Prograf

描述

他克莫司，以前称为FK506，是PROGRAF的活性成分。他克莫司是大环内酯物免疫抑制剂所产生的链霉菌属tsukubaensis。化学上，他克莫司被命名为[3]年代[3R* (E (1年代* 3年代* 4年代*)), 4年代* 5R* 8年代* 9E, 12R* 14R* 15年代* 16R* 18年代*, 19年代*, 26R*]] 5、6、8、11、12、13、14、15、16、17、18日,19日,24日,25日,26日,26 a-hexadecahydro-5 19-dihydroxy-3 - [2 - (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) 1 methylethenyl] -14年,16-dimethoxy-4, 10, 12, 18-tetramethyl-8 - (2-propenyl) -15, 19-epoxy-3H-pyrido (2, 1 -c[1,4]恶氮杂环三苷-1,7,20,21(4H,23H)-二酮，一水。

他克莫司的化学结构为:

他克莫司的实验式是C₄₄H₆₉没有₁₂•H₂0，公式权重为822.03。他克莫司呈白色结晶或结晶粉末。它几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。

PROGRAF可作为胶囊口服给药(他克莫司胶囊USP)，含有相当于0.5 mg, 1mg或5mg的无水他克莫司USP。非活性成分包括交叉纤维素糖钠NF，羟纤维素糖USP，乳糖一水合物NF和硬脂酸镁NF。0.5 mg胶囊壳含有氧化铁NF、明胶NF和二氧化钛USP, 1mg胶囊壳含有明胶NF和二氧化钛USP, 5mg胶囊壳含有氧化铁NF、明胶NF和二氧化钛USP。

PROGRAF也可作为无菌溶液(他克莫司注射液)提供，含有相当于5mg无水他克莫司USP的1ml，仅用于静脉输注。每毫升含有以下无活性成分:脱水酒精USP, 80.0% v/v和聚氧60氢化蓖麻油(HCO-60)， 200毫克。使用前必须用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释。

PROGRAF颗粒剂可作为含相当于0.2 mg或1mg无水他克莫司USP的悬浮液口服给药。非活性成分包括交联纤维素钠NF，羟丙纤维素USP和乳糖一水合物NF。

迹象

预防肾、肝、心移植的器官排斥反应

PROGRAF®适用于接受同种异体肾移植的成人和儿童患者器官排斥反应的预防[见]临床研究，肝脏移植[见临床研究和心脏移植[参见临床研究]，与其他免疫抑制剂联合使用。

剂量和给药方法

重要的管理说明

在没有具有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，不应使用PROGRAF。

PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒不能与其他他克莫司缓释产品互换或替代。这是因为服用缓释他克莫司产品后的吸收率与服用缓释他克莫司产品后的吸收率不同。他克莫司暴露不足或过度可能导致移植排斥或其他严重的不良反应。他克莫司速释剂型和缓释剂型之间的变化必须在医生的监督下进行[见]警告和注意事项]。

静脉制剂-过敏反应风险的给药注意事项

对于不能耐受口服制剂的患者，建议静脉注射，一旦口服治疗能够耐受，建议从静脉注射转为口服，以尽量减少含有蓖麻油衍生物的注射剂发生过敏反应的风险[见]警告和注意事项]。

接受PROGRAF注射的患者应在开始输注后至少30分钟内持续观察，此后应频繁观察。如果出现过敏反应的体征或症状，应停止输注。床边应备有肾上腺素水溶液和氧气。

口服制剂(胶囊及口服混悬液)

如果患者能够开始口服治疗，则应开始使用推荐的起始剂量。口服悬浮液颗粒剂或胶囊可随餐服用或不随餐服用。然而，由于食物的存在会影响PROGRAF的生物利用度，如果与食物一起服用，每次应始终以相同的方式服用[见]临床药理学]。

一般管理说明

患者不应同时食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁药物的相互作用]。

PROGRAF不应与环孢素同时使用。PROGRAF或环孢素应在开始另一种治疗前至少24小时停用。在PROGRAF或环孢素浓度升高的情况下，另一种药物的给药通常应进一步推迟。

建议所有接受PROGRAF的患者进行治疗性药物监测(TDM)治疗药物监测]。

成人肾、肝或心脏移植患者的剂量-胶囊和注射剂

胶囊

如果患者能够耐受口服治疗，则应开始使用推荐的口服起始剂量。PROGRAF胶囊的初始剂量应在肝和心脏移植患者移植后不早于6小时给予。对于肾移植患者，可在移植后24小时内给予PROGRAF胶囊的初始剂量，但应延迟至肾功能恢复。

成人肾、肝、心移植患者口服PROGRAF胶囊的初始推荐剂量及全血谷浓度范围见表1。进行治疗药物监测(TDM)，确保患者在表1所列的范围内。

表1:成人口服PROGRAF胶囊初始剂量建议和全血谷浓度范围的总结

患者人群	PROGRAF胶囊1初始口服剂量	全血谷浓度范围
肾移植
与硫唑嘌呤	0.2 mg/kg/天，分两剂，每12小时给药	1-3个月:7-20 ng/mL 第4-12个月:5-15 ng/mL
配合MMF/IL-2受体拮抗剂2	0.1 mg/kg/天，分两剂，每12小时给药	第1-12个月:4-11 ng/mL
肝脏移植手术
只使用皮质类固醇	0.10-0.15 mg/kg/天，分两剂，每12小时给药	第1-12个月:5-20 ng/mL
心脏移植手术
用硫唑嘌呤或MMF	0.075 mg/kg/天，分两剂，每12小时给药	1-3月:10-20 ng/mL ≥4个月:5- 15ng /mL
1非裔美国患者可能需要比白种人更高的剂量(见表2)。 2在第二项较小的试验中，他克莫司的初始剂量为0.15-0.2 mg/kg/天，观察到他克莫司浓度在第1-3个月为6-16 ng/mL，在第4-12个月为5-12 ng/mL临床研究]。

应根据临床排斥反应和耐受性评估来调整剂量。比推荐的初始剂量更低的progrf剂量可能足以作为维持治疗。移植后早期推荐肾上腺皮质激素辅助治疗。

肾移植患者的数据表明，与白种人患者相比，非裔美国患者需要更高的剂量才能达到相当的谷浓度(表2)[见]特定人群使用和临床药理学]。

表2:基于种族的比较剂量和谷浓度

移植后时间	高加索人 N = 114		非裔美国人 N = 56
	剂量(毫克/公斤)	谷浓度(ng/mL)	剂量(毫克/公斤)	谷浓度(ng/mL)
第七天	0.18	12.0	0.23	10.9
月1	0.17	12.8	0.26	12.9
月6日	0.14	11.8	0.24	11.5
月12日	0.13	10.1	0.19	11.0

静脉注射

PROGRAF注射液只能作为连续静脉输注使用，并应在患者能够耐受口服给药后立即停用。第一剂PROGRAF胶囊应在停止静脉输注后8-12小时给予。

PROGRAF的推荐起始剂量为肾、肝移植为0.03 ~ 0.05 mg/kg/天，心脏移植为0.01 mg/kg/天，连续静脉输注。成年患者应在剂量范围的低端接受剂量。移植后早期建议同时进行肾上腺皮质类固醇治疗。

表1所述全血谷浓度范围仅适用于口服PROGRAF;虽然监测连续静脉输注PROGRAF的患者的PROGRAF浓度可能有一定的效用，但观察到的浓度不能代表口服治疗患者的谷浓度估计的暴露量。

含有蓖麻油衍生物的注射剂曾发生过敏反应，如PROGRAF注射剂。因此，建议监测过敏反应的体征和症状[见]警告和注意事项]。

儿童肾、肝和心脏移植患者的剂量

口服制剂(胶囊或口服混悬液)

与成人相比，儿科患者通常需要更高的他克莫司剂量:随着儿童年龄的增长，更高的剂量需求可能会减少。儿科移植患者初始口服给药建议及全血谷浓度范围见表3。执行TDM以确保患者在表3所列的范围内。

表3:PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒初始剂量建议和儿童全血谷浓度范围的总结

患者人群	初始方案胶囊和方案颗粒的剂量	全血谷浓度范围
儿童肾移植患者1	0.3 mg/kg/天胶囊或口服混悬液，分两剂，每12小时给药	第1-12个月:5-20 ng/mL
小儿肝移植患者2	0.15-0.2 mg/kg/天胶囊或0.2 mg/kg/天口服混悬液，分两剂，每12小时给药	第1-12个月:5-20 ng/mL
儿童心脏移植患者1	0.3 mg/kg/天3胶囊或口服混悬液，分两剂，每12小时给药	第1-12个月:5-20 ng/mL
1看到临床药理学小儿患者颗粒药代动力学。 2看到临床研究肝移植。 3.如果给予细胞消耗诱导治疗，0.1 mg/kg/天。

对于从PROGRAF颗粒到PROGRAF胶囊或从PROGRAF胶囊到PROGRAF颗粒的儿科患者，每日总剂量应保持不变。在将他克莫司从一种剂型转换为另一种剂型后，建议进行治疗性药物监测[见]治疗药物监测]。如果患者不能接受口服制剂，患者可以开始使用PROGRAF注射。小儿肝移植患者静脉注射剂量为0.03 ~ 0.05 mg/kg/天。

肾损害患者的剂量调整

由于其潜在的肾毒性，对于接受肝脏或心脏移植并存在肾脏损害的患者，应考虑在治疗剂量范围的低端给药。可能需要将剂量进一步降低到目标范围以下。

对于肾移植术后少尿的患者，PROGRAF的初始剂量应不早于移植后6小时和24小时内给予，但可延迟至肾功能有恢复迹象成人肾、肝或心脏移植患者的剂量-胶囊和注射剂，警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

肝损害患者的剂量调整

由于清除率降低和半衰期延长，严重肝功能损害(Child-Pugh≥10)的患者可能需要较低剂量的PROGRAF。密切监测血液浓度是必要的。

肝移植后出现肝功能损害的受者使用PROGRAF可能与他克莫司高全血浓度相关的肾功能不全风险增加相关。应密切监测这些患者，并考虑调整剂量。一些证据表明，这些患者应该使用较低的剂量[见]成人肾、肝或心脏移植患者的剂量-胶囊和注射剂，警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

治疗药物监测

监测他克莫司血药浓度与其他实验室和临床参数相结合，被认为是对患者管理评估排斥反应、毒性、剂量调整和依从性的重要辅助。全血谷浓度范围见表1。

影响监测频率的因素包括但不限于肝肾功能障碍、可能相互作用的药物的添加或停药以及移植后时间。血药浓度监测不能替代肝肾功能监测和组织活检。临床试验数据显示，移植后第一周他克莫司全血浓度变化最大。毒性和疗效失效的相对风险与他克莫司全血谷浓度有关。因此，建议监测全血谷浓度，以协助临床评估毒性和疗效失败。

常用的他克莫司含量测定方法包括高效液相色谱串联质谱法(HPLC/MS/MS)和免疫分析法。免疫测定可与代谢物以及母体化合物发生反应。因此，相对于HPLC/MS的结果，免疫分析得到的分析结果可能有正偏倚。偏差可能取决于具体的分析和实验室。将已发表的文献中的浓度与使用当前测定法的患者浓度进行比较，必须详细了解所采用的测定方法和生物基质。全血是首选基质，标本应采集到含有乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂的试管中。不推荐使用肝素抗凝剂，因为储存时容易形成血块。不能立即分析的样品应保存在室温或冰箱中，并在7天内进行分析;具体见化验说明。如果样品要保存更长时间，则应在-20°C下深度冷冻。 One study showed drug recovery > 90% for samples stored at -20°C for 6 months, with reduced recovery observed after 6 months.

复方注射剂的制备及给药说明

他克莫司会对胎儿造成伤害。遵循适用的特殊处理和处置程序[见]如何提供/储存和处理]。

PROGRAF注射液使用前必须用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至0.004 mg/mL至0.02 mg/mL之间。稀释后的输液液应保存在玻璃或聚乙烯容器中，并应在24小时后丢弃。稀释后的输液液不应储存在聚氯乙烯(PVC)容器中，因为稳定性降低且可能提取邻苯二甲酸盐。在使用更稀溶液的情况下(例如，儿科给药等)，同样应使用无pvc管，以尽量减少显著药物吸附到管上的可能性。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

由于他克莫司在碱性介质中的化学不稳定性，PROGRAF注射液不应与pH值大于或等于9的溶液(如更昔洛韦或阿昔洛韦)混合或共输注。

PROGRAF颗粒的制备和使用说明

他克莫司会对胎儿造成伤害。遵循适用的特殊处理和处置程序[见]如何提供/储存和处理]。

PROGRAF颗粒剂的所需剂量是根据患者的体重计算的。使用与所需早晨或晚上剂量相对应的最小整包数。如果早晨或晚上的剂量不包括在整个包的数量，使用一个额外的0.2毫克包，以凑足剂量。不要使用含有PVC的管子、注射器和其他设备(杯子)来制备或施用他克莫司产品。不要在食物上撒农药颗粒。

• 准备剂量时，将每个PROGRAF颗粒剂包的全部内容倒入玻璃杯中。检查包中是否有剩余的颗粒，并将其倒入杯子中。
• 向含有PROGRAF颗粒的杯子中加入1至2汤匙(15至30毫升)室温饮用水。
• 混合和管理整个杯子的内容。颗粒不会完全溶解。配制后应立即给予停药。
• 对于年轻的患者，悬浮液可以通过非pvc口服注射器提取，该注射器将与处方分开。
• 杯子或注射器应用相同量的水(15至30毫升)冲洗，并给病人，以确保所有的药物都被服用。
• 药房必须放弃使用说明书。提醒病人阅读使用说明。

如何提供

剂型及剂量

PROGRAF有以下剂型和剂量:

胶囊	椭圆形口服硬胶囊含有无水他克莫司，USP如下 0.5 mg，淡黄色，胶囊帽上红印“0.5 mg”，胶囊体上红印“-1607” 1毫克，白色，在胶囊帽上用红色印“1毫克”，在胶囊体上印“*-1617” 5毫克，颜色灰红色，胶囊帽上印有白色“5毫克”，胶囊体上印有“f 657”
注射	静脉输注1ml，含无水他克莫司USP, 5mg /mL
口服悬浮剂	含无水他克莫司的口服混悬液单位剂量白色颗粒包 0.2毫克 1毫克

储存和处理

PROGRAF(他克莫司)胶囊

强度	0.5 mg(相当于0.5 mg无水他克莫司USP)	1毫克(相当于1毫克无水他克莫司USP)	5毫克(含相当于5毫克无水他克莫司USP)
形状/颜色	长方形的/淡黄色	椭圆形,白色	长方形的红色/灰色
蒴果帽/体上的烙印	f 607	f 617	f 657
100支瓶	国防委员会0469-0607-73	国防委员会0469-0617-73	国防委员会0469-0657-73
10个吸塑卡，10个胶囊		国防委员会0469-0617-11	国防委员会0469-0657-11

注:PROGRAF胶囊USP未填充到最大胶囊容量。胶囊含有标签量。

储存和分配

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[参见USP控制室温]。

他克莫司注射液

(只适用于静脉输注)

国防委员会产品代码301601 5毫克/毫升(相当于每毫升5毫克无水他克莫司USP)作为无菌溶液供应，装在1毫升安瓿中，每盒10个安瓿

储存和分配

储存在5°C和25°C(41°F和77°F)。

PROGRAF颗粒(他克莫司口服混悬液)

强度	0.2 mg(相当于0.2 mg无水他克莫司USP)	1毫克(相当于1毫克无水他克莫司USP)
形状/颜色	白色颗粒	白色颗粒
1箱装50包	国防委员会0469-1230-50	国防委员会0469-1330-50

储存和分配

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许偏移15°C至30°C(59°F至86°F)[参见USP控制室温]。

处理及弃置

他克莫司会对胎儿造成伤害。PROGRAF胶囊不应打开或粉碎。建议在稀释注射剂或在医院配制口服悬浮液以及擦拭任何溢出物时戴上一次性手套。避免吸入或直接接触分别含有PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒的粉末或颗粒的皮肤或粘膜。如果发生这种接触，用肥皂和水彻底清洗皮肤;如果眼睛接触，用清水冲洗眼睛。如果有溢出，用湿纸巾擦拭表面。遵循适用的特殊处理和处置程序¹。

胶囊和静脉注射由:安斯泰来爱尔兰有限公司生产，基洛格林，克里郡，爱尔兰。安斯泰来制药科技有限公司生产的口服混悬颗粒富山，日本，由:安斯泰来制药美国公司销售。北布鲁克，伊利诺伊州60062。修订日期:2020年12月

副作用

以下严重和其他重要的药物不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 淋巴瘤和其他恶性肿瘤[见黑框警告，警告和注意事项］
• 严重感染[见黑框警告，警告和注意事项］
• 移植后新发糖尿病[见警告和注意事项］
• 肾毒性(见警告和注意事项］
• 神经毒性(见警告和注意事项］
• 血钾过高(见警告和注意事项］
• 高血压(见警告和注意事项］
• 注射PROGRAF后的过敏反应[见]警告和注意事项］
• 心肌肥大[参见警告和注意事项］
• 纯红细胞发育不全警告和注意事项］

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。此外，临床试验的设计并不是为了在研究组之间建立关于下面讨论的不良反应的比较差异。

肾移植

不良反应发生率是在三个随机肾移植试验中确定的。其中一项试验使用硫唑嘌呤(AZA)和皮质类固醇，另外两项试验同时使用霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇来维持免疫抑制。

在一项试验中，205名患者接受了基于prograf的免疫抑制，207名患者接受了基于环孢素的免疫抑制，对肾移植后基于prograf的免疫抑制联合硫唑嘌呤和皮质类固醇进行了评估。试验人群的平均年龄为43岁(PROGRAF组的平均±SD为43±13岁，环孢素组的平均±SD为44±12岁)，分布为61%的男性，组成为白人(58%)、非裔美国人(25%)、西班牙裔(12%)和其他(5%)。该试验移植后12个月的信息如下。

prograf治疗的肾移植患者最常见的不良反应(≥30%)为:感染、震颤、高血压、肾功能异常、便秘、腹泻、头痛、腹痛、失眠、恶心、低镁血症、尿路感染、低磷血症、外周水肿、乏力、疼痛、高脂血症、高钾血症和贫血。根据报告的与肾功能下降相关的不良反应，大约52%的肾移植患者报告了肾毒性。

≥15%的肾移植患者使用PROGRAF联合硫唑嘌呤治疗时发生的不良反应如下:

表4:肾移植:≥15%的PROGRAF联合硫唑嘌呤(AZA)患者出现不良反应

	PROGRAF /阿扎 (n = 205)	环孢霉素/阿扎 (n = 207)
神经系统
地震	54%	34%
头疼	44%	38%
失眠	32%	30%
感觉异常	23%	16%
头晕	19%	16%
胃肠
腹泻	44%	41%
恶心想吐	38%	36%
便秘	35%	43%
呕吐	29%	23%
消化不良	28%	20%
心血管
高血压	50％	52%
胸部疼痛	19%	13%
泌尿生殖
肌酐增加	45%	42%
尿路感染	34%	35%
代谢与营养
低磷酸盐血	49%	53%
低镁症	34%	17%
高脂血症	31%	38%
血钾过高	31%	32%
糖尿病	24%	9%
低钾血	22%	25％
高血糖	22%	16%
水肿	18%	19%
血液和淋巴
贫血	30%	24%
白血球减少症	15%	17%
杂项
感染	45%	49%
外周水肿	36%	48%
衰弱	34%	30%
腹部疼痛	33%	31%
疼痛	32%	30%
发热	29%	29%
背部疼痛	24%	20%
呼吸系统
呼吸困难	22%	18%
咳嗽了	18%	15%
肌肉骨骼
关节痛	25％	24%
皮肤
皮疹	17%	12%
瘙痒	15%	7%

两项基于progrf的免疫抑制与MMF和皮质类固醇联合进行的试验。在非美国试验(研究1)中，不良反应发生率基于1195名接受PROGRAF (C组，n = 403)或两种环孢素(CsA)方案之一(A组，n = 384和B组，n = 408)联合MMF和皮质类固醇的肾移植患者;除了两个环孢素组之一的患者外，所有患者也接受了daclizumab诱导。试验人群的平均年龄为46岁(17 - 76岁);男性占65%，白种人占93%。该试验移植后12个月的信息如下。

研究1中接受PROGRAF联合MMF治疗的肾移植患者中不良反应发生率≥10%[注:该试验完全在美国以外进行。与美国试验相比，此类试验通常报告的不良反应发生率较低]如下:

表5:肾移植:PROGRAF联合MMF治疗的患者中不良反应发生率≥10%(研究1)

	节目编导(C组) (n = 403)	环孢素(A类) (n = 384)	环孢素(B类) (n = 408)
腹泻	25％	16%	13%
尿路感染	24%	28%	24%
贫血	17%	19%	17%
高血压	13%	14%	12%
白血球减少症	13%	10%	10%
水肿外围	11%	12%	13%
高脂血症	10%	15%	13%
关键:A组= CsA/MMF/CS, B组= CsA/MMF/CS/Daclizumab, C组= Tac/MMF/CS/Daclizumab。CsA =环孢素，CS =皮质类固醇，Tac =他克莫司，MMF =霉酚酸酯

在美国以PROGRAF为基础的免疫抑制联合MMF和皮质类固醇的试验(研究2)中，424例肾移植患者接受PROGRAF (n = 212)或环孢素(n = 212)联合MMF(1克，每日2次)、basiliximab诱导和皮质类固醇。试验人群的平均年龄为48岁(范围17 - 77岁);男性占63%，构成为白人(74%)、非裔美国人(20%)、亚洲人(3%)和其他(3%)。该试验移植后12个月的信息如下。

研究2中使用PROGRAF联合MMF治疗的肾移植患者中≥15%的不良反应如下:

表6:肾移植:≥15%的PROGRAF联合MMF患者出现不良反应(研究2)

	PROGRAF / MMF (n = 212)	环孢霉素/ MMF (n = 212)
胃肠道功能紊乱
腹泻	44%	26%
恶心想吐	39%	47%
便秘	36%	41%
呕吐	26%	25％
消化不良	18%	15%
损伤、中毒和手术并发症
术后疼痛	29%	27%
切口部位并发症	28%	23%
移植物功能障碍	24%	18%
代谢和营养紊乱
低镁症	28%	22%
低磷酸盐血	28%	21%
血钾过高	26%	19%
高血糖	21%	15%
高脂血症	18%	25％
低钾血	16%	18%
神经系统紊乱
地震	34%	20%
头疼	24%	25％
血液和淋巴系统紊乱
贫血	30%	28%
白血球减少症	16%	12%
杂项
水肿外围	35%	46%
高血压	32%	35%
失眠	30%	21%
尿路感染	26%	22%
血肌酐增高	23%	23%

肾移植患者中较少观察到的不良反应在“肝、肾和心脏移植研究中较少报道的不良反应(> 3%和< 15%)”小节中进行了描述。

肝移植

有两项随机比较肝移植试验。在美国的试验中，263名成人和儿童患者接受了他克莫司和类固醇，266名患者接受了基于环孢素的免疫抑制方案(CsA/AZA)。试验人群的平均年龄为44岁(0.4 - 70岁);男性占52%，构成为白人(78%)、非洲裔美国人(5%)、亚洲人(2%)、西班牙裔(13%)和其他(2%)。在欧洲的试验中，270名患者接受了他克莫司和类固醇，275名患者接受了CsA/AZA。试验人群的平均年龄为46岁(15 - 68岁);男性占59%，构成为白人(95.4%)、黑人(1%)、亚洲人(2%)和其他(2%)。

在他克莫司组和CsA/AZA组中，报告一次以上不良事件的患者比例均> 99%。在比较美国试验和欧洲试验的不良反应发生率时，必须采取预防措施。美国试验和欧洲试验移植后12个月的信息如下。这两项试验还包括不同的患者群体，患者接受不同强度的免疫抑制方案治疗。他克莫司患者报告的不良反应≥15%(联合试验结果)为肝移植两项对照试验。

prograf治疗的肝移植患者最常见的不良反应(≥40%)为:震颤、头痛、腹泻、高血压、恶心、肾功能异常、腹痛、失眠、感觉异常、贫血、疼痛、发热、虚弱、高钾血症、低镁血症和高血糖。这些都发生在口服和静脉给药时，有些可能对减少剂量有反应(例如，震颤、头痛、感觉异常、高血压)。腹泻有时与恶心和呕吐等其他胃肠道疾病有关。根据报告的与肾功能下降相关的不良反应，在美国和欧洲的随机试验中，接受PROGRAF的肝移植患者中约有40%和36%报告了肾毒性。

表7:肝移植:不良反应发生率≥15%的患者接受PROGRAF治疗

	美国的审判		欧洲试验
	PROGRAF (n = 250)	环孢霉素/阿扎 (n = 250)	PROGRAF (n = 264)	环孢霉素/阿扎 (n = 265)
神经系统
头疼	64%	60%	37%	26%
失眠	64%	68%	32%	23%
地震	56%	46%	48%	32%
感觉异常	40%	30%	17%	17%
胃肠
腹泻	72%	47%	37%	27%
恶心想吐	46%	37%	32%	27%
融通的异常	36%	30%	6%	5%
厌食症	34%	24%	7%	5%
呕吐	27%	15%	14%	11%
便秘	24%	27%	23%	21%
心血管
高血压	47%	56%	38%	43%
泌尿生殖
肾功能异常	40%	27%	36%	23%
肌酐增加	39%	25％	24%	19%
包增加	30%	22%	12%	9%
少尿	18%	15%	19%	12%
尿路感染	16%	18%	21%	19%
代谢与营养
低镁症	48%	45%	16%	9%
高血糖	47%	38%	33%	22%
血钾过高	45%	26%	13%	9%
低钾血	29%	34%	13%	16%
血液和淋巴
贫血	47%	38%	5%	1%
白细胞增多	32%	26%	8%	8%
血小板减少症	24%	20%	14%	19%
杂项
疼痛	63%	57%	24%	22%
腹部疼痛	59%	54%	29%	22%
衰弱	52%	48%	11%	7%
发热	48%	56%	19%	22%
背部疼痛	30%	29%	17%	17%
腹水	27%	22%	7%	8%
外周水肿	26%	26%	12%	14%
呼吸系统
胸腔积液	30%	32%	36%	35%
呼吸困难	29%	23%	5%	4%
肺不张	28%	30%	5%	4%
皮肤和附属物
瘙痒	36%	20%	15%	7%
皮疹	24%	19%	10%	4%

表8:儿童肝移植:接受PROGRAF颗粒治疗的患者中不良反应发生率> 10%(研究01-13)

	PROGRAF颗粒 (n = 91)	环孢霉素 (n = 90)
整体身体
发热	46%	51%
感染	25％	29%
脓毒症	22%	20%
巨细胞病毒感染	15%	24%
EBV感染	26%	11%
腹水	17%	20%
腹膜炎	12%	7%
心血管系统
高血压	39%	47%
消化系统
肝功能检查异常	37%	28%
腹泻	26%	26%
呕吐	15%	13%
胃肠道出血	11%	12%
胆管障碍	12%	8%
肠胃炎	12%	4%
血液和淋巴系统
贫血	29%	19%
代谢和营养紊乱
低镁症	40%	29%
酸中毒	26%	17%
血钾过高	12%	10%
呼吸系统
胸腔积液	22%	19%
支气管炎	11%	8%
泌尿生殖系统
肾功能异常	13%	14%

肝移植患者中较少观察到的不良反应在“肝、肾和心脏移植研究中较少报道的不良反应(> 3%和< 15%)”小节中进行了描述。

心脏移植

不良反应的发生率是根据两个试验确定的原发原位心脏移植。在欧洲进行的一项试验中，314名患者接受了抗体诱导、皮质类固醇和硫唑嘌呤(AZA)联合PROGRAF (n = 157)或环孢素(n = 157) 18个月的治疗方案。试验人群的平均年龄为51岁(18 - 65岁);男性占82%，构成为白人(96%)、黑人(3%)和其他人种(1%)。

prograf治疗的心脏移植患者最常见的不良反应(≥15%)为:肾功能异常、高血压、糖尿病、巨细胞病毒感染、震颤、高血糖、白细胞减少、感染、贫血、支气管炎、心包积液、尿路感染和高脂血症。根据报告的与肾功能下降相关的不良反应，在欧洲试验中，约59%的心脏移植患者报告了肾毒性。

欧洲试验中心脏移植患者的不良反应如下:

表9:心脏移植:PROGRAF联合硫唑嘌呤(AZA)治疗的患者中不良反应发生率≥15%

	PROGRAF /阿扎 (n = 157)	环孢霉素/阿扎 (n = 157)
心血管系统
高血压	62%	69%
心包积液	15%	14%
整体身体
巨细胞病毒感染	32%	30%
感染	24%	21%
代谢和营养紊乱
糖尿病	26%	16%
高血糖	23%	17%
高脂血症	18%	27%
血液和淋巴系统
贫血	50％	36%
白血球减少症	48%	39%
泌尿生殖系统
肾功能异常	56%	57%
尿路感染	16%	12%
呼吸系统
支气管炎	17%	18%
神经系统
地震	15%	6%

在欧洲试验中，环孢素治疗组中32% - 68%的患者在第122天的环孢素谷浓度高于预定目标范围(即100 - 200 ng/mL)，而他克莫司治疗组中74% - 86%的患者的他克莫司谷浓度在预定目标范围(即5 - 15 ng/mL)内。

在美国的一项试验中，不良反应的发生率基于331例心脏移植患者，这些患者接受皮质类固醇和PROGRAF联合西罗莫司(n=109)， PROGRAF联合MMF (n=107)或环孢素与MMF联合修饰(n=115)治疗1年。试验人群的平均年龄为53岁(18 - 75岁);男性占78%，构成为白人(83%)、非裔美国人(13%)和其他(4%)。在美国心脏移植试验中，只收集了选定的靶向治疗出现的不良反应。在接受PROGRAF和MMF治疗的患者中，报告的反应率为15%或更高，包括:任何目标不良反应(99%)，高血压(89%)，高血糖需要降糖治疗(70%)，高甘油三酯血症(65%)，贫血(血红蛋白< 10.0 g/dL)(65%)，空腹血糖> 140 mg/dL(两次单独发生)(61%)，高胆固醇血症(57%)，高脂血症(34%)，白细胞< 3000细胞/mcL(34%)，严重细菌感染(30%)，镁< 1.2 mEq/L(24%)，血小板计数< 75,000细胞/mcL(19%)和其他机会性感染(15%)。

在prograf治疗的患者中，其他靶向治疗出现的不良反应发生率低于15%，包括:库欣样特征、伤口愈合受损、高钾血症、念珠菌感染和巨细胞病毒感染/综合征。其他在心脏移植患者中较少观察到的不良反应在“肝脏、肾脏和心脏移植研究中较少报道的不良反应(> 3%和< 15%)”小节中进行了描述。

移植后新发糖尿病

肾移植

移植后新发糖尿病(NODAT)定义为空腹血糖≥126 mg/dL, HbA1C≥6%，胰岛素使用≥30天，或口服降糖药。在一项针对肾移植患者的试验(研究2)中，接受prograf治疗的患者中有75%出现NODAT，接受neoral治疗的患者中有61%没有移植前糖尿病史(见表10)临床研究]。

表10:3期试验中肾移植受者移植后1年新发糖尿病的发生率(研究2)

参数	治疗组
	PROGRAF / MMF (n = 212)	NEORAL / MMF (n = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
空腹血糖≥126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C≥6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
胰岛素使用≥30天	9/150 (6%)	4/152 (3%)
口服降糖药	15/150 (10%)	5/152 (3%)

在PROGRAF的早期试验中，对于没有胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病病史的患者，移植后糖尿病(PTDM)的评估标准较为有限，即“连续使用胰岛素30天或更长时间，间隔< 5天”。数据见表11至表14。在一项3期试验中，20%接受PROGRAF/ azathiopine (AZA)治疗的无移植前糖尿病史的肾移植患者出现了PTDM(表11)。至PTDM发病的中位时间为68天。移植后1年，15%的PTDM患者胰岛素依赖是可逆的，2年后，50%的患者胰岛素依赖是可逆的。非裔美国人和西班牙裔肾移植患者发生PTDM的风险增加(表12)。

表11:在使用硫唑嘌呤(AZA)的3期试验中，肾移植受者移植后2年糖尿病发病率和胰岛素使用情况

PTDM状态1	PROGRAF /阿扎	CsA /阿扎
无移植前糖尿病史者	151	151
新发ptsd1，第一年	30/151 (20%)	6/151 (4%)
没有糖尿病史的患者在一年内仍然依赖胰岛素	25/151 (17%)	5/151 (3%)
新发ptsd11年	1	0
ptsd患者12岁时	16/151 (11%)	5/151 (3%)
1连续使用胰岛素30天及以上，间隔小于5天，既往无胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病病史。

表12:在一项3期试验中，肾移植后第一年，按种族或民族和治疗组划分的移植后糖尿病发展情况

病人的种族	发生PTDM的患者1
	PROGRAF	环孢霉素
非裔美国人	15/41 (37%)	3 (8%)
拉美裔	5/17 (29%)	1 (6%)
高加索人	10/82 (12%)	1 (1%)
其他	0/11 (0%)	1 (10%)
总计	30/151 (20%)	6 (4%)
1连续使用胰岛素30天及以上，间隔小于5天，既往无胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病病史。

肝移植

在美国和欧洲的随机试验中，分别有18%和11%接受prograf治疗的肝移植患者出现胰岛素依赖性PTDM，移植后1年，45%和31%的患者出现可逆性PTDM(表13)。在美国和欧洲的随机试验中，分别有47%和33%的肝移植受者与使用PROGRAF相关，并且可能需要治疗不良反应]。

表13:肝移植受者1年移植后糖尿病发病率和胰岛素使用情况

PTDM状态1	我们试验		欧洲试验
	PROGRAF	环孢霉素	PROGRAF	环孢霉素
高危患者2	239	236	239	249
新发ptsd1	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
患者1年后仍在使用胰岛素	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
1连续使用胰岛素30天及以上，间隔小于5天，既往无胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病病史。 2无移植前糖尿病史者。

心脏移植

在美国和欧洲的随机试验中，分别有13%和22%接受霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)的prograf治疗的心脏移植患者出现胰岛素依赖性PTDM，并且在移植后1年，分别有30%和17%的患者可逆(表14)。在美国和欧洲的随机试验中，分别有32%和35%的心脏移植受者在使用PROGRAF加MMF或AZA时出现高血糖，定义为两次空腹血糖水平≥126 mg/dL，可能需要治疗不良反应]。

表14:心脏移植受者1年移植后糖尿病发病率和胰岛素使用情况

PTDM状态1	我们试验		欧洲试验
	PROGRAF / MMF	环孢霉素/ MMF	PROGRAF /阿扎	环孢霉素/阿扎
高危患者2	75	83	132	138
新发ptsd1	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
患者1年后仍在使用胰岛素3.	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
1连续使用胰岛素30天以上，无胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病病史。 2无移植前糖尿病史者。 3.美国审判需要7-12个月。

在肝、肾和心脏移植研究中较少报道的不良反应(> 3%和< 15%)

在临床试验中接受他克莫司治疗的肝脏、肾脏和/或心脏移植受者报告了以下不良反应。

• 神经系统[参见警告和注意事项[例异常梦、躁动、失忆、焦虑、神志不清、抽搐、哭泣、抑郁、情绪升高、情绪不稳定、脑病、出血性中风、幻觉、高张力、协调失调、单眼、肌颤、神经压迫、神经紧张、神经痛、神经病变、麻痹无力、精神运动技能受损、精神病、四肢瘫、嗜睡、思维异常、眩晕、书写障碍
• 特殊感觉:视力异常、弱视、耳痛、中耳炎、耳鸣
• 胃肠道:胆管炎、胆汁淤积性黄疸、十二指肠炎、吞咽困难、食管炎、肠胃胀气、胃炎、胃食管炎、胃肠出血、GGT增高、胃肠道紊乱、胃肠道穿孔、肝炎、肝炎肉芽肿性肠梗阻、食欲增加、黄疸、肝损害、食管溃疡性炎、口腔念珠菌病、胰腺假性囊肿、口炎
• 心血管:心电图异常、心绞痛、心律失常、房颤、心房扑动、心动过缓、心颤、心肺衰竭、充血性心力衰竭、深血栓性静脉炎、超声心动图异常、心电图QRS复合体异常、心电图ST段异常、心衰、心率降低、出血、低血压、静脉炎、体位性低血压、晕厥、心动过速、血栓形成、血管舒张
• 泌尿生殖:急性肾衰竭[见]警告和注意事项]、蛋白尿、BK肾病、膀胱痉挛、膀胱炎、排尿困难、血尿、肾积水、肾衰竭、肾小管坏死、夜尿、脓尿、中毒性肾病、急迫性失禁、尿频、尿失禁、尿潴留、阴道炎
• 代谢/营养:酸中毒、碱性磷酸酶升高、碱中毒、ALT (SGPT)升高、AST (SGOT)升高、碳酸氢盐降低、胆红素血症、脱水、GGT升高、痛风、愈合异常、高钙血症、高胆固醇血症、高磷血症、高尿酸血症、高容量血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低蛋白血症、乳酸脱氢酶升高、体重增加
• 内分泌:库欣综合征
• 血液/淋巴:凝血功能障碍，淤血，红细胞压积增加，低色性贫血，白细胞增多，红细胞增多，凝血酶原降低，血清铁降低
• 杂症:腹部肿大、脓肿、意外伤害、过敏反应、蜂窝织炎、寒战、跌倒、流感综合征、全身性水肿、疝气、活动能力下降、腹膜炎、光敏反应、败血症、体温不耐、溃疡
• 肌肉骨骼:关节痛，痉挛，全身性痉挛，腿痉挛，肌痛，肌无力，骨质疏松症
• 呼吸系统:哮喘、肺气肿、打嗝、肺功能减退、咽炎、肺炎、气胸、肺水肿、鼻炎、鼻窦炎、变声
• 皮肤:痤疮、脱发、剥脱性皮炎、真菌性皮炎、单纯疱疹、带状疱疹、多毛、良性肿瘤皮肤、皮肤变色、皮肤溃疡、出汗

上市后不良反应

以下不良反应是他克莫司在全球销售经验中报告的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。将这些反应纳入标签的决定通常基于以下一个或多个因素:(1)反应的严重性，(2)报告的频率，或(3)与药物因果关系的强度。

其他反应包括

• 心血管:心房颤动、心房扑动、心律失常、心脏骤停、心电图T波异常、潮红、心肌梗死、心肌缺血、心包积液、QT间期延长、点扭转、深肢静脉血栓形成、室性心动过速、心室颤动、心肌肥厚[见]警告和注意事项］
• 胃肠道:胆管狭窄、结肠炎、小肠结肠炎、胃肠炎、胃食管反流病、肝细胞溶解、肝坏死、肝毒性、胃排空障碍、肝脏脂肪、口腔溃疡、出血性胰腺炎、坏死性胰腺炎、胃溃疡、静脉闭塞性肝病
• 血液/淋巴:粒细胞缺乏症，弥散性血管内凝血，溶血性贫血，中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，全血细胞减少，血小板减少性紫癜，血栓性血小板减少性紫癜，纯红细胞发育不全[见]警告和注意事项］
• 感染:进行性多灶性脑白质病(PML)病例，有时致命;包括移植物丢失的多瘤病毒相关性肾病(PVAN)警告和注意事项］
• 代谢/营养:尿糖，淀粉酶增高，包括胰腺炎，体重下降
• 杂症:感觉冷热、神经紧张、潮热、多器官衰竭、原发性移植物功能障碍
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病:四肢疼痛包括钙调磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征(CIPS)
• 神经系统:腕管综合征、脑梗死、偏瘫、脑白质病、精神障碍、缄默症、后部可逆性脑病综合征(PRES)[见]警告和注意事项]，进行性多灶性脑白质病(PML)[见警告和注意事项四肢瘫痪，语言障碍，晕厥
• 呼吸:急性呼吸窘迫综合征，间质性肺疾病，肺浸润，呼吸窘迫，呼吸衰竭
• 皮肤:史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解
• 特殊感觉:失明，视神经病变，皮质性失明，包括耳聋在内的听力损失，畏光
• 泌尿生殖:急性肾衰竭，膀胱炎出血性，溶血性尿毒症综合征

药物的相互作用

霉酚酸

当PROGRAF与给定剂量的霉酚酸(MPA)产品同时使用时，PROGRAF与环孢素同时使用MPA的暴露量高于环孢素与MPA的暴露量，因为环孢素会阻断MPA的肠肝再循环，而他克莫司则不会。监测与mpa相关的不良反应，并根据需要减少伴随使用霉酚酸产品的剂量。

其他药物对程序的影响

表15:显示其他药物对PROGRAF的影响。

表15:其他药物/物质对计划的影响¹

药物/物质类别或名称	药物相互作用效应	建议
葡萄柚或葡萄柚汁2	可能增加他克莫司全血谷浓度并增加严重不良反应(如神经毒性、QT间期延长)的风险[见?警告和注意事项]。	避免葡萄柚或葡萄柚汁。
强CYP3A诱导剂3.抗细菌药(如利福平、利福丁)、抗惊厥药(如苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)、圣约翰草	可能降低他克莫司全血谷浓度并增加排斥反应的风险[见警告和注意事项]。	增加PROGRAF剂量并监测他克莫司全血谷浓度[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
强CYP3A抑制剂3.:蛋白酶抑制剂(如奈非那韦、替拉韦、波昔普韦、利托那韦)、唑类抗真菌药物(如伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、酮康唑)、抗生素(如克拉霉素、曲莱霉素、氯霉素)、奈法唑酮、利特莫韦、五味子属sphenanthera提取	可能增加他克莫司全血谷浓度，增加严重不良反应的风险(如神经毒性、QT间期延长)。尽管他克莫司的剂量立即减少，但他克莫司浓度可能会在早期迅速急剧上升[见]警告和注意事项]。	减少PROGRAF剂量(对于伏立康唑和泊沙康唑，给予原剂量的三分之一)并根据他克莫司全血谷浓度调整剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。早期和频繁监测他克莫司全血谷水平应在1-3天内开始，必要时继续监测[见]警告和注意事项]。
轻度或中度CYP3A抑制剂:氯曲霉唑、抗生素(如红霉素、氟康唑)、钙通道阻滞剂(如维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平)、胺碘酮、达那唑、炔雌醇、西咪替丁、兰索拉唑和奥美拉唑	可能增加他克莫司全血谷浓度并增加严重不良反应(如神经毒性、QT间期延长)的风险[见?警告和注意事项]。	监测他克莫司全血波谷浓度，必要时减少PROGRAF剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
其他药物，如:氢氧化镁和铝抗酸药甲氧氯普胺	可能增加他克莫司全血谷浓度并增加严重不良反应(如神经毒性、QT间期延长)的风险[见?警告和注意事项］	监测他克莫司全血波谷浓度，必要时减少PROGRAF剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学］
轻度或中度CYP3A诱导剂甲基强的松，强的松	可能降低他克莫司浓度。	监测他克莫司全血谷浓度，必要时调整PROGRAF剂量[见]剂量和给药方法]。
1根据观察到的联合用药对他克莫司暴露的影响，PROGRAF剂量调整建议[见]临床药理学]，文献报道改变他克莫司暴露，或其他药物已知的CYP3A抑制剂/诱导剂状态。 2高剂量或双倍强度葡萄柚汁是强CYP3A抑制剂;低剂量或单一强度的葡萄柚汁是一种中度CYP3A抑制剂。 3.强CYP3A抑制剂/诱导剂，基于对暴露于他克莫司的报道效应以及支持的体外CYP3A抑制剂/诱导剂数据，或基于咪达唑仑(敏感的CYP3A探针底物)的药物-药物相互作用研究。

直接抗病毒(DAA)治疗

他克莫司的药代动力学可能受到DAA治疗期间肝功能变化的影响，这与HCV病毒清除有关。密切监测和可能的剂量调整是必要的，以确保持续的疗效和安全性[见]剂量和给药方法]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂(包括PROGRAF)治疗的患者患淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险增加，尤其是皮肤肿瘤。风险似乎与强度和持续时间有关免疫抑制而不是使用任何特定的药剂。

和往常一样，对于风险增加的病人皮肤癌检查患者的皮肤变化;应通过穿防护服和使用广谱光来限制暴露在阳光和紫外线下防晒霜具有高保护系数。

移植后淋巴组织在免疫抑制的器官移植受者中有疾病(PTLD)的报道。大多数PTLD事件似乎与巴尔病毒（EBV)感染。在那些EBV血清阴性的个体中，PTLD的风险似乎最大，这一人群包括许多幼儿。治疗期间监测EBV血清学。

严重的感染

接受免疫抑制剂(包括PROGRAF)治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染(包括机会性感染)的风险增加。这些感染可能导致严重甚至致命的后果。报告的严重病毒感染包括:

• Polyomavirus-associated肾病(PVAN)，主要是由于BK病毒感染
• JC病毒相关的进行性多灶性脑白质病（PML）
• 巨细胞病毒感染:巨细胞病毒接受巨细胞病毒Â血清阳性器官的血清阴性移植患者捐赠患巨细胞病毒的风险更高病毒血症和巨细胞病毒病

监测感染的发展和调整免疫抑制平衡排斥风险和感染风险的治疗方案[见]不良反应]。

不能与缓释他克莫司产品互换-用药错误

他克莫司速释产品和他克莫司缓释产品之间的用药错误，包括替代和配药错误，在美国以外也有报道。这导致了严重的不良反应，包括移植物排斥反应，或由于他克莫司暴露不足或过度而导致的其他不良反应。PROGRAF不能与他克莫司缓释产品互换或替代。他克莫司速释剂型和缓释剂型之间的变化必须在医生监督下进行。指导患者和护理人员识别PROGRAF剂型的外观[见剂型及剂量并与医疗保健提供者确认是否配发了不同的产品。

移植后新发糖尿病

PROGRAF被证明可引起新发病糖尿病在肾、肝、心或肺移植的临床试验中。新的开始糖尿病在某些患者移植后可能是可逆的。非裔美国人和西班牙人肾移植病人的风险增加了。血糖使用PROGRAF的患者应密切监测其浓度[见]不良反应]。

肾毒性

像其他钙调磷酸酶抑制剂一样，PROGRAF可引起急性或慢性肾毒性。肾毒性在临床试验中有报道不良反应]。血清肌酐升高和他克莫司全血谷浓度高于推荐范围的患者可考虑减量。当PROGRAF与CYP3A抑制剂(通过增加他克莫司全血浓度)或与肾毒性相关的药物(如氨基糖苷类、更昔洛韦、两性霉素B)合用时，肾毒性风险可能增加。顺铂，核苷酸逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂)(见药物的相互作用]。监测肾功能，如发生肾毒性可考虑减量。

神经毒性

可引起一系列的神经毒性。最严重的神经毒性包括后可逆的脑病综合征(总统),精神错乱，癫痫发作和昏迷;其他包括震颤、感觉异常、头痛、精神状态改变以及运动和感觉功能的改变不良反应]。由于症状可能与他克莫司全血谷浓度达到或高于推荐范围有关，应监测神经系统症状，如果发生神经毒性，应考虑减量或停药。

血钾过高

血钾过高已被报道与程序使用。血清钾应该监测其水平。在使用其他与高钾血症相关的药物(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂)治疗期间[见不良反应]。治疗期间定期监测血清钾水平。

高血压

高血压是很常见的不利影响计划治疗和可能需要抗高血压治疗(见不良反应]。任何一种常见的降压药都可以控制血压，但在使用与高钾血症相关的降压药(例如，保留钾的利尿剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂)之前应仔细考虑[见]警告和注意事项]。钙通道阻滞剂可能增加他克莫司的血药浓度，因此需要减少PROGRAF的剂量[见]药物的相互作用]。

注射PROGRAF后的过敏反应

在一小部分患者(0.6%)中，含有蓖麻油衍生物的注射剂(包括PROGRAF)发生了过敏反应。这些反应的确切原因尚不清楚。PROGRAF注射应保留给不能口服PROGRAF的患者。监测病人速发型过敏反应当使用静脉给药途径时[见剂量和给药方法]。

不建议与西罗莫司一起使用

不建议与西罗莫司：

• 西罗莫司与PROGRAF在新生婴儿研究中的应用肝脏移植手术患者与高死亡率、移植物损失和肝动脉血栓形成(HAT)，不推荐使用。
• 西罗莫司(每天2毫克)与prografin联合使用心脏移植手术在美国的一项试验中，患者与肾功能损害、伤口愈合并发症和糖尿病的风险增加有关胰岛素移植后依赖的糖尿病，不推荐使用[见临床研究]。

CYP3A4抑制剂和诱导剂的相互作用

当PROGRAF与强CYP3A4抑制剂(如替拉韦、博昔韦、利托那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强诱导剂(如利福平、利福布汀)联合使用时，建议调整PROGRAF的给药方案，并随后频繁监测他克莫司全血谷浓度和他克莫司相关不良反应。据报道，在与强CYP3A4抑制剂克拉霉素联合给药后，他克莫司的水平迅速急剧上升，尽管最初他克莫司的剂量有所减少。建议早期和频繁监测他克莫司全血谷水平[见]药物的相互作用]。

QT延长

编程可延长QT/QTc间隔，并可引起点扭转。患者避免编程先天性长QT综合征。在患有充血性心力衰竭慢性心律失常，服用某些抗心律失常药物或其他导致QT间期延长的药物的患者，以及患有慢性心律失常的患者电解液干扰比如低钾血，低钙血症,或低镁症在治疗期间，可考虑定期获取心电图并监测电解质(镁、钾、钙)。

当PROGRAF与其他底物和/或CYP3A4抑制剂(也有可能延长QT间期)合用时，建议减少PROGRAF剂量，频繁监测他克莫司全血浓度，并监测QT间期延长。有报道称，PROGRAF与胺碘酮联合使用可导致他克莫司全血浓度升高，伴或不伴QT间期延长[见]药物的相互作用]。

心肌肥厚

心肌肥大已在婴儿、儿童和成人中报道，特别是他克莫司谷浓度高的患者，并且通常表现为超声心动图显示左心室后壁和室间隔厚度。在减少剂量或停止治疗后，这种情况在大多数情况下是可逆的。在接受PROGRAF治疗时出现肾功能衰竭或室性功能障碍临床表现的患者，应考虑超声心动图评价。如果诊断出心肌肥大，应考虑减少剂量或停用PROGRAF不良反应]。

免疫接种

只要有可能，就给予完整的补充疫苗移植前和用PROGRAF治疗。

在使用他克莫司治疗期间应避免使用活疫苗;示例包括(不限于)以下:鼻内流感，麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服小儿麻痹症，波士顿咨询公司，黄热病，水痘、TY21a伤寒疫苗。

被认为在移植后安全使用的灭活疫苗在PROGRAF治疗期间可能没有足够的免疫原性。

纯红细胞发育不全

纯红细胞病例发育不全(PRCA)在他克莫司治疗的患者中有报道。他克莫司诱导PRCA的机制尚未阐明。所有患者报告了PRCA的危险因素，如细小病毒B19感染、潜在疾病或与PRCA相关的伴随药物。如果诊断出PRCA，应考虑停止PROGRAF不良反应]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.

政府

建议病人或照顾者:

• 当他们收到新处方时和服药前检查他们的程序药物。如果胶囊的外观与往常不一样，或者如果剂量说明发生了变化，建议患者尽快联系他们的医疗保健提供者，以确保他们服用了正确的药物。其他他克莫司产品不能替代PROGRAF。
• 每天以相同的12小时间隔服用PROGRAF，以达到一致的血药浓度。
• 无论有无食物，都要持续服用PROGRAF，因为食物的存在和成分会降低PROGRAF的生物利用度。
• 不要吃东西葡萄柚或将葡萄柚汁与PROGRAF一起喝[见]药物的相互作用]。
• 如果患者正在服用PROGRAF颗粒剂，建议该剂量应在制剂后立即给予，而不是保存剂量以供以后使用。建议护理人员仔细阅读使用说明。

淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发展

告知患者，由于免疫抑制，他们患淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤肿瘤)的风险增加。建议患者通过穿防护服和使用具有高防护系数的广谱防晒霜来限制暴露在阳光和紫外线下[见]警告和注意事项]。

感染风险增加

告知患者，由于免疫抑制，他们发生各种感染的风险增加，包括机会性感染，如果出现任何感染症状，如发烧、出汗或发冷、咳嗽或流感样症状、肌肉疼痛或皮肤上发热、发红、疼痛区域，请联系医生[见]警告和注意事项]。

移植后新发糖尿病

告知患者PROGRAF可导致糖尿病，如果患者出现尿频、口渴或饥饿感，应联系医生警告和注意事项]。

肾毒性

告知患者PROGRAF可能对肾脏有毒性作用，应予以监测。建议患者参加医疗小组安排的所有就诊并完成所有血液检查警告和注意事项]。

神经毒性

告知患者他们有发生不良神经反应的风险，包括癫痫发作、精神状态改变和地震。如果患者出现视力变化、精神错乱或震颤，建议他们联系医生警告和注意事项]。

血钾过高

告知患者PROGRAF可引起高钾血症。监测钾水平可能是必要的，特别是在同时使用其他已知引起高钾血症的药物时警告和注意事项]。

高血压

告知患者可引起的疾病高血压这可能需要抗高血压治疗。建议患者监测血压[见警告和注意事项]。

药物的相互作用

指导患者在开始或停止服用任何药物时告诉他们的医疗保健提供者，包括处方药和非处方药，天然或草药疗法，营养补充剂和维生素。建议患者避免食用葡萄柚和葡萄柚汁[见药物的相互作用]。

妊娠、哺乳期和不孕

告知妇女生育潜力，编程可能会伤害胎儿。指导男性和女性患者与其医疗保健提供者讨论计划生育方案，包括适当的避孕措施。同时，与孕妇讨论母乳喂养婴儿的风险和益处特定人群使用]。

鼓励怀孕的女性移植患者和怀孕的男性患者，暴露于免疫抑制剂包括他克莫司，参加自愿的国际移植妊娠登记处。要登记，患者可以拨打免费电话1-877-955-6877或https://www.transplantpregnancyregistry.org/特定人群使用]。

基于动物研究，PROGRAF可能影响雄性和雌性的生育能力临床前毒理学]。

心肌肥厚

告知患者报告疲倦、肿胀和/或呼吸短促的症状(心脏衰竭）.

免疫接种

告知患者，PROGRAF可干扰对免疫的通常反应，应避免使用活疫苗。(见警告和注意事项]。

胶囊和静脉注射由:安斯泰来爱尔兰有限公司生产，基洛格林，克里郡，爱尔兰;口服混悬颗粒由安斯泰来制药科技有限公司生产。日本富山。上市公司:Astellas Pharma US, Inc.， Northbrook, IL 60062

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在雄性和雌性大鼠和小鼠中进行了致癌性研究。在80周的小鼠口服研究和104周的大鼠口服研究中，没有发现肿瘤发生率与他克莫司剂量的关系。小鼠的最高剂量为3.0 mg/kg/天(临床剂量为0.075至0.2 mg/kg/天时AUC的0.9至2.2倍)，大鼠的最高剂量为5.0 mg/kg/天(临床剂量为0.075至0.2 mg/kg/天时AUC的0.265至0.65倍)[见]警告和注意事项]。

104周真皮他克莫司对小鼠进行了致癌性研究药膏(0.03% - 3%)，相当于他克莫司剂量1.1-118 mg/kg/天或3.3-354 mg/m²/天。在本研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，局部应用他克莫司与皮肤肿瘤的形成无关环境房间照明。然而，在统计学上，发病率显著升高多晶的淋巴瘤在小鼠皮肤致癌性研究中注意到高剂量雄性动物(25/50)和雌性动物(27/50)以及高剂量雌性动物未分化淋巴瘤的发生率(13/50)。在小鼠皮肤致癌性研究中，每日剂量为3.5 mg/kg(0.1%他克莫司软膏)时发现淋巴瘤。日剂量1.1 mg/kg(0.03%他克莫司软膏)小鼠皮肤致癌性研究未发现药物相关肿瘤。局部使用他克莫司与全身性使用他克莫司的相关性尚不清楚。

这些致癌性研究对人类状况的影响是有限的;他克莫司的剂量可能会引起这些动物的免疫抑制，损害它们的免疫功能免疫系统抑制无关癌变的能力。

诱变

没有证据显示细菌(沙门氏菌和大肠杆菌)或哺乳动物(中国仓鼠肺源性细胞)的体外致突变性试验，体外CHO/HGPRT致突变性试验，或小鼠体内致裂性试验;他克莫司未引起啮齿动物肝细胞非计划性DNA合成。

生育能力受损

他克莫司给雄性大鼠皮下注射2毫克/千克/天(按毫克/平方米计为临床推荐剂量范围[0.2至0.075毫克/千克/天]的1.6至4.3倍)或3毫克/千克/天(临床推荐剂量范围的2.4至6.4倍)的父系毒性剂量，可导致剂量相关性的降低精子计数。在交配前和交配期间以及妊娠期和哺乳期给雄性和雌性大鼠口服他克莫司1.0 mg/kg(临床剂量范围的0.8 - 2.2倍)与胚胎死亡和对雌性生殖的不利影响有关。对女性生殖功能的影响(分娩)和胚胎死亡的影响表明，较高的比率前和后植入幼崽数量的减少和增加。当他克莫司以3.2 mg/kg(基于体表面积的临床剂量范围的2.6 - 6.9倍)的剂量给药时，他克莫司与产妇和新生儿死亡有关父亲的毒性和生殖毒性包括对发情周期、分娩、幼犬生存能力和幼犬畸形的显著不利影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠登记，监测妊娠期间暴露于规划署的妇女的妊娠结局。

国际移植妊娠登记(TPRI)是一个自愿妊娠暴露登记，监测女性移植受者和男性移植受者的父亲暴露于免疫抑制剂(包括他克莫司)的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者建议患者通过1-877-955-6877或https://www.transplantpregnancyregistry.org/联系国际移植妊娠登记处进行登记。

风险概述

他克莫司在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。来自上市后监测和TPRI的数据表明，在子宫内暴露于他克莫司的婴儿有风险早产，出生缺陷/先天性异常，低出生体重，和胎儿窘迫(见人类的数据]。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

妊娠兔和大鼠在器官发生期间口服他克莫司与母体毒性/致死率相关，并增加了堕胎，畸形临床相关剂量(0.5至6.9倍于临床推荐剂量范围[0.2至0.075 mg/kg/天]，以mg/m²为基础)的胚胎死亡。妊娠大鼠在器官发生后和整个哺乳期口服他克莫司，在临床相关剂量(0.8 - 6.9倍临床推荐剂量范围，以mg/m²为基础)下产生母鼠毒性、影响分娩、降低幼鼠生存能力和幼鼠体重。在交配前、妊娠期和哺乳期给大鼠口服他克莫司，在临床相关剂量(以mg/m²为基础，是临床推荐剂量范围的0.8 - 6.9倍)下，对母鼠产生毒性/致死性，对分娩、胚胎丢失、畸形和幼犬存活率有显著影响。室间隔缺损;肾盂积水在死亡的后代中观察到颅面畸形和骨骼影响动物的数据]。

主要出生缺陷的背景风险流产在指定人群中是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎-胎儿风险

器官移植受者怀孕期间的风险增加。

移植后早产的风险增加。先前存在的高血压和糖尿病会增加器官移植妊娠的风险收件人。Pre-gestational和妊娠期糖尿病与出生缺陷/先天性异常、高血压、低出生体重和胎儿死亡有关。

胆汁淤积7%的肝或肝肾(LK)移植受者报告了妊娠(COP)，而在一般人群中，这一比例约为1%。然而，COP症状消失了产后对后代没有longÂterm影响的报道。

产妇不良反应

计划可能会增加高血糖糖尿病孕妇(包括妊娠期糖尿病)。定期监测母亲的血糖水平[见]警告和注意事项]。

progrf可加重孕妇高血压，增加妊娠期高血压的发生率子痫前症。监测和控制血压警告和注意事项]。

胎儿/新生儿不良反应

肾功能不全，短暂性新生儿服用PROGRAF的母亲在分娩时出现高钾血症和低出生体重的报道。

分娩或分娩

移植和母体接触PROGRAF后早产(< 37周)的风险增加。

数据

人类的数据

目前还没有关于他克莫司对人类妊娠影响的充分和良好对照的研究。来自TPRI和上市后监测的安全性数据表明，子宫内暴露于他克莫司的婴儿流产、早产(< 37周)、低出生体重(< 2500 g)、出生缺陷/先天性异常和胎儿窘迫的风险增加。

TPRI报告了暴露于他克莫司的肾和肝移植受者的妊娠总数分别为450和241。TPRI妊娠结局汇总见表16。在下表中，在孕前和妊娠早期，他克莫司与霉酚酸(MPA)产品同时暴露的受体数量很高(肾和肝移植受体分别为27%和29%)。因为MPA产品也可能导致出生缺陷出生缺陷比率可能会混淆，在审查数据时应考虑到这一点，特别是对于出生缺陷。观察到的出生缺陷包括心脏畸形、颅面畸形、肾/肾畸形泌尿生殖疾病，骨骼异常，神经系统异常和多重畸形。

表16:TPRI报告的移植受者暴露于他克莫司的妊娠结局

	肾脏	肝
妊娠结局1	462	253
流产	24.5%	25％
活产	331	180
早产(< 37周)	49%	42%
低出生体重(< 2500克)	42%	30%
出生缺陷	8%2	5%
1.包括多胞胎和流产。 2.出生缺陷率混淆伴随MPA产品暴露在超过一半的后代出生缺陷。

TPRI报告的接受他克莫司的妊娠移植患者的其他信息包括9%的肾脏受体和13%的肝脏受体在妊娠期间患有糖尿病，53%的肾脏受体和16.2%的肝脏受体在妊娠期间患有高血压。

动物的数据

在整个器官发生过程中，妊娠兔口服他克莫司(Â 0.32 mg/kg)产生母体毒性和流产(以mg/ m2为基础，是临床推荐剂量范围[0.2至0.075 mg/kg/天]的0.5至1.4倍)。1 mg/kg(临床推荐剂量范围的1.6 - 4.3倍)时，胚胎致死性和胎儿畸形(心室畸形)发育不全，室间隔缺损，球茎状主动脉弓，狭窄的开放性动脉导管，脐膨出，胆囊发育不全骨骼异常)。妊娠大鼠在整个器官发生过程中口服他克莫司3.2 mg/kg(临床推荐剂量范围的2.6 - 6.9倍)产生母鼠毒性/致死、胎胎致死和剖宫产母鼠后代胎儿体重下降;分娩的母鼠幼犬生存能力下降，子代室间隔缺损。

在一项围产期/产后发育研究中，怀孕大鼠在妊娠后期(器官发生后)和整个哺乳期口服他克莫司会产生母体毒性，影响分娩，并降低幼鼠存活率，剂量为3.2 mg/kg(临床推荐剂量范围的2.6至6.9倍);在这些早期死亡的幼崽中，观察到肾积水的发生率增加。1.0 mg/kg(临床推荐剂量范围的0.8 ~ 2.2倍)幼犬体重减轻。

大鼠在交配前以及整个妊娠和哺乳期口服他克莫司，在3.2 mg/kg(临床推荐剂量范围的2.6 - 6.9倍)的剂量下，产生母鼠毒性/致死率、胚胎丢失和幼犬存活率降低。在死亡的后代中观察到室间隔缺损、肾积水、颅面畸形和骨骼影响。1 mg/kg剂量(临床推荐剂量范围的0.8 - 2.2倍)对分娩(不能存活幼崽的不完全分娩)的影响临床前毒理学]。

泌乳

风险概述

尚未在人类中进行对照哺乳研究;然而，据报道，他克莫司存在于人乳中。他克莫司对母乳喂养婴儿的影响，或对产奶量的影响尚未得到评估。他克莫司在大鼠乳汁和大鼠出生前后的研究中被排出;出生后暴露于他克莫司与后代发育毒性有关，剂量与临床相关[见]特定人群使用和临床前毒理学]。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对PROGRAF的临床需要以及PROGRAF对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑。

生殖潜能的女性和男性

避孕

给孕妇服用progrf可能会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性和男性患者在开始使用PROGRAF治疗之前，向其医疗保健提供者咨询计划生育方案，包括适当的避孕措施[见]特定人群使用和临床前毒理学]。

不孕不育

根据动物实验结果，男性和女性的生育能力都可能受到PROGRAF治疗的影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

安全性和有效性已在小儿肝、肾、心、肺和肺中得到证实肺移植病人。

肝移植

在16岁以下的儿童新肝移植患者中使用PROGRAF颗粒的安全性和有效性基于主动对照研究的证据，该研究包括56名儿童患者，其中31名接受了PROGRAF，并得到了151名接受PROGRAF儿童的两项药代动力学和安全性研究的支持。此外，122名儿童患者在一项他克莫司用于活体亲缘供肝移植的非对照试验中进行了研究。根据临床情况和全血浓度调整药代动力学研究的剂量。儿童患者通常需要更高剂量的PROGRAF来维持与成人患者相似的他克莫司血谷浓度[见]剂量和给药方法，不良反应，临床药理学和临床研究]。

肾脏和心脏移植

在儿童肾脏和心脏移植患者中使用PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒得到了充分和良好对照的研究和成人肾脏和心脏移植患者的药代动力学数据的支持，以及儿童肾脏和心脏移植患者的额外药代动力学数据和儿童肝移植患者的安全性数据[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肺移植

美国移植受者科学登记处(SRTR)的经验支持PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒在儿童肺移植中的使用，其中包括1999-2017年期间接受他克莫司速释产品联合霉酚酸酯的450名儿童患者和72名接受他克莫司速释产品联合硫唑嘌呤的儿童患者。

老年使用

PROGRAF的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

肾功能损害

肾损害患者的药代动力学与肾功能正常的健康志愿者相似。然而，对于接受肝脏或心脏移植且已有肾脏损害的患者，应考虑将PROGRAF的剂量定在治疗剂量范围的低端。可能需要将剂量进一步降低到目标范围以下[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肝损伤

与肝功能正常的健康志愿者相比，严重肝功能损害患者(Child-Pugh平均评分:> 10)他克莫司的平均清除率明显较低。密切监测他克莫司谷浓度对肝功能损害患者是必要的临床药理学]。

肝移植后出现肝功能损害的受者使用PROGRAF可能与他克莫司高全血谷浓度相关的肾功能不全风险增加相关。应密切监测这些患者，并考虑调整剂量。一些证据表明，这些患者应该使用较低的剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

种族或民族

非裔美国患者可能需要滴定到更高的剂量，以达到与白种人患者相当的谷浓度[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

非裔美国人和西班牙裔患者在移植后新发糖尿病的风险增加。监测血糖浓度并适当治疗[见]警告和注意事项]。

过量

有限的过量用药经验是可用的。急性过量高达预期剂量的30倍已被报道。几乎所有的病例都是这样无症状的所有的病人都痊愈了后遗症。急性过量有时会发生不良反应，与使用PROGRAF报道的不良反应一致[见]不良反应]，包括震颤、肾功能异常、高血压、周围水肿等;有一例急性过量，是暂时性的荨麻疹和嗜睡被观察到。基于水溶性差而广泛红细胞血浆蛋白结合，预计他克莫司在很大程度上不能透析;没有木炭血液灌流的经验。的口头使用活性炭已报道用于治疗急性过量，但经验还不足以保证推荐使用。所有过量病例均应遵循一般支持措施和特定症状的治疗。

禁忌症

对他克莫司过敏的患者禁忌症。PROGRAF注射禁忌用于对HCO-60(多氧60氢化蓖麻油)过敏的患者。报告的过敏症状包括呼吸困难、皮疹、瘙痒和急性呼吸窘迫综合征(见不良反应]。

临床药理学

作用机制

他克莫司与细胞内蛋白FKBP-12结合。一种由他克莫司- fkbp -12、钙、钙调素和钙调神经磷酸酶组成的复合物无处不在的然后形成哺乳动物细胞内酶)，之后钙调磷酸酶活性被抑制。这种抑制作用阻止了活化t细胞核因子(NF- at)和活化b细胞核因子κ轻链增强子(NF-κB)等多种因子的去磷酸化和易位。

他克莫司抑制几种细胞因子的表达和/或产生，包括白细胞介素(IL)-1 β，- 2IL-3,il - 4， il-5, il-6, il-8，il - 10γ干扰素;肿瘤坏死因子t1,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。他克莫司还能抑制IL-2受体的表达一氧化氮释放,引发细胞凋亡和生产转化生长因子能导致免疫抑制活性的β。最终的结果是T-的抑制淋巴细胞激活和增殖，以及t辅助细胞依赖的b细胞反应(即免疫抑制)。

药物动力学

他克莫司的活性主要是由于母体药物。他克莫司在健康志愿者、肾移植、肝移植和心脏移植患者静脉(IV)和/或口服(PO)给药后的药代动力学参数(平均±sd)已被确定(表17)。

表17:他克莫司在健康志愿者和患者体内的药代动力学参数(mean±S.D.)

人口	N	路线(剂量)	参数
			Cmax (ng / mL)	最高温度(人力资源)	AUC•人力资源(ng / mL)	t½(人力资源)	CL (L /人力资源/公斤)	V (L /公斤)
健康的志愿者	8	静脉注射(0.025 mg/kg/4小时)	1	1	6522±156	34.2±7.7	0.040±0.009	1.91±0.31
	30.	PO (5mg)(颗粒)	35.6±10.9	1.3±0.5	3202±164	32.1±5.9	3.	3.
		PO (5mg)(胶囊)	28.8±8.9	1.5±0.7	2662±95	32.3±8.8	3.	3.
肾移植	26	静脉注射(0.02 mg/kg/12小时)	1	1	2942±262	18.8±16.7	0.083±0.050	1.41±0.66
病人		PO (0.2 mg/kg/天)	19.2±10.3	3.0	2032±42	3.	3.	3.
		PO (0.3 mg/kg/天)	24.2±15.8	1.5	2882±93	3.	3.	3.
肝移植患者	17	静脉注射(0.05 mg/kg/12小时)	1	1	33002±2130	11.7±3.9	0.053±0.017	0.85±0.30
		PO (0.3 mg/kg/天)	68.5±30.0	2.3±1.5	5192±179	3.	3.	3.
	11	静脉注射(0.01 mg/kg/天连续输注)	1	1	9544±334	23.6±9.22	0.051±0.015	3.
心脏移植患者	11	PO (0.075 mg/kg/天)5	14.7±7.79	2.1 (0.5 - -6.0)6	82.77±63.2	1	3.	3.
	14	PO (0.15 mg/kg/天)5	24.5±13.7	1.5 (0.4 - -4.0)6	1427±116	1	3.	3.
1不适用 2AUC0-inf 3.不可用 4AUC0-t 5在第一次剂量后确定 6中位数(范围) 7AUC0-12

由于他克莫司药代动力学在受试者间的可变性，个体化给药方案对于最佳治疗是必要的剂量和给药方法]。药代动力学数据表明，全血浓度比血浆浓度更适合作为描述他克莫司药代动力学的采样区。

吸收

他克莫司的吸收胃肠道口服后给药不完全且不稳定。成人肾移植患者(N = 26)、成人肝移植患者(N = 17)、成人心脏移植患者(N = 11)、健康志愿者(N = 16)的绝对生物利用度分别为17±10%、22±6%、23±9%和18±5%。

在32名健康志愿者中进行的单剂量试验确定了1毫克和5毫克胶囊的生物等效性。另一项在32名健康志愿者中进行的单剂量试验确定了0.5毫克和1毫克胶囊的生物等效性。他克莫司的最大血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)在18名接受单次口服剂量3,7和10mg的禁食健康志愿者中呈剂量正比增加。

在18例肾移植患者中，在给药后10-12小时(Cmin)测量的他克莫司谷浓度(3 ~ 30 ng/mL)与AUC(相关系数0.93)相关性良好。在24例肝移植患者中，浓度在10 ~ 60 ng/mL范围内，相关系数为0.94。在25例心脏移植患者中，浓度范围为2 ~ 24 ng/mL，在稳态口服剂量为0.075或0.15 mg/kg/天后，相关系数为0.89。

在一项健康成人志愿者研究中，单剂量服用PROGRAF颗粒的全身暴露于他克莫司(AUC)比单剂量服用PROGRAF胶囊的全身暴露量高约16%。如果儿科患者在配方之间转换，必须进行治疗药物监测并进行剂量调整，以确保维持全身暴露于他克莫司。

食物的影响

在禁食条件下，他克莫司的吸收速度和程度最大。当给15名健康志愿者服用他克莫司时，食物的存在和成分降低了他克莫司吸收的速度和程度。

高脂肪餐(848千卡，46%脂肪)的效果最为明显:平均AUC和Cmax分别下降37%和77%;Tmax延长5倍。一个高- - - - - -碳水化合物饲粮(668 kcal, 85%碳水化合物)使平均AUC和平均Cmax分别降低28%和65%。

在健康志愿者(N = 16)中，进餐时间也影响他克莫司的生物利用度。与禁食相比，餐后立即给药，平均Cmax降低71%，平均AUC降低39%。当餐后1.5小时给药时，相对于禁食情况，平均Cmax降低63%，平均AUC降低39%。

在11例肝移植患者中，在高脂肪(400 kcal, 34%脂肪)早餐后15分钟给予PROGRAF，与禁食状态相比，AUC(27±18%)和Cmax(50±19%)下降。

PROGRAF胶囊应每天连续服用，无论有无食物，因为食物的存在和组成会降低PROGRAF的生物利用度剂量和给药方法]。

分布

他克莫司的血浆蛋白结合率约为99%，在550 ng/mL范围内与浓度无关。他克莫司的作用主要是白蛋白和alpha -酸糖蛋白，并与红细胞高度相关。他克莫司在全血和血浆中的分布取决于几个因素，例如血细胞比容、血浆分离时的温度、药物浓度、血浆蛋白浓度。在美国的一项试验中，全血浓度与血浆浓度之比平均为35(范围为12至67)。

消除

新陈代谢

他克莫司被混合功能氧化酶系统广泛代谢，主要是细胞色素P-450系统(CYP3A)。已经提出了导致8种可能代谢物形成的代谢途径。体外生物转化的主要机制是去甲基化和羟基化。在与人肝微粒体孵育中发现的主要代谢物是13-去甲基他克莫司。在体外研究中，一种31-去甲基代谢物被报道具有与他克莫司相同的活性。

排泄

在健康志愿者、成人肾移植患者、成人肝移植患者和成人心脏移植患者中，静脉给药他克莫司后的平均清除率分别为0.040、0.083、0.053和0.051 L/hr/kg。在男性中，只有不到1%的剂量会随尿液排出。

在6名健康志愿者静脉给药放射标记他克莫司的质量平衡研究中，放射标记的平均回收率为77.8±12.7%。粪便消除占92.4±1.0%，基于放射性的消除半衰期为48.1±15.9小时，而基于他克莫司浓度的消除半衰期为43.5±11.6小时。放射性标志物的平均清除率为0.029±0.015 L/hr/kg，他克莫司的平均清除率为0.029±0.009 L/hr/kg。给予PO时，放射性标记的平均回收率为94.9±30.7%。粪便消除占92.6±30.7%，尿液消除占2.3±1.1%，基于放射性的消除半衰期为31.9±10.5小时，而基于他克莫司浓度的消除半衰期为48.4±12.3小时。放射性标志物的平均清除率为0.226±0.116 L/hr/kg，他克莫司的平均清除率为0.172±0.088 L/hr/kg。

特定的人群

儿科患者

PROGRAF胶囊在儿科患者中的药代动力学

他克莫司在0.7 ~ 13.2岁肝移植患者中的药代动力学研究。12例患儿静脉给予0.037 mg/kg/天剂量后，平均终末半衰期为11.5±3.8小时，分布体积为2.6±2.1 L/kg，清除率为0.138±0.071 L/hr/kg。9例患者口服后，平均AUC和Cmax分别为337±167 ng·hr/mL和48.4±27.9 ng/mL。绝对生物利用度为31±24%。

他克莫司的药代动力学也在8.2±2.4岁的肾移植患者中进行了研究。12例患儿(男8例，女4例)静脉滴注0.06 mg/kg/d后，平均终末半衰期和清除率分别为10.2±5.0小时和0.12±0.04 L/hr/kg。口服给药后，平均AUC和Cmax分别为181±65 ng·hr/mL和30±11 ng/mL。绝对生物利用度为19±14%。

31名12岁以下患者的全血谷浓度显示，儿童患者需要比成人更高的剂量才能达到相似的他克莫司谷浓度[见]剂量和给药方法]。

小儿患者颗粒药代动力学研究

一项多中心、开放标签、单臂、药代动力学研究(OPTION, NCT01371331)在接受新肝、肾或心脏移植的儿科患者中使用他克莫司颗粒口服悬浮液。初始连续静脉输注他克莫司(0.025 mg/kg/小时)24小时12小时至4天后，口服PROGRAF颗粒，剂量为0.3 mg/kg/天，分次每日两次。他克莫司全血谷浓度在移植后第一个月为5-15 ng/mL，之后为5-10 ng/mL。两种药代动力学(PK)曲线，AUC, Cmax, Tmax和Ctrough，分别在第一次口服给药后(第1天)和稳定状态下(第7天)进行测量。根据临床疗效、全血谷水平和/或不良事件的发生调整PROGRAF颗粒的后续口服剂量。在入组的52例患者中，38例具有可评估的PK特征。接受心脏移植的儿童平均年龄为6.1岁，接受肝移植的儿童平均年龄为1.1岁，接受肾移植的儿童平均年龄为3.6岁。PK参数汇总结果如表18所示。

表18:他克莫司给药后儿科患者全血PK参数总结

人口	N(年龄范围)		参数
			AUCtau [hr*ng/mL]均值±SD	Cmax [ng/mL]均值±SD	Tmax [hr] mean±SD	至[ng/mL]平均值±SD
心脏移植患者	12岁(0.58-13岁)	第一天	224.13±114.30	45.61±19.55	2.95±4.33	12.60±13.40
		第七天	165.17±39.12	32.69±9.78	0.84±0.44	7.57±1.80
肝移植患者	14岁(0.33-12岁)	第一天	210.56±84.01	25.11±10.78	2.73±1.84	13.41±7.11
		第七天	195.08±94.63	30.52±19.35	1.71±1.12	9.71±4.03
肾移植患者	12(2.42-11岁)	第一天	97.40±36.77	18.04±8.10	1.78±0.88	3.54±1.45
		第七天	208.32±68.75	36.63±13.97	1.09±0.61	8.92±3.59

肾脏和肝脏受损患者

表19给出了他克莫司单次给药后的平均药代动力学参数。

表19:肾脏和肝脏受损成人患者的药代动力学

人口(没有。的患者)	剂量	AUC0-t•人力资源(ng / mL)	t½(人力资源)	V (L /公斤)	CI (L /人力资源/公斤)
肾脏损害(n = 12)	0.02 mg/kg/4小时静脉注射	393±123 (t = 60小时)	26.3±9.2	1.07±0.20	0.038±0.014
轻度肝功能损害(n = 6)	0.02 mg/kg/4小时静脉注射	367±107 (t = 72小时)	60.6±43.8 范围:27.8 - 141	3.1±1.6	0.042±0.02
	7.7 mg PO	488±320 (t = 72小时)	66.1±44.8 范围:29.5 - 138	3.7±4.71	0.034±0.0191
严重肝功能损害(n = 6, IV)	0.02 mg/kg/4小时静脉注射(n = 2) 0.01 mg/kg/8小时静脉注射(n = 4)	762±204 (t = 120小时) 289±117 (t = 144小时)	范围:81 - 436	3.9±1.0	0.017±0.013
(n = 5, PO)2	8 mg PO (n = 1) 5 mg PO (n = 4) 4 mg PO (n = 1)	658 (t = 120小时 (t = 144小时)	119±35 范围:85 - 178	3.1±3.41	0.016±0.0111
1修正了生物利用度 21例患者未接受PO剂量

肾脏损害患者

在单次静脉给药后，测定了12例患者(7例未给药)他克莫司的药代动力学透析5例透析患者，移植前血清肌酐分别为3.9±1.6和12.0±2.4 mg/dL)。两组的药动学参数相似。肾功能不全患者的他克莫司平均清除率与正常志愿者相似(表19)剂量和给药方法和特定人群使用]。

肝功能损害患者

他克莫司在6例轻度肝功能障碍患者(平均Pugh评分:6.2)中进行了单次静脉注射和口服给药的药代动力学测定。轻度肝功能不全患者的他克莫司平均清除率与正常志愿者无显著差异(见上表)。对6例重度肝功能障碍患者(平均Pugh评分> 10)进行他克莫司药代动力学研究。无论给药途径如何，严重肝功能障碍患者的平均清除率明显较低剂量和给药方法和特定人群使用]。

种族或民族群体

对10名非裔美国人、12名拉丁美洲人和12名高加索健康志愿者单次静脉注射和口服他克莫司的药代动力学进行了研究。0.015 mg/kg静脉滴注4小时后，3个民族间药代动力学无显著差异。然而，单次口服5mg后，非洲裔美国人的平均(±SD)他克莫司Cmax(23.6±12.1 ng/mL)明显低于高加索人(40.2±12.6 ng/mL)和拉丁美洲人(36.2±15.8 ng/mL) (p < 0.01)。非洲裔美国人的平均AUC0-inf(203±115 ng·hr/mL)低于白种人(344±186 ng·hr/mL)和拉丁美洲人(274±150 ng·hr/mL)。非洲裔美国人(12±4.5%)和拉美裔美国人(14±7.4%)的平均绝对口服生物利用度(F)显著低于白种人(19±5.8%，p = 0.011)。三个族群的平均终末t1 / 2无显著差异(范围约为25至30小时)。一个回顾非裔美国人和白种人肾移植患者的比较表明，非裔美国患者需要更高的他克莫司剂量才能达到相似的谷浓度剂量和给药方法]。

男女患者

一项评估性别对他克莫司药代动力学影响的正式试验尚未进行，然而，在肾移植试验中，性别在剂量上没有差异。对健康志愿者与肾、肝和心脏移植患者的药代动力学进行回顾性比较，结果显示没有性别差异。

药物相互作用研究

当开始或停止使用下列药物与他克莫司同时使用时，建议经常监测全血浓度并适当调整他克莫司的剂量[见]药物的相互作用]。

• 特拉匹韦:在一项针对9名健康志愿者的单剂量研究中，他克莫司(单剂量0.5 mg)与特拉匹韦(750 mg，每日3次，共13天)联合使用，与单独使用他克莫司相比，他克莫司剂量标准化Cmax增加9.3倍，AUC增加70倍[见]药物的相互作用]。
• Boceprevir:在一项12名受试者的单剂量研究中，他克莫司(单剂量0.5 mg)与Boceprevir (800mg，每日3次，共11天)联合给药使他克莫司Cmax比单独使用他克莫司增加9.9倍，AUC增加17倍[见]药物的相互作用]。
• 奈非那韦:根据对5名肝移植受者的临床研究，他克莫司与奈非那韦合用可显著增加他克莫司的血药浓度，结果，他克莫司剂量平均减少16倍才能维持他克莫司平均血药谷浓度为9.7 ng/mL。建议避免同时使用PROGRAF和奈非那韦，除非获益大于风险[见]药物的相互作用]。
• 利福平:在一项6名正常志愿者的研究中，他克莫司口服生物利用度显著降低(14±6% vs. 7±3%)，同时服用利福平(600 mg)。此外，服用利福平时，他克莫司清除率显著增加(0.036±0.008 L/hr/kg vs. 0.053±0.010 L/hr/kg)药物的相互作用]。
• 镁和氢氧化铝:单剂量交叉研究在健康志愿者中，与单独服用他克莫司相比，同时服用他克莫司和氢氧化镁铝导致他克莫司平均AUC增加21%，他克莫司平均Cmax降低10%药物的相互作用]。
• 酮康唑:在一项6名正常志愿者的研究中，他克莫司口服生物利用度在同时服用酮康唑(200mg)的情况下显著增加(14±5% vs 30±8%)。酮康唑组他克莫司口服表观清除率明显低于单用他克莫司组(0.430±0.129 L/hr/kg vs. 0.148±0.043 L/hr/kg)。总体而言，酮康唑联合给药对他克莫司的静脉清除率没有显著影响，尽管不同患者之间存在很大差异[见]药物的相互作用]。
• 伏立康唑(见vfins的完整处方信息):重复口服给药伏立康唑(400mg / 12小时，连续一天，然后200mg / 12小时，连续6天)使健康受试者的他克莫司(0.1 mg/kg单剂量)Cmax和AUCτ平均分别增加2倍(90% CI: 1.9, 2.5)和3倍(90% CI: 2.7, 3.8)[见]药物的相互作用]。
• 泊沙康唑(见诺克非的完整处方信息):重复口服泊沙康唑(400mg，每日两次，连用7天)使健康受试者的他克莫司(0.05 mg/kg单剂)Cmax和AUC分别平均增加2倍(90% CI: 2.01, 2.42)和4.5倍(90% CI: 4.03, 5.19)[见]药物的相互作用]。
• Caspofungin(见CANCIDAS的完整处方信息):与单独给药他克莫司的对照期结果相比，在CANCIDAS的第10天给药他克莫司(间隔12小时0.1 mg/kg 2剂)时，健康成人受试者血液中他克莫司的AUC0-12降低了约20%，血峰值浓度(Cmax)降低了16%，12小时血浓度(C12hr)降低了26%药物的相互作用]。

临床研究

肾移植

PROGRAF /硫唑嘌呤(AZA)

在一项随机、多中心、非盲的研究中，对肾移植后基于prograf的免疫抑制联合硫唑嘌呤和皮质类固醇进行了评估。未来的审判。在美国的19个临床地点登记了412名肾移植患者。当肾脏功能稳定，血清肌酐≤4mg /dL时开始研究治疗(移植后4天中位数，范围1 - 14天)。6岁以下的患者被排除在外。

205例患者随机分配到基于prograf的免疫抑制组，207例患者随机分配到基于环孢素的免疫抑制组。所有患者均接受预防诱导治疗由抗淋巴细胞抗体制剂、皮质类固醇和硫唑嘌呤组成的。总的1年患者和移植物生存率分别为96.1%和89.6%。

PROGRAF联合硫唑嘌呤的试验数据表明，在试验的前3个月，80%的患者维持7-20 ng/mL的谷浓度，然后在1年内维持5-15 ng/mL。

progrf /霉酚酸酯(MMF)

基于progrf的免疫抑制联合MMF、皮质类固醇和诱导已被研究。在一项随机、开放标签、多中心试验(研究1)中，1589例肾移植患者接受PROGRAF (C组，n = 401)、西罗莫司(D组，n = 399)或两种环孢素(CsA)方案中的一种(a组，n = 390, B组，n = 399)联合MMF和皮质类固醇;除了两个环孢素组之一的患者外，所有患者也接受了daclizumab诱导。该试验在美国境外进行;试验人群93%为白种人。在该试验中，与接受环孢素/MMF(分别为3%和2%)或西罗莫司/MMF(3%)的患者相比，接受PROGRAF/MMF的患者12个月死亡率相似(3%)。与其他三组相比，PROGRAF组患者使用Cockcroft-Gault公式显示出更高的估计肌酐清除率(eCLcr)(表20)，并且经历较少的疗效失败，定义为活检证实的急性排斥反应(BPAR)，移植物丢失，死亡和/或随访失败(表21)。与随机分配到环孢素/MMF方案的患者相比，随机分配到PROGRAF/MMF方案的患者更容易在移植后发生腹泻和糖尿病，并且经历相似的感染率[见]不良反应]。

表20:12个月时估计肌酐清除率(研究1)

集团	第12个月eCLcr [mL/min]1
	N	的意思是	SD	中位数	与C组治疗差异(99.2% CI)2）
(一)CsA / MMF / CS	390	56.5	25.8	56.9	-8.6 (-13.7, -3.7)
(B) CsA/MMF/CS/ Daclizumab	399	58.9	25.6	60.9	-6.2 (-11.2, -1.2)
(C) Tac/MMF/CS/ Daclizumab	401	65.1	27.4	66.2	-
(D) Siro/MMF/CS/ Daclizumab	399	56.2	27.4	57.3	-8.9 (-14.1, -3.9)
总计	1589	59.2	26.8	60.5
关键词:CsA =环孢素，CS =皮质类固醇，Tac =他克莫司，Siro =西罗莫司 1所有死亡/移植物丢失(A、B、C和D组n = 41、27、23和42)和最后记录肌酐值在第3个月就诊前的患者(A、B、C和D组分别n = 10、9、7和9)的肾小球滤过率(GFR)为10 mL/min;将第3个月以来最后一次观察到的肌酐值用于第12个月肌酐缺失的其余受试者(a、B、C和D组分别为n = 11、12、15和19)。在估计GFR的计算中，如果缺少权重，也会输入权重。 2使用Bonferroni校正对多个(6)成对比较进行调整。

表21:BPAR的发生率、移植物损失、死亡或12个月随访损失(研究1)

	A组 N = 390	B组 N = 399	C组 N = 401	D组 N = 399
总体失败	141例(36.2%)	126例(31.6%)	82例(20.4%)	185例(46.4%)
功效失效的成分
BPAR	113例(29.0%)	106例(26.6%)	60 (15.0%)	152例(38.1%)
移植损失(不包括死亡)	28 (7.2%)	20 (5.0%)	12 (3.0%)	30 (7.5%)
死亡率	13 (3.3%)	7 (1.8%)	11 (2.7%)	12 (3.0%)
无法跟进	5 (1.3%)	7 (1.8%)	5 (1.3%)	6 (1.5%)
与C组比较疗效失败的治疗差异(99.2% CI)1）	15.8% (7.1%， 24.3%)	11.2% (2.7%， 19.5%)	-	26.0% (17.2%， 34.7%)
关键:A组= CsA/MMF/CS, B组= CsA/MMF/CS/Daclizumab, C组= Tac/MMF/CS/Daclizumab, D组= Siro/MMF/CS/Daclizumab 1使用Bonferroni校正对多个(6)成对比较进行调整。

方案规定的目标他克莫司谷浓度(Ctrough,Tac)为3-7 ng/mL;然而，在整个12个月的试验中，Tac的平均流速接近7 ng/mL(表22)。大约80%的患者在移植后1年内他克莫司全血浓度维持在4- 11ng /mL之间。

表22:他克莫司全血谷浓度范围(研究1)

时间	中位数(P10-P901他克莫司全血谷浓度范围(ng/mL)
第30天(N = 366)	6.9 (4.4 - 11.3)
第90天(N = 351)	6.8 (4.1 - 10.7)
第180天(N = 355)	6.5 (4.0 - 9.6)
第365天(N = 346)	6.5 (3.8 - 10.0)
1第10至第90百分位:Ctrough,Tac的范围，不包括Ctrough,Tac的最低10%和最高10%

方案规定的B组环孢素谷浓度(Ctrough,CsA)为50-100 ng/mL;然而，在整个12个月的试验中，观察到的中位曲线，CsA接近100 ng/mL。A组前3个月CsA为150-300 ng/mL，第4个月至第12个月CsA为100-200 ng/mL;观察到的中位流速，CsA在前3个月约为225 ng/mL，从第4个月到第12个月约为140 ng/mL。

而所有组的患者在1克到第12个月，他克莫司治疗组63%的患者MMF剂量减少到每天2 g以下(表23);大约50%的MMF剂量减少是由于不良反应。相比之下，在两个环孢素组(分别为A组和B组)中，49%和45%的患者在第12个月时MMF剂量减少到每天2 g以下，大约40%的MMF剂量减少是由于不良反应。

表23:PROGRAF/MMF患者MMF随时间的剂量(C组)(研究1)

时间周期(天)	时间平均MMF剂量(克/天)1
	小于2.0	2.0	大于2.0
0-30 (n = 364)	37%	60%	2%
0-90 (n = 373)	47%	51%	2%
0-180 (n = 377)	56%	42%	2%
0-365 (n = 380)	63%	36%	1%
关键词:时间平均MMF剂量= (MMF总剂量)/(治疗时间) 1在不同治疗期间，每个时间平均MMF剂量范围内的患者百分比。每天给药2g的时间平均MMF剂量意味着在治疗期间这些患者的MMF剂量没有减少。

在第二项随机、开放标签、多中心试验(研究2)中，424例肾移植患者接受PROGRAF (N = 212)或环孢素(N = 212)联合MMF(1克，每日两次)、basiliximab诱导和皮质类固醇。在这项试验中，PROGRAF/MMF组在12个月时BPAR、移植物失败、死亡和/或随访失败的联合终点率与环孢素/MMF组相似。然而，与接受环孢素/MMF的患者(2%)相比，接受PROGRAF/MMF的患者(4%)在12个月时的死亡率不平衡，包括过度免疫抑制的病例(表24)。

表24:BPAR发生率、移植物损失、死亡或12个月随访损失(研究2)

	PROGRAF / MMF (n = 212)	环孢霉素/ MMF (n = 212)
总体失败	32 (15.1%)	36 (17.0%)
功效失效的成分
BPAR	16 (7.5%)	29 (13.7%)
移植损失(不包括死亡)	6 (2.8%)	4 (1.9%)
死亡率	9 (4.2%)	5 (2.4%)
无法跟进	4 (1.9%)	1 (0.5%)
与PROGRAF/MMF组相比，疗效失败的治疗差异(95% CI1）		1.9% (-5.2%， 9.0%)
195%置信区间使用费雪精确检验计算。

研究2中方案指定的他克莫司全血谷浓度(Ctrough,Tac)在前三个月为7-16 ng/mL，之后为5-15 ng/mL。观察到的中位流速，Tac在前三个月约为10 ng/mL，从第4个月到第12个月约为8 ng/mL(表25)。大约80%的患者在第1个月至第3个月维持他克莫司全血谷浓度在6至16ng /mL之间，然后在第4个月至第1年维持在5至12ng /mL之间。

表25:他克莫司全血谷浓度范围(研究2)

时间	中位(P10-P901)他克莫司全血谷浓度范围(ng/mL)
第30天(N = 174)	10.5 (6.3 - 16.8)
第60天(N = 179)	9.2 (5.9 - 15.3)
第120天(N = 176)	8.3 (4.6 - 13.3)
第180天(N = 171)	7.8 (5.5 - 13.2)
第365天(N = 178)	7.1 (4.2 - 12.4)
1第10至第90百分位:Ctrough,Tac的范围，不包括Ctrough,Tac的最低10%和最高10%。

方案规定的目标环孢素全血浓度(CsA)在前三个月为125至400 ng/mL，之后为100至300 ng/mL。观察到的中位曲线，CsA在前三个月约为280 ng/mL，从第4个月到第12个月为190 ng/mL。

两组患者均以每日两次1克MMF开始治疗。到第12个月，62%的PROGRAF/MMF组患者和47%的环孢素/MMF组患者的MMF剂量减少到每天2克以下(表26)。大约63%和55%的MMF剂量减少分别是由于PROGRAF/MMF组和环孢素/MMF组的不良反应[见]不良反应]。

表26:PROGRAF/MMF组的MMF剂量随时间变化(研究2)

时间周期(天)	时间平均MMF剂量(g/天)1
	小于2.0	2.0	大于2.0
0-30 (n = 212)	25％	69%	6%
0-90 (n = 212)	41%	53%	6%
0-180 (n = 212)	52%	41%	7%
0-365 (n = 212)	62%	34%	4%
关键词:时间平均MMF剂量= (MMF总剂量)/(治疗时间) 1在不同治疗期间，每个时间平均MMF剂量范围内的患者百分比。每天2克的时间平均MMF剂量意味着在治疗期间这些患者的MMF剂量没有减少。

肝移植

两项前瞻性、随机、非盲的多中心试验评估了原位肝移植后基于progrf的免疫抑制的安全性和有效性。活性对照组采用环孢素免疫抑制方案(CsA/AZA)治疗。两项试验同时使用肾上腺皮质激素作为免疫抑制方案的一部分。这些试验比较了移植后12个月患者和移植物的存活率。

在一项试验中，529名患者在美国的12个临床地点入组;在手术前，263名患者随机分配到基于progrf的免疫抑制方案，266名患者随机分配到CsA/AZA方案。在12个站点中，有10个站点使用了相同的CsA/AZA协议，2个站点使用了不同的对照协议。该试验排除了肾功能不全、伴有IV期脑病的暴发性肝衰竭和癌症患者;允许儿童患者(≤12岁)。

在第二项试验中，545名患者在欧洲的8个临床站点入组;手术前，270名患者随机接受基于progrf的免疫抑制方案，275名患者接受CsA/AZA方案。在这项试验中，每个中心在主动控制组中使用其本地标准CsA/AZA协议。该试验排除了儿科患者，但允许纳入肾功能不全、IV期脑病暴发性肝功能衰竭和非原发性肝转移性癌症患者。

在两项试验中，以prograf为基础的治疗组的1年患者生存率和移植物生存率与CsA/AZA治疗组相似。美国试验的总1年患者生存率(CsA/AZA和prograf治疗组合并)为88%，欧洲试验为78%。美国试验的总1年移植物生存率(CsA/AZA和prograf治疗组合并)为81%，欧洲试验为73%。在这两项试验中，从静脉注射到口服给药的中位时间为2天。

尽管他克莫司浓度与药物疗效之间缺乏直接相关性，但肝移植患者的临床试验数据显示，不良反应发生率随着血药槽浓度的增加而增加。当全血谷浓度维持在5 ~ 20ng /mL时，大多数患者病情稳定。长期移植后患者通常维持在这一目标范围的低端。

来自美国临床试验的数据显示，在移植后第二周至一年内测量的中位谷血浓度范围为9.8 ng/mL至19.4 ng/mL。

应用PROGRAF颗粒进行小儿肝移植

在一项随机、开放标签的研究中，在新生儿童肝移植患者中，比较了PROGRAF颗粒加皮质类固醇与环孢素/皮质类固醇/硫唑嘌呤三联用药方案的疗效和安全性。这项研究是在美国以外进行的，招募了16岁或以下的患者。两组儿童患者的年龄分布相似，多数< 5岁。患者被随机分为他克莫司口服混悬液0.3 mg/kg/天(N = 91)或环孢素口服10 mg/kg/天(N = 90)，在移植手术完成后6小时开始。在为期1年的研究期间，调整剂量以维持全血谷水平在5-20 ng/mL内[见]剂量和给药方法]。根据波谷水平，他克莫司的剂量在第2天和第3天分别调整为0.17 mg/kg/天和0.14 mg/kg/天。12个月时，他克莫司组BPAR、移植物丢失、死亡或随访失败的发生率为52.7%，环孢素组为61.1%(表27)。

表27:儿童肝移植受者接受PROGRAF颗粒或环孢素治疗12个月时的主要疗效结果

	PROGRAF颗粒 (n = 91)	环孢霉素 (n = 90)
总体失败	48 (52.7%)	55 (61.1%)
功效失效的成分
BPAR	40 (44.0%)	49 (54.4%)
贪污损失	7 (7.7%)	13 (14.4%)
移植损失(不包括死亡)	1 (1.1%)	6 (6.7%)
死亡率	6 (6.6%)	7 (7.8%)
无法跟进	2 (2.2%)	0
与环孢素相比，疗效失败的治疗差异(95% CI)1）	-8.4% (-22.7%， 6.0%)
195%置信区间采用正态近似计算。

心脏移植

两项开放标签、随机对照试验评估了基于prograf和环孢素的免疫抑制在原发性原位心脏移植中的安全性和有效性。在欧洲进行的一项试验中，314名患者接受了抗体诱导、皮质类固醇和硫唑嘌呤联合PROGRAF或环孢素18个月的治疗方案。在美国进行的一项3组试验中，331名患者接受糖皮质激素和PROGRAF加西罗莫司、PROGRAF加霉酚酸酯(MMF)或环孢素修饰加MMF治疗1年。

在欧洲的试验中，移植后18个月的患者/移植物存活率在治疗组之间相似，他克莫司组为92%，环孢素组为90%。在美国的试验中，患者和移植物12个月的生存率相似，PROGRAF + MMF组的生存率为93%，环孢素修饰+ MMF组的生存率为86%。在欧洲试验中，环孢素治疗组中32% - 68%的患者在第122天的环孢素谷浓度高于预定目标范围(即100 - 200 ng/mL)，而他克莫司治疗组中74% - 86%的患者的他克莫司谷浓度在预定目标范围(即5 - 15 ng/mL)内。这项欧洲试验的数据表明，从移植后1周到3个月，大约80%的患者维持8至20 ng/mL的谷浓度，从移植后3个月到18个月，大约80%的患者维持6至18 ng/mL的谷浓度。

美国试验包含西罗莫司联合方案的第三组，每天2mg，和全剂量PROGRAF;然而，这种方案与伤口愈合并发症、肾功能损害和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加有关，因此不推荐使用警告和注意事项]。

参考文献

1.”OSHA危险毒品。”OSHA。http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

患者信息

PROGRAF®
(PRO-graf)(他克莫司)胶囊，口服

PROGRAF®
(PRO-graf)颗粒
(他克莫司口服混悬液)

在您开始服用PROGRAF之前，请阅读此患者信息，并在每次重新服用时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。

关于编程我应该知道的最重要的信息是什么?

可引起严重的副作用，包括:

• 增加患癌症的风险。服用PROGRAF的人患某些癌症的风险增加，包括皮肤癌和肺癌淋巴结肿瘤(淋巴瘤)。
• 感染风险增加。它是一种影响免疫系统的药。可降低你的免疫系统对抗感染的能力。严重感染可能发生在接受方案治疗的人身上，并可能导致死亡。如果您有任何感染症状，请立即致电您的医疗保健提供者，包括:
  • 发热
  • 出汗或发冷
  • 咳嗽或流感样症状
  • 肌肉酸痛
  • 皮肤上出现发热、发红或疼痛的区域

什么是编程?

• PROGRAF是一种处方药，与其他药物一起使用，帮助那些接受过肾、肝、心或肺移植的人预防器官排斥。
• PROGRAF胶囊和PROGRAF颗粒均为他克莫司速释药物，与他克莫司缓释片和他克莫司缓释胶囊不同。您的医疗保健提供者应该决定哪种药物适合您。

谁不应该服用progrf ?

如果你有下列情况，不要服用proplat:

• 对他克莫司或PROGRAF中的任何成分过敏。有关PROGRAF的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在服用proplaf之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用本品之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 计划接种任何疫苗。服用PROGRAF的人不应接种活疫苗。
• 有或曾经有肝脏、肾脏或心脏问题。
• 怀孕或计划怀孕。编程会伤害你未出生的宝宝。
  • 如果您能够怀孕，您应该在使用PROGRAF治疗之前和期间使用有效的避孕措施。在开始使用计划生育治疗之前，与您的医疗保健提供者讨论可能适合您的节育方法。
  • 有能够怀孕的女性伴侣的男性在使用PROGRAF治疗之前和期间也应采取有效的节育措施。在开始使用计划生育治疗之前，与您的医疗保健提供者讨论可能适合您的节育方法。
  • 在使用PROGRAF治疗期间怀孕的女性和怀孕的男性有一个怀孕登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。要注册这个自愿注册，请致电1-877-955-6877或访问https://www.transplantpregnancyregistry.org/。
• 正在哺乳或计划哺乳。progrf会进入你的母乳。您和您的医疗保健提供者应决定您是否在服用PROGRAF时进行母乳喂养。
• 计划要孩子。progrf可能影响女性和男性的生育能力(生育问题)。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，当你开始服用新药或停止服用药物时，包括处方药和非处方药，维生素、天然的、草药的或营养补充品。特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 西罗莫司(RAPAMUNE):如果你服用西罗莫司，你不应该服用progrf。
• 环孢素(GENGRAF、NEORAL和SANDIMMUNE)
• 氨基糖苷类药物用于治疗细菌感染
• 更昔洛韦(cytoveniv, VALCYTE)
• 两性霉素B (abelet, AMBISOME)
• 顺铂
• 抗病毒药物叫做核苷逆转录酶抑制剂
• 叫做蛋白酶抑制剂的抗病毒药物
• 水丸(利尿剂）
• 治疗高血压的药
• 奈非那韦(VIRACEPT)
• telaprevir (INCIVEK)
• boceprevir
• 利托那韦(KALETRA, NORVIR, technvie, VIEKIRA PAK, VIEKIRA XR)
• letermovir (PREVYMIS)
• 酮康唑
• 伊曲康唑(ONMEL, SPORANOX)
• 伏立康唑(VFEND)
• 克拉霉素(BIAXIN, BIAXIN XL, PREVPAC)
• 利福平(利福丁、利福酸、利福特、利玛坦)
• 利福(MYCOBUTIN)
• 胺碘酮(NEXTERONE, PACERONE)

如果您不确定是否服用了上面列出的任何药物，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

PROGRAF可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响PROGRAF的作用方式。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我应该如何学习编程?

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用程序。
• 你的医疗保健提供者会告诉你服用多少药物以及何时服用。如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的程序剂量。不要停止服用或改变你的剂量，没有告诉你的医疗保健提供者。
• 吃或不吃东西都可以。
• 每天都以同样的方式服用程序。例如，如果你选择在食物中服用PROGRAF，你应该总是在食物中服用PROGRAF。
• 每天同一时间服用PROGRAF，间隔12小时。例如，如果你在早上7点服用第一剂，你应该在晚上7点服用第二剂。
• 每天同一时间服用本品有助于将体内的药物量保持在一个稳定的水平。
• 如果你服用了太多的药物，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。

PROGRAF胶囊:

• 不要打开或粉碎胶囊。

PROGRAF颗粒:

• 吞咽胶囊有困难的儿童可以给予PROGRAF颗粒。
• 制剂后立即给药。不要将准备好的PROGRAF颗粒作为液体保存，以便以后服用。
• 请参阅本患者信息末尾的使用说明了解如何在玻璃杯或口服注射器中以液体形式混合和给药的详细说明。
• 如果你的皮肤上有颗粒或口服悬浮液，用肥皂和水好好清洗。
• 如果你的眼睛里有颗粒或配制的口服悬浮液，用清水冲洗。

服用progrf时应该避免什么?

• 当你服用proplaf时，你不应该接种任何活疫苗。
• 限制你在阳光下的时间，避免暴露在紫外线下，比如晒黑机。穿上防护服，使用高强度的防晒霜防晒系数(SPF)。
• 不在治疗期间吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。

有哪些可能的副作用?

可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于编程我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 医疗错误带来的问题。服用proplaf的人有时会被给予错误类型的他克莫司产品。他克莫司缓释药与PROGRAF胶囊或颗粒不同，不能相互替代。检查你的程序，当你得到一个新的处方，并在你服用它，以确保你已经收到了PROGRAF胶囊或PROGRAF颗粒。
• 如果你认为你被给错了药，请咨询药剂师并打电话给你的医疗保健提供者。
• 高血糖(糖尿病)。您的医疗保健提供者可能会在您服用proplaf期间进行血液检查以检查糖尿病。如果您有任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者高血糖,包括:
  • 尿频
  • 口渴或饥饿加剧
  • 视力模糊
  • 混乱
  • 睡意
  • 食欲不振
  • 水果气味你的呼吸
  • 恶心、呕吐或胃痛
• 肾脏问题。肾脏问题是PROGRAF的一个严重和常见的副作用。您的医疗保健提供者可能会在您服用proplaf期间进行血液检查以检查您的肾功能。
• 神经系统问题。神经系统问题是PROGRAF的一个严重和常见的副作用。如果您在服用PROGRAF期间出现任何这些症状，请立即致电您的医疗保健提供者。这些可能是严重的神经系统问题的迹象:
  • 头疼
  • 混乱
  • 癫痫发作
  • 改变你的视野或改变你的行为
  • 昏迷
  • 震动
  • 麻木和刺痛
• 你血液中的钾含量很高。当你服用proplaf时，你的医疗保健提供者可能会做血液测试来检查你的钾水平。
• 高血压。高血压是PROGRAF的一个严重和常见的副作用。您的医疗保健提供者将在您服用proplaf时监测您的血压，如果需要，可能会为您开降压药。您的医疗保健提供者可能会指示您在家检查您的血压。
• 心脏电活动的变化(QT延长)。
• 心脏问题(心肌肥大)。如果您在服用proplaf期间出现任何心脏问题的症状，请立即告知您的医疗保健提供者:
  • 呼吸急促（气促）
  • 胸部疼痛
  • 感觉头昏眼花
  • 感觉晕
• 严重的红细胞计数低(贫血)。

对于接受肾、肝、心或肺移植的患者，PROGRAF最常见的副作用是:

• 一般感染，包括巨细胞病毒(cmv)感染
• 震颤(身体的晃动)
• 便秘
• 腹泻
• 头疼
• 胃疼
• 睡眠问题
• 恶心想吐
• 高血糖(糖尿病)
• 血液中镁含量过低
• 你血液中的磷酸盐含量很低
• 肿胀手、腿、脚踝或脚的肿胀
• 弱点
• 疼痛
• 你血液中的脂肪含量很高
• 你血液中的钾含量很高
• 红细胞计数低(贫血）
• 低白细胞计数
• 发热
• 手脚麻木或刺痛
• 呼吸道发炎(支气管炎）
• 心脏周围有液体

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

这些还不是PROGRAF可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储程序?

PROGRAF胶囊

• 将PROGRAF胶囊储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

PROGRAF颗粒

• 储存PROGRAF颗粒包在室温之间68°F至77°F(20°C至25°C)。

将药物和药品放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用本品的一般信息。

• 有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有规定的情况下使用程序。不要给其他人服用，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问为卫生专业人员编写的有关programf的信息。
• 这张患者信息单张总结了关于PROGRAF最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。

编程的成分是什么?

活性成分:他克莫司

活性成分:

PROGRAF胶囊:交联棉糖钠、羟丙棉糖、一水乳糖和硬脂酸镁。0.5毫克的胶囊外壳含有氧化铁，明胶和二氧化钛。1毫克的胶囊外壳含有明胶和二氧化钛。5毫克的胶囊外壳含有氧化铁、明胶和二氧化钛。PROGRAF颗粒:交联纤维素钠、羟丙纤维素和一水乳糖。

使用说明

PROGRAF®颗粒
(PRO-graf)(他克莫司口服混悬剂)

您的医疗保健提供者已经开了PROGRAF®颗粒，它是单独包装的，在给您的孩子服药之前需要与水混合。

第一次和每次重新服用PROGRAF颗粒(他克莫司口服混悬剂)时，请阅读本使用说明和患者信息。可能会有新的消息。

本使用说明不能代替与您孩子的医疗保健提供者讨论他们的医疗状况或治疗。如果您对如何正确混合或给药有任何疑问，请咨询医疗保健提供者。

重要信息:

这些说明仅适用于制备PROGRAF颗粒。

本说明书不适用于PROGRAF胶囊。

• 将PROGRAF颗粒与水混合制成口服悬浮液。
• 在准备好所有的口服悬浮液后立即给你的孩子服用。不要将配制好的口服混悬液留作后用。
• 使用玻璃或金属材料为您的孩子准备一定量的PROGRAF颗粒。
  • 不使用任何塑胶(聚氯乙烯)材料制备PROGRAF颗粒。颗粒剂会粘在一个塑料容器上，你的孩子可能没有摄入足够的剂量。
• 不吸入或让PROGRAF中的颗粒或配制的口服悬浮液接触到您的皮肤或眼睛。
  • 如果你的皮肤上有颗粒或口服悬浮液，用肥皂和水好好清洗。
  • 如果你的眼睛里有颗粒或配制的口服悬浮液，用清水冲洗。

如果洒出颗粒，用湿纸巾擦拭表面。如果你洒了准备好的口服悬浮液，用干纸巾擦干，然后用湿纸巾擦干。把纸巾扔进垃圾桶，用肥皂和水好好洗手。

对于每一剂与水混合的PROGRAF颗粒，将使用玻璃杯给药，您将需要以下材料(见图A):

• 含有PROGRAF颗粒包的纸盒。按照纸箱上的说明，您的孩子的医疗保健提供者为每次剂量开出了多少包。
• 纸巾
• 剪刀
• 金属搅拌勺
• 测量装置
• 1 .小清洁玻璃杯子(不应使用塑料容器)
• 装有饮用水的容器

图一个

步骤1:选择一个干净平坦的工作台面。在工作面上放一张干净的纸巾。将准备剂量的用品放在纸巾上。

步骤2:洗手并擦干你的手。

步骤3:从纸盒中取出规定数量的包装。

步骤4:用剪刀沿虚线在1个PROGRAF颗粒剂包上剪开。

步骤5:将包装中的所有颗粒倒入玻璃杯中。检查包装中是否有剩余的颗粒，并将其倒入玻璃杯中。

步骤6如果您的孩子的处方剂量需要超过1包PROGRAF颗粒剂，请按照处方剂量所需的包数重复步骤4和5。

第七步:向含有颗粒的玻璃杯中加入1至2汤匙(15至30毫升)室温饮用水。

第八步:用金属搅拌勺轻轻搅拌玻璃杯中的颗粒和水。颗粒不会完全溶解。你会看到悬浮在水中的颗粒。

步骤9:将颗粒和水悬浮液装在玻璃杯里给孩子服用。确保你的孩子喝完杯子里所有的药。在准备好所有的药物后立即给你的孩子。不要把药留着以后用。

第十步:为了确保所有的药物都给了你的孩子，在玻璃杯中加入与步骤7相同数量的水。

步骤11:轻轻旋转玻璃杯，混合剩余的颗粒。

步骤12:把杯子里所有的药都给孩子。

步骤13:洗玻璃杯子。扔掉纸巾，清洁工作表面。洗手。

对于每一剂量的PROGRAF颗粒(他克莫司口服混悬液)，将用口服注射器抽出并给予，您将需要以下物资(见图B):

• 含有PROGRAF颗粒包的纸盒。按照纸箱上的说明，您的孩子的医疗保健提供者为每次剂量开出了多少包。
• 纸巾
• 剪刀
• 金属搅拌勺
• 测量装置
• 1个干净的小玻璃杯(不应使用塑料容器)
• 装有饮用水的容器
• 1个非pvc口服注射器(向药剂师询问你应该使用的口服注射器)

图B

步骤1:选择一个干净平坦的工作台面。在工作面上放一张干净的纸巾。将准备剂量的用品放在纸巾上。

步骤2:洗手并擦干你的手。

步骤3:从纸盒中取出规定数量的包装。

步骤4:用剪刀沿虚线在1个PROGRAF颗粒剂包上剪开。

步骤5:将包装中的所有颗粒倒入玻璃杯中。检查包装中是否有剩余的颗粒，并将其倒入玻璃杯中。

步骤6:如果您的孩子的处方剂量需要超过1包PROGRAF颗粒剂，请使用处方剂量所需的包数重复步骤4和5。

第七步:向含有颗粒的玻璃杯中加入1至2汤匙(15至30毫升)室温饮用水。

第八步:用金属搅拌勺轻轻搅拌玻璃杯中的颗粒和饮用水。颗粒不会完全溶解。你会看到悬浮在饮用水中的颗粒。

步骤9:将口腔注射器的尖端插入玻璃杯中。拉回口腔注射器的柱塞，使悬浮液上升。

第十步:将口腔注射器的尖端沿内侧放入孩子的口腔中脸颊。慢慢地向下推柱塞，把口腔注射器里的所有药物都给孩子。重复步骤9和步骤10，直到玻璃杯空。在准备好所有的药物后立即给你的孩子。不要把药留着以后用。

步骤11:为了确保所有的药物都给了你的孩子，在玻璃杯中重新倒入与步骤7中相同数量的饮用水。

步骤12:轻轻旋转玻璃杯，混合剩余的颗粒。

步骤13:重复步骤9和步骤10，直到玻璃杯空。

步骤14:用饮用水冲洗注射器柱塞和管筒，并擦干后再存放口腔注射器。

步骤十五:洗玻璃杯子。扔掉纸巾，清洁工作表面。洗手。

我应该如何储存PROGRAF颗粒剂?

储存PROGRAF颗粒包在室温之间68°F至77°F(20°C至25°C)。

不要通过废水或生活垃圾丢弃任何药物。询问你的药剂师如何扔掉你不再使用的药物。

请将本品及所有药物置于儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。PROGRAF颗粒由: