 | n = 23 | n = 7 | |
| 平均基础酸输出量 | 0.80 | 0.53 | 4.14 * |
| n = 30 | n = 23 | n = 7 | |
| * p<0.0001，与PROTONIX ivv差异显著 | |||
为了评估PROTONIX静脉注射作为抑制胃酸分泌的初始治疗的有效性，进行了两项研究。
研究1是一项多中心、双盲、安慰剂对照的研究，研究PROTONIX静脉注射和PROTONIX缓释片的药效学效应。有GERD和EE病史的患者(n=78, 20 ~ 67岁;39岁的女性;7名黑人，19名西班牙裔，52名白人)随机接受40 mg PROTONIX静脉注射，40 mg PROTONIX缓释片或安慰剂，每天一次，持续7天。禁食一晚后，给病人进行试验用药，并在15分钟内给病人吃一顿清淡的饭。
表5:有EE病史的GERD患者初始应用40 mg PROTONIX静脉注射和40 mg PROTONIX缓释片的抗分泌作用(mEq/h)
| Protonix静脉注射第7天 | PROTONIX缓释片第7天 | 安慰剂第7天 | |
| 最大产酸量(平均值±SD) | 8.4±5.9 | 6.3±6.6 | 20.9±14.5* |
| n = 25 | n = 22 | n = 24 | |
| 基础产酸量(平均值±SD) | 0.4±0.5 | 0.6±0.8 | 2.8±3.0* |
| n = 25 | n = 22 | n = 23 | |
| * p<0.001与PROTONIX ivv差异有统计学意义 | |||
研究2是一项单中心、双盲、平行组研究，比较PROTONIX静脉注射和PROTONIX缓释片的临床效果。患者(n=45，中位年龄56岁，男性21例，女性24例)经急性内窥镜检查证实回流食管炎(Savary/Miller II期或III期)伴有3种典型反流性食管炎症状中的至少1种打嗝，胃灼热或吞咽疼痛)随机接受40 mg PROTONIX静脉注射或40 mg PROTONIX缓释片，每天1次，连续5天。在最初的5天后，所有患者每天口服泮托拉唑40mg，共完成8周的治疗。通过分别计算这3种症状的平均得分之和的日平均值和每一种症状的平均得分的日平均值来评估症状缓解程度。在前5天内，PROTONIX静脉注射与PROTONIX缓释片的症状缓解无显著差异。治疗8周后复查内窥镜检查显示，23名患者中有20名(87%)接受了PROTONIX静脉注射加PROTONIX缓释片治疗，22名患者中有19名(86%)接受了PROTONIX缓释片治疗食管病变。
比较PROTONIX静脉注射与其他ppi(口服或静脉注射)或h2受体拮抗剂(口服或静脉注射)的数据有限，因此不足以支持任何关于比较疗效的结论。
与佐林格-埃里森综合征相关的病理性分泌过多
两项研究测量了PROTONIX静脉注射治疗ZE综合征(伴和不伴多发性内分泌)患者6天的药效学效果瘤形成在其中一项研究中，21名患者(29至75岁;8女;4名黑人，1名西班牙裔，16名白人)将酸输出量降低到目标水平(10 mEq/h或更低)，并显著降低h +浓度和胃分泌物量;在给药后45分钟内达到目标水平。
在另一项研究中，14名患者(38至67岁;5女;2 Black, 12 White)的ZE综合征患者，治疗从口服PPI改为PROTONIX静脉注射。PROTONIX静脉注射维持或改善胃酸分泌的控制。
在这两项研究中，分次给药总剂量为160或240毫克/天的PROTONIX，可使所有患者的基础酸分泌维持在目标水平以下。既往未做过胃手术的患者目标水平为10 mEq/h，所有既往做过减胃酸手术的患者目标水平为5 mEq/h。一旦胃酸分泌得到控制，在这项为期7天的研究中没有发现耐受的证据。在这些研究中，所有患者的基础酸分泌至少维持在目标水平以下24小时，并且在治疗结束时(3至7天)，除了1名患者外，所有患者都需要根据酸输出测量指导调整剂量，直到达到酸控制。在这两项研究中，剂量都根据患者的个体需要进行调整，但超过80%的患者的胃酸分泌通过每12小时80毫克的起始方案得到控制。
患者信息
不良反应
如果患者出现符合以下情况的体征或症状，建议他们向医疗保健提供者报告:
- 注射部位反应[见警告和注意事项]
- 锌缺乏症加重的可能性[见]警告和注意事项]
- 急性肾小管间质性肾炎禁忌症，警告和注意事项]
- 艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻[参见警告和注意事项]
- 骨折[参见警告和注意事项]
- 严重的皮肤不良反应[见警告和注意事项]
- 皮肤性和系统性红斑狼疮[见警告和注意事项]
- 肝脏影响[参见警告和注意事项]
- 低镁血症和矿物质新陈代谢(见警告和注意事项]
药物的相互作用
指示患者告知其医疗保健提供者他们目前正在服用的任何其他药物，包括含利匹韦林的产品[禁忌症]及大剂量甲氨蝶呤[警告和注意事项]。
怀孕
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]。
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