波斯卡

描述

PROSCAR(非那雄胺)是一种合成的4-azasteroid化合物，是一种特异性抑制剂类固醇II型5α-还原酶，一种细胞内酶，可以转化雄激素睾酮到5α-二氢睾酮（二氢睾酮)。

非那雄胺是4-氮杂雄胺-1-烯-17-羧酰胺，N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-，(5α，17ß)-。非那雄胺的实验式为C₂₃H₃₆N₂O₂它的分子量是372.55。其结构公式为:

非那雄胺是一种白色结晶粉末，熔点接近250℃。它在氯仿和低醇溶剂中可自由溶解，但几乎不溶于水。

PROSCAR(非那雄胺)口服片为薄膜包衣片，含有5mg非那雄胺和以下无活性成分:含水乳糖、微晶纤维素、预糊化淀粉、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素LF、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、docusate钠、FD&C Blue 2铝湖和氧化铁。

迹象

单药治疗

波斯卡^®用于治疗前列腺肥大男性的症状性良性前列腺增生(BPH):

• 改善症状
• 减少急性尿潴留的风险
• 减少需要手术的风险，包括经尿道前列腺切除术(TURP)和前列腺切除术。

联合α受体阻滞剂

PROSCAR联合α受体阻滞剂doxazosin可降低BPH症状进展的风险(美国泌尿学会(AUA)症状评分增加≥4分)。

使用限制

PROSCAR未被批准用于预防前列腺癌。

剂量和给药方法

PROSCAR可随餐或不随餐给药。

单药治疗

PROSCAR的推荐剂量是一片(5毫克)，每天一次[seeÂ]临床研究]。

联合α受体阻滞剂

PROSCAR的推荐剂量是1片(5mg)，每天一次，与α受体阻滞剂doxazosin联合服用[seeÂ]临床研究]。

如何提供

剂型及剂量

5毫克蓝色改良苹果形薄膜包衣片剂，一面写着MSD 72，另一面写着PROSCAR。

储存和处理

No. 3094 - PROSCAR片剂5mg是蓝色的改良苹果形薄膜包衣片剂，一面写着MSD 72，另一面写着PROSCAR。它们的供应如下:

国防委员会0006-0072-31单位使用30瓶
国防委员会0006-0072-58单位使用100瓶。

储存和处理

在低于30°C(86°F)的室温下保存。避光并保持容器密封。

女性在怀孕或可能怀孕时不应使用压碎或破碎的PROSCAR片剂，因为可能会吸收非那雄胺，从而对男性胎儿产生潜在风险[seeÂ]警告和注意事项一个安达特定人群使用]。

经销商:Merck & CO,INC.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.。美国新泽西州怀特豪斯站08889修订日期:2021年6月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

4年安慰剂对照研究(PLESS)

在PLESS中，1524名接受PROSCAR治疗的患者和1516名接受安慰剂治疗的患者在4年的时间内进行了安全性评估。最常见的不良反应与性功能有关。3.7%(57例)接受PROSCAR治疗的患者和2.1%(32例)接受安慰剂治疗的患者因与性功能相关的不良反应而停止治疗，这是最常见的不良反应。

表1列出了研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的唯一临床不良反应，在4年的研究中，PROSCAR的发生率≥1%且大于安慰剂。在研究的第2-4年，治疗组之间阳痿、性欲下降和射精障碍的发生率没有显著差异。

表1:药物相关不良经历

	第一年 （%）		二、三、四年级* （%）
	非那雄胺	安慰剂	非那雄胺	安慰剂
阳痿	8.1	３．７	5.1	5.1
性欲减退	6.4	3．4	2.6	2.6
射精量减少	３．７	0.8	1.5	0.5
射精障碍	0.8	0.1	0.2	0.1
丰胸	0.5	0.1	1.8	1.1
乳房胀痛	0.4	0.1	0.7	0.3
皮疹	0.5	0.2	0.5	0.1
*合计2-4年 N = 1524和1516，分别是非那雄胺和安慰剂

III期研究和5年开放延期

1年安慰剂对照III期研究、5年开放延长和PLESS的不良经历概况相似。

前列腺症状的药物治疗(MTOPS)研究

在MTOPS研究中，3047名有症状性前列腺增生的男性被随机分组，接受PROSCAR 5mg /天(n=768)、doxazosin 4或8mg /天(n=756)、PROSCAR 5mg /天与doxazosin 4或8mg /天的联合治疗(n=786)或安慰剂(n=737)治疗4至6年。(SeeA临床研究)

MTOPS研究中所有治疗组中有≥2%的患者报告的药物相关不良经历发生率见表2。

与单独使用任何一种药物相比，联合用药组更频繁发生的个人不良反应有:虚弱、体位性低血压、周围水肿、头晕、性欲下降、鼻炎、射精异常、阳痿和性功能异常(见表2)。其中，接受联合治疗的患者射精异常的发生率与两种单一治疗的不良反应发生率的总和相当。

非那雄胺和多沙唑嗪联合治疗无新的临床不良反应。

MTOPS中有4例患者报告了乳腺癌的不良经历。其中3名患者仅使用非那雄胺，1名患者使用联合治疗。(SeeA长期数据)

MTOPS研究并不是专门设计来对报告的不良经历进行组间的统计比较。此外，由于患者群体、剂量或给药方案以及其他程序和研究设计因素的差异，直接比较MTOPS研究与以往单药研究之间的安全性数据可能不合适。

表2:MTOPS中一个或多个治疗组药物相关临床不良事件发生率≥2%

不良的经验	安慰剂 (N = 737) （%）	多沙唑嗪4毫克或8毫克* (N = 756) （%）	非那雄胺 (N = 768) （%）	结合 (N = 786) （%）
整体身体
衰弱	7.1	15.7	5.3	16.8
头疼	2.3	4.1	2.0	2.3
心血管
低血压	0.7	3．4	1.2	1.5
体位性低血压	8.0	16.7	9.1	17.8
代谢与营养
外周水肿	0.9	2.6	1.3	3.3
紧张
头晕	8.1	17.7	7.4	23.2
性欲下降	5.7	7.0	10.0	11.6
嗜眠症	1.5	３．７	1.7	3.1
呼吸
呼吸困难	0.7	2.1	0.7	1.9
鼻炎	0.5	1.3	1.0	2.4
泌尿生殖
不正常的射精	2.3	4.5	7.2	14.1
男子女性型乳房	0.7	1.1	2.2	1.5
阳痿	12.2	14.4	18.5	22.6
性功能异常	0.9	2.0	2.5	3.1
*Doxazosin剂量通过每周滴定(1 ~ 2 ~ 4 ~ 8 mg)获得。在第4周末给予最终耐受剂量(4mg或8mg)。只有耐受至少4mg的患者继续服用多沙唑嗪。大多数患者在研究期间接受了8毫克的剂量。

长期数据

高级别前列腺癌

PCPT试验是一项为期7年的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组18882名年龄≥55岁、直肠指检正常、PSA≤3.0 ng/mL的男性。男性每天服用PROSCAR(非那雄胺5毫克)或安慰剂。患者每年通过PSA和直肠指检进行评估。活检检查PSA升高、直肠指检异常或研究结束。Gleason评分为8-10分的前列腺癌发病率在非那雄胺组(1.8%)高于安慰剂组(1.1%)[seeÂ]迹象一个安达警告和注意事项]。在另一种5α-还原酶抑制剂(杜他雄胺，AVODART)的4年安慰剂对照临床试验中，对Gleason评分为8-10分的前列腺癌观察到类似的结果(1%杜他雄胺vs 0.5%安慰剂)。

前列腺癌患者接受PROSCAR治疗没有临床获益。

乳腺癌

在为期4- 6年的安慰剂对照MTOPS研究中，共有3047名男性参与，接受非那雄胺治疗的男性中有4例乳腺癌，而未接受非那雄胺治疗的男性中没有一例乳腺癌。在为期4年的安慰剂对照的PLESS研究中，共有3040名男性参与，安慰剂组有2例乳腺癌，而非那雄胺组没有。在为期7年的安慰剂对照前列腺癌预防试验(PCPT)中，共有18882名男性参加，其中非那雄胺治疗的男性中有1例乳腺癌，安慰剂治疗的男性中有1例乳腺癌。长期使用非那雄胺与男性乳腺肿瘤之间的关系目前尚不清楚。

性功能

没有证据表明，随着PROSCAR治疗时间的延长，性不良经历增加。药物相关性不良经历的新报告随着治疗时间的延长而减少。

上市后经验

在PROSCAR的上市后经验中报告了以下额外的不良事件。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系:

• 过敏反应，如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿(包括嘴唇、舌头、喉咙和面部肿胀)
• 睾丸疼痛
• hematospermia
• 停止治疗后持续的性功能障碍，包括勃起功能障碍、性欲下降和射精障碍(如射精量减少)。这些事件在服用PROSCAR治疗前列腺增生的男性中很少报道。大多数男性年龄较大，同时服用药物和/或有合并症。PROSCAR在这些事件中的独立作用尚不清楚。
• 服用PROSCAR治疗BPH的男性很少出现男性不育和/或精液质量差的情况。有报告称停用非那雄胺后，不良的精液质量恢复正常或改善。PROSCAR在这些事件中的独立作用尚不清楚。
• 抑郁症
• 男性乳腺癌。

在低剂量非那雄胺用于治疗男性型秃发的上市后经验中，有以下与性功能障碍相关的额外不良事件在停药后继续存在。由于该事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 性高潮障碍

药物的相互作用

细胞色素p450相关药物代谢酶系统

尚未发现具有临床重要性的药物相互作用。非那雄胺似乎不影响细胞色素p450相关的药物代谢酶系统。在人体中测试过的化合物包括安替比林、地高辛、心得安、茶碱和华法林，没有发现有临床意义的相互作用。

其他伴随治疗

虽然没有进行具体的相互作用研究，但PROSCAR在临床研究中与对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、α-阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、镇痛药、抗惊厥药、β -肾上腺素能阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、心脏硝酸盐、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、苯二氮平类、H₂Â拮抗剂和喹诺酮类抗感染药物无临床显著不良相互作用证据。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

前列腺特异性抗原(PSA)的影响及其在前列腺癌检测中的应用

在临床研究中，PROSCAR在治疗6个月内将血清PSA浓度降低了约50%。在有症状的前列腺增生症患者的PSA值的整个范围内，这种下降是可预测的，尽管个体可能有所不同。

为了解释服用PROSCAR的男性的一系列PSA，应该在开始治疗后至少6个月建立新的PSA基线，并在此之后定期监测PSA。在服用PROSCAR时，任何PSA值从最低水平上升的迹象都可能表明前列腺癌的存在，应该进行评估，即使PSA水平在未服用5α还原酶抑制剂的男性的正常范围内。不遵守PROSCAR治疗也可能影响PSA检测结果。为了解释接受PROSCAR治疗6个月或更长时间的患者的单独PSA值，PSA值应与未治疗男性的正常范围相比翻倍。这些调整保留了PSA检测PROSCAR治疗男性前列腺癌的效用。

PROSCAR也可能导致前列腺癌患者血清PSA降低。

游离PSA与总PSA的比例(游离PSA百分比)即使在PROSCAR的影响下也保持不变。如果临床医生选择使用游离PSA百分比作为辅助检测接受非那雄胺治疗的男性前列腺癌，则不需要调整其值。

高级别前列腺癌的风险增加

在为期7年的前列腺癌预防试验(PCPT)中，55岁及以上、直肠指检正常且基线PSA≤3.0 ng/mL的男性服用非那雄胺5mg /天，Gleason评分为8-10的前列腺癌的风险增加(非那雄胺1.8% vs安慰剂1.1%)。(SeeA迹象一个安达不良反应在另一种5α-还原酶抑制剂(杜他雄胺，AVODART)的4年安慰剂对照临床试验中也观察到类似的结果(1%杜他雄胺vs 0.5%安慰剂)。5α还原酶抑制剂可能增加发展为高级别前列腺癌的风险。究竟是5α-还原酶抑制剂降低前列腺体积的作用，还是研究相关因素影响了这些研究的结果，尚未得到证实。

雌性暴露

对男性胎儿的风险

PROSCAR禁忌用于孕妇和可能怀孕的女性，不适合用于女性。基于动物研究和作用机制，PROSCAR可能导致男性胎儿外生殖器发育异常，如果给孕妇使用。怀孕或可能怀孕的女性不应处理压碎或破碎的PROSCAR片剂。PROSCAR片剂包被，在正常处理过程中防止与活性成分接触，前提是片剂没有破碎或压碎。如果孕妇接触到压碎或破碎的PROSCAR片剂，应立即用肥皂和水清洗接触区域。(SeeA禁忌症,一个特定人群使用,一个临床药理学,安达如何提供)

儿科患者和女性

PROSCAR不适用于儿科患者[seeÂ]特定人群使用一个安达临床药理学]或女性[参见alsoÂ警告和注意事项,一个特定人群使用,一个临床药理学,安达如何提供]。

对精液特征的影响

用PROSCAR治疗24周来评估健康男性志愿者的精液参数，结果显示对精子浓度、活性、形态或ph值没有临床意义的影响。观察到每次射精的精子总量减少0.6 mL(22.1%)，同时射精总量减少。这些参数保持在正常范围内，并且在停止治疗后可逆，平均恢复基线时间为84周。

其他泌尿系统疾病的考虑

在开始使用PROSCAR治疗之前，应考虑其他可能引起类似症状的泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和前列腺增生可能共存。

残尿量大和/或尿流严重减少的患者应仔细监测梗阻性尿病。这些患者可能不适合非那雄胺治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

高级别前列腺癌的风险增加

患者应该被告知，在研究使用5α-还原酶抑制剂(包括PROSCAR)预防前列腺癌的研究中，与使用安慰剂治疗的男性相比，接受BPH治疗的男性患高级前列腺癌的风险增加[seeÂ]迹象,一个警告和注意事项,安达不良反应]。

女性接触-对男性胎儿的风险

医生应告知患者，怀孕或可能怀孕的女性不应处理压碎或破碎的PROSCAR片剂，因为可能会吸收非那雄胺，并对男性胎儿产生潜在风险。PROSCAR片剂包被，在正常处理过程中防止与活性成分接触，前提是片剂没有破碎或压碎。如果怀孕或可能怀孕的女性接触到压碎或破碎的PROSCAR片剂，应立即用肥皂和水清洗接触区域[seeÂ]禁忌症,一个警告和注意事项,一个特定人群使用一个安达如何提供]。

额外的指令

医生应告知患者，在使用PROSCAR治疗期间，某些患者的射精量可能会减少。这种减少似乎不会干扰正常的性功能。然而，接受PROSCAR治疗的患者可能出现阳痿和性欲下降[seeÂ]不良反应]。

医生应指导患者及时报告乳房的任何变化，如肿块、疼痛或乳头溢液。乳房变化包括乳房增大、压痛和肿瘤已被报道[seeÂ]不良反应]。

医生应指导患者在开始使用PROSCAR治疗前阅读患者说明书，并在每次更新处方时重新阅读说明书，以便他们了解有关PROSCAR的最新患者信息。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在对Sprague-Dawley大鼠进行的一项为期24个月的研究中，未观察到致瘤作用的证据。该研究中，雄性非那雄胺剂量为160 mg/kg/天，雌性非那雄胺剂量为320 mg/kg/天。这些剂量在大鼠体内产生的全身暴露量分别是在接受推荐人体剂量5毫克/天的人体内观察到的111倍和274倍。所有暴露计算均基于动物计算的AUC(0-24小时)和人的平均AUC(0-24小时)(0.4 μg•hr/mL)。

在一项为期19个月的CD-1小鼠致癌性研究中，在人类暴露量(250 mg/kg/天)的228倍时，睾丸间质细胞腺瘤的发生率有统计学意义(p≤0.05)的增加。在23倍于人类暴露量(25 mg/kg/天)的小鼠和39倍于人类暴露量(40 mg/kg/天)的大鼠中，观察到间质细胞增生的发生率增加。在高剂量非那雄胺处理的两种啮齿类动物中，间质细胞的增殖变化与血清LH水平的增加(比对照高2- 3倍)之间存在正相关。在大鼠或犬中，以30和350倍剂量(分别为20 mg/kg/天和45 mg/kg/天)服用非那雄胺1年，或在小鼠中以估计2.3倍剂量(2.5 mg/kg/天)服用19个月，均未见药物相关的间质细胞变化。

诱变

在anÂ中没有观察到致突变性的证据在体外Â细菌诱变试验，哺乳动物细胞诱变试验，或anÂ在体外Â碱性洗脱法。在安娜在体外Â染色体畸变试验，使用中国仓鼠卵巢细胞，染色体畸变略有增加。在总剂量为5mg的情况下，这些浓度相当于人体血浆峰值水平的4000-5000倍。在安娜在活的有机体内Â小鼠染色体畸变分析，在致癌性研究中确定的最大耐受剂量为250 mg/kg/天(人类暴露量的228倍)时，非那雄胺未观察到与治疗相关的染色体畸变增加。

生育能力受损

在性成熟的雄性兔子中，以543倍于人类的剂量(80 mg/kg/天)治疗12周，对生育能力、精子数量或射精量没有影响。在性成熟雄性大鼠中，剂量是人类暴露量的61倍(80 mg/kg/天)，在6周或12周后对其生育能力没有显著影响;然而，当治疗持续到24或30周时，生育能力明显下降，精囊和前列腺的重量也明显下降。所有这些影响在停药后6周内都是可逆的。在大鼠或家兔中没有发现药物对睾丸或交配性能的影响。非那雄胺治疗大鼠的生育能力下降是继发于其对辅助性器官(前列腺和精囊)的影响，导致无法形成精塞。精塞对大鼠的正常生育是必不可少的，与人类无关。

特定人群使用

怀孕

风险概述

PROSCAR是怀孕女性的禁忌症，不适用于女性。根据动物研究和作用机制，如果给怀孕的女性服用PROSCAR，可能会导致男性胎儿外生殖器发育异常[seeÂ]警告和注意事项一个安达临床药理学]。

在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，怀孕大鼠在主要器官发生期间口服非那雄胺的雄性后代出现了剂量依赖性的尿道下裂增加，其剂量约为人体最大推荐剂量(5mg /kg/天)的0.1至86倍(基于动物剂量为0.1至100mg /kg/天的AUC)。

雌性口服剂量约为MRHD的0.03倍(基于动物剂量为0.03 mg/kg/天的AUC)时，雄性后代的前列腺和精囊重量减少，包皮分离延迟和短暂乳头发育，同时雌性口服剂量约为MRHD的0.003倍(基于动物剂量为0.003 mg/kg/天的AUC)时，雄性后代的肛门生殖器距离缩短。

PROSCAR是一种II型5α-还原酶抑制剂，可阻止睾酮转化为5α-二氢睾酮(DHT)， DHT是男性生殖器正常发育所必需的激素。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对男性胎儿的潜在危害。

当睾酮向5α-二氢睾酮(DHT)的转化被5α-还原酶抑制剂抑制时，男性生殖器发育异常是预期的结果。这些结果与遗传性5α-还原酶缺乏症的男婴相似。女性可能通过接触粉碎或破碎的PROSCAR片剂或服用PROSCAR的男性伴侣的精液而接触非那雄胺。关于非那雄胺通过皮肤接触，PROSCAR片剂是包被的，如果片剂没有被压碎或破碎，在正常处理过程中可以防止皮肤接触非那雄胺。怀孕或可能怀孕的女性不应处理压碎或破碎的PROSCAR片剂，因为可能会接触到男性胎儿。关于精液中潜在的非那雄胺暴露，已经进行了三项研究，测量了接受PROSCAR 5mg /d治疗的男性精液中的非那雄胺浓度。在这些研究中，精液中非那雄胺的最高含量估计比对男性循环DHT水平没有影响的非那雄胺(5 μg)的剂量少50- 100倍[seeÂ]数据一个安达临床药理学]。

数据

人类的数据

在两项健康受试者(n=69)接受PROSCAR 5mg /d治疗，持续6-24周的研究中，精液中的非那雄胺浓度从无法检测到(<0.1 ng/mL)到10.54 ng/mL不等。在一项较早的研究中，使用敏感度较低的检测方法，16名接受PROSCAR 5mg /d治疗的受试者精液中的非那雄胺浓度范围从无法检测到(<1.0 ng/mL)到21 ng/mL。使用测量到的最高精液水平并假设100%的吸收量将达到每天105纳克，这比对男性循环DHT水平没有影响的非那雄胺剂量(5 μg)少50- 100倍[seeÂ]临床药理学]。

动物的数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕大鼠在主要器官发生期间(妊娠第6至17天)服用非那雄胺。母体口服非那雄胺的剂量约为人体最大推荐剂量(MRHD) 5毫克/天的0.1至86倍(基于动物剂量为0.1至100毫克/公斤/天的AUC)，在3.6至100%的雄性后代中出现了尿道下裂的剂量依赖性增加。使用未怀孕大鼠的数据估计暴露倍数。妊娠16 ~ 17天是雄性胎鼠外生殖器分化的关键时期。母体口服剂量约为MRHD的0.03倍(基于动物剂量0.03 mg/kg/天的AUC)，雄性后代的前列腺和精囊重量减少，包皮分离延迟，乳头发育短暂。接受约0.003倍MRHD(基于动物剂量0.003 mg/kg/天的AUC)的怀孕大鼠的雄性后代出现了肛门生殖器距离缩短。在任何剂量的母体非那雄胺的雌性后代中未观察到异常。

未处理的雌性与接受约61倍MRHD(基于动物剂量80 mg/kg/天的AUC)的非那雄胺处理的雄性大鼠交配，其后代未观察到发育异常。雌性大鼠在妊娠晚期和哺乳期给药约3倍的MRHD(基于动物剂量3 mg/kg/天的AUC)后，雄性后代的生育能力略有下降。在这些条件下，雌性后代的生育能力没有受到影响。

在主要器官发生期间(妊娠第6-18天)，母体口服剂量高达100 mg/kg/天的兔胎儿暴露于非那雄胺，未观察到雄性外生殖器畸形或其他异常(未测量兔非那雄胺暴露水平)。然而，本研究可能没有包括非那雄胺对兔雄性外生殖器发育影响的关键时期。

在胚胎和胎儿发育期间母体非那雄胺暴露对胎儿的影响在恒河猴(妊娠20-100天)中进行了评估，在一个物种和发育时期，对人类的特定影响比在大鼠和兔子中的研究更具预测性。对怀孕的猴子静脉注射剂量高达800纳克/天的非那雄胺(估计最大血药浓度为1.86纳克/毫升，或约143倍于服用5毫克/天的男性精液对非那雄胺的最高估计暴露量)，没有导致雄性胎儿出现异常。为了证实恒河猴模型与人类胎儿发育的相关性，对怀孕的猴子口服一定剂量的非那雄胺(2毫克/千克/天，或约1.8万倍于服用5毫克/天的男性精液中非那雄胺的最高血液估计水平)会导致男性胎儿的外生殖器异常。在男性胎儿中未观察到其他异常，在任何剂量的女性胎儿中未观察到非那雄胺相关异常。

泌乳

风险概述

PROSCAR不适用于女性。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

PROSCAR不适用于女性。

男性

用PROSCAR治疗24周来评估健康男性志愿者的精液参数，结果显示对精子浓度、活性、形态或ph值没有临床意义的影响。观察到每次射精的精子总量减少0.6 mL(22.1%)，同时射精总量减少。这些参数保持在正常范围内，并且在停止治疗后恢复到基线的平均时间为84周时是可逆的[seeÂ]警告和注意事项]。

有男性不育和/或精液质量差的上市后报告;有报道称，停用非那雄胺后精液质量恢复正常或改善[seeÂ]不良反应]。

儿童使用

PROSCAR不适用于儿科患者。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

其中65岁及以上受试者1480例，75岁及以上受试者105例。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。老年人无需调整剂量[seeÂ]临床药理学一个安达临床研究]。

肝损伤

对于肝功能异常的患者，应谨慎使用PROSCAR，因为非那雄胺在肝脏中被广泛代谢[seeÂ]临床药理学]。

肾功能损害

肾损害患者无需调整剂量[seeÂ]临床药理学]。

过量

患者接受单次剂量高达400mg的PROSCAR和多次剂量高达80mg /天的PROSCAR，持续3个月，无不良反应。在获得进一步的经验之前，不能推荐对过量使用PROSCAR的特定治疗。

单次口服1500mg /m对雌雄小鼠均有明显的致死作用²Â (500 mg/kg)，雌性和雄性大鼠单次口服剂量为2360 mg/m²Â (400 mg/kg)和5900 mg/m²Â (1000 mg/kg)。

禁忌症

PROSCAR的禁忌症如下:

• 对这种药物的任何成分过敏。
• 怀孕。非那雄胺在女性怀孕或可能怀孕时禁用。由于ⅱ型5α-还原酶抑制剂能够抑制睾酮向5α-二氢睾酮(DHT)的转化，非那雄胺可能导致接受非那雄胺治疗的怀孕女性的男性胎儿外生殖器异常。如果在怀孕期间使用本药物，或者在服用本药物期间怀孕，应告知怀孕女性对男性胎儿的潜在危害。(见一个警告和注意事项,一个特定人群使用,安达如何提供在雌性大鼠中，怀孕期间服用低剂量的非那雄胺会导致雄性后代外生殖器异常。

临床药理学

作用机制

前列腺的发育和扩大依赖于强效雄激素5α-二氢睾酮(DHT)。II型5α-还原酶在前列腺、肝脏和皮肤中将睾酮代谢为二氢睾酮。DHT通过与这些器官细胞核中的雄激素受体结合而诱导雄激素作用。

非那雄胺是ⅱ型5α-还原酶的竞争性特异性抑制剂，与ⅱ型5α-还原酶缓慢形成稳定的酶复合物。这个综合体的周转非常缓慢_½(¼30天)。这已经证明了bothÂ在活的有机体内一个安达在体外。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。在男性中，服用非那雄胺后，血液和尿液中5α-减少的类固醇代谢物减少。

药效学

在男性中，单次口服5mg PROSCAR可迅速降低血清DHT浓度，在第一次给药后8小时达到最大效果。DHT的抑制在24小时给药间隔和持续治疗中保持。每日剂量5mg /天的PROSCAR长达4年已被证明可将血清DHT浓度降低约70%。睾酮循环水平中位数增加了约10-20%，但仍在生理范围内。在另一项单独的研究中，健康男性每天服用非那雄胺1mg (n=82)或安慰剂(n=69)，与基线相比，睾酮和雌二醇的平均循环水平增加了约15%，但这些水平仍在生理范围内。

在接受PROSCAR 5mg /天治疗的患者中，观察到黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)增加约10%，但水平仍在正常范围内。在健康志愿者中，PROSCAR治疗没有改变LH和FSH对促性腺激素释放激素的反应，这表明下丘脑-垂体-睾丸轴没有受到影响。

在BPH患者中，PROSCAR对皮质醇、催乳素、促甲状腺激素或甲状腺素的循环水平没有影响。血浆脂质谱(即总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯)或骨矿物质密度未观察到有临床意义的影响。

遗传ⅱ型5α-还原酶缺乏症的成年男性DHT水平也降低。除了出生时存在相关的泌尿生殖缺陷外，在这些个体中未观察到与II型5α-还原酶缺乏症相关的其他临床异常。这些人一生都有一个小的前列腺，不会发展成前列腺肥大。

在前列腺切除术前7-10天接受非那雄胺(1- 100mg /天)治疗的BPH患者中，与安慰剂相比，手术切除的前列腺组织中DHT含量降低了约80%;相对于安慰剂，睾酮组织浓度比预处理水平增加了10倍。前列腺内PSA含量也降低。

在接受PROSCAR治疗14天的健康男性志愿者中，停止治疗导致DHT水平在大约2周内恢复到预处理水平。在治疗3个月的患者中，前列腺体积下降了约20%，在停止治疗约3个月后恢复到接近基线值。

药物动力学

吸收

在一项对15名健康年轻受试者的研究中，基于相对于静脉注射参考剂量的曲线下面积(AUC)比，非那雄胺5毫克片剂的平均生物利用度为63%(范围34-108%)。最大非那雄胺血药浓度平均为37 ng/mL(范围27 ~ 49 ng/mL)，在给药后1 ~ 2小时达到。非那雄胺的生物利用度不受食物的影响。

分布

平均稳态分布容积为76升(范围44-96升)。大约90%的循环非那雄胺与血浆蛋白结合。多次给药后，非那雄胺有一个缓慢的积累期。在45-60岁(n=12)和≥70岁(n=12)的男性中，5 mg/天的非那雄胺给药17天后，非那雄胺的血浆浓度分别比第一次给药后高47%和54%。在给药17天后，两个年龄组的平均谷浓度分别为6.2 ng/mL(范围2.49.8 ng/mL)和8.1 ng/mL(范围1.8-19.7 ng/mL)。虽然在本研究中未达到稳定状态，但在另一项研究中，接受5mg /d治疗的BPH患者(平均年龄，65岁)的平均谷血药浓度为9.4 ng/mL(范围，7.1-13.3 ng/mL;N =22)，服药一年多后。

非那雄胺已被证明可以穿过血脑屏障，但似乎并不优先分布到脑脊液。

在两项健康受试者(n=69)接受PROSCAR 5mg /d治疗，持续6-24周的研究中，精液中的非那雄胺浓度从无法检测到(<0.1 ng/mL)到10.54 ng/mL不等。在一项较早的研究中，使用敏感度较低的检测方法，16名接受PROSCAR 5mg /d治疗的受试者精液中的非那雄胺浓度从无法检测到(<1.0 ng/mL)到21 ng/mL不等。因此，基于5毫升射精量，精液中非那雄胺的含量估计比对男性循环DHT水平没有影响的非那雄胺剂量(5 μg)少50- 100倍[见alsoÂ]特定人群使用]。

新陈代谢

非那雄胺在肝脏中广泛代谢，主要通过细胞色素P450 3A4酶亚家族。已鉴定出两种代谢物，即t-丁基侧链单羟基代谢物和单羧酸代谢物，其5α-还原酶抑制活性不超过非那雄胺的20%。

排泄

在健康青年受试者(n=15)中，非那雄胺的平均血浆清除率为165 mL/min(范围，70279 mL/min)，血浆中平均消除半衰期为6小时(范围，3-16小时)。口服一剂of¹⁴c -非那雄胺在男性(n=6)中，平均39%(范围32-46%)的剂量以代谢物的形式从尿液中排出;57%(51-64%)随粪便排出。

非那雄胺在≥70岁受试者中的平均终末半衰期约为8小时(范围6-15小时;N =12)，与6小时相比(范围，4-12小时;N =12)，年龄在45-60岁之间。结果，≥70岁受试者在给药17天后的平均AUC(0-24小时)比45-60岁受试者高15% (p=0.02)。

表3:健康青年受试者的平均(SD)药代动力学参数(n=15)

	平均值(±SD)
生物利用度	(34 - 108%) * 63%
间隙(毫升/分钟)	165 (55)
分配量(L)	76 (14)
半衰期(小时)	6.2 (2.1)
*范围

儿科

非那雄胺在<18岁患者中的药代动力学尚未研究。

非那雄胺不适用于儿科患者[seeÂ]警告和注意事项,一个特定人群使用]。

性别

非那雄胺不适合女性使用[seeÂ]禁忌症,一个警告和注意事项,一个特定人群使用,安达如何提供]。

老年

老年人无需调整剂量。虽然非那雄胺在老年人的清除率降低，但这些发现没有临床意义。(SeeA药物动力学一个安达特定人群使用)

表4:老年男性多次给药5mg /天后的平均(SD)非室区药代动力学参数

	平均值(±SD)
	45-60岁(n=12)	≥70岁(n=12)
AUC•人力资源(ng / mL)	389 (98)	463 (186)
峰值浓度(ng/mL)	46.2 (8.7)	48.4 (14.7)
到达高峰时间(小时)	1.8 (0.7)	1.8 (0.6)
半衰期(小时)*	6.0 (1.5)	8.2 (2.5)
*首次剂量值;其他参数均为最后剂量值

比赛

种族对非那雄胺药代动力学的影响尚未研究。

肝损伤

肝损害对非那雄胺药代动力学的影响尚未研究。对于那些肝功能异常的患者，应谨慎使用PROSCAR，因为非那雄胺在肝脏中被广泛代谢。肾功能损害

肾损害患者无需调整剂量。慢性肾功能损害患者，单次给药后肌酐清除率范围为9.0 ~ 55ml /min, AUC、最大血浆浓度、半衰期和蛋白结合of¹⁴c -非那雄胺与健康志愿者相似。肾脏损害患者尿中代谢物排泄减少。这种减少与代谢产物粪便排泄的增加有关。肾脏损害患者的血浆代谢物浓度明显更高(基于总放射性AUC增加60%)。然而，非那雄胺的耐受性良好良性前列腺增生肾功能正常的患者服用80mg /天，持续12周，这些患者的代谢物暴露可能要大得多。

临床研究

单药治疗

PROSCAR 5mg /天最初用于有前列腺增生和前列腺肥大症状的患者直肠两项为期1年，安慰剂对照，随机，双盲研究及其5年开放延长的检查。

PROSCAR在PROSCAR长期疗效和安全性研究(PLESS)中得到进一步评估，这是一项双盲、随机、安慰剂对照、为期4年的多中心研究。3040例患者，年龄在45岁至78岁之间，伴有中度至重度BPH症状和前列腺肥大前列腺癌经直肠指检，随机纳入研究(1524例非那雄胺组，1516例安慰剂组)，3016例患者可评估疗效。1883名患者完成了为期4年的研究(非那雄胺组1000名，安慰剂组883名)。

对症状评分的影响

使用与美国泌尿协会症状评分相似的评分对症状进行量化，该评分评估了梗阻性症状(尿流大小和力量的损害，感觉不完整)膀胱排空、排尿延迟或中断)和刺激性症状(夜尿症(白天尿频，需要拉扯或推动尿流)，对六种症状进行0到5级评分，对一种症状进行0到4级评分，总分可能为34分。

PLESS患者在基线时具有中度至重度症状(在0-34分制中平均约为15分)。随机分配到PROSCAR的患者持续治疗4年，症状评分平均(±1 SD)下降3.3(±5.8)分，而安慰剂组为1.3(±5.6)分。(参见图1。)与安慰剂相比，使用PROSCAR治疗的患者在1年的症状评分有统计学意义的改善(€2.3 vs €1.6)，并且这种改善持续到第4年。

图1 PLESS症状评分

在早期研究中看到的结果与在PLESS中看到的结果相当。虽然在一些患者中可以看到泌尿系统症状的早期改善，但通常需要至少6个月的治疗试验来评估是否达到了症状缓解的有益反应。BPH症状的改善在第一年就可以看到，并在另外5年的开放中保持扩展研究。

急性尿潴留的疗效及手术的必要性

在PLESS中，也通过评估治疗失败来评估疗效。治疗失败的前瞻性定义为bph相关的泌尿系统事件或临床恶化，缺乏改善和/或需要替代治疗。bph相关的泌尿系统事件被定义为泌尿外科干预和需要导尿的急性尿潴留。92%的患者可获得完整的事件信息。下表(表5)总结了结果。

表5:所有治疗失败

事件	例(%)*
	安慰剂N = 1503	非那雄胺N = 1513	相对风险__	95%可信区间	P值__
所有治疗失败	37.1	26.2	0.68	(0.57 ~ 0.79)	< 0.001
前列腺增生的外科治疗	10.1	4.6	0.45	(0.32 ~ 0.63)	< 0.001
需要导尿的急性尿潴留	6.6	2.8	0.43	(0.28至0.66)	< 0.001
连续两次症状评分≥20分	9.2	6.7
膀胱结石	0.4	0.5
尿失禁	2.1	1.7
肾功能衰竭	0.5	0.6
泌尿道感染	5.7	4.9
因前列腺增生恶化、缺乏改善或接受其他药物治疗而停药	21.8	13.3
*患有多种事件的患者可以对每种事件进行多次计数 __基于对数秩检验的风险比

与安慰剂相比，PROSCAR与急性尿潴留或bph相关手术的风险显著降低相关[安慰剂组为13.2%，PROSCAR组为6.6%;风险降低51%，95% CI:(34 - 63%)]。与安慰剂相比，PROSCAR与手术风险显著降低相关[安慰剂组10.1% vs PROSCAR组4.6%;风险降低55%，95% CI:(37 - 68%)]，急性尿潴留风险显著降低[安慰剂组为6.6%，PROSCAR组为2.8%;风险降低57%，95% CI:(34 - 72%)];参见图2和图3。

图2%的BPH患者接受手术治疗，包括TURP

图3%的患者出现急性尿潴留(自发性和沉淀性)

对最大尿流量的影响

在研究期间继续接受治疗并具有可评估尿流数据的PLESS患者中，PROSCAR使最大尿流率提高了1.9 mL/秒，而安慰剂组为0.2 mL/秒。

治疗组在第4个月的最大尿流率(1.0 vs 0.3 mL/sec)方面存在明显差异，并在整个研究过程中保持。在早期1年的研究中，最大尿流率的增加与PLESS相当，并在第一年和另外5年的开放扩展研究中保持不变。

对前列腺体积的影响

在PLESS中，前列腺体积每年由磁共振成像（核磁共振成像)。在持续接受PROSCAR治疗的患者中，在为期4年的研究中，与基线和安慰剂相比，前列腺体积减小。PROSCAR使前列腺体积减少了17.9%(从基线时的55.9 cc减少到4年后的45.8 cc)，而安慰剂组增加了14.1%(从51.3 cc增加到58.5 cc) (p<0.001)。(参见图4。)

在早期研究中看到的结果与在PLESS中看到的结果相当。基线时的平均前列腺体积在40- 50cc之间。前列腺体积的减少在第一年观察到，并在另外五年的开放扩展研究中保持不变。

图4前列腺体积

前列腺体积作为治疗反应的预测因子

一项荟萃分析结合了7项类似设计的双盲、安慰剂对照研究的1年数据，包括4491例有症状性前列腺增生的患者，结果表明，在接受PROSCAR治疗的患者中，基线时前列腺肥大患者的症状缓解程度和最大尿流率改善程度更大。

联合α受体阻滞剂治疗

前列腺症状药物治疗(MTOPS)试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心、4至6年(平均5年)的研究，共有3047名有症状性前列腺增生的男性，他们随机接受PROSCAR 5mg /天(n=768)、doxazosin 4或8mg /天(n=756)、PROSCAR 5mg /天与doxazosin 4或8mg /天的联合治疗(n=786)或安慰剂(n=737)。所有的参与者都进行了doxazosin(或其安慰剂)的每周滴定，从1到2到4到8毫克/天。在研究中，只有耐受4或8毫克剂量的患者继续服用doxazosin(或其安慰剂)。的参与者在第4周结束时开始施用最终耐受剂量(4mg或8mg)。doxazosin的最终剂量是每天一次，在睡前给药。

患者平均年龄为随机化62.6岁(±7.3岁)。患者为白人(82%);非裔美国人(9%)，西班牙裔(7%)，亚洲人(1%)或美洲原住民(<1%)。BPH症状的平均持续时间为4.7年(±4.6年)。患者在基线时有中度至重度BPH症状，平均AUA症状评分约为17分(满分35分)。平均最大尿流率为10.5 mL/sec(±2.6 mL/sec)。经直肠超声测得前列腺平均体积为36.3 mL(±20.1 mL)。16%的患者前列腺体积≤20ml, 18%的患者前列腺体积≥50ml, 66%的患者前列腺体积在21 ~ 49ml之间。

主要终点是首次出现以下5个结果中的任何一个的综合测量:症状评分比基线增加≥4分，急性尿潴留，bph相关肾功能不全(肌酐升高)，复发性尿路感染或尿毒症，或尿失禁。与安慰剂相比，PROSCAR、doxazosin或联合治疗分别使发生这五种结果事件之一的风险降低34% (p=0.002)、39% (p<0.001)和67% (p<0.001)。与单独使用PROSCAR治疗相比，联合治疗导致主要终点的风险显著降低(49%;P≤0.001)或单独使用doxazosin (46%;p≤0.001)。(见表6)

表6:MTOPS各治疗组主要结局事件的发生率和计数

事件	治疗组
	安慰剂 N = 737 N (%)	Doxazosin N = 756 N (%)	非那雄胺 N = 768 N (%)	结合 N = 786 N (%)	总计 N = 3047 N (%)
AUA上升4个点	100 (13.6)	59 (7.8)	74 (9.6)	41 (5.2)	274 (9.0)
急性尿潴留	18 (2.4)	13 (1.7)	6 (0.8)	4 (0.5)	41 (1.3)
尿失禁	8 (1.1)	11 (1.5)	9 (1.2)	3 (0.4)	31 (1.0)
复发性泌尿道感染/尿脓毒病	2 (0.3)	2 (0.3)	0 (0.0)	1 (0.1)	5 (0.2)
肌酐上升	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
总事件	128 (17.4)	85 (11.2)	89 (11.6)	49 (6.2)	351 (11.5)

大多数事件(351件中的274件;78%)为症状评分增加≥4分，称为症状评分进展。与安慰剂治疗的患者相比，PROSCAR、doxazosin或联合治疗的患者症状评分进展的风险分别降低了30% (p=0.016)、46% (p<0.001)和64% (p<0.001)(见图5)。与PROSCAR单独治疗(p<0.001)和doxazosin单独治疗(p=0.037)相比，联合治疗显著降低了症状评分进展的风险。

图5各治疗组AUA症状评分上升4分的累计发生率

使用PROSCAR、doxazosin或PROSCAR与doxazosin联合治疗，在第4年从基线开始降低了平均症状评分。表7给出了持续治疗4年的患者各治疗组AUA症状评分与基线相比的平均变化。

表7:治疗组在MTOPS第4年AUA症状评分与基线相比的变化

	安慰剂 N = 534	Doxazosin N = 582	非那雄胺 N = 565	结合 N = 598
基线平均值(SD)	16.8 (6.0)	17.0 (5.9)	17.1 (6.0)	16.8 (5.8)
平均变化AUA症状评分(SD)	-4.9 (5.8)	-6.6 (6.1)	-5.6 (5.9)	-7.4 (6.3)
与安慰剂比较(95% CI)		-1.8 (-2.5， -1.1)	-0.7 (-1.4, 0.0)	-2.5 (-3.2， -1.8)
与单独使用Doxazosin的比较(95% CI)				-0.7 (-1.4, 0.0)
Com 型坯, 非那雄胺单用(95%) CI)				-1.8 (-2.5, -1.1)

MTOPS的结果与为期4年的安慰剂对照研究PLESS [seeÂ]的结果一致单药治疗用PROSCAR治疗可以降低急性尿潴留的风险和对bph相关手术的需求。在MTOPS中，与安慰剂组相比，PROSCAR组患者发生急性尿潴留的风险降低了67% (PROSCAR组为0.8%，安慰剂组为2.4%)。此外，与安慰剂相比，接受PROSCAR治疗的患者需要bph相关侵入性治疗的风险降低了64% (PROSCAR组为2.0%，安慰剂组为5.4%)。

临床研究综述

这些研究的数据显示，前列腺增生相关症状的改善，治疗失败(前列腺增生相关泌尿系统事件)的减少，最大尿流率的增加，前列腺体积的减少，表明PROSCAR可以阻止前列腺增生男性前列腺增生的疾病进程。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。