迹象
绝经后骨质疏松骨折高危妇女的治疗
Prolia适用于治疗绝经后的女性骨质疏松症有很高的风险骨折，定义为骨质疏松性骨折史，或多种骨折危险因素;或者对其他可用的骨质疏松症治疗失败或不耐受的患者。对于绝经后骨质疏松的妇女，Prolia可降低椎体、非椎体和髋部骨折的发生率临床研究]。
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
Prolia适用于骨折高危男性骨质疏松症患者，定义为有骨质疏松性骨折史或多种骨折危险因素;或者对其他可用的骨质疏松症治疗失败或不耐受的患者临床研究]。
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
Prolia适用于治疗糖皮质激素在骨折高风险的男性和女性中，开始或持续使用相当于7.5 mg或更高日剂量的全身糖皮质激素，并预计持续使用糖皮质激素至少6个月。骨折高风险被定义为有骨质疏松性骨折史，多种骨折危险因素，或对其他可用的骨质疏松症治疗失败或不耐受的患者临床研究]。
前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗后骨质流失的治疗
Prolia被认为是一种增加骨折高危患者骨量的治疗方法雄激素非转移性剥夺疗法前列腺癌．在这些患者中，Prolia也降低了椎体骨折的发生率临床研究]。
接受芳香酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者骨质流失的治疗
剂量和给药方法
安全剂量或管理的必要信息
服用Prolia前必须排除妊娠。在使用Prolia之前，对所有有生殖潜力的女性进行妊娠试验。根据在动物身上的发现，Prolia给孕妇服用会对胎儿造成伤害特定人群使用]。
推荐剂量
Prolia应由医疗保健专业人员管理。
Prolia的推荐剂量为60毫克，每6个月皮下注射一次。在上臂、大腿上部或腹部皮下注射Prolia。所有患者每天应补钙1000毫克，至少400国际单位维生素D每日(见警告和注意事项]。
如果漏服了一剂Prolia，应尽快给病人注射。此后，从最后一次注射之日起每6个月注射一次。
准备和管理
在溶液和容器允许的情况下，在给药前目视检查Prolia的颗粒物质和变色情况。Prolia是一种透明，无色至淡黄色的溶液，可能含有微量的半透明至白色蛋白质颗粒。如果溶液变色或混浊或溶液中含有许多颗粒或外来颗粒物质，请勿使用。
乳胶过敏
对乳胶敏感的人不应该处理单剂量预充注射器上的灰色针帽，它含有干燥的天然橡胶(乳胶的衍生物)。
在给药之前，Prolia可以从冰箱中取出，并在原始容器中放置至室温(最高25°C/77°F)。这通常需要15到30分钟。不要以任何其他方式温暖普罗利亚[看到了吗如何提供/储存和处理]。
带针头安全防护装置的预充注射器使用说明
重要的是:为了尽量减少意外针头，Prolia单剂量预充注射器将有绿色安全防护;注射后手动启动安全防护装置。
不在注射前，将绿色安全防护向前滑动到针头上;它将锁定位置并防止注入。
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注射后激活绿色安全防护(滑过针头)。
单剂量预填充注射器上的灰色针帽含有干燥的天然橡胶(乳胶的衍生物);对乳胶敏感的人不应该处理这顶帽子。
第一步:取下灰色针帽
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第二步:皮下注射
选择注射部位。Prolia的推荐注射部位包括:上臂或大腿上部或腹部。
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将所有液体注入皮下。不要给药到肌肉或血管。
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不把灰色的针帽戴回针上。
第三步:立即将绿色安全防护套在针上
针指向别处。
用一只手用透明的塑料手指握把握住预充注射器。然后，用另一只手抓住绿色安全防护罩的底座，轻轻地向针方向滑动，直到绿色安全防护罩锁定到位，或者听到“咔哒”的一声。不要把绿色安全护罩抓得太紧，如果你轻轻握住并滑动它，它会很容易移动。
保持清晰的手指握持。
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轻轻滑动绿色安全防护套在针上，并牢牢锁定到位。滑过针头时，不要把绿色安全防护抓得太紧。
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立即将注射器和针帽放入最近的尖锐容器中。不要把针帽放回用过的注射器上。
如何提供
剂型及剂量
- 1毫升60毫克/毫升溶液，单剂量预充注射器。
储存和处理
Prolia提供单剂量预充注射器与安全防护。单剂量预填充注射器上的灰色针帽含有干燥的天然橡胶(乳胶的衍生物)。
60毫克/1毫升，单剂量预充注射器，每盒1支国防委员会55513-710-01
将Prolia保存在原纸箱中，在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中。不要冻住。在给药之前，Prolia可以在原始容器中达到室温(最高25°C/77°F)。一旦从冰箱中取出，Prolia不能暴露在25°C/77°F以上的温度下，必须在14天内使用。如果在14天内未使用，Prolia应丢弃。请勿在标签上打印的有效期后使用Prolia。保护Prolia远离直射光和热。
避免剧烈摇晃Prolia。
制造商:安进公司，安进中心大道，千橡，加州91320-1799。修订日期:2021年5月
副作用
以下严重不良反应将在下文和标签的其他地方讨论:
- 血钙过少(见警告和注意事项］
- 严重感染[见警告和注意事项］
- 皮肤不良反应[见]警告和注意事项］
- 颌骨骨坏死[见]警告和注意事项］
- 非典型股骨粗隆下和骨干骨折[见]警告和注意事项］
- 中止Prolia治疗后多发椎体骨折(MVF)[见]警告和注意事项］
Prolia在绝经后骨质疏松症患者中最常见的不良反应是背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛、高胆固醇血症和膀胱炎。
Prolia在骨质疏松男性患者中最常见的不良反应是背痛、关节痛和鼻咽炎。
Prolia在糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中最常见的不良反应是背痛、高血压、支气管炎和头痛。
骨质流失患者在接受前列腺癌雄激素剥夺治疗或乳腺癌辅助芳香酶抑制剂治疗时，Prolia最常见的不良反应(每例发生率≥10%)是关节痛和背痛。在临床试验中也有四肢疼痛和肌肉骨骼疼痛的报道。
绝经后骨质疏松症患者停用Prolia最常见的不良反应是背痛和便秘。
报告Prolia®的不良反应，请致电安进医疗信息1-800-772-6436，电子邮件(电子邮件保护)，或在FDA MedWatch报告该事件。
临床试验经验
由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
Prolia治疗绝经后骨质疏松症的安全性是在一项为期3年、随机、双盲、安慰剂对照的多国研究中评估的，该研究纳入了7808名年龄在60至91岁的绝经后妇女。共有3876名妇女接受安慰剂治疗，3886名妇女接受Prolia治疗，每6个月皮下注射一次，每次60毫克。所有女性都被要求每天至少补充1000毫克钙和400国际单位维生素D。
安慰剂组的全因死亡率为2.3% (n = 90)， Prolia组的全因死亡率为1.8% (n = 70)。非致命性严重不良事件的发生率在安慰剂组为24.2%，在Prolia组为25.0%。安慰剂组和Prolia组因不良事件退出研究的患者比例分别为2.1%和2.4%。
不良反应报告≥2%的绝经后骨质疏松症妇女，且prolia组妇女的不良反应发生率高于安慰剂组妇女，见下表。
表1:不良反应发生在≥2%的骨质疏松患者中，并且比安慰剂治疗的患者更频繁
| 系统器官类首选术语 | Prolia (N = 3886) N (%) |
安慰剂 (N = 3876) N (%) |
| 血液和淋巴系统紊乱 | ||
| 贫血 | 129 (3.3) | 107 (2.8) |
| 心脏疾病 | ||
| 心绞痛 | 101 (2.6) | 87 (2.2) |
| 心房纤颤 | 79 (2.0) | 77 (2.0) |
| 耳和迷宫症 | ||
| 眩晕 | 195 (5.0) | 187 (4.8) |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 腹部疼痛 | 129 (3.3) | 111 (2.9) |
| 肠胃气胀 | 84 (2.2) | 53 (1.4) |
| 胃食管反流病 | 80 (2.1) | 66 (1.7) |
| 一般疾病和行政现场情况 | ||
| 水肿外围 | 189 (4.9) | 155 (4.0) |
| 衰弱 | 90 (2.3) | 73 (1.9) |
| 感染和侵扰 | ||
| 膀胱炎 | 228 (5.9) | 225 (5.8) |
| 上呼吸道感染 | 190 (4.9) | 167 (4.3) |
| 肺炎 | 152 (3.9) | 150 (3.9) |
| 咽炎 | 91 (2.3) | 78 (2.0) |
| 带状疱疹 | 79 (2.0) | 72 (1.9) |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 高胆固醇血症 | 280 (7.2) | 236 (6.1) |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 背部疼痛 | 1347 (34.7) | 1340 (34.6) |
| 四肢疼痛 | 453 (11.7) | 430 (11.1) |
| 肌肉骨骼疼痛 | 297 (7.6) | 291 (7.5) |
| 骨痛 | 142 (3.7) | 117 (3.0) |
| 肌痛 | 114 (2.9) | 94 (2.4) |
| 脊柱骨关节炎 | 82 (2.1) | 64 (1.7) |
| 神经系统紊乱 | ||
| 坐骨神经痛 | 178 (4.6) | 149 (3.8) |
| 精神疾病 | ||
| 失眠 | 126 (3.2) | 122 (3.1) |
| 皮肤和皮下组织紊乱 | ||
| 皮疹 | 96 (2.5) | 79 (2.0) |
| 瘙痒 | 87 (2.2) | 82 (2.1) |
低钙血症
据报道，安慰剂组0.4%的女性和Prolia组1.7%的女性在每次就诊时血清钙水平下降至8.5 mg/dL以下。肾功能正常的受试者在服用Prolia后约第10天血钙水平降至最低点。
在临床研究中，与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损的受试者更有可能出现更大幅度的血钙水平下降。在一项55名不同程度肾功能受试者的研究中，5名受试者血清钙水平< 7.5 mg/dL或出现症状性低钙血症。其中，肾功能正常组无受试者，肌酐清除率为50 ~ 80 mL/min组为10%，肌酐清除率< 30 mL/min组为29%，血液透析组为29%。这些受试者没有补充钙和维生素D。在一项对4550名绝经后骨质疏松症妇女的研究中，在肌酐清除率< 30 mL/min的受试者中，Prolia给药10天后血清钙水平与基线相比的平均变化为-5.5%，而肌酐清除率≥30 mL/min的受试者中为-3.1%。
严重的感染
核因子κ B配体受体激活因子(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL)在活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞以及淋巴结中表达。因此，像Prolia这样的RANKL抑制剂可能增加感染的风险。
在7808例绝经后骨质疏松症妇女的临床研究中，安慰剂组和Prolia治疗组感染导致死亡的发生率均为0.2%。然而，非致命性严重感染的发生率在安慰剂组为3.3%，在Prolia组为4.0%。据报道，由于腹部(0.7%安慰剂vs 0.9% Prolia)、泌尿道(0.5%安慰剂vs 0.7% Prolia)和耳朵(0.0%安慰剂vs 0.1% Prolia)严重感染而住院。无安慰剂患者报告心内膜炎，有3例患者接受Prolia治疗。
在Prolia治疗的患者中，包括丹毒和蜂窝织炎在内的皮肤感染导致住院的发生率更高(安慰剂< 0.1% vs Prolia 0.4%)。
机会性感染的发生率与安慰剂组相似。
皮肤不良反应
接受Prolia治疗的患者出现表皮和真皮不良事件(如皮炎、湿疹和皮疹)的人数显著增加，安慰剂组和Prolia组的这些事件发生率分别为8.2%和10.8% (p < 0.0001)。大多数这些事件不是特定于注射部位[见]警告和注意事项]。
颌骨骨坏死
ONJ在Prolia治疗的骨质疏松症临床试验项目中有报道[见]警告和注意事项]。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
在骨质疏松症临床试验项目中，Prolia治疗的患者报告了非典型股骨骨折。Prolia暴露到非典型股骨骨折诊断的时间最长可达2年半[见]警告和注意事项]。
中止Prolia治疗后多发椎体骨折(MVF)
在骨质疏松症临床试验项目中，在停用Prolia后的患者中有多处椎体骨折的报道。在绝经后骨质疏松症妇女的3期试验中，停用Prolia并继续研究的妇女中有6%发生了新的椎体骨折，停用Prolia并继续研究的妇女中有3%发生了多个新的椎体骨折。最后一次注射Prolia后，多发椎体骨折平均发生时间为17个月(范围7-43个月)。既往椎体骨折是停药后多发椎体骨折的预测因子警告和注意事项]。
胰腺炎
安慰剂组有4例(0.1%)胰腺炎，Prolia组有8例(0.2%)胰腺炎。在这些报告中，安慰剂组1例患者和Prolia组全部8例患者发生严重事件，包括Prolia组1例死亡。几例患者既往有胰腺炎病史。从产品管理到事件发生的时间是可变的。
新的恶性肿瘤
新发恶性肿瘤的总发生率在安慰剂组为4.3%，在Prolia组为4.8%。新的恶性肿瘤与乳房(0.7%安慰剂vs 0.9% Prolia)、生殖系统(0.2%安慰剂vs 0.5% Prolia)和胃肠道系统(0.6%安慰剂vs 0.9% Prolia)相关。与药物接触的因果关系尚未确定。
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
Prolia治疗男性骨质疏松症的安全性是在一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究中评估的。共有120名男性暴露于安慰剂，120名男性暴露于Prolia，每6个月皮下注射一次，每次60毫克。所有男性都被要求每天至少摄入1000毫克钙和800国际单位维生素D补充剂。
安慰剂组的全因死亡率为0.8% (n = 1)， Prolia组为0.8% (n = 1)。非致命性严重不良事件的发生率在安慰剂组为7.5%，在Prolia组为8.3%。在安慰剂组和Prolia组中，因不良事件退出研究的患者比例分别为0%和2.5%。
≥5%的骨质疏松症男性患者报告的不良反应，与安慰剂治疗的患者相比，Prolia更常见:背痛(6.7%安慰剂vs 8.3% Prolia)，关节痛(5.8%安慰剂vs 6.7% Prolia)和鼻咽炎(5.8%安慰剂vs 6.7% Prolia)。
严重的感染
安慰剂组有1例(0.8%)严重感染，Prolia组无严重感染。
皮肤不良反应
安慰剂组4例(3.3%)患者报告了表皮和真皮不良事件(如皮炎、湿疹和皮疹)，Prolia组5例(4.2%)患者报告了表皮和真皮不良事件。
颌骨骨坏死
未报告ONJ病例。
胰腺炎
安慰剂组1例(0.8%)胰腺炎，Prolia组1例(0.8%)胰腺炎。
新的恶性肿瘤
安慰剂组无新发恶性肿瘤，Prolia组有4例(3.3%)患者(3例前列腺癌，1例基底细胞癌)。
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
Prolia治疗糖皮质激素所致骨质疏松症的安全性是在一项为期1年的随机、多中心、双盲、平行组、主动对照研究中进行的，该研究对795名年龄在20至94岁(平均年龄63岁)的患者(30%男性和70%女性)进行了为期2年的初步分析，这些患者接受大于或等于7.5 mg/天的口服强的松(或同等药物)治疗。共有384名患者暴露于每日口服5mg双膦酸盐(主动对照)，394名患者暴露于每6个月给予一次60 mg皮下剂量的Prolia。所有患者都被要求每天至少补充1000毫克钙和800国际单位维生素D。
活性对照组全因死亡率为0.5% (n = 2)， Prolia组全因死亡率为1.5% (n = 6)。阳性对照组严重不良事件发生率为17%，Prolia组为16%。积极对照组和Prolia组因不良事件退出研究的患者比例分别为3.6%和3.8%。
糖皮质激素所致骨质疏松症患者报告的不良反应≥2%，且Prolia患者的不良反应发生率高于积极对照治疗的患者，见下表。
表2:不良反应发生在≥2%的糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中，与积极对照治疗的患者相比，出现Prolia的频率更高
| 首选项 | Prolia (n = 394) n (%) |
每日口服双膦酸盐(主动控制) (n = 384) n (%) |
| 背部疼痛 | 18 (4.6) | 17 (4.4) |
| 高血压 | 15 (3.8) | 13 (3.4) |
| 支气管炎 | 15 (3.8) | 11 (2.9) |
| 头疼 | 14 (3.6) | 7 (1.8) |
| 消化不良 | 12 (3.0) | 10 (2.6) |
| 尿路感染 | 12 (3.0) | 8 (2.1) |
| 腹部疼痛 | 12 (3.0) | 7 (1.8) |
| 上呼吸道感染 | 11 (2.8) | 10 (2.6) |
| 便秘 | 11 (2.8) | 6 (1.6) |
| 呕吐 | 10 (2.5) | 6 (1.6) |
| 头晕 | 9 (2.3) | 8 (2.1) |
| 秋天 | 8 (2.0) | 7 (1.8) |
| 风湿性多肌痛* | 8 (2.0) | 1 (0.3) |
| *潜在风湿性多肌痛恶化事件。 | ||
颌骨骨坏死
未报告ONJ病例。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
非典型的股Prolia治疗1例骨折。Prolia暴露至非典型股骨骨折诊断时间为8.0个月[见]警告和注意事项]。
严重的感染
阳性对照组15例(3.9%)严重感染，Prolia组17例(4.3%)严重感染。
皮肤不良反应
表皮和真皮不良事件(如性皮炎，湿疹阳性对照组16例(4.2%)，Prolia组15例(3.8%)。
前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗或乳腺癌患者接受芳香酶抑制剂辅助治疗时骨质流失的治疗
Prolia治疗男性非转移性骨丢失的安全性前列腺癌在一项为期3年、随机、双盲、安慰剂对照的多国研究中，1468名年龄在48至97岁之间的男性接受了雄激素剥夺治疗(ADT)。共有725名男性暴露于安慰剂，731名男性暴露于Prolia，每6个月给药一次，单次皮下剂量为60毫克。所有男性都被要求每天至少补充1000毫克钙和400国际单位维生素D。
安慰剂组和Prolia组的严重不良事件发生率分别为30.6%和34.6%。安慰剂组和Prolia组因不良事件退出研究的患者比例分别为6.1%和7.0%。
Prolia治疗接受非转移性乳腺癌患者骨质流失的安全性芳香化酶在一项为期2年，随机，双盲，安慰剂对照的多国研究中，252名年龄在35至84岁的绝经后妇女评估了抑制剂(AI)治疗。共有120名妇女接受安慰剂治疗，129名妇女接受Prolia治疗，每6个月给药一次，每次皮下剂量为60毫克。所有女性都被要求每天至少补充1000毫克钙和400国际单位维生素D。
安慰剂组和Prolia组的严重不良事件发生率分别为9.2%和14.7%。安慰剂组和Prolia组因不良事件退出研究的患者比例分别为4.2%和0.8%。
proproia治疗的前列腺癌患者接受ADT治疗或乳腺癌辅助AI治疗的不良反应≥10%，并且比安慰剂治疗的患者更频繁:关节痛(安慰剂占13.0%，Prolia占14.3%)和背部疼痛(10.5%安慰剂vs 11.5% Prolia)。在临床试验中也报道了肢体疼痛(安慰剂为7.7%，Prolia为9.9%)和肌肉骨骼疼痛(安慰剂为3.8%，Prolia为6.0%)。此外，在接受ADT的Prolia治疗的非转移性前列腺癌患者中，观察到白内障的发生率更高(安慰剂组为1.2%，Prolia组为4.7%)。低钙血症(血清钙< 8.4 mg/dL)仅在接受prolia治疗的患者中报告(2.4%对0.0%)。
上市后经验
由于上市后反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
在批准后使用Prolia期间发现了以下不良反应:
- 药物相关超敏反应:速发型过敏反应、皮疹、荨麻疹，面部肿胀，还有红斑
- 低钙血症:严重的症状性低钙血症
- 肌肉骨骼疼痛，包括严重病例
- 甲状旁腺激素(PTH):严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)或接受PTH治疗的患者血清PTH显著升高透析
- 停用Prolia后多发椎体骨折
- 皮肤的粘膜苔藓样药疹(如:扁平苔癣例如反应)
- 脱发
- 血管炎(如:ANCA阳性血管炎、白细胞破碎性血管炎)
- 药物反应嗜酸性粒细胞和全身症状(DRESS)综合征
免疫原性
Denosumab是一个人单克隆抗体与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。使用电化学发光桥接免疫分析法，使用Prolia治疗长达5年的患者中，只有不到1%(8113例中有55例)的结合抗体检测呈阳性(包括预先存在的、短暂的和正在形成的抗体)。没有患者检测阳性的中和抗体，作为评估使用化学发光细胞为基础的体外生物测定。没有证据表明药代动力学特征、毒性特征或临床反应的改变与结合抗体的发展有关。
抗体形成的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，观察到的抗体阳性(包括中和抗体)测试结果的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将denosumab抗体与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
药物的相互作用
未提供任何资料
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
具有相同活性成分的药品
Prolia含有与Xgeva相同的活性成分(denosumab)。接受Prolia的患者不应接受Xgeva。
超敏反应
临床显著的超敏反应包括过敏反应已报道与Prolia。症状包括低血压，呼吸困难喉咙紧绷，面部和上呼吸道水肿瘙痒和荨麻疹。如果发生过敏或其他临床显著的过敏反应，开始适当的治疗并停止进一步使用Prolia[见]禁忌症，不良反应]。
低钙血症和矿物质代谢
使用Prolia可加重低钙血症。在开始Prolia治疗之前，必须纠正先前存在的低钙血症。易患低钙血症和矿物质紊乱的患者新陈代谢(例如…的历史hypoparathyroidism，甲状腺手术，甲状旁腺手术，吸收不良综合症,切除的小肠、严重肾功能损害[肌酐清除率< 30 mL/min]或接受透析、使用其他降钙药物治疗)、临床监测钙和矿物质水平(磷和镁)强烈建议在注射Prolia后14天内服用。在一些上市后病例中，低钙血症持续数周或数月，需要经常监测和静脉和/或口服补钙，无论是否含维生素D。
对于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)或接受透析的患者，Prolia给药后出现低钙血症的风险很大。这些患者也可能出现血清甲状旁腺激素(PTH)的显著升高。同时使用拟钙化药物可加重低钙血症风险，应密切监测血清钙。指导所有严重肾功能损害患者，包括接受透析的患者，了解低钙血症的症状，以及通过补充充足的钙和维生素D来维持钙水平的重要性。充分补充所有患者的钙和维生素D[见剂量和给药方法，禁忌症，不良反应和患者信息]。
颌骨骨坏死
骨坏死该疾病可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，并伴有愈合延迟。在接受denosumab的患者中有ONJ的报道[见]不良反应]。开处方者在开始Prolia治疗前应进行常规口腔检查。对于有ONJ危险因素的患者，如侵入性牙科手术(如拔牙、种植牙、口腔手术)、癌症诊断、伴随治疗(如口腔手术)，建议在使用Prolia治疗前进行牙科检查，并进行适当的预防性牙科治疗。化疗糖皮质激素,血管生成抑制剂)，口腔卫生不良和合并症(如:牙周和/或其他已经存在的牙齿疾病，贫血、凝血功能障碍、感染、假牙不合适)。在Prolia治疗期间应保持良好的口腔卫生习惯。同时服用与ONJ相关的药物可能会增加发生ONJ的风险。ONJ的风险可能随着暴露于Prolia的时间延长而增加。
对于需要侵入性牙科手术的患者，治疗医生和/或医生的临床判断口腔外科医生应根据个人利益-风险评估来指导每位患者的管理计划。
怀疑患有或在服用Prolia期间出现ONJ的患者应接受牙医或口腔医生的护理外科医生．在这些患者中，广泛的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。应根据个人利益-风险评估来考虑中止Prolia治疗。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
非典型低能或低能创伤在接受Prolia治疗的患者中有过轴骨折的报道不良反应]。这些骨折可以发生在股骨干的任何地方，从小骨下方开始转子到髁上耀斑的上方横向或短斜的方向没有粉碎的证据。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用抗吸收药物治疗的骨质疏松症患者中。
非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤。他们可能是两国许多患者报告受影响部位的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前数周至数月。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。
在Prolia治疗期间，应建议患者报告新的或不寻常的大腿，臀部，或腹股沟疼痛。任何出现大腿或腹股沟疼痛的患者都应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性骨折股骨骨折。非典型股骨骨折的患者也应评估股骨骨折的症状和体征对侧的肢体。在进行获益-风险评估之前，应根据个人情况考虑中断Prolia治疗。
中止Prolia治疗后多发椎体骨折(MVF)
停止Prolia治疗后，骨折风险增加，包括多发椎体骨折的风险。用Prolia治疗可显著抑制骨转换，停止Prolia治疗可使骨转换在最后一次Prolia用药9个月后高于预处理值。在最后一次给药Prolia后24个月，骨周转率恢复到预处理值。此外,骨密度(BMD)在最后一次注射后18个月内恢复到预处理值[见临床药理学，临床研究]。
新椎体骨折最早发生在末次给药后7个月(平均19个月)。既往椎体骨折是Prolia停药后多发椎体骨折的预测因素。在开始使用Prolia治疗前评估个体的获益-风险。
如果停用Prolia治疗，患者应改用其他抗吸收治疗不良反应]。
严重的感染
在一项超过7800名绝经后骨质疏松症妇女的临床试验中，Prolia组比安慰剂组更频繁地报告导致住院的严重感染不良反应]。严重的皮肤感染以及腹部感染，尿路在Prolia治疗的患者中更常见。心内膜炎在接受prolia治疗的患者中也更为常见。机会性感染的发生率在安慰剂组和Prolia组之间相似，并且治疗组之间的总体感染发生率相似。如果患者出现严重感染的体征或症状，建议立即就医，包括蜂窝织炎．
患者服用伴用药免疫抑制剂代理人或免疫系统受损可能会增加严重感染的风险。在用Prolia治疗这类患者之前，考虑其获益-风险概况。在使用Prolia期间发生严重感染的患者，开处方者应评估是否需要继续Prolia治疗。
皮肤不良反应
在一项针对7800多名绝经后骨质疏松症妇女的大型临床试验中，与安慰剂组相比，Prolia组表皮和皮肤不良事件(如皮炎、湿疹和皮疹)的发生率显著高于安慰剂组。大多数这些事件不是特定于注射部位[见]不良反应]。如果出现严重症状，考虑停用Prolia。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验中，曾报道过服用Prolia的患者出现严重的、偶尔的骨、关节和/或肌肉疼痛不良反应]。开始Prolia后一天到几个月出现症状的时间不等。如果出现严重症状，请考虑停止使用[参见患者信息]。
抑制骨转换
在绝经后骨质疏松症妇女的临床试验中，用Prolia治疗导致骨重塑的显著抑制，这是由骨转换和骨组织形态学指标所证明的临床药理学，临床研究]。这些发现的意义和Prolia长期治疗的效果尚不清楚。Prolia对骨重塑抑制程度的长期后果可能导致不良后果，如颌骨骨坏死、非典型骨折和骨折愈合延迟。监测患者的这些后果。
儿童成骨不全患者的高钙血症
Prolia未被批准用于儿科患者。血钙过多在小儿患者中成骨不全症用denosumab产品治疗，包括Prolia。有些病例需要住院治疗[见]儿童使用]。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。
具有相同活性成分的药品
告知患者denosumab也作为Xgeva上市，如果服用Prolia，他们不应该接受Xgeva[见]警告和注意事项]。
超敏反应
如果出现过敏反应的体征或症状，建议患者立即就医。建议有全身性超敏反应体征或症状的患者不要使用denosumab (Prolia或Xgeva)[见]警告和注意事项，禁忌症]。
低钙血症
建议患者充分补充钙和维生素D，并告知患者在接受Prolia治疗时维持血清钙水平的重要性警告和注意事项，特定人群使用]。建议患者在出现低钙症状或体征时立即就医。
颌骨骨坏死
建议患者在使用Prolia治疗期间保持良好的口腔卫生，并在牙科手术前告知牙医他们正在使用Prolia。如果患者在牙科手术后感到持续疼痛和/或口腔或颌骨愈合缓慢，应告知医生或牙医[见]警告和注意事项]。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
建议患者报告新的或不寻常的大腿、臀部或腹股沟疼痛[见]警告和注意事项]。
中止Prolia治疗后多发椎体骨折(MVF)
建议患者在未告知医生的情况下不要中断Prolia治疗警告和注意事项]。
严重的感染
如果患者出现感染的体征或症状，包括蜂窝织炎，建议立即就医警告和注意事项]。
皮肤不良反应
如果患者出现皮肤反应的体征或症状(如皮炎、皮疹和湿疹)，建议立即就医[见]警告和注意事项]。
肌肉骨骼疼痛
告知患者服用Prolia的患者有严重的骨、关节和/或肌肉疼痛的报告。如果出现严重症状，患者应报告[见]警告和注意事项]。
怀孕/护理
建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一次服用Prolia后至少5个月内采取有效的避孕措施防止怀孕。如果在这段时间怀孕，建议患者立即联系医生。建议患者在怀孕或哺乳期间不要服用Prolia。如果患者希望在治疗后开始母乳喂养，建议她与她的医生讨论合适的时间禁忌症，特定人群使用]。
行政管理时间表
建议患者，如果漏服了一剂Prolia，应尽快进行注射。此后，从最后一次注射之日起每6个月注射一次。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌性
的致癌denosumab的潜力尚未在长期动物研究中得到评估。
诱变
denosumab的潜在遗传毒性尚未得到评估。
生育能力受损
根据体重(mg/kg)，每6个月皮下给药一次，剂量为60毫克，当Denosumab的剂量比推荐剂量高13至50倍时，对猴子的雌性生育能力或雄性生殖器官没有影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
Prolia禁止在孕妇中使用，因为它可能对胎儿造成伤害。没有足够的数据表明denosumab在孕妇中使用会导致不良发育结果的药物相关风险。在子宫内食蟹猴在妊娠期间每月服用地诺单抗，剂量比基于体重的人类推荐剂量高50倍，导致胎儿丢失、死产和产后死亡率增加，淋巴结缺失、骨生长异常，并减少新生儿增长(见数据]。
数据
动物的数据
denosumab对产前发展已经在食蟹猴和基因工程小鼠中进行了研究，其中RANK配体(RANKL)的表达通过基因去除(一种)而被关闭。基因敲除小鼠”)。从妊娠第20天开始，食蟹猴在整个妊娠期间皮下注射denosumab，其药理活性剂量比基于体重的人类推荐剂量高50倍，妊娠期间胎儿丢失、死产和产后死亡率增加。在后代中的其他发现包括缺乏腋窝，腹股沟下颌骨和肠系膜淋巴结;骨生长异常，骨强度降低，减少造血作用、牙科发育不良、牙齿不正;以及新生儿生长速度的下降。出生至1个月大时，婴儿的地诺单抗血药浓度可测量(为母亲血药浓度的22-621%)。
经过从出生到6个月的恢复期，骨质和强度恢复正常;虽然牙齿发育不良仍然很明显，但对萌牙没有不良影响;腋窝和腹股沟淋巴结未见，下颌骨和肠系膜淋巴结虽小，但仍有;在一只康复动物的多个组织中发现了微量到中度的矿化。没有证据表明分娩前母体受到伤害;分娩期间产妇不良反应很少发生。孕产妇乳腺发育正常。未见胎儿NOAEL(未观察到)不利影响由于只评估了50mg /kg的一次剂量，因此为本研究建立了水平)。乳腺腺暴露于denosumab的雌性后代6月龄时的组织病理学正常在子宫内;然而，发育和哺乳期尚未得到充分评价。
在RANKL基因敲除在小鼠中，缺乏RANKL (denosumab的靶点)也会引起胎儿凋亡淋巴结发育不全导致出生后牙齿和骨骼发育受损。妊娠RANKL基因敲除小鼠显示母体乳腺成熟改变，导致泌乳受损泌乳，临床前毒理学]。
denosumab诱导的致畸性的无效应剂量尚不清楚。然而，在食蟹猴中发现的Cmax为22.9 ng/mL，在这个水平上没有观察到denosumab的生物效应(NOEL)(没有抑制RANKL)[见]临床药理学]。
泌乳
风险概述
目前尚无关于人乳中是否存在denosumab、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。在最后一次给药后1个月，食食猴的乳汁中仍检测到Denosumab(乳与血清比例≤0.5%)，母体乳腺发育正常，未见泌乳障碍。然而，怀孕的RANKL基因敲除小鼠显示母体乳腺成熟改变，导致泌乳受损怀孕，临床前毒理学]。
生殖潜能的女性和男性
根据在动物身上的发现，Prolia给孕妇服用会对胎儿造成伤害怀孕]。
怀孕测试
在开始Prolia治疗之前，确认有生殖潜力的女性的怀孕状况。
避孕
女性
建议有生殖潜力的女性在治疗期间以及在最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。
男性
在给予Prolia的男性受试者的精液中，Denosumab以低浓度(约为血清暴露量的2%)存在。阴道性交后，给予女性伴侣最大剂量的denosumab将导致暴露量比规定的60毫克皮下剂量低约11000倍，比猴子的NOEL低至少38倍。
因此,男性避孕套没有必要使用，因为女性伴侣或胎儿不太可能通过精液接触到药理学上相关浓度的地诺单抗[见]临床药理学]。
儿童使用
Prolia在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。Prolia未被批准用于儿科患者。
在临床试验中，高钙血症已被报道在儿科患者骨生成用denosumab产品治疗不完美症，包括Prolia。有些病例需要住院治疗，并发急性肾损伤[见]警告和注意事项]。根据动物研究结果，Prolia可能对4岁以下儿童的长骨生长和牙列产生负面影响。
幼年动物毒性数据
使用Prolia治疗可能会损害生长板开放儿童的长骨生长，并可能抑制牙列的爆发。在新生大鼠中，用与Fc结合的骨保护素(OPG-Fc)构建物(剂量≤10 mg/kg)抑制RANKL (Prolia治疗的靶点)与骨生长和牙齿萌出的抑制有关。根据体重(mg/kg)，用denosumab治疗青少年灵长类动物的剂量比推荐的人类剂量(每6个月给药60 mg)高10倍和50倍(10和50 mg/kg剂量)，出现生长板异常，这被认为与denosumab的药理活性一致[见]动物毒理学和/或药理学]。
食蟹猴暴露在子宫内denosumab表现出骨异常，腋窝、腹股沟、下颌骨和肠系膜淋巴结缺失，造血功能减少，牙齿排列不齐，新生儿生长减慢。一些骨骼异常在出生后停止接触后恢复;然而，腋窝和腹股沟淋巴结在出生后6个月仍然不存在怀孕]。
老年使用
在Prolia临床研究的患者总数中，9943例(76%)患者年龄≥65岁，3576例(27%)患者年龄≥75岁。在男性骨质疏松研究中，133例(55%)患者年龄≥65岁，39例(16%)患者年龄≥75岁。糖皮质激素所致骨质疏松症研究中，年龄≥65岁的患者355例(47%)，年龄≥75岁的患者132例(17%)。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肾功能损害
肾损害患者无需调整剂量。
在临床研究中，严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)或接受透析的患者发生低钙血症的风险更大。在给严重肾功能损害患者或接受透析的患者使用Prolia时，要考虑利弊。强烈建议临床监测钙和矿物质水平(磷和镁)。对于严重肾功能损害或接受透析的患者，摄入足够的钙和维生素D是很重要的警告和注意事项，不良反应和临床药理学]。
肝损伤
目前尚无临床研究评估肝损害对Prolia药代动力学的影响。
临床药理学
作用机制
Prolia与RANKL结合，RANKL是一种跨膜或可溶性蛋白至关重要的对破骨细胞的形成、功能和存活起作用吸收．Prolia阻止RANKL激活破骨细胞及其前体表面的受体RANK。RANKL/RANK相互作用抑制的预防破骨细胞形成、功能和生存，从而减少骨吸收，增加骨量和强度皮质还有小梁骨。
药效学
在临床研究中，60mg Prolia治疗导致骨吸收标志物血清1型c -末端肽(CTX)在3天内减少约85%，最大减少发生在1个月。在给予Prolia 1至3个月后，39%至68%的患者CTX水平低于测定定量限(0.049 ng/mL)。在每个给药间隔结束时，CTX部分减少减毒随着血清denosumab水平的降低，从最大减少≥87%到≥45%(范围:45%至80%)，反映了Prolia对骨重塑影响的可逆性。这些效果持续治疗。重新启动后，Prolia对CTX的抑制程度与开始Prolia治疗的患者相似。
与骨骼重塑中骨形成和骨吸收的生理耦合一致，随后骨形成标志物(即骨钙素和骨钙素)的减少原骨胶原n型端子肽[P1NP])在首次给药后1个月开始观察。停止Prolia治疗后，骨吸收指标增加到预处理值以上的40%至60%，但在12个月内恢复到基线水平。
药物动力学
在一项对健康男性和女性志愿者(n = 73，年龄范围:18至64岁)进行的研究中，禁食后(至少12小时)单次皮下给药Prolia 60mg，平均最大denosumab浓度(Cmax)为6.75 mcg/mL(标准差[SD] = 1.89 mcg/mL)。达到最大denosumab浓度(Tmax)的中位时间为10天(范围:3至21天)。Cmax后，血清denosumab浓度在4至5个月内下降，平均半衰期为25.4天(SD = 8.5天;N = 46)。截至16周(AUC0-16周)，denosumab的平均浓度-时间曲线下面积为316 mcg•天/mL (SD = 101 mcg•天/mL)。
多次给药60mg，每6个月皮下给药1次，denosumab药代动力学未观察到随时间的积累或变化。
Prolia的药代动力学不受结合抗体形成的影响。
进行人群药代动力学分析以评估人口统计学特征的影响。该分析显示，药代动力学与年龄(绝经后妇女)、种族或体重(36至140 kg)没有显著差异。
精液药代动力学研究
在12名健康男性志愿者(年龄范围:43-65岁)中测量了denosumab的血清和精液浓度。单次皮下给予denosumab 60 mg后，血清和精液样品中的平均(±SD) Cmax值分别为6170(±2070)和100(±81.9)ng/mL，导致最大精液浓度约为血清水平的2%。血清和精液样本中Tmax的中位(范围)值分别为8.0(7.9 ~ 21)天和21(8.0 ~ 49)天。在给药后22天，受试者精液中denosumab的最高浓度为301 ng/mL。在测量的第一天(给药后10天)，11名受试者中有9名精液中有可量化的浓度。在测量的最后一天(给药后106天)，5名受试者的精液中仍有可量化的denosumab浓度，所有受试者的精液平均浓度(±SD)为21.1(±36.5)ng/mL (n = 12)。
药物的相互作用
在一项对19名低骨密度绝经后妇女的研究中类风湿性关节炎以依那西普(50mg皮下注射，每周一次)治疗，在先前剂量依那西普后7天给予单剂量地诺单抗(60mg皮下注射)。依那西普的药代动力学未见临床显著变化。
细胞色素P450底物
在一项对17名绝经后骨质疏松症妇女的研究中，咪达唑仑(2mg口服)在单剂量地诺单抗(60mg皮下注射)后2周给予，接近地诺单抗的Tmax。Denosumab不影响咪达唑仑的药代动力学，咪达唑仑是由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢的。这表明denosumab不应该改变绝经后骨质疏松症妇女CYP3A4代谢药物的药代动力学。
特定的人群
性别
在≥50岁的健康男性中进行的研究中观察到的平均血清denosumab浓度-时间谱与在使用相同剂量方案的绝经后妇女中进行的研究中观察到的相似。
年龄
denosumab的药代动力学不受年龄的影响，所有研究人群的年龄范围从28岁到87岁。
比赛
地诺单抗的药代动力学不受种族的影响。
肾功能损害
在包括透析患者在内的55例不同程度肾功能患者的研究中，肾功能损害程度对地诺单抗的药代动力学无影响;因此，剂量调整肾脏损害是不必要的。
肝损伤
目前尚无临床研究评估肝功能损害对地诺单抗药代动力学的影响。
动物毒理学和/或药理学
Denosumab是一种通过抑制RANKL来抑制破骨细胞骨吸收的抑制剂。
在切除卵巢的猴子中，每月一次的denosumab治疗抑制了骨转换，增加了骨矿物质密度(BMD)以及松质骨和皮质骨的强度，其剂量是基于体重(mg/kg)每6个月给药一次的人类推荐剂量60mg的50倍。骨组织正常，无矿化缺陷、类骨积累或编织骨的证据。
由于denosumab在动物中的生物活性是针对非人灵长类动物的，因此对基因工程(“敲除”)小鼠的评估或使用RANK/RANKL通路的其他生物抑制剂，即OPG-Fc，提供了关于denosumab药效学特性的额外信息。RANK/RANKL基因敲除小鼠表现出淋巴结形成缺失，以及由于抑制乳腺成熟(小叶-)而导致的泌乳缺失肺泡怀孕期间的腺体发育)。新生儿RANK/RANKL基因敲除小鼠表现出骨骼生长减少和没有牙齿萌出。在给予RANKL抑制剂OPG-Fc的2周龄大鼠中进行的一项确证研究也显示骨生长减少，生长板改变和牙齿萌出受损。当停用RANKL抑制剂时，这些变化在该模型中部分可逆。
临床研究
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
Prolia治疗绝经后骨质疏松症的有效性和安全性在一项为期3年的随机、双盲、安慰剂对照试验中得到证实。参与研究的女性在两组的基线BMD t -评分均在-2.5至-4.0之间腰椎脊柱或全髋。患有其他疾病(如类风湿)的妇女关节炎(如成骨不全症和paget
主要疗效变量是3年内新的形态测量(放射学诊断)椎体骨折的发生率。椎体骨折的诊断依据横向脊柱x线片(T4-L4)采用半定量评分法。次要疗效变量包括发病率髋部骨折非椎体骨折，评估为3年。
对椎体骨折的影响
Prolia显著降低了1、2、3年时椎体形态骨折的发生率(p < 0.0001)，见表3。安慰剂组第3年椎体骨折新发发生率为7.2%，而prolia组为2.3%。在第3年，新形态椎体骨折的绝对风险降低了4.8%，相对风险降低了68%。
表3:Prolia对绝经后妇女新发椎体骨折发生率的影响
| 女性骨折比例(%)+ | 绝对风险降低(%)* (95% CI) | 相对危险度降低(%)* (95% CI) | ||
| 安慰剂 N = 3691 (%) |
Prolia N = 3702 (%) |
|||
| 0 - 1年 | 2.2 | 0.9 | 1.4 (0.8, 1.9) | 61 (42,74) |
| 0 - 2年 | 5.0 | 1.4 | 3.5 (2.7, 4.3) | 71 (61,79) |
| 0 - 3岁 | 7.2 | 2.3 | 4.8 (3.9, 5.8) | 68 (59,74) |
| +基于每个区间的粗利率的事件利率。 *基于Mantel-Haenszel方法调整年龄组变量的绝对风险降低和相对风险降低。 |
||||
Prolia在降低新的椎体形态骨折风险方面是有效的，与年龄、基线骨转换率、基线骨密度、基线骨折史或先前使用骨质疏松症药物无关。
对髋部骨折的影响
第3年，安慰剂组女性髋部骨折发生率为1.2%，而prolia组为0.7%。经年龄调整的髋部骨折绝对风险降低0.3%，3年时相对风险降低40% (p = 0.04)(图1)。
图1:3年来髋部骨折的累积发生率
 |
对非椎体骨折的影响
Prolia治疗显著降低了非椎体骨折的发生率(表4)。
表4:Prolia对第3年非椎体骨折发生率的影响
| 女性骨折比例(%)+ | 绝对风险降低(%)(95% CI) | 相对危险度降低(%)(95% CI) | ||
| 安慰剂 N = 3906 (%) |
Prolia N = 3902 (%) |
|||
| Nonvertebral骨折1 | 8.0 | 6.5 | 1.5 (0.3, 2.7) | 20 (5,33)* |
| +基于Kaplan-Meier估计的事件发生率为3年。 1不包括椎骨(颈椎、胸椎和腰椎)、颅骨、面部、下颌骨、掌骨和手指和脚趾指骨。 * p值= 0.01。 |
||||
对骨密度(BMD)的影响
Prolia治疗3年后显著增加了所有解剖部位的骨密度。治疗3年时，腰椎BMD的差异为8.8%，全髋关节为6.4%，股骨颈为5.2%。在腰椎观察到对骨密度的一致影响，无论基线年龄、种族、体重/体重指数(BMI)、基线骨密度和骨转换水平如何。
停用Prolia后，骨密度在12个月内恢复到接近基线水平。
骨组织学和组织形态计量学
从92名绝经后骨质疏松症妇女中，在24个月和/或36个月共获得115例经髂嵴骨活检标本(Prolia组53例，安慰剂组62例)。在获得的活检中，115例(100%)足以进行定性组织学检查，7例(6%)足以进行全面定量组织形态学评估。
定性组织学评估显示，Prolia治疗的患者结构和质量正常，没有矿化缺陷、编织骨或骨髓纤维化的证据。
活检标本中存在双四环素标记提供了活跃骨重塑的指示，而缺乏四环素标记则表明骨形成受到抑制。在Prolia治疗的患者中，35%的患者在第24个月活检时没有四环素标签，38%的患者在第36个月活检时没有四环素标签，而100%的安慰剂治疗患者在两个时间点都有双重标签。与安慰剂相比，Prolia治疗导致几乎没有激活频率和显着降低骨形成率。然而，这种程度的骨重塑抑制的长期后果尚不清楚。
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
在一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照试验中，证实了Prolia治疗男性骨质疏松症增加骨量的有效性和安全性。入组的男性腰椎或股骨颈的基线BMD t评分在-2.0到-3.5之间。腰椎或股骨颈骨密度t -评分在-1.0到-3.5之间的男性，如果既往有脆性骨折史，也被纳入研究。患有其他疾病(如类风湿关节炎、成骨不全症和paget
对骨密度(BMD)的影响
主要疗效变量是腰椎骨密度从基线到1年的变化百分比。次要疗效变量包括从基线到1年的全髋关节和股骨颈骨密度变化百分比。
Prolia治疗后1年骨密度显著增加。治疗后1年BMD差异为4.8%(安慰剂组+0.9%，Prolia组+5.7%;(95% ci: 4.0, 5.6);p < 0.0001)，全髋关节为2.0%(安慰剂组+0.3%，Prolia组+2.4%)，股骨颈为2.2%(安慰剂组0.0%，Prolia组+2.1%)。无论基线年龄、种族、骨密度、睾酮浓度和骨转换水平如何，对腰椎骨密度的影响都是一致的。
骨组织学和组织形态计量学
在骨质疏松症患者12个月时共获得29例经髂嵴骨活检标本(Prolia组17例，安慰剂组12例)。在获得的活检中，29例(100%)足以进行定性组织学检查，在Prolia患者中，6例(35%)足以进行全面定量组织形态学评估。定性组织学评估显示，Prolia治疗的患者结构和质量正常，没有矿化缺陷、编织骨或骨髓纤维化的证据。活检标本中存在双四环素标记提供了活跃骨重塑的指示，而缺乏四环素标记则表明骨形成受到抑制。在Prolia治疗的患者中，6%的患者在12个月活检时没有四环素标签，而100%的安慰剂治疗患者有双标签。与安慰剂相比，Prolia治疗导致骨形成率显著降低。然而，这种程度的骨重塑抑制的长期后果尚不清楚。
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
Prolia治疗糖皮质激素所致骨质疏松症的有效性和安全性是在一项为期2年、随机、多中心、双盲、平行组的12个月的初步分析中评估的。主动对照研究(NCT 01575873)纳入了795名年龄在20 - 94岁(平均年龄63岁)的患者(70%女性和30%男性)，在研究入组前接受大于或等于7.5 mg/天口服强的松(或同等药物)治疗< 3个月，并计划继续治疗至少6个月(糖皮质激素起始亚群;N = 290)或在研究入组前≥3个月，并计划继续治疗至少6个月(糖皮质激素持续亚群，N = 505)。入组患者年龄< 50岁，要求有骨质疏松性骨折史。入组患者年龄≥50岁，属于糖皮质激素持续亚群，要求腰椎、全髋关节或股骨颈的基线BMD t评分≤-2.0;或腰椎、全髋关节或股骨颈的BMD t评分≤-1.0，并有骨质疏松性骨折史。
患者随机(1:1)接受每日口服双膦酸盐(主动对照，利塞膦酸盐5毫克，每日一次)(n = 397)或Prolia 60毫克，每6个月皮下注射一次(n = 398)，持续一年。在每个亚群中按性别进行随机分层。患者每天至少补充1000毫克钙和800国际单位维生素D。
对骨密度(BMD)的影响
在糖皮质激素启动亚群中，与主动对照组相比，Prolia在一年内显著增加腰椎骨密度(主动对照组0.8%，Prolia 3.8%)，治疗差异为2.9% (p < 0.001)。在持续使用糖皮质激素的亚群中，与主动对照组相比，Prolia在一年内显著增加了腰椎骨密度(主动对照组2.3%，Prolia 4.4%)，治疗差异为2.2% (p < 0.001)。对腰椎骨密度的影响与性别无关;竞赛;地理区域;绝经情况;每个亚群的基线年龄、腰椎BMD t评分和糖皮质激素剂量。
骨骼组织学
17例患者(积极对照治疗组11例，Prolia治疗组6例)在12个月时获得骨活检标本。在获得的活检中，17例(100%)适合定性组织学检查。定性评估显示骨结构和质量正常，无矿化缺陷或骨髓异常。活检标本中存在双四环素标记提供了活跃骨重塑的指示，而缺乏四环素标记则表明骨形成受到抑制。在积极对照治疗的患者中，100%的活检标记为四环素。在接受Prolia治疗的患者中，1例(33%)有四环素标签，2例(67%)在12个月活检时没有四环素标签。在使用Prolia治疗的糖皮质激素诱导的骨质疏松症人群中，不可能评估包括骨重塑率在内的全定量组织形态学。在糖皮质激素治疗的患者中，这种程度的骨重塑抑制的长期后果尚不清楚。
前列腺癌患者骨质流失的治疗
在一项为期3年、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的多国研究中，Prolia治疗接受雄激素剥夺治疗(ADT)的非转移性前列腺癌患者骨质流失的有效性和安全性得到了证实。年龄小于70岁的男性在腰椎、全髋关节或股骨颈的BMD t评分在-1.0到-4.0之间，或有骨质疏松性骨折史。平均基线腰椎BMD t评分为-0.4,22%的男性基线时有椎体骨折。纳入的1468名男性年龄从48岁到97岁不等(中位年龄76岁)。男性随机接受皮下注射安慰剂(n = 734)或Prolia 60mg (n = 734)，每6个月一次，共6次剂量。随机分组按年龄(< 70岁vs≥70岁)和试验开始时ADT持续时间(≤6个月vs > 6个月)分层。79%的患者在研究开始时接受ADT治疗超过6个月。所有男性每天至少补充1000毫克钙和400国际单位维生素D。
对骨密度(BMD)的影响
主要疗效变量是腰椎骨密度从基线到第24个月的百分比变化。另一个关键的次要疗效变量是根据两名独立放射科医生的x线评估诊断的第36个月新椎体骨折的发生率。Prolia治疗的患者2年时腰椎BMD高于安慰剂治疗的患者[-1.0%安慰剂，+5.6% Prolia;治疗差异6.7% (95% CI: 6.2, 7.1);P < 0.0001]。
大约62%的患者随访3年，3年的BMD治疗差异在腰椎为7.9%(安慰剂组为-1.2%，+6.8% Prolia)，全髋关节为5.7%(安慰剂组为-2.6%，+3.2% Prolia)，股骨颈为4.9%(安慰剂组为-1.8%，+3.0% Prolia)。在基线年龄、骨密度和基线椎体骨折史定义的相关亚组中，观察到对腰椎骨密度的一致影响。
对椎体骨折的影响
Prolia显著降低了3年后椎体新骨折的发生率(p = 0.0125)，见表5。
表5:Prolia对男性非转移性前列腺癌新椎体骨折发生率的影响
| 男性骨折比例(%)+ | 绝对风险降低(%)* (95% CI) | 相对危险度降低(%)* (95% CI) | ||
| 安慰剂 N = 673 (%) |
Prolia N = 679 (%) |
|||
| 0 - 1年 | 1.9 | 0.3 | 1.6 (0.5, 2.8) | 85 (33,97) |
| 0 - 2年 | 3.3 | 1.0 | 2.2 (0.7, 3.8) | 69 (27,86) |
| 0 - 3岁 | 3.9 | 1.5 | 2.4 (0.7, 4.1) | 62 (22,81) |
| +基于每个区间的粗利率的事件利率。 *基于Mantel-Haenszel方法的绝对风险降低和相对风险降低，调整了年龄组和ADT持续时间变量。 |
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乳腺癌患者骨质流失的治疗
在一项为期2年、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的多国研究中，研究人员评估了Prolia治疗接受芳香酶抑制剂(AI)辅助治疗的乳腺癌女性骨质流失的有效性和安全性。女性腰椎、全髋关节或股骨颈的基线BMD t评分在-1.0到-2.5之间，25岁后未发生骨折。平均基线腰椎BMD t评分为-1.1，基线时2.0%的女性发生椎体骨折。纳入的252名女性年龄从35岁到84岁不等(中位年龄59岁)。女性随机接受皮下注射安慰剂(n = 125)或Prolia 60mg (n = 127)，每6个月一次，共4次。随机分组根据试验开始时辅助人工智能治疗的持续时间(≤6个月vs > 6个月)进行分层。62%的患者在研究开始时接受辅助人工智能治疗超过6个月。所有女性每天至少补充1000毫克钙和400国际单位维生素D。
对骨密度(BMD)的影响
主要疗效变量是腰椎骨密度从基线到第12个月的变化百分比。Prolia治疗的患者在12个月时腰椎BMD高于安慰剂治疗的患者[-0.7%安慰剂，+4.8% Prolia;治疗差异5.5% (95% CI: 4.8, 6.3);P < 0.0001]。
大约81%的患者随访了2年，2年的BMD治疗差异在腰椎为7.6%(安慰剂组为-1.4%，+6.2% Prolia)，全髋关节为4.7%(安慰剂组为-1.0%，+3.8% Prolia)，股骨颈为3.6%(安慰剂组为-0.8%，+2.8% Prolia)。
患者信息
Prolia®
(PRO-lee-a)
(denosumab)注射，皮下使用
关于Prolia，我应该知道的最重要的信息是什么?
如果您接收Prolia，则不应该接收XGEVA®．Prolia含有与Xgeva (denosumab)相同的药物。
Prolia会导致严重的副作用，包括:
当你服用Prolia时，你的医生可能会给你开钙和维生素D来帮助你预防血液中的低钙水平。按照医生的建议服用钙和维生素D。
- 严重过敏反应。服用Prolia的人会发生严重的过敏反应。如果你有任何严重过敏反应的症状，立即打电话给你的医生或去最近的急诊室。严重过敏反应的症状可能包括:
- 低血压(低血压)
- 呼吸困难
- 喉咙闷
- 肿胀:面部、嘴唇或舌头肿胀
- 皮疹
- 瘙痒
- 荨麻疹
- 血液中钙含量低(低钙血症)。Prolia会降低你血液中的钙含量。如果你在开始接受Prolia之前血钙含量较低，那么在治疗期间情况可能会恶化。你的低血钙必须在服用Prolia之前治疗。大多数血钙水平低的人没有症状，但有些人可能会有症状。如果出现以下低血钙症状，请立即致电医生:
- 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
- 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛
- 严重的颌骨问题(骨坏死)。当你服用Prolia时，可能会出现严重的颌骨问题。在服用Prolia之前，你的医生应该检查你的口腔。你的医生可能会告诉你在开始服用Prolia之前先去看牙医。在使用Prolia治疗期间，练习良好的口腔护理是很重要的。如果你有任何问题，向你的医生或牙医咨询良好的口腔护理。
- 不寻常的大腿骨骨折。有些人在他们的股骨．骨折的症状包括髋关节、腹股沟或大腿出现新的或不寻常的疼痛。
- 停止、跳过或延迟Prolia后骨折(包括脊柱骨折)的风险增加。在开始Prolia治疗前与你的医生谈谈。在你的Prolia治疗停止后，或者如果你跳过或延迟服用剂量，你骨折的风险，包括脊柱骨，会增加。如果你的脊椎已经有过骨折，那么你有超过1块骨折的风险会增加。不要停止，跳过或延迟服用Prolia没有事先与您的医生交谈。如果你的Prolia治疗停止了，和你的医生谈谈你可以服用的其他药物。
- 严重的感染。皮肤、下胃(腹部)严重感染;膀胱如果你服用Prolia，可能会发生耳朵损伤。由于感染引起的心脏内膜炎症(心内膜炎)也可能更常发生在服用Prolia的人身上。如果你感染了，你可能需要去医院治疗。
Prolia是一种药物，可能会影响你身体抵抗感染的能力。那些被削弱的人免疫系统或者服用影响免疫系统的药物可能会增加发生严重感染的风险。如有下列感染症状，请立即致电医生:
- 发烧或发冷
- 皮肤发红或肿胀，摸起来很热或很软
- 发烧，呼吸急促，咳嗽不止
- 剧烈腹痛
- 尿频或尿急，小便时有烧灼感
- 皮肤问题。皮肤问题，如你的皮肤炎症(皮炎)，皮疹，湿疹可能会发生，如果你服用Prolia。如果你有以下任何皮肤问题的症状没有消失或恶化，请致电医生:
- 发红
- 瘙痒
- 小疙瘩或斑块(皮疹)
- 你的皮肤干燥或摸起来像皮革
- 水泡渗出或变硬的水泡
- 皮肤脱皮
- 骨、关节或肌肉疼痛一些服用Prolia的人会出现严重的骨骼、关节或肌肉疼痛。
如果你有任何这些副作用，立即打电话给你的医生。
Prolia是什么?
Prolia是一种处方药，用于:
- 治疗骨质疏松症(骨质变薄和变弱)后的妇女更年期（“生活的改变”):
- 骨折(骨折)的风险很高
- 不能使用其他骨质疏松药物或其他骨质疏松药物效果不佳
- 增加骨折高风险的骨质疏松症患者的骨量。
- 治疗骨质疏松症的男性和女性将服用皮质类固醇服用药物(如强的松)至少6个月，骨折风险高。
- 在前列腺癌尚未扩散到身体其他部位的情况下，对骨折高危人群进行骨质流失治疗。
- 对骨折高风险的女性进行骨质流失治疗，接受乳腺癌未扩散到身体其他部位的特定治疗。
目前尚不清楚Prolia对儿童是否安全有效。Prolia未被批准用于儿童。
不要服用Prolia，如果你:
- 医生告诉你，你的血钙水平太低了。
- 怀孕或计划怀孕。
- 对denosumab或Prolia中的任何成分过敏。有关Prolia的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
在服用Prolia之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:
- 正在服用一种名为Xgeva (denosumab)的药物。Xgeva含有与Prolia相同的药物。
- 血钙过低。
- 不能每天摄入钙和维生素D
- 做过甲状旁腺或甲状腺手术(位于颈部的腺体)。
- 有人告诉你，你的胃或肠道吸收矿物质有困难(吸收不良综合征)。
- 有肾脏问题或正在进行肾脏透析。
- 正在服用降低血钙水平的药物。
- 计划做牙科手术或拔牙。
- 怀孕或计划怀孕。Prolia可能会伤害你未出生的宝宝。
能怀孕的女性:
- 您的医疗保健提供者应该在您开始使用Prolia治疗之前做妊娠测试。
- 在Prolia治疗期间和最后一次服用Prolia后至少5个月，您应该使用有效的避孕方法。
- 如果在服用Prolia期间怀孕，请立即告知医生。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚Prolia是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用Prolia还是母乳喂养。你不应该两者都做。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，当你得到一种新药时，给你的医生或药剂师看。
我将如何收到Prolia?
- Prolia是一种由专业医护人员给你注射的药物。Prolia被注射到皮肤下(皮下)。
- 您将每6个月获得1次Prolia。
- 当你服用Prolia时，你应该按照医生的建议服用钙和维生素D。
- 如果你错过了一剂Prolia，你应该尽快接受注射。
- 在服用Prolia期间，请照顾好您的牙齿和牙龈。经常刷牙和用牙线剔牙。
- 在你做牙科手术之前，告诉你的牙医你正在服用Prolia。
Prolia可能有哪些副作用?
Prolia可能会导致严重的副作用。
- 看到“关于Prolia，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 目前尚不清楚长期使用Prolia是否会导致骨折愈合缓慢。
在绝经后接受骨质疏松治疗的女性中，Prolia最常见的副作用是:
Prolia对骨质疏松症患者最常见的副作用是:
Prolia在糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中最常见的副作用是:
在接受前列腺癌或乳腺癌治疗的患者中，Prolia最常见的副作用是:
- 关节疼痛
- 背部疼痛
- 胳膊和腿疼
- 肌肉疼痛
告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。
这些还不是Prolia可能的全部副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
如果我需要从药房取药，我应该如何储存Prolia ?
- 保存Prolia在冰箱里，在36°F至46°F(2°C至8°C)的原始纸箱。
- 不要冻结Prolia。
- 当您将Prolia从冰箱中取出时，Prolia必须在原始纸箱中保存在室温下[高达77°F(25°C)]，并必须在14天内使用完。
- 请勿将Prolia保存在高于77°F(25°C)的温度下。温暖的气温会影响Prolia的工作方式。
- 不要摇晃Prolia。
- 请将Prolia保存在原包装盒中，以免受光。
将Prolia和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于安全有效使用Prolia的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用Prolia的条件，它没有规定。不要把Prolia给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问有关Prolia的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。
Prolia的成分是什么?
活性成分:denosumab
活性成分:山梨糖醇，醋酸酯，聚山梨酸酯20，注射用水(USP)和氢氧化钠
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
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