Primaxin四世

描述

PRIMAXIN注射液(注射用亚胺培南西司他汀)是一种无菌制剂亚胺培南(一种硫霉素)抗生素)和西司他汀钠(肾二肽酶脱氢肽酶1的抑制剂)碳酸氢钠作为缓冲区添加。PRIMAXIN静脉注射是一种有效的广谱药物抗菌静脉给药剂。

亚胺培南(n -甲酰基硫霉素一水)是硫霉素的结晶衍生物，由链霉菌属洋兰。它的化学名称是(5R,6S)-3-[[2-(甲酰基氨基)乙基]硫]-6[(R)-1-羟乙基]-7-氧-1-氮杂双环][3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物。它是一种米白色、不吸湿的结晶化合物，分子量为317.37。微溶于水，微溶于甲醇。它的实验式是C₁₂H₁₇N_3.O₄S•H₂，其结构式为:

西司他汀钠是衍生化庚酸的钠盐。它的化学名称是钠(Z)7[[(R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷羧基氨基]-2-庚酸盐。它是一种米白色到黄白色，吸湿，无定形化合物，分子量为380.43。它极易溶于水和甲醇。它的实验式是C₁₆H₂₅N₂O₅SNa，其结构式为:

PRIMAXIN ivv经过缓冲，可提供pH范围为6.5至8.5的溶液。当溶液按指示配制和使用时，pH值没有明显变化。(见兼容性和稳定性)。PRIMAXIN I.V. 250含有18.8 mg钠(0.8 mEq)， PRIMAXIN I.V. 500含有37.5 mg钠(1.6 mEq)。PRIMAXIN静脉注射液的溶液范围从无色到黄色。在此范围内颜色的变化不影响产品的效力。

迹象

下呼吸道感染

静脉用PRIMAXIN适用于治疗易感菌株引起的下呼吸道感染金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),不动杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌。

尿路感染(并发症和非并发症)

PRIMAXIN适用于易感菌株引起的尿路感染(复杂和非复杂)粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),肠杆菌种，大肠杆菌种，克雷伯氏菌种，摩根氏菌，普通变形杆菌，雷氏普罗维登斯菌，铜绿假单胞菌。

腹腔感染

PRIMAXIN适用于治疗肠杆菌敏感菌株引起的腹腔感染粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),表皮葡萄球菌、柠檬酸杆菌种、肠杆菌种、大肠杆菌种、克雷伯氏菌种、摩根氏菌种、变形杆菌种、铜绿假单胞菌种、双歧杆菌种、梭状芽胞杆菌种、真杆菌种、胃球菌种、胃链球菌种物种、丙酸菌属物种，拟杆菌属包括易碎芽孢杆菌、梭杆菌属。

妇科感染

PRIMAXIN适用于妇科感染引起的敏感菌株粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),表皮葡萄球菌，无乳链球菌(B群链球菌);肠杆菌属物种,大肠杆菌，阴道加德纳菌，克雷伯菌，变形杆菌物种,双歧杆菌物种, Peptococcus物种、胃链球菌种、丙酸杆菌种、包括脆弱杆菌在内的拟杆菌种。

细菌性败血症

PRIMAXIN是指治疗细菌性败血症敏感菌株引起的粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),肠杆菌属物种,大肠杆菌，克雷伯氏菌物种,铜绿假单胞菌，沙雷氏菌物种,拟杆菌物种包括b . fragilis。

骨骼和关节感染

PRIMAXIN适用于骨和关节感染引起的敏感菌株粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),表皮葡萄球菌，肠杆菌物种,铜绿假单胞菌。

皮肤和皮肤结构感染

PRIMAXIN适用于皮肤和皮肤结构感染引起的敏感菌株粪肠球菌，金黄色葡萄球菌(penicillinase-producing隔离),表皮葡萄球菌，不动杆菌物种,枸橼酸杆菌属物种,肠杆菌属物种,大肠杆菌，克雷伯氏菌物种,摩根氏菌，寻常变形杆菌，雷氏普罗维登氏菌，铜绿假单胞菌，沙雷氏菌物种,Peptococcus物种,消化链球菌属物种,Bacteroidesspecies包括易碎杆菌，梭杆菌物种。

心内膜炎

PRIMAXIN用于治疗由金黄色葡萄球菌敏感菌株(产生青霉素酶的分离株)引起的心内膜炎。

使用限制

• PRIMAXIN不适用于脑膜炎患者，因为安全性和有效性尚未确定。
• 由于癫痫发作的风险，不建议小儿中枢神经系统感染患者使用PRIMAXIN剂量和给药方法，警告和注意事项,特定人群使用]。
• 由于没有相关数据，不推荐PRIMAXIN用于体重小于30公斤且肾功能受损的儿童患者特定人群使用,剂量和给药方法]。
• 建议在长期治疗期间定期评估器官系统功能，包括肾、肝和造血功能。

使用

为减少耐药菌的产生，保持PRIMAXIN和其他抗菌药物的有效性，PRIMAXIN应仅用于经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

成人用药剂量

只适用于静脉注射

• 成人患者使用PRIMAXIN的剂量应根据疑似或确诊的病原体敏感性，如下表1所示。PRIMAXIN的推荐剂量代表了亚胺培南的剂量。溶液中也存在等量的西司他汀。
• 这些剂量应用于肌酐清除率大于或等于90ml /min的患者。如表3所示，肌酐清除率低于90ml /min的患者必须减少剂量剂量和给药方法]。
• 建议最大每日总剂量不超过4克/天。
• 静脉输注500毫克，持续20 - 30分钟。
• 通过静脉输注1000毫克，持续40至60分钟。
• 在输注过程中出现恶心的患者，可减慢输注速度。

表1:肌酐清除率大于等于90 mL/min的成人患者的PRIMAXIN剂量

怀疑或证实病原体易感性	PRIMAXIN的剂量
如果怀疑或证实感染是由敏感细菌引起的	每6小时500毫克或每8小时1000毫克
如果怀疑或证实感染是由具有中等易感性的细菌种类引起的[见微生物学]	每6小时1000毫克

儿科患者用药剂量

由于癫痫发作的风险，不建议小儿中枢神经系统感染患者使用PRIMAXIN特定人群使用]。

由于尚无相关数据，不推荐PRIMAXIN用于体重<30公斤且存在肾功能损害的儿科患者特定人群使用]。

根据对成人的研究，儿科患者的最大每日总剂量不应超过4克/天剂量和给药方法]。

非中枢神经系统感染儿童患者的推荐剂量见表2:

表2:非中枢神经系统感染儿科患者推荐的PRIMAXIN剂量

年龄	(毫克/公斤)*,__	频率(小时)
大于或等于3个月大
	15 - 25毫克/公斤	每6小时一次
小于或等于3个月大(大于或等于1,500克体重)
4周至3个月大	25毫克/公斤	每6小时一次
1 ~ 4周龄	25毫克/公斤	每8小时一次
小于1周龄	25毫克/公斤	每12小时一次
*小于或等于500毫克的剂量应在20至30分钟内静脉输注 †大于500mg的剂量应静脉输注40 ~ 60分钟。建议每日最大总剂量不超过4g/天

成人肾功能损害患者的剂量

肌酐清除率低于90ml /min的患者需要减少PRIMAXIN的剂量，如表3所示。血清肌酐应该代表肾功能的稳定状态。使用以下Cockcroft-Gault方法计算肌酐清除率:

男性:(体重公斤)x(140-年龄)/ (72)x血清肌酐(mg/ 100ml)

女性:(0.85)x(男性计算值)

表3:基于估算肌酐清除率(CLcr)的不同肾功能组成人患者PRIMAXIN剂量

	肌酐清除率(mL/min)
	大于或等于90度的	小于90到大于等于60	小于60到大于或等于30	小于30到大于等于15
PRIMAXIN的用量*，† 如果怀疑或证实感染是由易感细菌引起的:	每6小时500毫克	每6小时400毫克	每6小时300毫克	每6小时200毫克
	或
	每8小时1000毫克	每6小时500毫克	每8小时500毫克	每12小时500毫克
PRIMAXIN的用量*，† 如果怀疑或证实感染是由具有中等易感性的细菌种类引起的[见微生物学]：	每6小时1000毫克	每8小时750毫克	每6小时500毫克	每12小时500毫克
*在20至30分钟内静脉滴注剂量小于或等于500毫克。丢弃未使用的输液液。 †给药剂量大于500mg，静脉输注超过40 - 60分钟。在输注过程中出现恶心的患者，可减慢输注速度。

肌酐清除率小于30 ~大于等于15ml /min的患者，癫痫发作的风险可能增加[见]警告和注意事项和特定人群使用]。肌酐清除率低于15ml /min的患者不应接受PRIMAXIN治疗，除非在48小时内进行血液透析。目前还没有足够的信息来推荐对腹膜透析患者使用PRIMAXIN。

血液透析患者的剂量

当治疗正在进行血液透析的肌酐清除率小于15 mL/min的患者时，使用上述表3中肌酐清除率小于30至大于或等于15 mL/min的患者的推荐剂量[见]剂量和给药方法]。在血液透析过程中，亚胺培南和西司他汀都从循环中清除。患者应在血液透析后接受PRIMAXIN，并在血液透析结束后的间隔时间内接受。透析患者，特别是有中枢神经系统疾病背景的患者，应仔细监测;对于血液透析患者，只有当获益超过癫痫发作的潜在风险时，才推荐使用PRIMAXIN警告和注意事项]。

普里美辛静脉给药液的重构与制备

PRIMAXIN瓶

• 不要使用含有苯甲醇的稀释剂重新配制PRIMAXIN给新生儿，因为它与新生儿毒性有关。虽然毒性尚未在大于3个月的儿科患者中得到证实，但这个年龄段的小儿科患者也可能存在苯甲醇毒性的风险。
• 小瓶的内容必须通过向小瓶中加入约10ml适当的稀释剂来重组。合适的稀释剂如下:0.9%氯化钠注射液
  • 5%葡萄糖注射液
  • 5%葡萄糖0.9%氯化钠注射液
  • 5%葡萄糖注射液加0.225%或0.45%生理盐水溶液
• PRIMAXIN复配液的颜色范围从无色到黄色。在此范围内颜色的变化不影响产品的效力。
• 重组混悬液不能直接静脉输注
• 重组后，摇匀小瓶，将得到的悬浮液转移到100毫升适当的输液溶液中，然后进行静脉输注。
• 用另外10ml的输注溶液重复转移得到的悬浮液，以确保小瓶内容物完全转移到输注溶液中。搅拌得到的混合物直至澄清。
• 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。
• 在适用的情况下，丢弃未使用的输液液。

重组溶液的储存

小瓶(重组后)

• PRIMAXIN，单剂量瓶供应，用适当的稀释液重组[见剂量和给药方法]，在室温下可保持4小时或在冷藏(5℃)下可保持24小时。不要冷冻PRIMAXIN溶液。

PRIMAXIN与其他抗菌药物的配伍与配伍

• 请勿将PRIMAXIN与其他抗菌药混合使用或添加到其他抗菌药中。
• PRIMAXIN可与其他抗菌药物(如氨基糖苷类)合用。

如何提供

剂型及剂量

PRIMAXIN是用于在单剂量容器中重组的无菌粉末混合物，包括小瓶，其中包含:

500毫克亚胺培南(无水当量)和500毫克西司他汀(游离酸当量)

PRIMAXIN在单剂量容器中以无菌粉末混合物的形式供应，包括装有亚胺培南(无水当量)和西司他汀(游离酸当量)的小瓶，如下:

每个PRIMAXIN套装包含:	国家药品代码(NDC)号
一个装有25个小瓶的托盘，每个小瓶含有相当于500毫克亚胺培南，相当于500毫克西司他汀和20毫克碳酸氢钠作为缓冲液。	（国防委员会0006-3516-59)

储存和处理

再造前:PRIMAXIN干粉应在25°C(77°F)以下的温度下储存。

Merck Sharp & Dohme LLC, NJ 07065, USA。修订日期:2022年5月

副作用

以下严重不良反应在警告和注意事项部分有更详细的描述。

• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• 癫痫发作潜在的(见警告和注意事项]
• 与丙戊酸相互作用增加癫痫发作的可能性[见]警告和注意事项]
• Clostridioides固执的-相关性腹泻(CDAD)[见警告和注意事项]
• 耐药细菌的发展[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人患者中

在临床调查中，1723例患者接受了PRIMAXIN治疗。表4显示了PRIMAXIN治疗的成人患者在临床调查中报告的不良反应发生率。

表4:PRIMAXIN治疗成人患者临床调查中报告的不良反应发生率(%)*

身体系统	不良反应	频率(%)
地方政府网站	静脉炎、血栓性静脉炎	3.1%
	注射部位疼痛	0.7%
	注射部位出现红斑	0.4%
	静脉持续时间	0.2%
胃肠	恶心想吐	2.0%
	腹泻	1.8%
	呕吐	1.5%
皮肤	皮疹	0.9%
	瘙痒	0.3%
	荨麻疹	0.2%
血管	低血压	0.4%
整体身体	发热	0.5%
神经系统	癫痫发作	0.4%
	头晕	0.3%
	嗜眠症	0.2%
*不良反应发生率≥0.2%的primaxin治疗的成人患者。

在不到0.2%的患者中报告的或自药物上市以来报告的其他不良反应按严重程度递减的顺序在每个身体系统中列出[见表5]。

表5:按严重程度递减顺序列出的每个身体系统中发生的其他不良反应少于0.2%的成人患者

身体系统	不良反应
胃肠	假性膜性结肠炎(发病时出现假性膜性结肠炎的症状)、出血性结肠炎
	肠胃炎
	腹部疼痛
	舌炎
	舌乳头的
	肥大
	胃灼热
	咽痛
	增加唾液分泌
中枢神经系统	脑病
	混乱
	肌阵挛
	感觉异常
	眩晕
	头疼
特殊的感觉	听力损失
	耳鸣
呼吸	胸部不适
	呼吸困难
	换气过度
	胸椎疼痛
心血管	心慌
	心动过速
皮肤	多形性红斑
	血管神经性水肿
	冲洗
	黄萎病
	多汗
	皮肤纹理变化
	念珠菌病
	外阴瘙痒
地方政府网站	静脉注射感染
整体身体	Polyarthralgia
	衰弱和缺点
肾	少尿或无尿
	多尿症

不利的实验室变化

在临床试验期间报告了以下不良实验室变化:

肝:增加丙氨酸转氨酶(ALT或血糖），天冬氨酸转氨酶(AST或血清谷)、碱性磷酸酶、胆红素和乳酸脱氢酶(LDH)

贫血性:嗜酸性粒细胞增多，库姆斯试验阳性，增多白细胞血小板增加，血小板减少血红蛋白和血细胞比容单核细胞增多，异常凝血酶原时间淋巴细胞增多，嗜碱性细胞增多

电解质:血清钠降低，升高钾，增加的氯化物

肾:增加包子,肌酐

尿分析:尿蛋白的存在，尿红细胞，尿白细胞，尿铸型，尿胆红素，尿胆红素原。

儿科患者

表6:PRIMAXIN治疗大于或等于3个月的儿科患者临床调查中报告的不良反应发生率(%)*

身体系统	不良反应	频率(%)
地方政府网站	静脉炎	2.2%
	静脉部位刺激	1.1%
胃肠	腹泻	3.9%
	肠胃炎	1.1%
	呕吐	1.1%
皮肤	皮疹	2.2%
肾	尿液变色	1.1%
*不良反应发生在>1%的普利美辛治疗儿童患者中(大于或等于3个月大)

表7:在临床调查中报告的不良反应发生率(%)*:PRIMAXIN治疗的新生儿至3个月的儿科患者

身体系统	不良反应	频率(%)
胃肠	腹泻	3％
中枢神经系统	抽搐	5.9%
心血管	心动过速	1.5%
皮肤	皮疹	1.5%
整体身体	口腔念珠菌病	1.5%
肾	少尿或无尿	2.2%
*不良反应发生率>1%的普利美辛治疗儿科患者(新生儿至3个月大)

不利的实验室变化

在178例3个月大的儿科患者的研究中，报告了以下不良实验室变化:AST升高(SGOT)，血红蛋白/红细胞压积降低，血小板升高，嗜酸性粒细胞升高，ALT升高(SGPT)，尿蛋白升高，中性粒细胞降低。

在135例患者(新生儿至3个月大)的研究中，报告了以下不良实验室变化:嗜酸性粒细胞增加，AST (SGPT)增加，血清肌酐升高，升高/降低血小板计数，胆红素升高/降低，谷丙转氨酶升高(SGPT)，碱性磷酸酶升高，红细胞压积升高/降低。

营销后经历

在批准后使用PRIMAXIN期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

表8:PRIMAXIN批准后使用期间发现的不良反应

身体系统	不良反应
胃肠	肝炎(包括暴发性肝炎)
	肝衰竭
	黄疸
	牙齿和/或舌头染色
血液	全血细胞减少症
	骨髓抑制
	血小板减少症
	嗜中性白血球减少症
	白血球减少症
	溶血性贫血
中枢神经系统	地震
	包括幻觉在内的精神障碍
	运动障碍
	搅动
特殊的感觉	品味曲解
皮肤	史蒂文斯—约翰逊综合征
	中毒性表皮坏死松解
整体身体	药物热
肾	急性肾衰竭
	尿液变色

不利的实验室变化

自该药上市以来报告的实验室不良变化有:

血液:粒细胞缺乏症。

对已发表的文献和自发不良反应报告的检查表明，成人和儿童患者的不良反应谱相似。

药物的相互作用

更昔洛韦

接受更昔洛韦和PRIMAXIN治疗的患者有全身性癫痫发作的报道。除非潜在的益处大于风险，否则这些药物不应与PRIMAXIN同时使用。

丙磺舒

同时给药PRIMAXIN和probenecid导致亚胺培南的血浆水平和半衰期增加。因此，不建议probenecid与PRIMAXIN同时使用。

丙戊酸

文献中的病例报告表明，对接受丙戊酸或双丙戊酸钠治疗的患者联合使用碳青霉烯类药物，包括PRIMAXIN，可导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能下降到治疗范围以下，从而增加突破性癫痫发作的风险。尽管这种相互作用的机制尚不清楚，但体外和动物研究的数据表明，碳青霉烯类可能抑制丙戊酸葡萄糖醛酸代谢物(VPA-g)水解回丙戊酸，从而降低丙戊酸的血清浓度[见]警告和注意事项]。一般不建议同时使用PRIMAXIN和丙戊酸/双丙戊酸钠。对于癫痫发作在丙戊酸或双丙戊酸钠上控制良好的患者，应考虑使用碳青霉烯类药物以外的抗菌素治疗感染。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

过敏反应

在接受β -内酰胺治疗的患者中有严重的、偶尔致命的超敏反应(过敏性)的报道。这些反应更可能发生在对多种过敏原敏感的个体身上。有报道称有些人有青霉素当使用另一种β -内酰胺治疗时，有严重过敏反应的过敏患者。在开始使用PRIMAXIN治疗之前，应仔细询问既往对青霉素、头孢菌素、其他β -内酰胺类药物和其他过敏原的过敏反应。如果对PRIMAXIN发生过敏反应，应立即停药。严重的过敏反应需要立即急诊治疗临床指征。

癫痫发作的潜在

在使用PRIMAXIN治疗期间，有癫痫发作和其他中枢神经系统不良经历的报道，如精神错乱和肌阵挛性活动，特别是当超过推荐剂量时不良反应]。这些经历最常见于中枢神经系统疾病患者(例如，脑损伤或癫痫发作史)和/或肾功能受损[见特定人群使用]。然而，有报道称，没有公认或记录的潜在中枢神经系统疾病或肾功能受损的患者有中枢神经系统不良反应。

抗惊厥的已知的患者应继续治疗癫痫疾病。如果焦震动,肌阵挛或癫痫发作时，应对患者进行神经学评估，如果尚未开始抗惊厥药物治疗，则应给予抗惊厥药物治疗，并重新检查PRIMAXIN的剂量，以确定是否应减少其剂量，或停用抗菌药物。

与丙戊酸相互作用增加癫痫发作的可能性

文献中的病例报告表明，对接受丙戊酸或双丙戊酸钠治疗的患者联合使用碳青霉烯类药物，包括PRIMAXIN，可导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能下降到治疗范围以下，从而增加突破性癫痫发作的风险。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量可能不足以克服这种相互作用。一般不建议同时使用PRIMAXIN和丙戊酸/双丙戊酸钠。对于癫痫发作在丙戊酸或双丙戊酸钠治疗中得到良好控制的住院患者，应考虑使用碳青霉烯类药物以外的抗菌素治疗感染。如果需要给予PRIMAXIN，应考虑补充抗惊厥治疗药物的相互作用]。严格遵守推荐的剂量和给药时间表是迫切需要的，特别是在患者已知的因素使到抽搐活动。

难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)

Clostridioides固执的相关腹泻(CDAD)已被报道与使用几乎所有的抗菌剂，包括PRIMAXIN，其严重程度可能从轻度腹泻到致命结肠炎。使用抗菌剂治疗会改变正常情况植物区系的结肠导致过度生长梭状芽孢杆菌。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。

超毒素产菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可能耐火材料可能需要进行抗微生物治疗结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD在使用抗菌剂两个多月后发生。

如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解液管理，补充蛋白质，抗菌药物治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。

耐药细菌的发展

与其他抗菌药物一样，长期使用PRIMAXIN可能导致非敏感生物过度生长。反复评估病人的病情至关重要的。治疗过程中如发生超感染，应采取相应措施。

在没有证实或强烈怀疑细菌感染或a预防适应症不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌物，自生，生育障碍

还没有在动物身上进行长期研究来评估致癌亚胺培南/西司他汀的潜力。进行了各种细菌和哺乳动物试验来评估遗传毒性。使用的测试是:V79哺乳动物细胞诱变试验(西司他汀钠单独和亚胺培南单独)艾姆斯测试(西司他汀钠单独和亚胺培南单独)，计划外DNA合成试验(亚胺培南/西司他汀钠)和体内小鼠细胞遗传学试验(亚胺培南/西司他汀钠)。None of these tests showed any evidence of genetic alterations.

在静脉注射80mg /kg/天和皮下注射320mg /kg/天的亚胺培南/西司他汀的雄性和雌性大鼠中，未观察到生育能力或生殖能力的损害。在大鼠中，320 mg/kg/天的剂量大约等于基于体表面积的人体最高推荐剂量。

特定人群使用

怀孕

风险概述

少数妊娠期使用PRIMAXIN的上市后病例的现有数据不足以确定任何与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或母体或胎儿的不良结局。

亚胺培南和西司他汀钠(单独或联合)给小鼠、大鼠、兔子和猴子的发育毒性研究显示，剂量是人推荐剂量(RHD)的0.4至2.9倍(基于体表面积)，没有药物引起的胎儿畸形。

对食蟹猴进行的亚胺培南/西司他汀剂量与RHD相似(基于体表面积)的胚胎发育研究显示胚胎丢失增加(见数据）.

这些人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在一般人群中，重大出生缺陷的背景风险为2-4%，流产的风险为临床确认的妊娠的15-20%。

数据

动物的数据

亚胺培南和西司他汀(单独或联合)对小鼠、大鼠和家兔的生殖毒性研究显示，没有证据表明对胚胎(小鼠、大鼠和家兔)或产前/产后(大鼠)发育有影响。

大鼠经静脉注射亚胺培南(妊娠期)。GD(7 ~ 17岁)和家兔(6 ~ 18岁)，剂量分别高达900和60 mg/kg/天，约为RHD的2.9倍和0.4倍(基于体表面积)。

大鼠皮下注射西司他汀(GD 6至17)，家兔静脉注射西司他汀(GD 6至18)，剂量分别高达1000和300 mg/kg/天，约为RHD的3.2和1.9倍(基于体表面积)。

小鼠静脉注射亚胺培南/西司他汀，剂量高达320 mg/kg/天(GD 6至15)。在两项独立的研究中，亚胺培南/西司他汀给予大鼠(GD 6至17天和GD 15至21天)产后)静脉注射剂量高达80mg /kg/天，皮下注射剂量为320mg /kg/天。较高的剂量大约等于RHD(基于体表面积)。

在器官发生期间，将亚胺培南/西司他汀静脉注射给怀孕的食蟹猴，剂量为100 mg/kg/天，约为RHD的0.6倍(基于体表面积)，以模仿人类临床使用的输注速率，与胎儿畸形无关，但相对于对照组，胚胎损失增加。怀孕食蟹猴在器官发生期间静脉注射亚胺培南/西司他汀40 mg/kg/天，可引起明显的母体毒性，包括死亡和胚胎丢失。

泌乳

风险概述

关于母乳中存在亚胺培南/西司他汀的数据不足，也没有关于对母乳喂养的儿童的影响或对产奶量的影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对PRIMAXIN的临床需要，以及PRIMAXIN对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响。

儿童使用

在儿科患者中使用PRIMAXIN得到了充分和良好对照的成人PRIMAXIN试验和儿科患者临床研究的证据支持[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

由于癫痫发作的风险，不建议小儿中枢神经系统感染患者使用PRIMAXIN。

由于没有相关数据，不推荐PRIMAXIN用于体重小于30公斤且有肾脏损害的儿科患者。

老年使用

在PRIMAXIN的临床研究(包括上市后研究)中，约3600名年龄≥18岁的受试者中，约2800人接受了PRIMAXIN治疗。在接受PRIMAXIN治疗的受试者中，有大约800名65岁及以上的受试者的数据，其中包括大约300名75岁及以上的受试者。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

不需要根据年龄调整剂量[见临床药理学]。在肾脏损害的情况下，剂量调整是必要的剂量和给药方法]。

肾功能损害

肾损害患者需要调整剂量[见]剂量和给药方法]。成年患者肌酐清除率小于或等于30ml /min，无论是否接受血液透析与没有肾功能损害的患者相比，有较高的癫痫发作风险警告和注意事项]。因此，建议这些患者严格遵守给药指南并定期监测肌酐清除率。

过量

在过量的情况下，停止使用PRIMAXIN，对症治疗，并根据需要采取支持措施。PRIMAXIN可血液透析。

禁忌症

对本产品任何成分过敏的患者禁用PRIMAXIN。

临床药理学

作用机制

PRIMAXIN是亚胺培南和西司他汀的组合。亚胺培南是一种抗菌药物微生物学]。西司他汀是一种肾脱氢肽酶抑制剂，可限制肾新陈代谢imipenem。

药物动力学

静脉输注PRIMAXIN超过20分钟可导致亚胺培南血药浓度达到峰值抗菌500毫克剂量的活性范围为21至58微克/毫升，1000毫克剂量的活性范围为41至83微克/毫升。在这些剂量下，亚胺培南抗微生物活性的血浆水平在4至6小时内降至1微克/毫升以下或更低。在静脉输注PRIMAXIN 20分钟后，西司他汀的峰值血浆水平在500mg剂量下为31 - 49mcg /mL, 1000mg剂量下为56 - 88mcg/mL。

分布

亚胺培南与人血清蛋白的结合率约为20%，西司他汀的结合率约为40%。

亚胺培南已经被证明可以渗入人体组织，包括玻璃幽默，房水、肺、腹膜液体,脑脊液、骨头、间质液体，皮肤和筋膜。由于在这些额外的身体部位没有亚胺培南治疗的充分和良好对照的研究，这些组织浓度数据的临床意义尚不清楚。

在1之后克在服用PRIMAXIN后，在表9所列的组织和液体中测量亚胺培南的平均水平(通常在给药后1小时，除非另有说明):

表9:亚胺培南的平均水平

组织或液体	N	亚胺培南水平微克/毫升或微克/克	范围
玻璃体	3.	3.4(给药后3.5小时)	2.88 - -3.6
房水	5	2.99(给药后2小时)	2.4 - -3.9
肺组织	8	5.6(中位数)	3.5 - -15.5
痰	1	2.1	- - - - - -
胸膜	1	22.0	- - - - - -
腹膜	12	23.9 sd±5.3(给药后2小时)	- - - - - -
胆汁	2	5.3(给药后2.25小时)	4.6 - -6.0
CSF (uninflamed)	5	1.0(给药后4小时)	0.26 - -2.0
CSF(发炎)	7	2.6(给药后2小时)	0.5 - -5.5
输卵管	1	13.6	- - - - - -
子宫内膜	1	11.1	- - - - - -
子宫肌层	1	5.0	- - - - - -
骨	10	2.6	0.4 - -5.4
组织液	12	16.4	10.0 - -22.6
皮肤	12	4.4	NA
筋膜	12	4.4	NA

新陈代谢

单独给药时，亚胺培南在肾脏中通过脱氢肽酶I代谢，导致尿中亚胺培南含量相对较低。西司他汀是这种酶的一种抑制剂，它能有效地阻止亚胺培南的肾脏代谢，因此当亚胺培南和西司他汀钠同时服用时，尿中的亚胺培南达到了足够的抗菌水平。

消除

每种成分的等离子体半衰期约为1小时。大约70%给药的亚胺培南在10小时内从尿液中恢复，此后没有进一步的尿排泄可检测到。500 mg剂量的PRIMAXIN可使亚胺培南尿浓度超过10微克/毫升维持8小时。大约70%的西司他汀钠在给药后10小时内从尿液中回收。PRIMAXIN可血液透析[见过剂量]。

在肾功能正常的患者中，每6小时给药一次，未观察到亚胺培南/西司他汀在血浆或尿液中的积累。

特定的人群

老年患者

在健康老年志愿者(65 - 75岁，肾功能正常)中，单剂量亚胺培南500 mg和西司他汀500 mg静脉注射超过20分钟的药代动力学与轻度肾功能损害受试者的药代动力学一致，不认为需要改变剂量。亚胺培南和西司他汀的平均血浆半衰期分别为91±7分钟和69±15分钟。多次给药对亚胺培南或西司他汀的药代动力学均无影响，也未观察到亚胺培南/西司他汀的积累。

儿科患者

3个月至<3岁的患者剂量为25 mg/kg/剂，3-12岁的患者剂量为15 mg/kg/剂，多次60分钟输注后亚胺培南的平均血浆谷浓度分别为1.1±0.4 mcg/mL和0.6±0.2 mcg/mL;两种剂量的亚胺培南尿槽浓度均超过10微克/毫升。这些剂量为治疗非中枢神经系统感染提供了足够的血浆和尿液浓度。

在一项针对出生第一周的较小的早产儿(670- 1890 g)的剂量范围研究中，多次给药后，20 mg/kg每12小时输注15-30分钟，亚胺培南的平均峰谷浓度分别为43 mcg/mL和1.7 mcg/mL。然而，西司他汀的适度积累可能发生在多剂量PRIMAXIN新生儿。这种堆积的安全性是未知的。

微生物学

作用机制

PRIMAXIN是亚胺培南和西司他汀的组合。亚胺培南的杀菌活性源于对细胞壁合成的抑制。它最大的亲和力为青霉素结合蛋白(PBPs)的1A、1B、2、4、5和6大肠杆菌， 1A, 1B, 2, 4, 5铜绿假单胞菌。的致命的与PBP 2和PBP 1B结合有关。

亚胺培南在β -内酰胺酶存在时具有高度的稳定性，包括青霉素酶和头孢菌素酶革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。它是来自某些革兰氏阴性细菌的-内酰胺酶的有效抑制剂，这些细菌对大多数-内酰胺抗菌剂具有固有的抗性，例如:铜绿假单胞菌，沙雷氏菌spp。,肠杆菌属spp。

电阻

亚胺培南在体外对粪肠球菌，嗜麦芽窄养单胞菌一些分离出的伯克不过。甲氧西林耐药葡萄球菌应报告为对亚胺培南耐药。

与其他抗菌素的相互作用

体外试验表明，亚胺培南与氨基糖苷类抗菌药协同作用，对某些菌株具有抗细菌作用铜绿假单胞菌。

抗菌活性

亚胺培南已被证明在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。

需氧细菌

革兰氏阳性细菌

粪肠球菌
金黄色葡萄球菌
葡萄球菌epidermidis
链球菌agalactiae(B族链球菌)
链球菌引起的肺炎
酿脓链球菌

革兰氏阴性细菌

不动杆菌spp。
枸橼酸杆菌属spp。
肠杆菌属spp。
大肠杆菌
加德纳菌属鞘突
流感嗜血杆菌
嗜血杆菌56
克雷伯氏菌spp。
摩根氏菌属morganii
变形杆菌属寻常的
Providencia rettgeri
铜绿假单胞菌
沙雷氏菌属spp。,包括
美国marcescens

厌氧细菌

革兰氏阳性细菌

双歧杆菌属spp。
梭状芽胞杆菌spp。
真细菌spp。
Peptococcusspp。
消化链球菌属spp。
丙酸菌属spp。

革兰氏阴性细菌

拟杆菌spp。,包括
b . fragilis
梭菌属spp。

以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于亚胺培南对类似属或生物群分离物的敏感断点。然而，亚胺培南在治疗这些细菌引起的临床感染方面的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

需氧细菌

革兰氏阳性细菌

芽孢杆菌spp。
单核细胞增多性李斯特氏菌
诺卡氏菌属spp。
葡萄球菌saprophyticus
C群链球菌
G群链球菌
翠绿菌群链球菌

革兰氏阴性细菌

气单胞菌属hydrophila
产碱杆菌属spp。
Capnocytophagaspp。
嗜血杆菌ducreyi
淋病奈瑟氏菌
巴斯德菌spp。
Providencia stuartii

厌氧细菌

普氏菌bivia
普氏菌disiens
普氏菌melaninogenica
韦永氏球菌属spp。

敏感性测试

有关FDA认可的药敏试验方法、解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC。

患者信息

• 告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。患者应报告既往对PRIMAXIN、其他碳青霉烯类、β -内酰胺类或其他过敏原的过敏反应。
• 告知患者包括PRIMAXIN在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当使用PRIMAXIN治疗细菌感染时，患者应被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但应完全按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，从而使PRIMAXIN或其他抗菌药物在未来无法治疗。
• 建议患者告知医生:
  • 如果他们有中枢神经系统比如中风或者癫痫史。在使用PRIMAXIN和与之密切相关的抗菌药物治疗期间有癫痫发作的报道。
  • 如果他们服用丙戊酸或丙戊酸钠。丙戊酸血药浓度在与PRIMAXIN合用时可能降至治疗范围以下。如果必须持续使用PRIMAXIN治疗，可能需要替代或补充抗惊厥药物来预防和/或治疗癫痫发作。
• 告诉患者腹泻是由抗菌药物引起的常见问题，通常在停药后就会解决。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或血性腹泻，患者应联系他们的医疗保健提供者。