Prialt

描述

PRIALT含有齐iconotide，这是一种合成物，相当于在食鱼的海蜗牛中发现的一种天然存在的康肽，圆锥占星家．齐iconotide是25氨基酸、多元肽含有三个二硫桥，分子量为2639道尔顿，分子式为C₁₀₂H₁₇₂N₃₆O₃₂年代₇．氨基酸序列和二硫键接图如下:

齐iconotide是一种亲水分子，可自由溶于水，几乎不溶于甲基t-丁基醚。PRIALT是一种无菌，无防腐剂，等渗溶液使用适当的微输注器进行鞘内给药[见]剂量和给药方法]。每1 mL或5 mL的PRIALT(100微克/毫升)分别含有100或500微克的醋酸齐iconotide, 20 mL的PRIALT(25微克/毫升)含有500微克的醋酸齐iconotide，以蛋氨酸和氯化钠为辅料，pH为4.0-5.0。每瓶仅供一次性使用，可使用未稀释或稀释至适当浓度的0.9%氯化钠注射液，USP(无防腐剂)。

迹象

PRIALT(齐iconotide)溶液，鞘内输注用于严重的管理慢性疼痛对于需要鞘内治疗的成人患者，或不耐受耐火材料其他治疗，如全身镇痛，辅助治疗，或鞘内吗啡．

剂量和给药方法

一般信息

PRIALT应由具有鞘内给药技术经验并熟悉药物和器械标签的医生或在其指导下给药。

PRIALT不用于静脉给药。

PRIALT用于使用Medtronic SynchroMed®II输注系统和cad - micro动态输注泵进行鞘内给药警告和注意事项]。请参阅制造商的手册，了解微输液器编程和/或重新灌装的具体说明和注意事项储层．

PRIALT可用于治疗未稀释(25微克/毫升，20毫升小瓶)或稀释(100微克/毫升，1或5毫升小瓶)。一旦确定了适当的剂量，100mcg /mL制剂可以不稀释地施用。

用0.9%氯化钠注射液稀释PRIALT, USP(无防腐剂)使用无菌程序所需的浓度之前放置在微输液泵。

• 生理盐水含有防腐剂的溶液不适合鞘内给药，由于有神经毒性的风险，不应使用。
• 配制后将所有PRIALT溶液冷藏，但不要冷冻，并在24小时内开始输注。

在溶液和容器允许的情况下，在给药之前，目视检查小瓶的PRIALT颗粒物质和变色情况。丢弃任何有观察到的颗粒物质或变色的PRIALT溶液和任何未使用的部分留在小瓶中。

剂量

剂量开始

通过鞘内装置开始给药PRIALT，剂量不超过2.4微克/天(0.1微克/小时)。

剂量滴定

滴定剂量至2.4微克/天(0.1微克/小时)，间隔时间不超过每周2至3次止痛剂反应和不良事件。剂量增加的增量小于2.4微克/天(0.1微克/小时)，频率低于每周2至3次。对于每次剂量滴定，评估给药要求，并根据需要调整泵注流速，以实现新的给药。

最大推荐剂量为19.2微克/天(0.8微克/小时)。

根据疼痛的严重程度、患者对治疗的反应及不良反应的发生情况，调整鞘内PRIALT的剂量。

使用说明与美敦力同步II输液系统

请参阅制造商的手册，了解进行储层冲洗、初始填充、再填充储层和编程的具体说明和注意事项。(见警告和注意事项］

Naïve泵启动(即，第一次使用PRIALT)

仅使用未稀释的25微克/毫升配方naïve泵引物。用2ml 25微克/毫升的PRIALT冲洗泵的内表面。重复两次，总共冲洗三次。

初始泵注量

仅使用未稀释的25微克/毫升配方进行初始泵填充。引物后用适当体积的PRIALT 25 mcg/mL填充naïve泵。以不高于2.4微克/天(0.1微克/小时)的给药速率开始给药。在naïve泵中，PRIALT的损失是由于两个因素造成的，这两个因素在随后的再填充中不会发生:在内部设备表面(如钛)上的吸附，以及在介质中的稀释剩余设备的空间。因此，泵储层应在初始填充后14天内重新填充PRIALT，以确保适当的剂量给药。

泵续杯

对于后续的泵补充，如果使用稀释的PRIALT，至少每40天补充一次泵。对于未稀释的PRIALT，至少每84天填充一次泵。为了确保将PRIALT无菌转移到设备中，请使用美敦力补充试剂盒。在用PRIALT重新填充之前，将泵内的内容物清空。

如果在接受PRIALT时必须手术更换内部输液系统，请根据Naïve泵启动(见)用PRIALT冲洗更换的泵剂量和给药方法]，并在14天内按照初始泵充液[见]更换初始充液剂量和给药方法]。

PRIALT(齐iconotide)溶液，鞘内输注	首次填满届满	补充到期
25mcg /mL，未稀释	14天	84天
100 mcg/mL，未稀释	N/A	84天
100 mcg/mL，稀释	N/A	40天

cad微型动态输液泵使用说明

请参阅制造商的手册，了解初始灌装、储存罐再灌装或药筒更换的具体说明和注意事项操作．CADD-Micro动态输液泵首次充注浓度为5mcg /mL的PRIALT溶液。用0.9%氯化钠，USP(无防腐剂)稀释PRIALT配制。

体外微量输注的推荐初始流速为0.02 mL/hr，递送PRIALT的初始剂量率为2.4 mcg/天(0.1 mcg/hr)。剂量率的变化是通过调节输注系统的流速和/或PRIALT溶液的浓度来实现的。(见警告和注意事项］

如何提供

剂型及剂量

PRIALT(齐iconotide)溶液，鞘内输注提供25微克/毫升浓度的一次性20毫升玻璃瓶和100微克/毫升浓度的一次性玻璃瓶，含有1毫升或5毫升的溶液。

储存和处理

PRIALT作为25微克/毫升溶液在一次性20毫升玻璃瓶和100微克/毫升溶液在一次性玻璃瓶含有1毫升或5毫升的解决方案。每盒包装一个小瓶。

演讲(NDC)

25微克/毫升:20毫升小瓶(70720-723-10)。只有未经稀释的25微克/毫升配方应用于PRIALT初始泵引物。

100mcg /mL: 1ml小瓶(70720-720-10)，5ml小瓶(70720-722-10)

存储

• 在运输过程中将PRIALT冷藏。
• 储存PRIALT在2°C至8°C(36°F至46°F)。
• PRIALT经生理盐水无菌稀释后，可在2°C至8°C保存24小时。
• 不要冻结PRIALT。
• 避光。

分发方:TerSera治疗， LLC, Lake Forest, IL, 60045。修订日期:2019年5月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中的不良反应率。

在急性和重度慢性疼痛试验中，共有1254名成年患者接受了PRIALT持续输注，暴露量为662例患者-年。平均治疗时间为193天，173例(14%)患者治疗至少1年。平均最终剂量为17.6微克/天(0.73微克/小时)。

临床试验中最常见的不良反应(≥25%)是头晕、恶心、精神错乱和眩晕眼球震颤．减慢PRIALT的滴定速度可能导致更少的严重不良反应和因不良反应而停用PRIALT[见]临床研究和剂量和给药方法]。

表1总结了慢滴定安慰剂对照试验期间发生在5%或更多患者中的不良反应，并且PRIALT组比安慰剂组更常见。

表1:慢滴定安慰剂对照试验中不良反应发生率百分比(≥5%的患者发生不良反应，且PRIALT组比安慰剂组更常见)

系统器官分类首选术语	PRIALT N = 112	安慰剂 N = 108
	患者百分比
任何AE	93	82
耳和迷宫症
眩晕	7	0
眼睛疾病
视力模糊	12	3.
胃肠道功能紊乱
腹泻	18	15
恶心想吐	40	29
呕吐	16	14
一般疾病和行政现场条件
衰弱	18	6
步态异常	14	2
发热	5	3.
严格	7	5
感染和侵扰
鼻窦炎	5	2
代谢和营养紊乱
厌食症	6	2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛	6	4
肢体疼痛	5	2
神经系统紊乱
失忆	8	0
共济失调	14	1
头晕	46	13
构音障碍	7	0
味觉障碍	5	5
头疼	13	11
记忆障碍	7	1
眼球震颤	8	0
嗜眠症	17	10
地震	7	3.
精神疾病
焦虑	8	3.
精神混乱的状态	15	5
失眠	6	9
肾脏和泌尿系统疾病
尿潴留	9	0
皮肤和皮下疾病
瘙痒	7	7
出汗了	5	6

PRIALT临床研究中观察到的其他不良反应

在参与临床研究的患者中，有2%或以上的患者报告了以下与PRIALT相关的不良反应:

眼部疾病:复视、视觉障碍

胃肠道功能紊乱:腹痛，便秘，口干恶心加重

一般疾病和行政现场情况:秋天,疲劳,嗜睡、水肿

调查:血肌酸磷酸激酶增加

代谢和营养紊乱:食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉痉挛肌肉无力;肌痛肢体疼痛

神经系统紊乱:失语症，反射消失，平衡障碍，灼烧感，协调能力异常，注意力障碍，体位性头晕，构音障碍，味觉障碍，感觉减退，精神障碍，感觉异常镇静,语言障碍

精神障碍:焦虑,焦虑,认知紊乱，混乱状态，抑郁，抑郁加重，迷失方向，幻觉，幻听，幻视，失眠，易怒，情绪障碍，紧张，偏执

肾脏和泌尿系统疾病:排尿困难，尿犹豫

血管疾病:低血压，直立性低血压．

以下医学上重要的不良反应发生在少于2%的患者中，由临床研究者评估为与PRIALT相关:急性肾衰竭，心房纤颤，脑血管意外，脓毒症，脑膜炎精神障碍自杀意念呼吸窘迫横纹肌溶解，心电图异常，昏迷，失去意识，慢性痉挛和癫痫大发作痉挛。致命的吸入性肺炎有自杀企图的患者不到1%。

上市后经验

在批准后使用PRIALT期间报告了以下不良事件。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系:超敏反应包括血管性水肿严重的皮肤反应包括大泡的性皮炎，皮肤溃疡，皮肤脱落，皮肤灼烧感。

药物的相互作用

尚未对PRIALT进行正式的PK -药物相互作用研究。由于齐iconotide是一种肽，预计它将被广泛分布于全身的内肽酶和外肽酶(I相水解酶)完全降解，而不是通过其他I相生物转化过程(包括细胞色素P450系统)或II相偶联反应。因此，鞘内给药，低血浆齐iconotide浓度，和新陈代谢通过无处不在的肽酶使其他药物不可能与齐iconotide发生代谢相互作用。此外，由于齐iconotide在血浆中的结合度不高(约50%)，并且鞘内给药后血浆暴露率低，临床相关的涉及齐iconotide和联合给药的血浆蛋白移位反应不太可能发生。

超过90%鞘内pralt治疗的患者使用全身性阿片类药物，在缓慢滴定研究中，98%的患者接受阿片类药物治疗。

PRIALT联合鞘内阿片类药物尚未在安慰剂对照临床试验中进行研究，因此不推荐使用。

与中枢神经系统抑制剂相互作用

在PRIALT临床试验中，几乎所有患者都同时接受了非鞘内药物治疗。大多数患者同时服用几种药物，包括抗抑郁药(66%)，抗焦虑药(52%)，抗癫痫药(47%)，抗精神病药(46%)，镇静剂(34%)。使用具有中枢神经系统抑制剂活性的药物可能会增加中枢神经系统不良反应的发生率，如头晕和精神错乱[见]警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

认知和神经精神不良反应

严重的精神症状神经系统在使用PRIALT治疗期间可能发生损伤。有既往病史的患者禁用PRIALT精神病．经常监测所有患者是否有认知障碍、幻觉或情绪或意识变化的迹象。如果出现严重的神经或精神体征或症状，可以中断或突然停止PRIALT治疗，而没有戒断效应的证据。

急性精神障碍事件，如幻觉(12%)，偏执反应(3%)，敌意(2%)，精神错乱(2%)，精神病(1%)，以及躁狂在接受PRIALT治疗的患者中有0.4%的不良反应。有前处理精神障碍的患者可能有更高的风险。在易感患者中，PRIALT可能导致或加重抑郁，并伴有自杀风险。在安慰剂对照试验中，pralt组患者的自杀、自杀企图和自杀意念发生率高于安慰剂组(pralt组为0.27/患者年，安慰剂组为0.10/患者年)。

精神并发症的管理可能需要包括停用PRIALT、使用精神治疗药物和/或短期住院治疗。在重新使用药物之前，必须对个人进行仔细的评估。

使用PRIALT与认知障碍和警觉性/无反应性降低有关。报告的认知不良反应发生率如下:意识混乱(33%)、记忆障碍(22%)、语言障碍(14%)、失语(12%)、思维异常(8%)和失忆(1%)。治疗几周后，认知障碍可能逐渐出现。如果出现认知障碍的体征或症状，减少PRIALT的剂量或停止使用PRIALT，但也必须考虑其他因素。PRIALT的认知作用通常在停药后2周内可逆。个体认知效应逆转的中位时间为3至15天。老年人(≥65岁)出现混淆的风险更高。(见特定人群使用］

当PRIALT与其他中枢神经系统抑制剂联合使用时，可能需要调整剂量，这可能会对认知障碍和警觉性降低产生附加效应。

脑膜炎和其他感染

由于微输注装置和其他手段的意外污染，可发生脑膜炎脑脊液播种由于血液或直接传播从受感染的泵袋或导管束。虽然使用内部微输液器和手术植入导管的脑膜炎是罕见的，但使用外部装置的发病率大大增加。在PRIALT临床试验中，使用内部或外部微输液器的PRIALT组中有3%(40)的患者发生脑膜炎，安慰剂组中有1%(1例)的患者发生脑膜炎。

使用外部微量输液器和导管的患者发生脑膜炎的风险特别高，41例患者中有38例(93%)发生脑膜炎，其中37例接受PRIALT治疗，1例接受安慰剂治疗。

患者、护理人员和卫生保健提供者必须特别警惕脑膜炎的体征和症状，包括但不限于发热、头痛、颈部僵硬、精神状态改变(如嗜睡、意识不清、定向障碍)、恶心或呕吐，偶尔还有癫痫发作。严重感染或脑膜炎可在无菌性破裂(如导管断开)后24小时内发生，这是使用外部微量输液器引起脑膜炎的最常见原因。患者和医疗保健提供者必须熟悉外部微量输液器的操作和导管皮肤出口部位的护理。

在制备PRIALT溶液和重新灌装微输液器期间，必须使用严格的无菌程序，以减少将污染物或其他环境病原体引入储液库的风险。在疑似病例(特别是免疫功能低下患者)或确诊的脑膜炎病例中，必须进行脑脊液培养抗生素必须立即开始治疗。治疗脑膜炎通常需要移除微输注系统、导管和鞘内间隙内的任何其他异物，因此需要停止PRIALT治疗。

意识水平降低

患者在接受PRIALT治疗时变得无反应或昏迷。在临床试验中，prialt治疗的患者无反应性或麻木的发生率为2%。在这些发作期间，患者有时似乎是有意识的，呼吸不受抑制。如果意识水平下降，应停止使用PRIALT，直到事件消退，并应考虑其他病因(如脑膜炎)。没有已知的药理学拮抗剂为了这个效果。同时服用抗癫痫药、抗精神病药、镇静剂或利尿剂的患者出现意识抑郁水平的风险更高。如果发生意识改变，应根据临床需要停用其他中枢神经系统抑制剂。

血清肌酸激酶升高

在临床研究中，40%接受prialt治疗的患者血清肌酸激酶(CK)水平高于正常上限(ULN)， 11%的患者血清肌酸激酶(CK)水平高于ULN的三倍。在分离CK的情况下，只有肌肉同工酶(MM)升高。发生的时间是零星的，但CK升高发生率最高的是在治疗的前两个月。1例症状性肌病与肌电图在普利亚特治疗的患者中，有2例急性肾功能衰竭与横纹肌溶解和CK极端升高(17000 - 27000 IU/L)相关。

因此，在接受PRIALT治疗的患者中，应定期监测血清CK(例如，第一个月每隔一周监测一次，此后每月监测一次)。对患者进行临床评估，并在新环境下获得CK测量值神经肌肉症状(如肌痛、肌无力、肌肉痉挛、衰弱)或减少体力活动。如果这些症状持续，CK水平保持升高或继续上升，减少剂量或停止使用PRIALT。

戒除鸦片

PRIALT不是鸦片也不能预防或缓解与戒断鸦片剂有关的症状。

当阿片类药物需要停药时，为避免戒断综合症，不要突然减少或停药阿片样物质的药物。

对于停用鞘内阿片类药物或鞘内阿片类药物输注的患者，应在几周内逐渐减量，并用药理学上等效剂量的口服阿片类药物替代。

驱动和操作机械

使用PRIALT与认知障碍和警觉性/无反应性降低有关。因此，提醒患者不要从事需要完全精神警觉或运动协调的危险活动，如操作机械或驾驶机动车辆。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

没有对动物进行致癌性研究。

齐iconotide体外细菌反突变试验阴性淋巴瘤体内小鼠微核实验和体外叙利亚仓鼠胚胎(SHE)细胞转化实验。

Ziconotide以高达10mg /kg/天的剂量连续静脉输注，持续约8周，包括28天的预交配期，不影响雄性大鼠的生育能力，或以3mg /kg/天的剂量持续约6周，包括14天的预交配期，不影响雌性大鼠的生育能力。雄性和雌性大鼠的估计暴露量分别比基于血浆暴露的最大推荐人每日鞘内剂量0.8微克/小时(19.2微克/天)的预期暴露量高出约6500倍和1700倍。

连续静脉输注10mg /kg/天的剂量对雌性大鼠生育能力有显著影响。黄体显著减少，植入观察胎位、活胎数。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

在大鼠器官发生的主要时期，连续静脉输注齐iconotide对胚胎是致命的，这可以从植入后胎儿缺失或活胎数量减少导致的胚胎丢失显著增加中得到证明。大鼠胚胎死亡的估计暴露量大约是人类每日鞘内最大推荐剂量0.8微克/小时(19.2微克/天)的预期暴露量的700倍。齐iconotide则不是产生畸形的在雌性大鼠中，连续静脉输注剂量高达30mg /kg/天，或在雌性兔子中，在器官发育的主要时期，高达5mg /kg/天。Â雌性大鼠和家兔的估计暴露量比基于血浆暴露的最大推荐人体日剂量0.8微克/小时(19.2微克/天)的预期暴露量高出约26,000倍和940倍。在所有剂量水平下，大鼠和家兔的母体毒性，如体重增加和食物消耗的减少所证明的那样，都存在。母系毒性导致大鼠胎儿体重减少和短暂的、延迟的骨化剂量≥15mg /kg/天的耻骨，这比基于血浆暴露的最大推荐人每日鞘内剂量0.8 McG /小时(19.2 McG /天)的预期暴露量高出约8900倍。不可观察的不利影响大鼠胚胎发育的NOAEL水平为0.5 mg/kg/d，家兔为5 mg/kg/d。估计大鼠和家兔的NOAEL暴露量比基于血浆暴露的最大推荐人每日鞘内剂量0.8微克/小时(19.2微克/天)的预期暴露量高出约400倍和940倍。

在一项对大鼠进行的产前和产后研究中，连续静脉输注ziconotide对幼犬的发育或生殖性能没有影响，剂量达到10mg /kg/天，这比基于血浆暴露的人类每日最大鞘内剂量0.8 mcg/小时(19.2 mcg/天)的预期暴露量高出约3800倍。临床观察证明，在所有剂量下均观察到产妇毒性，体重增加和食物消耗减少。

没有在孕妇中进行充分和良好控制的研究。由于动物研究并不总是能预测人类的反应，只有在潜在的益处证明对胎儿的风险是合理的情况下，PRIALT才应该在怀孕期间使用。

分娩和分娩

PRIALT对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

目前尚不清楚PRIALT是否会从人类母乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于PRIALT可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止药物。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在PRIALT临床研究的受试者总数中，65岁及以上的占22%，75岁及以上的占7%。在所有试验中，老年患者的混淆发生率较高(≥65岁为42%，< 65岁为29%)。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

最大推荐鞘内PRIALT剂量为19.2 mcg/天。临床试验中PRIALT的最大鞘内剂量为912 mcg/d。在一些接受鞘内剂量大于最大推荐剂量的患者中，会出现夸大的药理作用(例如:共济失调眼球震颤，头晕，麻木，反应迟钝，脊柱肌阵挛观察到精神错乱、镇静、低血压、语言发现困难、言语混乱、恶心和呕吐)。没有迹象表明呼吸抑郁．由于泵程序错误或不正确的药物浓度配制，可能发生过量。在这些病例中，对患者进行观察，并暂时停用或永久停用齐iconotide。大多数患者在停药后24小时内康复。在用药过量的情况下，齐iconotide从CSF中消除的时间应该保持不变(CSF t½=4.6小时)。因此，停药24小时内，齐iconotide CSF浓度应低于峰值水平的5%。

目前还不知道解药ziconotide。对于服用过量的患者，应采取一般的医疗支持措施，直到药物的夸大药理作用消失为止。药物过量的治疗是必要时住院治疗，并与症状相关支持性护理．齐iconotide不与阿片受体结合，其药理作用不被阿片拮抗剂阻断。

如果不小心静脉注射或硬膜外给药时，不良反应可能包括严重低血压，可采用卧位治疗的姿势以及必要的血压支持。PRIALT在血清中的半衰期为1.3小时。

禁忌症

• 对于已知对齐iconotide或其制剂成分过敏的患者禁用PRIALT。
• 有任何其他伴随治疗或医学状况会使鞘内给药危险的患者禁用PRIALT。
• 鞘内使用的禁忌症镇痛包括微滴注射部位存在感染，无法控制的出血素质以及椎管梗阻循环CSF。
• 有精神病史的患者禁用PRIALT。

临床药理学

作用机制

齐iconotide与位于初级伤害感受器(A-δ和C)上的n型钙通道结合。传入神经肤浅的层(Rexed lamae I和II)背号角吹响脊髓．尽管齐iconotide在人体中的作用机制尚未确定，但动物实验结果表明，它的结合阻断了n型钙通道，从而导致兴奋性钙通道的阻断神经递质从主服务器中释放传入神经终末和抗痛觉。

药效学

与阿片类药物的相互作用

齐iconotide不与阿片受体结合，其药理作用不被阿片拮抗剂阻断。在动物模型中，鞘内齐iconotide增强了阿片类药物诱导的胃肠（胃肠道)运动，但不增强吗啡诱导的呼吸抑制。在服用齐iconotide的大鼠中，观察到同时给予吗啡、巴氯芬或可乐定的附加镇痛作用。鞘内同时给药齐iconotide和吗啡不能阻止大鼠吗啡耐受的发展。

药物动力学

的脑脊髓液(CSF)药代动力学(PK)研究了慢性疼痛患者鞘内输注1至10 mcg PRIALT 1小时后齐iconotide的药代动力学。还研究了静脉输注(0.3 ~ 10微克/千克/天)后的血浆PK。鞘内和静脉注射数据如下表(表2)。

表2:PRIALT PK参数(Mean±SD)

路线	流体	N	CL(毫升/分钟)	Vd(毫升)	T½琳(人力资源)
囊内的	脑脊液	23	0.38±0.56	155±263	4.6±0.9
静脉注射	等离子体	21	270±44	30,460±6366	1.3±0.3

在鞘内给予1 - 10mcg PRIALT 1小时后，总暴露量(AUC;范围:83.6至608 ng / h/mL)和峰值暴露(Cmax;范围:16.4 ~ 132 ng/mL)的脑脊液值是可变的和剂量依赖的，但近似呈剂量正比。慢性疼痛患者以0.1至7.0微克/小时的输注速率连续鞘内输注PRIALT 5或6天，56%的患者无法使用检测下限约为0.04 ng/mL的检测方法定量血浆中ziconotide的水平。可以预见的是，需要较高鞘内输注剂量率的患者更有可能在血浆中有可量化的齐iconotide水平。当检测到血浆齐iconotide水平时，患者在鞘内输注PRIALT长达9个月后仍保持不变。

分布

齐iconotide约50%与人血浆蛋白结合。鞘内给药后的平均脑脊液分布容积(Vd)接近估计的脑脊液总容积(140 mL)。

新陈代谢

齐iconotide在多肽的多个位点被内肽酶和外肽酶切割。在连续鞘内给药过程中，从脑脊液进入体循环后，齐iconotide可能容易被存在于大多数器官(如肾、肝、肺、肌肉等)的各种普遍存在的肽酶/蛋白酶水解裂解蛋白，从而容易降解为游离的肽片段及其单个成分氨基酸．人、动物脑脊液和血液在体外对齐iconotide表现出极小的水解活性。各种预期的齐iconotide蛋白水解降解产物的生物活性尚未得到评估。

消除

微量的齐iconotide(< 1%)在静脉输注后从人尿中回收。鞘内给药后齐iconotide在CSF中的终末半衰期约为4.6小时(2.9 - 6.5小时)。齐iconotide的平均脑脊液清除率(CL)接近成人脑脊液周转率(0.3 ~ 0.4 mL/min)。

特殊人群

没有进行正式的研究来评估人口统计学因素(年龄、种族、性别和体重)、肾功能或肝功能障碍的影响，也没有评估伴随药物对齐iconotide药代动力学的影响，因为鞘内给药后齐iconotide的全身暴露量较低。

临床研究

在三项双盲、安慰剂对照、多中心研究中，采用两种不同的滴定方案，研究了鞘内PRIALT治疗严重慢性疼痛的疗效(268例PRIALT, 189例安慰剂)。缓慢滴定方案试验剂量每周增加2至3次，最大剂量为19.2微克/天(0.8微克/小时)，第21天。每日使用的快速滴定方案在5至6天内增加至最大剂量57.6微克/天(2.4微克/小时)，但导致耐受性较差和更频繁的不良事件。

一项随机、双盲、安慰剂对照的PRIALT研究在严重慢性疼痛的成年患者中进行，这些患者不能通过鞘内注射镇痛药(包括吗啡、布比卡因和/或克拉定)得到充分控制;或对镇痛药和/或全身性镇痛药不耐受，采用21天慢滴定方案。所有先前的鞘内药物在一至三周内停用，患者在此之前至少7天保持非鞘内镇痛药(包括阿片类药物)的稳定方案随机化．PRIALT的起始剂量为2.4 mcg/天(0.1 mcg/小时)，剂量增加为2.4 mcg/天(0.1 mcg/小时)2 - 3次/周(最小滴定间隔24小时)，最大剂量为19.2 mcg/天(0.8 mcg/小时)，以缓解疼痛。21天试验结束时的最终平均剂量为6.9微克/天(0.29微克/小时)。

使用100毫米视觉模拟疼痛强度量表(VASPI)，其中100毫米代表最严重的疼痛，PRIALT组和安慰剂组的平均基线疼痛评分均为81。主要疗效变量是VASPI评分从基线到第21天的平均百分比变化。在意向治疗疗效分析中，两组间VASPI评分从基线的平均百分比变化有统计学显著差异，PRIALT组在第3周平均改善12%，而安慰剂组平均改善5%。治疗差异(prialt -安慰剂)的95%置信区间为0.4%，13%。

对于一些患者，鞘内PRIALT对疼痛的影响在治疗期间是可变的。与基线疼痛评估相比，患者在治疗三周后表现出不同程度的疼痛改善。图1描述了患者改善程度的比例。这个数字是累积的，因此，例如，从基线变化为30%的患者也包括在30%以下的每个改善水平中。在第3周(研究天17 - 23天，包括在内)没有VASPI评分记录的患者被分配为0%的改善。“应答者”比例的改善(定义为VASPI从基线改善≥30%)在PRIALT组为16%，而安慰剂组为12%，净差为4%。非鞘内阿片类药物的使用在PRIALT组减少了24%，在安慰剂组减少了17%。

图1:从基线到第3周，患者达到了不同程度的疼痛缓解

实验室测试

定期监测接受PRIALT治疗的患者血清CK(例如，第一个月每隔一周监测一次，此后每月监测一次)。在出现新的神经肌肉症状(如肌痛、肌无力、肌肉痉挛、无力)或体力活动减少的情况下，对患者进行临床评估并获得CK测量值。如果这些症状持续，CK水平保持升高或继续上升，减少剂量或停止使用PRIALT。

患者信息

• 告诉病人精神症状(偏执敌意)躁狂(抑郁、自杀)和认知症状(精神错乱、记忆问题、言语障碍)可能在使用PRIALT治疗期间出现。
• 在使用PRIALT治疗期间，警告患者不要从事需要完全精神警觉或运动协调的危险活动，如操作机械或驾驶机动车。
• 警告患者可能与其他中枢神经系统抑制剂药物联合作用。由于潜在的累加效应，当PRIALT与这些药物一起使用时，可能需要调整剂量。
• 如果患者出现新的或恶化的肌肉疼痛、酸痛、无力，伴有或不伴有尿色变深，建议患者联系医生。
• 如果患者有下列任何一种情况，指示患者及其护理人员立即联系医生
  • 精神状态的改变(如嗜睡、神志不清、迷失方向、警觉性下降)
  • 情绪、知觉的变化(幻觉，包括不寻常的)触觉口腔的感觉)
  • 抑郁或有自杀念头的症状
  • 恶心、呕吐、癫痫、发热、头痛和/或颈部僵硬，因为这些可能是发展中的脑膜炎的症状
  • 意识水平下降，无反应或麻木
  • 新肌肉发达的症状(如肌肉痉挛、肌痛)
  • 戒断症状(例如，恶心、失眠、流感样症状)由于突然停止阿片类药物治疗
  • 出现严重的皮肤反应(如大疱性皮炎、皮肤溃疡、皮肤脱落)

仅用于美敦力SynchroMed®II输液系统和cad -微型动态输液泵。