描述
肺炎球菌十三价结合疫苗(白喉CRM197(蛋白质)是一种无菌悬浮液的糖的荚膜抗原链球菌引起的肺炎血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F分别与无毒白喉CRM相关197蛋白质。每一个血清型生长在大豆蛋白胨误事。通过离心、沉淀、超滤和柱层析纯化单个多糖。多糖经化学活化生成糖类，通过还原性胺化直接偶联到蛋白质载体CRM上197形成糖缀合物。CRM197白喉是无毒变种吗毒素从白喉杆菌菌株C7 (β197)生长在casamino acids and酵母以萃取物为基础的培养基或在化学定义的培养基中。CRM通过超滤、硫酸铵沉淀和离子交换色谱纯化。通过超滤和柱层析纯化单个糖缀合物，并分析糖蛋白比、分子大小、游离糖和游离蛋白。
将单个糖缀合物复配成Prevnar 13。配方疫苗的效力由每种糖类抗原的定量和单个糖缀合物中糖类与蛋白质的比率确定。每0.5 mL疫苗的配方中含有每一种约2.2 μg链球菌引起的肺炎血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F, 6B糖4.4 μg, CRM 34 μg197载体蛋白，100 μg聚山梨酯80,295 μg琥珀酸缓冲液和125 μg铝为磷酸铝辅助．
预充式注射器的针尖盖和橡胶柱塞不是用天然胶乳制成的。
迹象
6周至5岁的儿童
6周至5岁的儿童(6岁之前)th生日)，Prevnar®13用于:
- 活跃的免疫接种为预防侵袭性疾病所引起的链球菌肺炎血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。
- 主动免疫预防中耳炎由肺炎链球菌血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F引起。没有耳炎血清型1、3、5、6A、7F和19A的疗效数据中等。
6至17岁儿童
6至17岁的儿童(18岁之前)th生日)，Prevnar 13表示:
- 主动免疫预防1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F血清型肺炎链球菌侵袭性疾病
18岁及以上成人
对于18岁及以上的成年人，Prevnar 13适用于:
- 主动免疫预防肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F引起的肺炎和侵袭性疾病。
Prevnar 13使用和有效性的局限性
- Prevnar 13不能预防疫苗中没有的肺炎链球菌血清型引起的疾病。
剂量和给药方法
行政准备
由于本产品为含有佐剂的悬浮液，使用前应立即大力摇匀，以在疫苗容器中获得均匀的白色悬浮液。如果不能重悬，不要使用疫苗。注射用药物的给药前应目视检查药品的颗粒物质和变色情况[见]描述]。如果发现颗粒物质或变色，请勿使用本产品。
不要将Prevnar 13与其他疫苗/产品在同一注射器。
政府信息
为肌肉内的注射。
每0.5 mL剂量将使用无菌针连接到所提供的预充注射器进行肌肉注射。注射的首选部位是婴儿的大腿前外侧三角肌幼儿、儿童和成人的上臂肌肉。疫苗不应注射在臀可能有主要神经干和/或血管的区域。
婴幼儿接种疫苗时间表
Prevnar 13将在2个月、4个月、6个月和12-15个月时分四次给药。
表1:婴幼儿接种疫苗时间表
| 剂量 | 1 *, __ | 剂量2 __ | 剂量3 __ | 剂量4‡ |
| 剂量年龄 | 2个月 | 4个月 | 6个月 | 12 - 15个月 |
| *剂量1最早可在6周龄时使用。 †推荐给药间隔为4至8周。 第四剂应在约12-15月龄时给药，并在第三剂后至少2个月给药。 |
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未接种疫苗的7个月至5岁儿童的疫苗接种时间表
对于未接受Prevnar®或Prevnar 13的7个月至5岁儿童，表2中的补剂时间表适用:
表2:未接种疫苗的7个月至5岁儿童的疫苗接种时间表
| 首次服药年龄 | 0.5 mL剂量总数 |
| 7-11个月大 | 3 * |
| 12-23个月大 | 2 __ |
| 24个月至5岁(6岁前) | 1 |
| *头两次接种间隔至少4周;第三剂在一岁生日后，与第二剂相隔至少2个月。 †两次注射间隔至少2个月。 |
|
与接种4剂Prevnar 13(在2、4、6和12-15个月时接种)后的抗体浓度相比，这种补剂计划诱导的免疫反应可能导致某些血清型的抗体浓度较低。在24个月至5岁的儿童中，与三剂Prevnar 13(在2、4和6个月时给予)后的抗体浓度相比，观察到某些血清型的抗体浓度较低。
6至17岁儿童接种疫苗时间表
在6至17岁的儿童中，Prevnar 13是单剂给药。如果以前使用过Prevnar，那么在接受Prevnar 13之前至少应经过8周。
18岁及以上成人接种疫苗时间表
Prevnar 13是单次给药。
如何提供
剂型及剂量
Prevnar 13是一种用于肌肉注射的悬浮液，可在0.5 mL单剂量预充式注射器中使用。
储存和处理
预充注射器，1剂量(每包10个)-国防委员会0005-1971-02。
预充注射器，1剂(每包1支)国防委员会0005-1971-05。
发货后，Prevnar 13可能会到达2°C至25°C(36°F至77°F)之间的温度。
收到后，储存在2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏。
不要冻住。如果疫苗已被冷冻，请丢弃。
Prevnar 13在高达25°C(77°F)的温度下稳定4天。这些数据不是运输或储存的建议，但在临时温度偏差的情况下可以指导使用决策。
预充式注射器的针尖盖和橡胶柱塞不是用天然胶乳制成的。
制造商:惠氏制药公司，辉瑞公司的子公司，费城，宾夕法尼亚州。修订日期:2017年8月
副作用
由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
Prevnar 13在6周至17岁儿童中的临床试验经验
Prevnar 13的安全性在13项临床试验中进行了评估，其中4,729名婴儿(6周到11个月大)和幼儿(12个月至15个月大)接受了至少一剂Prevnar 13, 2,760名婴幼儿接受了至少一剂Prevnar主动对照。前三剂疫苗的安全性数据可用于所有13项婴儿研究;剂量4的数据可用于10项研究;6个月的随访数据有7项研究。的疫苗接种在这些婴儿试验中使用的计划和伴随疫苗接种与国家具体建议和当地临床实践一致。疫苗组之间的人口统计学特征没有实质性差异。按种族划分，84.0%的受试者为白人，6.0%为黑人或非裔美国人，5.8%为亚洲人，3.8%为“其他”种族(其中大多数是混血儿)。总体而言，52.3%的受试者为男婴。
美国的三项研究(研究1、2和3)1、2、3评估Prevnar 13在2、4、6和12-15月龄与常规美国儿科疫苗同时接种时的安全性。家长/监护人在每次接种疫苗后连续7天每天使用电子日记记录征求的局部和全身不良反应。对于非自愿的不良事件，研究对象从给药第一剂到婴儿系列后一个月，以及给药后一个月进行监测蹒跚学步的剂量。在第四次研究剂量的临床访问期间和第四次研究剂量后6个月的书面电话访谈期间，收集了自上次访问以来有关主动和严重不良事件、新诊断的慢性疾病和住院情况的信息。在整个研究期间也收集了严重的不良事件。总体而言，安全性数据显示Prevnar 13和Prevnar受试者报告严重不良事件的比例相似。在美国的研究对象中，类似比例的Prevnar 13和Prevnar接受者报告了征求的局部和全身不良反应以及非征求的不良事件。
所有婴幼儿临床研究中的严重不良事件
在整个研究期间收集了所有13项临床试验的严重不良事件。这一报告期长于某些疫苗试验中使用的接种后30天。较长的报告期可能导致报告严重不良事件的受试者比例高于其他疫苗。据报告，在婴幼儿接种疫苗后发生的严重不良事件在Prevnar 13接种者中占8.2%，在Prevnar接种者中占7.2%。Prevnar 13和Prevnar在不同研究期间观察到的严重不良事件分别为:1)从第1剂量到第2剂量分别为3.7%和3.5%抽血大约在婴儿系列后1个月;2)婴儿系列至幼儿剂量后抽血分别为3.6%和2.7%;3)幼儿剂量后约1个月至抽血时为0.9%和0.8%，4)最后一次剂量后6个月随访期间为2.5%和2.8%。
最常报道的严重不良事件发生在“感染和感染”系统器官类别，包括细支气管炎(0.9%, 1.1%),肠胃炎Prevnar 13和Prevnar分别为肺炎(0.9%，0.5%)和肺炎(0.9%，0.5%)。
Prevnar 13受体中有3例(0.063%)死亡，Prevnar 13受体中有1例(0.036%)死亡，均因婴儿猝死综合征(婴儿猝死症）.这些小岛屿发展中国家的比率与2000年以来公布的小岛屿发展中国家特定年龄背景比率一致。
在全球进行的临床试验中，6839名受试者接受了至少1剂Prevnar 13，报告了1例低渗-低反应性不良反应(0.015%)。在全球进行的临床试验中，4204名受试者接受了至少1剂Prevnar，报告了3例低渗-低反应性不良反应(0.071%)。所有4个事件都发生在巴西的一项临床试验中，受试者接受全细胞治疗百日咳与Prevnar 13或Prevnar同时接种疫苗。
在三个美国婴幼儿研究中征求不良反应
在美国的三项研究中，共有1907名受试者接受了至少一剂Prevnar 13, 701名受试者接受了至少一剂Prevnar(研究1、2和3)。1、2、3．大多数受试者为白人(77.3%)，14.2%为黑人或非裔美国人，1.7%为亚洲人;79.1%的受试者为非西班牙裔和非拉丁裔，14.6%为西班牙裔或拉丁裔。总体而言，53.6%的受试者为男婴。
美国婴幼儿服用Prevnar 13或Prevnar后7天内的不良反应发生率和严重程度见表3和表4。
表3:在2、4、6和12-15月龄每次接种疫苗后7天内报告在Prevnar 13或Prevnar注射部位征求局部反应的美国婴幼儿受试者百分比*
Graded12 ocal反应 |
剂量1 | 剂量2 | 剂量3 | 剂量4 | ||||
| Prevnar 13 (n†=1375- 1612)% |
Prevnar (n†=516- 606)% |
Prevnar 13 (N†= 1069 - 1331)% |
Prevnar (n†=405- 510)% |
Prevnar 13 (n†=998- 1206)% |
Prevnar (n†=348- 446)% |
Prevnar 13 (n†=874- 1060)% |
Prevnar (n†=283- 379)% |
|
| 发红‡ | ||||||||
| 任何 | 24.3 | 26.0 | 33.3 | 29.7 | 37.1 | 36.6 | 42.3 | 45.5 |
| 温和的 | 23.1 | 25.2 | 31.9 | 28.7 | 35.3 | 35.3 | 39.5 | 42.7 |
| 温和的 | 2.2 | 1.5 | 2.7 | 2.2 | 4.6 | 5.1 | 9.6 | §13.4 |
| 严重的 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ‡肿胀 | ||||||||
| 任何 | 20.1 | 20.7 | 25.2 | 22.5 | 26.8 | 28.4 | 31.6 | §36.0 |
| 温和的 | 17.2 | 18.7 | 23.8 | 20.5 | 25.2 | 27.5 | 29.4 | 33.8 |
| 温和的 | 4.9 | 3.9 | 3.7 | 4.9 | 3.8 | 5.8 | 8.3 | §11.2 |
| 严重的 | 0 | 0 | 0.1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 温柔 | ||||||||
| 任何 | 62.5 | 64.5 | 64.7 | 62.9 | 59.2 | 60.8 | 57.8 | 62.5 |
| 干扰肢体运动 | 10.4 | 9.6 | 9.0 | 10.5 | 8.4 | 9.0 | 6.9 | 5.7 |
| *数据来自三项主要的美国安全性研究(美国2期婴儿研究[国家临床试验(NCT)编号NCT00205803]研究1、美国非劣效性研究[NCT00373958]研究2和美国批次一致性研究[NCT00444457]研究3)。所有婴儿均接受了常规婴儿免疫接种。 †在不同肢体接种伴随疫苗和肺炎球菌结合疫苗。 ‡至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。直径以卡尺为单位测量，从1到14或14 +。一个卡尺单位= 0.5厘米。测量结果四舍五入到最接近的整数。硬化和红斑的强度分为轻度(0.5-2.0 cm)、中度(2.5-7.0 cm)和重度(>7.0 cm)。 §差异有统计学意义p <0.05。没有对多样性进行调整。 |
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表4:美国婴幼儿受试者在2、4、6和12-15月龄每次接种疫苗后7天内报告征求性全身不良反应的百分比*，†
| 分级系统性事件 | 剂量1 | 剂量2 | 剂量3 | 剂量4 | ||||
| Prevnar 13 (n *=1360 - 1707) % |
Prevnar (n *=497- 640) % |
Prevnar 13 (n *=1084- 1469) % |
Prevnar (n *=409- 555) % |
Prevnar 13 (n *=997- 1361) % |
Prevnar (n *=354- 521) % |
Prevnar 13 (n *=850- 1227) % |
Prevnar (n *=278- 436) % |
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| 发烧‡ | ||||||||
| 任何 | 24.3 | 22.1 | 36.5 | 32.8 | 30.3 | 31.6 | 31.9 | 30.6 |
| 温和的 | 23.6 | 21.7 | 34.9 | 31.6 | 29.1 | 30.2 | 30.3 | 30.0 |
| 温和的 | 1.1 | 0.6 | 3.4 | 2.8 | 4.2 | 3.3 | 4.4 | 4.6 |
| 严重的 | 0.1 | 0.2 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.7 | 1.0 | 0 |
| 食欲下降 | 48.3 | 43.6 | 47.8 | 43.6 | 47.6 | 47.6 | 51.0 | 49.4 |
| 易怒 | 85.6 | 83.6 | 84.8 | 80.4 | 79.8 | 80.8 | 80.4 | 77.8 |
| 增加睡眠 | 71.5 | 71.5 | 66.6 | 63.4 | 57.7 | 55.2 | 48.7 | 55.1 |
| 减少睡眠 | 42.5 | 40.6 | 45.6 | 43.7 | 46.5 | 47.7 | 45.3 | 40.3 |
| *至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 †数据来自三项主要的美国安全性研究(美国2期婴儿研究[NCT00205803]研究1、美国非劣效性研究[NCT00373958]研究2和美国批次一致性研究[NCT00444457]研究3)。所有婴儿均接受了常规婴儿免疫接种。在不同肢体接种伴随疫苗和肺炎球菌结合疫苗。 ‡发热等级:轻度(≥38℃但≤39℃)、中度(>39℃但≤40℃)、重度(> 40℃)。除发热外，没有其他系统事件分级。家长报告说，在4次剂量中的任何一次后，62%至75%的受试者使用了退烧药来治疗或预防症状。在Prevnar 13和Prevnar组之间报告的不良反应频率没有统计学差异。 |
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与美国婴幼儿接种Prevnar 13(第1天=接种第1天)后的第1天和第2天相比，任何发热(≥38.0°C)的发生率相似。剂量1后，第1天发热11.0 ~ 12.7%，第2天发热6.4 ~ 6.8%。剂量2后，第1天发烧率为12.3-13.1%，第2天发烧率为12.5-12.8%。剂量3后，第1天发热率为8.0 ~ 9.6%，第2天发热率为9.1 ~ 10.5%。第4剂量后，第1天发热率为6.3 ~ 6.4%，第2天发热率为7.3 ~ 9.7%。
美国三个婴幼儿安全研究中的主动不良反应
根据临床试验中使用Prevnar 13的经验，以下为药物不良反应。
超过1%的婴幼儿发生反应:腹泻、呕吐和皮疹。
不到1%的婴幼儿发生反应:哭闹、过敏反应(包括面部水肿、呼吸困难和支气管痉挛)、癫痫发作(包括发热性癫痫发作)和荨麻疹或荨麻疹样皮疹。
5岁以下婴幼儿追赶性研究的安全性评估
在一项追赶研究中4在波兰进行的(研究4)中，354名儿童(7个月至5岁)接受了至少一剂Prevnar 13的安全性监测。这项研究的所有受试者都是白人和非西班牙裔。总体而言，49.6%的受试者为男婴。7个月至5岁儿童接种肺炎球菌疫苗naïve后4天内出现的不良反应发生率和严重程度见表5和表6。
表5:7个月至5岁受试者在每次补种疫苗后4天内报告征求局部反应的百分比*
| 分级局部反应 | 7至11个月 | 12至23个月 | 24个月到5年 | |||
| 剂量1 N†= 86% |
剂量2 N __ % = 86 - 87 |
剂量3 N __ % = 78 - 82 |
剂量1 N __ % = 108 - 110 |
剂量2 N __ % = 98 - 106 |
剂量1 N __ % = 147 - 149 |
|
| 发红‡ | ||||||
| 任何 | 48.8 | 46.0 | 37.8 | 70.0 | 54.7 | 50.0 |
| 温和的 | 41.9 | 40.2 | 31.3 | 55.5 | 44.7 | 37.4 |
| 温和的 | 16.3 | 9.3. | 12.5 | 38.2 | 25.5 | 25.7 |
| 严重的 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| ‡肿胀 | ||||||
| 任何 | 36.0 | 32.2 | 25.0 | 44.5 | 41.0 | 36.9 |
| 温和的 | 32.6 | 28.7 | 20.5 | 36.7 | 36.2 | 28.2 |
| 温和的 | 11.6 | 14.0 | 11.3 | 24.8 | 12.1 | 20.3 |
| 严重的 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 温柔 | ||||||
| 任何 | 15.1 | 15.1 | 15.2 | 33.3 | 43.7 | 42.3 |
| 干扰肢体运动 | 1.2 | 3.5 | 6.4 | 0.0 | 4.1 | 4.1 |
| *在波兰进行的研究(NCT004 524 52) †至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 ‡直径以卡尺为整数单位，从1到14或14 +。一个卡尺单位=0.5厘米。测量结果四舍五入到最接近的整数。红肿程度分为轻度(0.5-2.0 cm)、中度(2.5-7.0 cm)和重度(>7.0 cm)。 |
||||||
表6:7个月至5岁受试者在每次补种Prevnar 13疫苗后4天内报告征求的全身不良反应的百分比*
| 系统性反应 | 7至11个月 | 12至23个月 | 24个月到5年 | |||
| 剂量1 N __ % = 86 - 87 |
剂量2 N __ % = 86 - 87 |
剂量3 N __ % = 78 - 81 |
剂量1 N†= 108% |
剂量2 N __ % = 98 - 100 |
剂量1 N __ % = 147 - 148 |
|
| 发烧‡ | ||||||
| 温和的 | 3.4 | 8.1 | 5.1 | 3.7 | 5.1 | 0.7 |
| 温和的 | 1.2 | 2.3 | 1.3. | 0.9 | 0.0 | 0.7 |
| 严重的 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 食欲下降 | 19.5 | 17.2 | 17.5 | 22.2 | 25.5 | 16.3 |
| 易怒 | 24.1 | 34.5 | 24.7 | 30.6 | 34.0 | 14.3 |
| 增加睡眠 | 9.2 | 9.3. | 2.6 | 13.0 | 10.1 | 11.6 |
| 减少睡眠 | 24.1 | 18.4 | 15.0 | 19.4 | 20．4 | 6.8 |
| *在波兰进行的研究(NCT004 524 52) †至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 ‡发热等级:轻度(≥38℃但≤39℃)、中度(>39℃但≤40℃)、重度(> 40℃)。除发热外，没有其他系统事件分级。 |
||||||
一项美国研究5(研究5)评估Prevnar 13在以前接种过Prevnar的儿童中的使用情况。在这项开放标签试验中，596名15至59个月大的健康儿童先前接种了至少3剂Prevnar，接受了1或2剂Prevnar 13。15个月至23个月的儿童(第1组)接受2剂，24个月至59个月的儿童(第2组)接受1剂。大多数受试者为白人(74.3%)，14.9%为黑人或非裔美国人，1.2%为亚洲人;89.3%的受试者为非西班牙裔和非拉丁裔，10.7%为西班牙裔或拉丁裔。总体而言，52.2%的受试者为男性。
15个月至59个月大的儿童服用一剂Prevnar 13后7天内发生的征求性不良反应的发生率和严重程度见表7和表8。
表7:年龄在15个月至59个月之间，先前接种过3或4剂Prevnar婴儿剂量，在补充接种Prevnar 13后7天内报告征求局部反应的受试者百分比*
| 分级局部反应 | 15个月到23个月† | 24个月至59个月 | |
| 1剂Prevnar 13 3剂Prevnar既往剂量 N§= 67 - 72 |
1剂Prevnar 13先前的Prevnar剂量 N§= 154 - 184 |
1剂Prevnar 13 3或4剂Prevnar N§= 209 - 238 |
|
| 发红¶ | |||
| 任何 | 26.4 | 28.2 | 35.4 |
| 温和的 | 18.8 | 24.3 | 31.1 |
| 温和的 | 11.4 | 7.5 | 12.1 |
| 严重的 | 1.5 | 0.0 | 0.0 |
| ¶肿胀 | |||
| 任何 | 23.9 | 19.6 | 20.7 |
| 温和的 | 18.6 | 16.4 | 17.2 |
| 温和的 | 8.8 | 8.1 | 7.5 |
| 严重的 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 温柔 | |||
| 任何 | 48.6 | 47.3 | 62.6 |
| 干扰肢体运动 | 5.9 | 6.4 | 10.7 |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †剂量2数据未显示。 该年龄组的数据仅为单一结果，95%的儿童在入组前接受了4剂Prevnar。 §至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 直径以卡尺为整数单位，从1到14或14 +。一个卡尺单位= 0.5厘米。测量结果四舍五入到最接近的整数。红肿程度分为轻度(0.5-2.0 cm)、中度(2.5-7.0 cm)和重度(>7.0 cm)。 |
|||
表8:年龄在15个月至59个月之间，先前接种过3或4剂婴儿Prevnar，在一次补充接种Prevnar 13后7天内报告请求的全身不良反应的受试者百分比*
| 系统性反应 | 15 - 23个月† | 24个月至59个月 | |
| 1剂Prevnar 13 3剂Prevnar既往剂量 N§= 66 - 75 |
1剂Prevnar 13先前的Prevnar剂量 N§= 154 - 189 |
1剂Prevnar 13 3或4剂Prevnar N§= 209 - 236 |
|
| 发烧¶ | |||
| 任何 | 19.1 | 19.9 | 8.1 |
| 温和的 | 16.2 | 17.4 | 7.6 |
| 温和的 | 6.1 | 3.9 | 1.9 |
| 严重的 | 0.0 | 0.0 | 0.5 |
| 食欲下降 | 44.4 | 39.3 | 28.1 |
| 易怒 | 73.3 | 65.1 | 45.8 |
| 增加睡眠 | 35.2 | 35.3 | 18.8 |
| 减少睡眠 | 25.0 | 29.7 | 14.8 |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †剂量2数据未显示。 该年龄组的数据仅为单一结果，95%的儿童在入组前接受了4剂Prevnar。 §至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 发烧等级:轻度(≥38°C但≤39°C)，中度(>39°C但≤40°C)和重度(> 40°C)。除发热外，没有其他系统事件分级。 |
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Prevnar 13在5 - 17岁儿童中的临床试验经验
在一项美国研究中5(研究5)，在既往接种过至少一剂Prevnar的5 - 9岁儿童和既往未接种过肺炎球菌疫苗的10 - 17岁儿童中评估了Prevnar 13的安全性。在这项开放标签试验中，592名儿童(包括哮喘患者)接受了单剂量Prevnar 13。5至9岁儿童先前接受过3剂和4剂Prevnar的比例分别为29.1%和54.5%。
大多数受试者为白人(72.8%)，21.8%为黑人或非裔美国人，1.5%为亚洲人;91.4%的受试者为非西班牙裔和非拉丁裔，8.6%为西班牙裔或拉丁裔。总体而言，51.2%的受试者为男性。
5 - 17岁儿童服用一剂Prevnar 13后7天内发生的征求性不良反应的发生率和严重程度见表9和表10。
表9:在Prevnar 13疫苗接种后7天内报告征求的局部反应的5至17岁受试者百分比*
| 当地的反应 | 疫苗组(按管理) | |||||
| Prevnar 13(5 - 9岁) | Prevnar 13(10 - 17岁) | |||||
| N __ | n‡ | ％ | N __ | n‡ | ％ | |
| 发红 | ||||||
| 任何 | 233 | One hundred. | 42.9 | 232 | 70 | 30.2 |
| 轻微的§ | 226 | 63 | 27.9 | 226 | 48 | 21.2 |
| 温和的§ | 218 | 48 | 22.0 | 221 | 31 | 14.0 |
| 严重的§ | 212 | 7 | 3.3 | 213 | 4 | 1.9 |
| 肿胀 | ||||||
| 任何 | 226 | 85 | 37.6 | 233 | 86 | 36.9 |
| 轻微的§ | 220 | 48 | 21.8 | 221 | 50 | 22.6 |
| 温和的§ | 219 | 48 | 21.9 | 226 | 48 | 21.2 |
| 严重的§ | 211 | 7 | 3.3 | 214 | 4 | 1.9 |
| 温柔 | ||||||
| 任何 | 265 | 230 | 86.8 | 283 | 252 | 89.0 |
| 重大¶ | 221 | 43 | 19.5 | 242 | 106 | 43.8 |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †N =至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 ‡n =报告该特定特征的受试者人数。 §温和，0.5 - 2.0 cm;中等，2.5 - 7.0厘米;严重，>7.0 cm。 显著=存在并干扰肢体运动。 |
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表10:在Prevnar 13疫苗接种后7天内报告征求的全身不良反应的5 - 17岁受试者百分比*
| 系统事件 | 疫苗组(按管理) | |||||
| Prevnar 13(5 - 9岁) | Prevnar 13 (10 - 17 年) |
|||||
| N __ | n‡ | ％ | N __ | n‡ | ％ | |
| 任何发热≥38°C | 214 | 13 | 6.1 | 214 | 12 | 5.6 |
| 轻微的§ | 212 | 9 | 4.2 | 214 | 11 | 5.1 |
| 温和的§ | 212 | 5 | 2.4 | 212 | 1 | 0.5 |
| 严重的§ | 210 | 1 | 0.5 | 212 | 1 | 0.5 |
| 食欲下降 | 227 | 52 | 22.9 | 223 | 51 | 22.9 |
| 易怒 | 234 | 73 | 31.2 | 234 | 59 | 25.2 |
| 增加睡眠 | 226 | 48 | 21.2 | 229 | 61 | 26.6 |
| 减少睡眠 | 212 | 12 | 5.7 | 224 | 42 | 18.8 |
| 荨麻疹(荨麻疹) | 213 | 4 | 1.9 | 214 | 3. | 1.4 |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †N =至少1天报告“是”或所有天报告“否”的受试者人数。 ‡n =报告该事件的受试者人数。 §发热等级:轻度(≥38°C但≤39°C)、中度(>39°C但≤40°C)和重度(> 40°C)。除发热外，没有其他系统事件分级。5 - 9岁和10 - 17岁的儿童中，分别有4.5.1%和33.1%的家长报告使用退烧药来治疗或预防症状。 |
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Prevnar 13在18岁以上成人中的临床试验经验
7项临床研究(研究6-12)评估了Prevnar 13的安全性。6 - 12该研究在美国和欧洲进行，包括91,593名成年人(48,806人接受了Prevnar 13)，年龄从18岁到101岁不等。
48806名Prevnar 13的接受者包括899名年龄在18至49岁之间的成年人，2616名年龄在50至64岁之间的成年人，45291名年龄在65岁及以上的成年人。在48,806名Prevnar 13接种者中，46,890名成年人此前未接种过Pneumovax®23(肺炎球菌多糖疫苗[23价]，PPSV23)(“未接种PPSV23”)，1,916名成年人在入组前至少3年曾接种过PPSV23(“PPSV23先前接种过”)。
安全性和免疫原性研究
Prevnar 13的安全性和免疫原性得到6项临床研究的支持。研究66评估了Prevnar 13在18至64岁未接种过肺炎球菌疫苗的成年人中的安全性和免疫原性。18至59岁的成年人接受单剂Prevnar 13, 60至64岁的成年人接受单剂Prevnar 13或PPSV23。研究7是随机的，比较了Prevnar 13与PPSV23作为单剂量在≥70岁(入组前≥5年)接种PPSV23的成年人中的安全性和免疫原性。研究8是随机的，以不同的顺序评估Prevnar 13和PPSV23在60至64岁的PPSV23初发成人中的安全性和免疫原性8．
一项临床安全性研究9Prevnar 13的(研究9)是一项单组研究，研究对象是年龄≥68岁、先前接种过PPSV23疫苗(入组前≥3年)的成年人。两项研究，一项在美国(研究10)，对象是50至59岁的成年人，另一项在欧洲11(研究11)在年龄≥65岁的成年人中，评估在这两个年龄组未接种PPSV23疫苗的成年人中，Prevnar 13与灭活流感疫苗，三价(Fluarix®，A/H1N1, A/H3N2和B, 2007年秋季/ 2008年春季:IIV3)同时给予。
6项安全性和免疫原性研究的总安全人群为7097人。在6项安全性和免疫原性研究中，有5项女性多于男性(50.2% - 61.8%)。在这6项研究中，种族分布包括:>85%的白人;0.2%-10.7%黑人或非裔美国人;0% - -1.7%的亚洲;<1%夏威夷原住民或其他太平洋岛民;≤1%，美国印第安人或阿拉斯加原住民。研究11未收集种族数据;在其他5项研究中，0.6%-4.8%为西班牙裔或拉丁裔。
在五项研究中，6 - 8、10、11如果既往存在基础疾病的受试者身体状况稳定(在接种研究疫苗前12周内不需要改变治疗方法或因疾病恶化而住院治疗)，则纳入受试者，但在研究9中，如果受试者在接种研究疫苗前6周或更长时间内身体状况稳定，则纳入受试者。
在6项安全性和免疫原性研究中，6尺11寸受试者因在研究疫苗接种后6个月内接种过白喉类毒素疫苗而被排除在研究参与之外。但是，事先接种含白喉类毒素疫苗的时间没有记录。
Prevnar 13在安全性和免疫原性研究中征求的不良反应由受试者监测，接种后连续14天每天使用电子日记记录局部不良反应和全身反应。收集每次疫苗接种后一个月的严重和非严重不良事件。此外，除研究11外，在所有研究中，在每次接种疫苗后的额外5个月(在6个月的随访电话联系时)收集了严重不良事件。
在Prevnar 13获批用于50岁以上成人后，一项随机、双盲、安慰剂对照的美国研究(study 13)进行了评估Prevnar 13与灭活流感疫苗四价(Fluzone®四价，a /H1N1, a /H3N2, B/Brisbane和B/Massachusetts, 2014年秋季/ 2015年春季:IIV4)在先前接种过PPSV23疫苗的50岁以上成年人中同时使用。根据上述研究6-10收集了未经请求的严重和非严重不良事件。
疗效研究
研究1212是在荷兰进行的一项随机双盲安慰剂对照研究，研究对象为65岁及以上的社区居民，既往无肺炎球菌疫苗接种史。在1:1随机分组中，共有84,496名受试者接受了单剂量Prevnar 13(42,240)或安慰剂(42,256)。84,496例受试者中，年龄≥65 ~ <75岁的58,072例(68.7%)，年龄≥75 ~ <85岁的23,481例(27.8%)，年龄≥85岁的2943例(3.5%)。在总安全人群中，男性(55.9%)多于女性。种族分布为98.5%的白人，0.3%的黑人，0.7%的亚洲人，0.5%的其他，小于0.1%的数据缺失。
排除了免疫功能低下或接受免疫抑制治疗的成年人，以及居住在长期护理机构或需要半熟练护理的成年人。有既往病史的成年人以及有吸烟史的受试者都有资格参加研究。在安全人群中，42.3%的受试者有既往疾病，包括心脏病(25.4%)、肺病或哮喘(15.1%)以及1型和2型糖尿病(12.5%)。12.3%的受试者在基线时报告吸烟。
对于2011名受试者(1006名Prevnar 13受体和1005名安慰剂受体)的子集，通过使用电子日记记录接种后7天的局部和全身事件来监测征集的不良反应;收集接种后28天的非主动不良事件，收集接种后6个月的严重不良事件。对于剩余的41231名Prevnar 13和41250名安慰剂接种者，在接种后28天内收集了严重不良事件。
成人临床研究中的严重不良事件
安全性和免疫原性研究
在6项安全性和免疫原性研究中，6尺11寸在接种Prevnar 13疫苗的5057名受试者中，在接种初始研究剂量后1个月内发生严重不良事件的比例为0.2%-1.4%，在接种PPSV23疫苗的1124名受试者中，这一比例为0.4%-1.7%。在初始研究剂量后1个月至6个月，接种Prevnar 13疫苗的受试者中有0.2%-5.8%报告了严重不良事件，接种PPSV23疫苗的受试者中有2.4%-5.5%报告了严重不良事件。1例多形性红斑发生在接受第二剂Prevnar 13后34天。
5667例(0.21%)Prevnar 13受者中有12例死亡，1391例(0.29%)PPSV23受者中有4例死亡。死亡发生在接种Prevnar 13或PPSV23后的第3天至第309天之间。12例死亡中有2例发生在接种疫苗后30天内，两例死亡均发生在65岁以上的受试者中。
1例患者在接受安慰剂治疗3天后因心力衰竭死亡。该患者在一个月前接受了Prevnar 13和IIV3治疗。另一人在接受Prevnar 13治疗20天后死于腹膜炎。其余10例在接受Prevnar 13治疗后超过30天死亡的报告原因为心脏疾病(4例)、肿瘤(4例)、鸟分枝杆菌复合肺部感染(1例)和感染性休克(1例)。
疗效研究
在研究12中12(65岁及以上)，42,237名Prevnar 13接种者中有327人(0.8%)在1个月内报告了严重不良事件(352起事件)，42,225名安慰剂接种者中有314人(0.7%)(337起事件)。在监测严重不良事件6个月的受试者子集中，1006名接种Prevnar 13疫苗的受试者中有70名(7%)报告了严重不良事件(90起事件)，1005名接种安慰剂的受试者中有60名(6%)报告了严重不良事件(69起事件)。
在累积病例的随访期间(平均4年)，Prevnar 13组有3006例死亡(7.1%)，安慰剂组有3005例死亡(7.1%)。在疫苗接种后28天内，Prevnar 13组有10例死亡(<0.1%)，安慰剂组有10例死亡(<0.1%)。在疫苗接种后的29天- 6个月内，Prevnar 13组有161例死亡(0.4%)，安慰剂组有144例死亡(0.3%)。这些数据并未提供死亡与接种Prevnar 13疫苗之间存在因果关系的证据。
征求不良反应在成人临床研究
5项研究中，成人服用Prevnar 13、PPSV23或安慰剂后7或14天内发生的征求性不良反应的发生率和严重程度见表11、12、13和14。
未接种PPSV23疫苗和已接种PPSV23疫苗的成人接种Prevnar 13疫苗后，常见的局部不良反应是注射部位发红、肿胀和疼痛，或手臂活动受限(表11和12)。未接种PPSV23疫苗和已接种PPSV23疫苗的成年人中常见的全身不良反应是疲劳、头痛、发冷、皮疹、食欲下降或肌肉疼痛和关节疼痛(表13和14)。
表11:未接种PPSV23疫苗的成年人在7天或14天内出现局部不良反应的受试者百分比*
| 年龄(以年计) | 研究6 | 研究8 | 研究12 | |||||
| 18 - 49岁 | 50-59 | 60 - 64 | 60 - 64 | ≥65 | ||||
| 当地的反应 | Prevnar 13 __ N‡=266- 787% |
Prevnar 13 __ N‡=152- 322% |
Prevnar 13 N‡=193- 331% |
PPSV23 N‡=190- 301% |
Prevnar 13 N‡=270- 370% |
PPSV23 N‡=134- 175% |
Prevnar 13 N‡=886- 914% |
安慰剂 N‡=859- 865% |
| 发红§ | ||||||||
| 任何 | 30.5 | 15.8 | 20.2 | 14.2 | 12.2 | 11.2 | 4.9¶ | 1.2 |
| 温和的 | 26.4 | 15.2 | 15.9 | 11.2 | 8.3 | 9.7 | 3.7¶ | 0.8 |
| 温和的 | 11.9 | 5.0 | 8.6 | 4.9 | 6.4 | 3.9 | 1.7¶ | 0.3 |
| 严重的 | 2.8 | 0.7 | 1.7 | 0.0 | 1.2 | 0.8 | 0.5 | 0.1 |
| 肿胀§ | ||||||||
| 任何 | 39.4 | 21.7 | 19.3 | 13.1 | 10.0 | 10.4 | 6.8¶ | 1.2 |
| 温和的 | 37.2 | 20.6 | 15.6 | 10.1 | 8.2 | 6.1 | 5.5¶ | 0.7 |
| 温和的 | 15.1 | 4.3 | 8.2 | 4.4 | 3.8 | 7.6 | 2.6¶ | 0.6 |
| 严重的 | 1.4 | 0.0 | 0.6 | 1.1 | 0.0 | 0.0 | 0.1 | 0.1 |
| 疼痛# | ||||||||
| 任何 | 96.7 | 88.8 | 80.1 | 73.4 | 69.2¶ | 58.3 | 36.1¶ | 6.1 |
| 温和的 | 93.2 | 85.9 | 78.6¶ | 68.6 | 66.1¶ | 52.9 | 32.9¶ | 5.6 |
| 温和的 | 77.1 | 39.5 | 23.3 | 30.0 | 20.1 | 21.7 | 7.7¶ | 0.6 |
| 严重的 | 16.0 | 3.6 | 1.7 | 8.6¶ | 2.3 | 0.8 | 0.3 | 0.1 |
| 手臂的限制movementÞ | ||||||||
| 任何 | 75.2 | 40.7 | 28.5 | 30.8 | 23.5 | 28.2 | 14.1¶ | 3.2 |
| 温和的 | 71.5 | 38.6 | 26.9 | 29.3 | 22.7 | 26.1 | 12.4¶ | 2.5 |
| 温和的 | 18.5 | 2.9 | 2.2 | 3.8 | 1.2 | 3.1 | 1.7¶ | 0.5 |
| 严重的 | 15.6 | 2.9 | 1.7 | 4.3 | 1.1 | 2.3 | 1.2 | 0.7 |
| *在美国NCT004 27895(研究6)和NCT00574 54 8(研究8)中进行的研究报告了14天内的局部反应。在荷兰进行的研究NCT0074 4 263(研究12)报告了7天内的局部反应。 †Prevnar 13的开放标签管理。 ‡具有已知值的受试者人数(至少一天报告有或所有天报告无的受试者人数)。 直径以1到21或21+的整数卡尺单位测量。一个卡尺单位= 0.5厘米。测量结果四舍五入到最接近的整数。红肿程度分为轻度= 2.5 ~ 5.0 cm，中度= 5.1 ~ 10.0 cm，重度>10.0 cm。 ¶统计学差异p <0.05。没有对多样性进行调整。 轻度=意识到症状，但很容易忍受;中度=不适到足以干扰日常活动;重度=丧失能力，无法进行日常活动。 ÞMild =手臂活动受限，中度=无法移动头部以上的手臂，但可以移动肩膀以上的手臂，严重=无法移动肩膀以上的手臂。 |
||||||||
表12 -先前接种过PPSV23疫苗的成年人中出现征求的局部不良反应的受试者百分比*
| 年龄(以年计) | 研究7 | 研究9 | |
| ≥70 | ≥68 | ||
| 当地的反应 | Prevnar 13 N†=306- 362% | Ppsv23 n†=324- 383% | Prevnar 13‡N†=664-777 % |
| 发红§ | |||
| 任何 | 10.8 | 22.2¶ | 14.3 |
| 温和的 | 9.5 | 13.5 | 12.6 |
| 温和的 | 4.7 | 11.5¶ | 6.5 |
| 严重的 | 1.7 | 4.8¶ | 1.1 |
| 肿胀§ | |||
| 任何 | 10.4 | 23.1¶ | 12.8 |
| 温和的 | 8.9 | 14.0¶ | 10.9 |
| 温和的 | 4.0 | 13.6¶ | 5.5 |
| 严重的 | 0.0 | 4.8¶ | 0.6 |
| 疼痛# | |||
| 任何 | 51.7 | 58.5 | 51.0 |
| 温和的 | 50.1 | 54.1 | 49.4 |
| 温和的 | 7.5 | 23.6¶ | 9.0 |
| 严重的 | 1.3. | 2.3 | 0.2 |
| 手臂的限制movementÞ | |||
| 任何 | 10.5 | 27.6¶ | 16.2 |
| 温和的 | 10.3 | 25.2¶ | 14.8 |
| 温和的 | 0.3 | 2.6¶ | 1.6 |
| 严重的 | 0.7 | 3.0¶ | 1.6 |
| *在美国和瑞典进行的研究NCT0054 6572(研究7)报告了14天内的局部反应。在美国、瑞典和德国进行的研究NCT00500266(研究9)报告了14天内的局部反应。 †已知值的受试者数量。 ‡开放标签给药Prevnar 13。 直径以1到21或21+的整数卡尺单位测量。一个卡尺单位= 0.5厘米。测量结果四舍五入到最接近的整数。红肿程度分为轻度= 2.5 ~ 5.0 cm，中度= 5.1 ~ 10.0 cm，重度>10.0 cm。 ¶统计学差异p <0.05。没有对多样性进行调整。 轻度=意识到症状，但容易忍受;中度=不适足以干扰日常活动;重度=丧失能力，无法进行日常活动。 ÞMild =手臂活动受限，中度=无法移动头部以上的手臂，但可以移动肩膀以上的手臂，严重=无法移动肩膀以上的手臂。 |
|||
表13:未接种PPSV23疫苗的成年人中出现征求性系统性事件的受试者百分比*
| 年龄(以年计) | 研究6 | 研究8 | 研究12 | |||||
| 18 - 49岁 | 50-59 | 60 - 64 | 60 - 64 | > 65 | ||||
| Prevnar 13 __ N‡=221- 561% |
Prevnar 13 __ N‡=137- 248% |
Prevnar 13 N‡=174- 277% |
PPSV23 N‡=176- 273% |
Prevnar 13 N‡=261- 328 % |
PPSV23 N‡=127- 173% |
Prevnar 13 N‡=881- 896% |
安慰剂 N‡=860- 878% |
|
| 系统事件 | ||||||||
| 发热 | ||||||||
| ≥38.0°C | 7.2 | 1.5 | 4.0 | 1.1 | 4.2 | 1.6 | §2.9 | 1.3. |
| 38.0℃~ 38.4℃ | 4.2 | 1.5 | 4.0 | 1.1 | 3.8 | 0.8 | 1.1 | 0.6 |
| 38.5℃~ 38.9℃ | 1.9 | 0.0 | 0.6 | 0.0 | 0.8 | 0.0 | 0.6 | 0.2 |
| 39.0℃~ 40.0℃ | 1.4 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.4 | 0.8 | 0.7 | 0.2 |
| ¶> 40.0°C | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.8 | 0.3 |
| 乏力 | 80.5 | 63.3 | 63.2 | 61.5 | 50.5 | 49.1 | §18.8 | 14.8 |
| 头疼 | 81.4 | 65.9 | 54.0 | 54.4 | 49.7 | 46.1 | 15.9 | 14.8 |
| 发冷 | 38.1 | 19.6 | 23.5 | 24.1 | 19.9 | 26.9 | 9.4 | 8.4 |
| 皮疹 | 21.3 | 14.2 | 16.5 | 13.0 | 8.6 | 13.4 | §co 3; | 0.8 |
| 呕吐 | 15.0 | 6.9 | 3.9 | 5.4 | 3.1 | 3.1 | 0.3 | 0.9 |
| 食欲下降 | 55.6 | 25.3 | 21.3 | 21.7 | 14.7 | §23.0 | 5.3. | 3.7 |
| 全身性新发肌痛 | 82.0 | 61.8 | 56.2 | 57.8 | 46.9 | 51.5 | §18.4 | 8.4 |
| 全身性加重性肌痛 | 55.9 | 39.9 | 32.6 | 37.3 | 22.0 | §32.5 | §9.1 | 4.4 |
| 全身性新发关节痛 | 41.7 | 31.5 | 24.4 | 30.1 | 15.5 | §23.8 | 7.4 | 5.4 |
| 全身性加重关节痛 | 28.6 | 25.6 | 24.9 | 21.4 | 14.0 | 21.1 | 5.2 | 4.2 |
| *在美国NCT004 27895(研究6)和NCT00574 54 8(研究8)中进行的研究报告了14天内的系统性事件。在荷兰进行的研究NCT0074 4 263(研究12)报告了7天内的系统性事件。 †Prevnar 13的开放标签管理。 ‡具有已知值的受试者人数(至少一天报告有或所有天报告无的受试者人数)。 §差异有统计学意义p <0.05。没有对多样性进行调整。 发烧>4 0.0°C被确认为数据输入错误，并保留在以下表中:18至49岁队列中有1例(研究6)，Prevnar 13组中有7例，安慰剂组中有3例(研究12)。对于研究6和研究8中的其他队列，删除了数据输入错误。 |
||||||||
表14:先前接种过PPSV23疫苗的成人中发生全身性事件的受试者百分比*
| 年龄(以年计) | 研究7 | 研究9 | |
| ≥70 | > 68 | ||
| Prevnar 13 N __ % = 299 - 350 |
PPSV23 N __ % = 303 - 367 |
Prevnar 13‡ N __ % = 635 - 733 |
|
| 系统事件 | |||
| 发热 | |||
| ≥38.0°C | 1.0 | 2.3 | 1.1 |
| 38.0℃~ 38.4℃ | 1.0 | 2.0 | 0.8 |
| 38.5℃~ 38.9℃ | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 39.0℃~ 40.0℃ | 0.0 | 0.3 | 0.3 |
| > 40.0°C | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 乏力 | 34.0 | §43.3 | 34.4 |
| 头疼 | 23.7 | 26.0 | 26.1 |
| 发冷 | 7.9 | 11.2 | 7.5 |
| 皮疹 | 7.3 | §16.4 | 8.4 |
| 呕吐 | 1.7 | 1.3. | 0.9 |
| 食欲下降 | 10.4 | 11.5 | 11.2 |
| 全身性新发肌痛 | 36.8 | §44.7 | 25.3 |
| 全身性加重性肌痛 | 20.6 | §27.5 | 12.3. |
| 全身性新发关节痛 | 12.6 | 14.9 | 12.8 |
| 全身性加重关节痛 | 11.6 | 16.5 | 9.7 |
| *在美国和瑞典进行的研究NCT0054 6572(研究7)报告了14天内的系统性事件。在美国、瑞典和德国进行的研究NCT00500266(研究9)报告了14天内的系统性事件。 †已知值的受试者数量。 ‡开放标签给药Prevnar 13。 §差异有统计学意义p <0.05。没有对多样性进行调整。 |
|||
同时给予Prevnar 13和IIV4(四价氟酮)成人临床研究的安全性结果(研究13)
Prevnar 13与季节性灭活流感疫苗(四价)联合使用时，对先前接种过PPSV23的≥50岁成人的安全性与Prevnar 13的已知安全性基本一致。
Prevnar 13在婴幼儿中的上市后经验
自Prevnar 13上市以来，通过被动监测报告了以下不良事件。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗的因果关系。根据以下一个或多个因素纳入以下不良事件:严重程度、报告频率或与Prevnar 13疫苗因果关系的证据强度。
行政场地条件:接种部位皮炎，接种部位瘙痒，接种部位荨麻疹
血液和淋巴系统疾病:淋巴结病变局限于注射部位
心脏疾病:黄萎病
免疫系统紊乱:过敏/类过敏反应包括休克
神经系统紊乱:张力减退
皮肤及皮下组织疾病:血管神经性水肿，多形性红斑
呼吸系统:呼吸暂停
血管疾病:苍白
药物的相互作用
伴随的免疫接种
在婴儿和幼儿的临床试验中，Prevnar 13与以下美国许可的疫苗一起使用:头三剂的儿疫苗[白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳吸附、乙型肝炎(重组)和灭活脊髓灰质炎病毒联合疫苗](DTaP-HBV-IPV)和acthb [B型嗜血杆菌结合疫苗(破伤风类毒素结合疫苗)](PRP-T)，并与PedvaxHIB [B型嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合疫苗)](PRP-OMP)、M-M-R II[麻疹、腮腺炎、风疹病毒活疫苗](MMR)和Varivax[水痘病毒活疫苗]或ProQuad[麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒活疫苗(MMRV)和甲型肝炎灭活疫苗(HepA)(剂量4)[见临床研究和不良反应]。
在儿童和青少年中，数据不足以评估Prevnar 13与人乳头瘤病毒疫苗(HPV)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4)和破伤风类毒素、减少白喉类毒素和无细胞百日咳吸附疫苗(Tdap)同时接种的效果。
在成人中，Prevnar 13与美国许可的三价和四价灭活流感疫苗同时使用(研究10、11和13)[见]临床研究和不良反应]。没有关于Prevnar 13与含白喉类毒素疫苗和许可用于50岁及以上成年人的其他疫苗同时使用的数据。
当Prevnar 13与另一种可注射疫苗同时接种时，应始终使用不同的注射器并在不同的注射部位接种疫苗。
不要将Prevnar 13与其他疫苗/产品混合在同一个注射器中。
免疫抑制疗法
由于使用免疫抑制疗法(包括辐射、皮质类固醇、抗代谢物、烷基化剂和细胞毒性剂)而导致免疫反应受损的个体可能对主动免疫反应不佳。
退烧药
在波兰进行的一项上市后临床研究使用非美国疫苗接种计划(2、3、4和12个月大)评估了预防性口服对乙酰氨基酚对Prevnar 13抗体反应的影响。数据显示，与仅在治疗需要时使用退烧药的婴儿相比，3剂对乙酰氨基酚(每次接种疫苗时使用第一剂，随后每隔6至8小时使用一次)在第三剂Prevnar 13后降低了对某些血清型的抗体应答。预防性给予对乙酰氨基酚后，在第四剂Prevnar 13后未观察到抗体反应降低。
事先接种过PPSV23
与PPSV23 naïve个体相比，1年内先前接受PPSV23可导致对Prevnar 13的免疫反应减弱[见]临床研究]。
参考文献
ClinicalTrials.gov的研究标识符包括以下内容:
1.研究1 NCT00205803
2.研究2 NCT00373958
3.研究3 NCT00444457
4.研究4 NCT00452452
5.研究5 NCT00761631
6.研究6 NCT00427895
7.研究7 NCT00546572
8.研究8 NCT00574548
9.研究9 NCT00500266
10.研究10 NCT00521586
11.研究11 NCT00492557
12.研究12 NCT00744263
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
过敏反应的处理
如果使用Prevnar 13后出现急性过敏反应，必须立即使用肾上腺素和其他适当的药物来控制立即过敏反应。
改变免疫能力
免疫能力改变的个体，包括侵袭性肺炎球菌疾病风险较高的个体(例如，患有先天性或获得性脾功能障碍、HIV感染、恶性肿瘤、造血干细胞移植、肾病综合征的个体)，对Prevnar 13免疫的抗体反应可能降低[见]特定人群使用]。
早产儿的呼吸暂停
在一些早产婴儿中观察到肌肉注射疫苗后出现呼吸暂停。关于何时给早产婴儿注射肌肉注射疫苗(包括Prevnar 13)的决定应基于对婴儿个体的医疗状况以及接种疫苗的潜在益处和可能风险的考虑。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
尚未评估Prevnar 13是否具有致癌性、遗传毒性或损害男性生育能力的可能性。在一项对兔子的研究中，没有发现疫苗对生殖性能(包括雌性生育能力)的相关影响[见]特定人群使用]。
特定人群使用
怀孕
风险概述
所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。孕妇服用Prevnar 13疫苗的现有数据不足以说明妊娠期疫苗相关风险。
对雌性兔在交配前和妊娠期间施用Prevnar 13进行了发育毒性研究。每次剂量大约是人体剂量的20倍。这项研究没有发现Prevnar 13对胎儿有害的证据(见数据）.
数据
动物
在一项发育毒性研究中，雌性家兔在交配前(交配前17天和3天)肌肉注射两次Prevnar 13，在妊娠期间(妊娠第10天和24天)肌肉注射两次，每次0.5 mL/只(每次剂量约为人类剂量的20倍)。未观察到对断奶前发育的不良影响。没有与疫苗相关的胎儿畸形或变异。
泌乳
风险概述
目前尚无数据来评估Prevnar 13对母乳喂养的婴儿或对乳汁生产/排泄的影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Prevnar 13的临床需要以及Prevnar 13或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响一并考虑。对于预防性疫苗，潜在的产妇状况是对疫苗预防的疾病的易感性。
儿童使用
Prevnar 13在6周龄以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在临床研究中50岁及以上的Prevnar 13接受者总数(N=47,907)中，94.5%(45,291 / 47,907)为65岁及以上，30.3%(14,498 / 47,907)为75岁及以上[见]临床研究]。
高危人群
患有下列疾病或情况的人士，患肺炎球菌病的风险会增加。这些人群的免疫原性和安全性数据有限。
早产婴儿
在美国，Prevnar 13对早产儿所引起的免疫反应尚未进行研究。当早产儿(<37周孕龄，N=100)按非美国计划给药4剂Prevnar 13时，与足月婴儿(≥37周孕龄，N=100)相比，某些血清型的第三和第四剂后血清型特异性IgG抗体应答较低;Prevnar 13对早产儿的有效性尚不能从本研究中确定。
儿童镰状细胞病
在一项开放标签、单臂、描述性研究中，2剂Prevnar 13被间隔6个月给予≥6至<18岁的镰状细胞病儿童，这些儿童在入组前至少6个月接受过PPSV23。既往有肺炎球菌结合疫苗接种史的儿童排除在外。对于所有血清型，与接种前相比，首次接种后抗肺炎球菌抗噬细胞活性(OPA)几何平均抗体滴度(GMTs)更高(N= 95-131);第一次和第二次给药后的OPA GMTs具有可比性。Prevnar 13在这一特定人群中的有效性尚未确定。
接受造血干细胞移植的个体
在一项开放标签、单臂、描述性研究中，对年龄≥2岁(范围2至71岁)且在入组前3至6个月接受同种异体造血干细胞移植的受试者给予4剂Prevnar 13。所有受试者均有稳定的移植史(绝对中性粒细胞计数>1000/μL，血小板计数> 50000 /μL)，无不受控制的移植物抗宿主病。前三剂Prevnar 13间隔一个月注射，然后在第三剂后六个月注射第四剂Prevnar 13。每次接种后大约一个月获得血清。首次注射Prevnar 13后，所有血清型的免疫应答(IgG GMCs)均高于基线水平。此外，在Prevnar 13的每次后续剂量后，所有血清型的IgG gmc数值均高于前一次剂量后的应答。OPA抗体测定法对免疫反应的事后分析显示，每种血清型的功能性抗体反应模式与IgG反应一致。Prevnar 13在这一特定人群中的有效性尚未确定。
艾滋病毒感染者
在一项开放标签、单臂、描述性研究中，对年龄≥18岁(中位年龄48岁)、CD4细胞计数≥200细胞/μL、血清HIV RNA滴度<50,000拷贝/mL的HIV感染成人，间隔6个月给予3剂Prevnar 13。所有受试者在入组前至少6个月接种过PPSV23疫苗。对于所有血清型抗肺炎球菌疫苗，与接种前相比，首剂后OPA GMTs数值更高(N= 227-253);第一剂、第二剂和第三剂后的OPA GMTs一般具有可比性。Prevnar 13在这一特定人群中的有效性尚未确定。
在一项开放标签、单臂、描述性研究中，对年龄≥6岁、CD4计数≥200细胞/μL、血清HIV RNA滴度<50,000拷贝/mL的HIV感染者，间隔1个月给予3剂Prevnar 13。受试者以前没有接种过肺炎球菌疫苗。对于所有血清型抗肺炎球菌疫苗，与接种前相比，首剂后OPA GMTs数值更高(N= 197-257);第一剂、第二剂和第三剂后的OPA GMTs一般具有可比性。Prevnar 13在这一特定人群中的有效性尚未确定。
临床药理学
作用机制
Prevnar 13，由结合载体蛋白(CRM)的肺炎球菌多糖组成197)，引发t细胞依赖性免疫反应。蛋白质载体特异性t细胞提供成熟b细胞反应所需的信号。
通过调理噬细胞活性(OPA)抗体测定，非临床和临床数据支持调理噬细胞活性是预防肺炎球菌疾病的一个因素。OPA抗体试验提供了一种体外测定血清抗体通过促进补体介导的吞噬来消除肺炎球菌的能力，并被认为反映了体内对肺炎球菌疾病的相关保护机制。OPA抗体滴度表示为使肺炎球菌存活率降低至少50%的最高血清稀释度的倒数。
在接受Prevnar 13治疗的婴儿中，通过ELISA检测，调理噬细胞活性与血清型特异性抗荚膜多糖IgG水平密切相关。以第三次给药1个月后ELISA测定血清抗荚膜多糖抗体浓度为0.35 μg/mL作为单一抗体参考浓度，评价Prevnar 13对婴幼儿侵袭性肺炎球菌病(IPD)的有效性。用于此测定的试验是标准化的ELISA，涉及预先吸收含有肺炎球菌多糖和血清型22F多糖的测试血清，以减少非特异性背景反应性。单一抗体参考值是基于三个安慰剂对照IPD疗效试验的综合疗效估计，这些试验分别使用Prevnar或研究性9价CRM结合肺炎球菌多糖疫苗。该参考浓度仅适用于人群，不能用于预测个人对IPD的保护。由疫苗引发的功能性抗体(通过滴灌调理噬细胞活性[dOPA]抗体测定)也在婴儿中进行了评估。
在成人中，抗多糖结合抗体IgG水平预测侵袭性肺炎球菌疾病或非菌源性肺炎的保护尚未确定。Prevnar 13的非劣效性试验旨在表明，Prevnar 13血清型的功能性OPA抗体应答(通过微菌落OPA [mcOPA]抗体测定)不劣于当前许可的肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)的普通血清型，某些血清型的OPA抗体应答优于后者。在mcOPA抗体试验中测量的OPA抗体滴度不能直接与dOPA抗体试验中测量的滴度进行比较。
临床研究
疗效数据
普瑞纳疗效数据
侵袭性肺炎球菌病(IPD)
肺炎球菌七价结合疫苗[白喉]1971995年10月至1998年8月20日，在北加州Kaiser Permanente (NCKP)的多种族人群中进行了一项随机双盲临床试验，其中37,816名婴儿在2,4,6和12-15个月大时随机接种Prevnar或对照疫苗(一种研究性脑膜炎球菌C组结合疫苗[MnCC])，于2000年在美国获准用于婴儿和儿童。在本研究中，Prevnar对侵袭性疾病的疗效是由于肺炎链球菌在此期间累积的病例在每个方案和意向治疗分析中均为100%(95%置信区间[CI]:分别为75.4%，100%和81.7%，100%)。通过延长随访期至1999年4月20日积累的数据显示，每个方案分析的疗效估计为97.4%，意向治疗分析的疗效估计为93.9% (95% CI分别为82.7%、99.9%和79.6%、98.5%)。
急性中耳炎(AOM)
Prevnar对中耳炎的疗效在两项临床试验中进行了评估:一项是在国家公共卫生研究所的芬兰婴儿中进行的试验，另一项是在北加州凯撒医疗机构(NCKP)的美国婴儿中进行的疗效试验。
芬兰中耳炎(FinOM)试验是一项随机、双盲试验，1662名婴儿在2、4、6和12-15月龄时同样随机接受Prevnar或对照疫苗Recombivax HB(乙肝疫苗(重组乙肝)[Hep])。在1995年12月至1999年3月期间进行的这项研究中，研究参与者的父母被要求将他们的孩子带到研究诊所，如果孩子有呼吸道感染或急性中耳炎(AOM)的症状。若诊断为急性中耳炎，则行鼓膜穿刺，并培养中耳液。如果肺炎链球菌被分离，进行血清分型;主要终点是对按方案人群中由疫苗血清型引起的AOM发作的疗效。在NCKP试验中，从1995年10月试验开始到1998年4月，对Prevnar治疗中耳炎的疗效进行了评估。中耳炎分析包括34,146名婴儿，在2、4、6和12-15月龄时随机接受Prevnar (N=17,070)或对照疫苗(N=17,076)。在这项试验中，没有进行常规的鼓室穿刺术，研究医生也没有使用中耳炎的标准定义。主要中耳炎终点是对所有中耳炎发作的疗效。
芬兰试验评估的疫苗血清型对AOM发作的有效性，在按方案人群中为57% (95% CI: 44%， 67%)，在意向治疗人群中为54% (95% CI: 41%， 64%)。芬兰试验也评估了疫苗对由疫苗相关血清型(6A、9N、18B、19A、23A)引起的AOM发作的有效性，在按方案人群中为51% (95% CI: 27,67)，在意向治疗人群中为44% (95% CI: 20,62)。与接种对照疫苗的儿童相比，在按方案接种的人群中，由与疫苗无关的血清型引起的AOM发作没有显著增加，这表明接种Prevnar的儿童由于疫苗中没有代表的肺炎球菌血清型而患中耳炎的风险增加。然而，接种Prevnar总体上减少了肺炎球菌性中耳炎的发作。在NCKP试验中，终点是所有中耳炎发作，无论病因如何，在按方案和意向治疗分析中，疫苗效力分别为7% (95% CI: 4%， 10%)和6% (95% CI: 4%， 9%)。在这两项试验中也评估了其他几个中耳炎终点。
在NCKP试验中，复发性AOM(定义为6个月内3次发作或12个月内4次发作)在按方案和意向治疗人群中均减少了9%(按方案95% CI: 3%， 15%，意向95% CI: 4%， 14%);在芬兰的试验中也观察到类似的趋势。NCKP试验还表明，在按方案人群中，鼓室造瘘管放置减少了20% (95% CI: 2,35)，在意向治疗人群中减少了21% (95% CI: 4,34)。NCKP试验的数据通过延长的随访期积累到1999年4月20日，其中共纳入37,866名儿童(18,925名Prevnar组和18,941名MnCC对照组)，所有终点的中耳炎疗效估计相似。
Prevnar 13成人疗效数据
在荷兰进行的一项为期4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了Prevnar 13对疫苗型(VT)肺炎球菌社区获得性肺炎(CAP)和IPD的疗效(研究12)。共有84,496名65岁及以上的受试者按1:1随机分组接受单剂量Prevnar 13或安慰剂;42,240名受试者接种了Prevnar 13, 42,256名受试者接种了安慰剂。
主要目的是证明Prevnar 13预防确诊的VT-CAP首次发作的有效性(定义为存在≥2个指定的临床标准;由放射科医师中央委员会确定的符合CAP的胸部x光片;VT特异性尿抗原检测(UAD)阳性或从血液或其他无菌部位分离出VT肺炎链球菌)。次要目的是证明Prevnar 13在预防1)确诊的非菌血症/非侵入性(NB/NI) VT-CAP(血液培养结果和任何其他无菌部位培养结果为肺炎链球菌阴性的VT-CAP发作)和2)VT-IPD(存在肺炎链球菌在无菌场所)。
对疑似肺炎和IPD的监测在接种疫苗后立即开始，并通过确定预定数量的病例继续进行。接种疫苗后14天以内出现CAP或IPD症状发作的受试者被排除在所有分析之外。
每名受试者的随访时间中位数为3.93年。Prevnar 13在预防VT肺炎球菌性CAP、非菌血症/非侵入性(NB/NI) VT肺炎球菌性CAP和VT- ipd的首次发作方面显示出统计学上显著的疫苗效力(VE)(表15)。
表15:疫苗的主要和次要疗效终点-每个方案人群
| 疗效端点 | 总集数 | 疫苗组 | VE (%) | (95.2%置信区间) | |
| Prevnar 13 N = 42240 |
安慰剂 N = 42256 |
||||
| n | n | ||||
| 主要终点:首例VT肺炎球菌CAP确诊病例 | 139 | 49 | 90 | 45.6 | (21.8, 62.5) |
| 次要终点:确诊NB/NI VT肺炎球菌CAP的首次发作 | 93 | 33 | 60 | 45 | (14.2, 65.3) |
| 次要终点:VT-IPD的第一集 | 35 | 7 | 28 | 75 | (41.1, 90.9) |
| 缩写:CAP =社区获得性肺炎;CI =置信区间;NB/NI =无菌性/无创性;侵袭性肺炎球菌病;VE =疫苗效力;VT =疫苗型。 | |||||
Prevnar 13在6周至17岁儿童中的临床试验
6周至17个月的婴儿和儿童
Prevnar 13对侵袭性肺炎球菌疾病的有效性是通过与美国许可的7价肺炎球菌结合疫苗Prevnar的比较研究推断出来的，其中Prevnar 13引发了抗多糖结合抗体和功能性OPA抗体ELISA和二羟基苯丙氨酸分别分析。这些研究旨在评估Prevnar 13对Prevnar的免疫非劣效性。
临床试验已在美国进行，采用2、4、6和12-15个月的时间表。
美国非劣效性研究2(研究2)是一项随机、双盲、主动对照的试验，其中2个月大的婴儿随机按1:1的比例分配接受Prevnar 13或Prevnar。在入组时，两个疫苗组在种族、民族、年龄和体重方面平衡良好。大多数受试者为白人(69.1%)，19.6%为黑人或非裔美国人，2.4%为亚洲人;82.1%的受试者为非西班牙裔和非拉丁裔，17.3%为西班牙裔或拉丁裔。总体而言，54.0%的受试者为男婴。
在研究2中，使用一套非劣效性标准比较接受Prevnar 13或Prevnar的受试者的免疫反应。共同主要终点包括血清中含有肺炎球菌抗荚膜多糖的受试者百分比免疫球蛋白≥0.35 μg/mL第三次给药后1个月，血清肺炎球菌抗荚膜多糖IgG几何平均浓度(GMCs)第四次给药后1个月。用于此测定的方法是标准化的ELISA，包括预先吸收含有肺炎球菌c -多糖和血清型22F多糖的测试血清，以减少非特异性背景反应性。直接比较Prevnar 13和Prevnar受体对7种常见血清型的反应。对Prevnar 13受体中另外6种血清型的应答分别与Prevnar受体中观察到的最低应答进行比较。
三次注射后的肺炎球菌免疫反应
在研究2中，13个血清型中有10个在第三次给药后1个月肺炎球菌抗荚膜多糖IgG抗体浓度≥0.35 μg/mL的受试者比例达到非劣效性标准。例外是血清型6B、9V和3。虽然对血清型6B和9V的反应不符合预先规定的非劣效性标准，但差异是边际的。
第三次给药后一个月肺炎球菌抗荚膜多糖IgG抗体浓度≥0.35 μg/mL的婴儿百分比如下(表16)。
表16:研究2*，†，‡，§，抗荚膜抗体浓度≥0.35 μg/mL的受试者在2,4和6月龄三次给药后一个月的百分比
| 血清型 | Prevnar 13 N = 249 - 252 (95%置信区间) |
Prevnar N = 250 - 252 (95%置信区间) |
应答者百分比差异 (95%置信区间) |
| Prevnar血清型 | |||
| 4 | 94.4 (90.9, 96.9) | 98.0 (95.4, 99.4) | -3.6 (-7.3， -0.1) |
| 6 b | 87.3 (82.5, 91.1) | 92.8 (88.9, 95.7) | -5.5 (-10.9， -0.1) |
| 9 v | 90.5 (86.2, 93.8) | 98.4 (96.0, 99.6) | -7.9 (-12.4， -4.0) |
| 14 | 97.6 (94.9, 99.1) | 97.2 (94.4, 98.9) | 0.4 (-2.7, 3.5) |
| 18 c | 96.8 (93.8, 98.6) | 98.4 (96.0, 99.6) | -1.6 (-4.7, 1.2) |
| 19 f | 98.0 (95.4, 99.4) | 97.6 (99.4, 99.1) | 0.4 (-2.4, 3.4) |
| 23 f | 90.5 (86.2, 93.8) | 94.0 (90.4, 96.6) | -3.6 (-8.5, 1.2) |
| 额外的血清型¶ | |||
| 1 | 95.6 (92.3, 97.8) | ¶ | 2.8 (-1.3, 7.2) |
| 3. | 63.5 (57.1, 69.4) | ¶ | -29.3 (-36.2， -22.4) |
| 5 | 89.7 (85.2, 93.1) | ¶ | -3.1 (-8.3, 1.9) |
| 6 | 96.0 (92.8, 98.1) | ¶ | 3.2 (-0.8, 7.6) |
| 7 f | 98.4 (96.0, 99.6) | ¶ | 5.6 (1.9, 9.7) |
| 19个 | 98.4 (96.0, 99.6) | ¶ | 5.6 (1.9, 9.7) |
| *在美国NCT00373958进行的研究(研究2)。 †可评估的免疫原性群体。 ‡当组间差异的95% CI下限(Prevnar 13 - Prevnar)大于-10%时，即为非劣效性。 §抗体通过标准化ELISA检测，包括预先吸收含肺炎球菌c -多糖和血清型22F多糖的测试血清，以降低非特异性背景反应性。 ¶6种额外的血清型与Prevnar受体中7种常见血清型中应答最低的进行了比较，该分析中应答最低的是血清型6B (92.8%;95% ci: 88.9, 95.7)。 |
|||
13种血清型均产生功能性dOPA抗体应答，见表17。
表17:研究2*，†，‡:肺炎球菌多巴抗体几何平均滴度在2、4和6月龄三次给药后1个月
| 血清型 | Prevnar 13 N=91-94 (95% ci) |
Prevnar N=89-94 (95% ci) |
| Prevnar血清型 | ||
| 4 | 359 (276, 468) | 536 (421, 681) |
| 6 b | 1055 (817,1361) | 1514 (1207,1899) |
| 9 v | 4035 (2933,5553) | 3259 (2288,4641) |
| 14 | 1240 (935, 1646) | 1481 (1133, 1934) |
| 18 c | 276 (210, 361) | 376 (292,484) |
| 19 f | 54 (40,74) | 45 (34,60) |
| 23 f | 791 (605,1034) | 924 (709,1204) |
| 额外的血清型 | ||
| 1 | 52 (39,69) | 4 (4,5) |
| 3. | 121 (92,158) | 7 (5,9) |
| 5 | 91 (67,123) | 4 (4,4) |
| 6 | 980 (783, 1226) | 100 (66,152) |
| 7 f | 9494 (7339,12281) | 128 (80,206) |
| 19个 | 152 (105,220) | 7 (5,9) |
| *在美国NCT00373958进行的研究(研究2)。 †dOPA(调理噬细胞活性)抗体测定测定免疫血清与补体一起介导吞噬细胞对肺炎链球菌的摄取和杀伤的能力。 可评估的免疫原性人群。 |
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四次注射后的肺炎球菌免疫反应
在研究2中，所有13种血清型的剂量4后抗体浓度都高于第三次剂量后的抗体浓度。13种肺炎球菌血清型中有12种在4次给药后达到抗荚膜多糖gmc的非劣效性标准。血清3型反应未达到非劣效性标准(表18)。
表18:肺炎球菌IgG GMCs (μg/mL)在给药2、4、6和12-15个月后1个月，研究2*，†，‡，§
| 血清型 | Prevnar 13 N=232-236 (95% ci) |
Prevnar N=222-223 (95% ci) |
GMC比(95% CI) |
| Prevnar血清型 | |||
| 4 | 3.73 (3.28, 4.24) | 5.49 (4.91, 6.13) | 0.68 (0.57, 0.80) |
| 6 b | 11.53 (9.99, 13.30) | 15.63 (13.80, 17.69) | 0.74 (0.61, 0.89) |
| 9 v | 2.62 (2.34, 2.94) | 3.63 (3.25, 4.05) | 0.72 (0.62, 0.85) |
| 14 | 9.11 (7.95, 10.45) | 12.72 (11.22, 14.41) | 0.72 (0.60, 0.86) |
| 18 c | 3.20 (2.82, 3.64) | 4.70 (4.18, 5.28) | 0.68 (0.57, 0.81) |
| 19 f | 6.60 (5.85, 7.44) | 5.60 (4.87, 6.43) | 1.18 (0.98, 1.41) |
| 23 f | 5.07 (4.41, 5.83) | 7.84 (6.91, 8.90) | 0.65 (0.54, 0.78) |
| 额外的血清型¶ | |||
| 1 | 5.06 (4.43, 5.80) | ¶ | 1.40 (1.17, 1.66) |
| 3. | 0.94 (0.83, 1.05) | ¶ | 0.26 (0.22, 0.30) |
| 5 | 3.72 (3.31, 4.18) | ¶ | 1.03 (0.87, 1.20) |
| 6 | 8.20 (7.30, 9.20) | ¶ | 2.26 (1.93, 2.65) |
| 7 f | 5.67 (5.01, 6.42) | ¶ | 1.56 (1.32, 1.85) |
| 19个 | 8.55 (7.64, 9.56) | ¶ | 2.36 (2.01, 2.76) |
| *在美国NCT00373958进行的研究(研究2)。 †可评估的免疫原性群体。 ‡如果几何平均比(Prevnar 13:Prevnar)的双侧95% CI下限大于0.5，则宣告非劣效性。 §抗体通过标准化ELISA检测，包括预先吸收含肺炎球菌c -多糖和血清型22F多糖的测试血清，以降低非特异性背景反应性。 ¶6种附加血清型与Prevnar受体7种常见血清型中应答最低的血清型进行比较，该分析中应答最低的是血清型9V (3.63;95% ci 3.25, 4.05)。 |
|||
第四次给药后，每种血清型的功能性dOPA抗体应答在数量上都大于第三次给药后的应答(见表19)。
表19:肺炎球菌dOPA抗体几何平均滴度在第四个剂量可评估的幼儿免疫原性人群后一个月，研究2*，†
| 血清型 | Prevnar 13 N = 88 - 92 (95%置信区间) |
Prevnar N = 92 - 96 (95%置信区间) |
| Prevnar血清型 | ||
| 4 | 1180 (847, 1643) | 1492 (1114,1999) |
| 6 b | 3100 (2337,4111) | 4066 (3243,5098) |
| 9 v | 11856 (8810,15955) | 18032 (14125, 23021) |
| 14 | 2002 (1453,2760) | 2366 (1871, 2992) |
| 18 c | 993 (754, 1308) | 1722 (1327,2236) |
| 19 f | 200 (144,276) | 167 (121,230) |
| 23 f | 2723 (1961,3782) | 4982 (3886, 6387) |
| 额外的血清型年代 | ||
| 1 | 164 (114,237) | 5 (4,6) |
| 3. | 380 (300,482) | 12 (9,16) |
| 5 | 300 (229,393) | 5 (4,6) |
| 6 | 2242 (1707, 2945) | 539 (375,774) |
| 7 f | 11629 (9054,14938) | 268 (164,436) |
| 19个 | 1024 (774,1355) | 29 (19,44) |
| *在美国NCT00373958进行的研究(研究2)。 †dOPA(调理噬细胞活性)抗体测定测定免疫血清与补体一起介导吞噬细胞对肺炎链球菌的摄取和杀伤的能力。 |
||
先前未接种疫苗的较大婴儿和7个月至5岁的儿童
在一项关于Prevnar的开放标签描述性研究中4波兰的13名儿童(研究4)，7个月至11个月大，12个月至23个月大，24个月至5岁(在6岁之前)th出生日)接种肺炎球菌结合疫苗naïve的儿童，根据表2中与年龄相适应的时间表，分别接种3剂、2剂或1剂Prevnar 13。最后一次给药后1个月测定各组血清IgG浓度，数据见表20。
表20:肺炎球菌抗荚膜多糖IgG抗体几何平均浓度(μg/mL)肺炎球菌疫苗最后一次Prevnar 13补剂后一个月Naïve按年龄组划分的7个月至5岁儿童，研究4 *，†
| 血清型 | 3剂Prevnar 13 7到11个月 N = 83 - 84 (95%置信区间) |
2剂Prevnar 13 12至23个月 N = 104 - 110 (95%置信区间) |
1剂Prevnar 13,24个月至5年 N = 135 - 152 (95%置信区间) |
| 1 | 2.88 (2.44, 3.39) | 2.74 (2.37, 3.16) | 1.78 (1.52, 2.08) |
| 3. | 1.94 (1.68, 2.24) | 1.86 (1.60, 2.15) | 1.42 (1.23, 1.64) |
| 4 | 3.63 (3.11, 4.23) | 4.28 (3.78, 4.86) | 3.37 (2.95, 3.85) |
| 5 | 2.85 (2.34, 3.46) | 2.16 (1.89, 2.47) | 2.33 (2.05, 2.64) |
| 6 | 3.72 (3.12, 4.45) | 2.62 (2.25, 3.06) | 2.96 (2.52, 3.47) |
| 6 b | 4.77 (3.90, 5.84) | 3.38 (2.81, 4.06) | 3.41 (2.80, 4.16) |
| 7 f | 5.30 (4.54, 6.18) | 5.99 (5.40, 6.65) | 4.92 (4.26, 5.68) |
| 9 v | 2.56 (2.21, 2.96) | 3.08 (2.69, 3.53) | 2.67 (2.32, 3.07) |
| 14 | 8.04 (6.95, 9.30) | 6.45 (5.48, 7.59) | 2.24 (1.71, 2.93) |
| 18 c | 2.77 (2.39, 3.23) | 3.71 (3.29, 4.19) | 2.56 (2.17, 3.03) |
| 19个 | 4.77 (4.28, 5.33) | 4.94 (4.31, 5.65) | 6.03 (5.22, 6.97) |
| 19 f | 2.88 (2.35, 3.54) | 3.07 (2.68, 3.51) | 2.53 (2.14, 2.99) |
| 23 f | 2.16 (1.82, 2.55) | 1.98 (1.64, 2.39) | 1.55 (1.31, 1.85) |
| 注- ClinicalTrials.gov NCT编号如下:NCT00452452(波兰)。 *在波兰进行的研究NCT004 524 52(研究4)。 †Prevnar 13的开放标签管理。 |
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15个月至59个月的儿童以前接种过Prevnar
在美国进行的一项开放标签描述性研究中5(研究5)，先前接种过3或4剂Prevnar的15个月至59个月大的儿童，接受了2剂Prevnar 13(>15至23个月大的儿童)或1剂Prevnar 13(24至59个月大的儿童)。在24个月至59个月的儿童中使用一剂Prevnar 13后的数据见表21。
表21:肺炎球菌抗荚膜多糖IgG抗体几何平均浓度(μg/mL)在一次Prevnar 13补剂后1个月24至59月龄儿童中既往接种过3或4剂Prevnar补剂5 *，美国补剂研究5 *，†
| 血清型 | 1剂Prevnar 13,24个月至59个月 N = 173 - 175 (95%置信区间) |
| 1 | 2.43 (2.15, 2.75) |
| 3. | 1.38 (1.17, 1.61) |
| 5 | 2.13 (1.89, 2.41) |
| 6 | 12.96 (11.04, 15.21) |
| 7 f | 4.22 (3.74, 4.77) |
| 19个 | 14.18 (12.37, 16.25) |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †Prevnar 13的开放标签管理。 |
|
5至17岁儿童
在一项美国研究中5(研究5)，先前接种过至少一剂Prevnar疫苗的5至9岁儿童和10至17岁儿童分别接种了单剂Prevnar 13和肺炎球菌疫苗naïve。
在5至9岁的儿童中，接种疫苗1个月后测定的血清型特异性IgG浓度(即，几何平均比率[GMR] >0.5的双侧95% CI下限)与幼儿(研究3)在第四次肺炎球菌疫苗接种1个月后(在7种常见血清型的4剂Prevnar之后和4剂后)的相应IgG浓度无关th6种额外血清型的Prevnar 13剂量)，分别见表22和表23。
表22:7种常见血清型肺炎球菌IgG GMCs (μg/mL)接种疫苗一个月后，研究5中5 - 9岁儿童的Prevnar 13相对于研究3中(幼儿后)的Prevnar 13 *，†，‡
| 血清型 | 疫苗组(按入组/随机) | GMCÞ比例 | (95% CIβ) | |||||
| 5 - 9岁(研究5) | 学步后Prevnar剂量(研究3) | |||||||
| n§ | GMC¶ | (95% CI #) | n§ | GMC¶ | (95% CI #) | |||
| 常见的 | ||||||||
| 4 | 169 | 8.45 | (7.24, 9.87) | 173 | 2.79 | (2.45, 3.18) | 3.03 | (2.48, 3.71) |
| 6 b | 171 | 53.56 | (45.48, 63.07) | 173 | 9.47 | (8.26, 10.86) | 5.66 | (4.57, 6.99) |
| 9 v | 171 | 9.51 | (8.38, 10.78) | 172 | 1.97 | (1.77, 2.19) | 4.83 | (4.10, 5.70) |
| 14 | 169 | 29.36 | (24.78, 34.78) | 173 | 8.19 | (7.31, 9.18) | 3.58 | (2.93, 4.39) |
| 18 c | 171 | 8.23 | (7.13, 9.51) | 173 | 2.33 | (2.05, 2.65) | 3.53 | (2.91, 4.29) |
| 19 f | 171 | 17.58 | (14.95, 20.67) | 173 | 3.31 | (2.87, 3.81) | 5.31 | (4.29, 6.58) |
| 23 f | 169 | 11.26 | (9.79, 12.95) | 173 | 4.49 | (3.86, 5.23) | 2.51 | (2.04, 3.08) |
| *在美国NCT00761631(研究5)和NCT00444457(研究3)进行的研究。 †可评估的免疫原性群体。 ‡如果几何平均比的双侧95% CI下限大于0.5，则宣告非劣效性。 §n =特定血清型具有确定抗体浓度的受试者人数。 几何平均浓度(GMCs)使用所有具有指定抽血数据的受试者计算。4剂Prevnar系列疫苗接种后的GMC(研究3，幼儿期)。 置信区间(ci)是基于浓度平均对数的Student t分布的置信区间的反向变换。 ÞRatio的gmc: Prevnar 13(研究5)到Prevnar(研究3)参考。 比率的β ci是基于测量值的对数均值差的Student t分布的置信区间的反变换[Prevnar 13(研究5)- Prevnar(研究3)]。 |
||||||||
表23:肺炎球菌IgG GMCs (μg/mL)接种另外6种血清型疫苗一个月后，研究5中5至9岁儿童的Prevnar 13相对于研究3中(幼儿后)的Prevnar 13 *，†.‡
| 血清型 | 疫苗组(按入组/随机) | GMCÞ比例 | (95% CIβ) | |||||
| 5 - 9岁(研究5) | 预防Post-Tod( | 13岁的孩子，3岁的孩子 | ||||||
| n§ | GMC¶ | (95% CI #) | n§ | GMC¶ | (95% CI #) | |||
| 额外的 | ||||||||
| 1 | 171 | 3.57 | (3.05, 4.18) | 1068 | 2.90 | (2.75, 3.05) | 1.23 | (1.07, 1.42) |
| 3. | 171 | 2.38 | (2.07, 2.74) | 1065 | 0.75 | (0.72, 0.79) | 3.17 | (2.78, 3.62) |
| 5 | 171 | 5.52 | (4.82, 6.32) | 1068 | 2.85 | (2.72, 2.98) | 1.94 | (1.71, 2.20) |
| 6 | 169 | 21.51 | (18.15, 25.51) | 1063 | 7.11 | (6.78, 7.46) | 3.03 | (2.64, 3.47) |
| 7 f | 170 | 6.24 | (5.49, 7.08) | 1067 | 4.39 | (4.18, 4.61) | 1.42 | (1.24, 1.62) |
| 19个 | 170 | 17.18 | (15.01, 19.67) | 1056 | 8.44 | (8.05, 8.86) | 2.03 | (1.78, 2.32) |
| *在美国NCT00761631(研究5)和NCT00444457(研究3)进行的研究。 †可评估的免疫原性群体。 ‡如果几何平均比的双侧95% CI下限大于0.5，则宣告非劣效性。 §n =特定血清型具有确定抗体浓度的受试者人数。 几何平均浓度(GMCs)使用所有具有指定抽血数据的受试者计算。4剂Prevnar 13系列疫苗接种后的GMC(研究3，幼儿期)。 置信区间(ci)是基于浓度平均对数的Student t分布的置信区间的反向变换。 GMCs的ÞRatio: Prevnar 13(研究5)至Prevnar 13(研究3)。 比率的β ci是基于测量值的对数均值差的Student t分布的置信区间的反变换[Prevnar 13(研究5)- Prevnar 13(研究3)]。 |
||||||||
在10至17岁的儿童中，通过mcOPA测定，接种疫苗1个月后，13种血清型中的12种(血清型3除外)的OPA GMTs与5至9岁组的mcOPA GMTs无差异(即GMR的双侧95% CI >0.5)，如表24所示。
表24:10至17岁儿童接种肺炎球菌mcOPA疫苗一个月后Prevnar 13与5至9岁儿童Prevnar 13的比较*，†，‡，§
| 血清型 | 疫苗组(按登记) | 格林尼治时间比β | (95%可信区间一个） | |||||
| Prevnar 13(10 - 17岁) | Prevnar 13(5 - 9岁) | |||||||
| n¶ | 格林尼治时间# | (95% CIÞ) | n¶ | 格林尼治时间# | (95% CIÞ) | |||
| 常见的 | ||||||||
| 4 | 188 | 6912 | (6101, 7831) | 181 | 4629 | (4017, 5334) | 1.5 | (1.24, 1.80) |
| 6 b | 183 | 14224 | (12316, 16427) | 178 | 14996 | (13164, 17083) | 0.9 | (0.78, 1.15) |
| 9 v | 186 | 4485 | (4001, 5028) | 180 | 4733 | (4203, 5328) | 0.9 | (0.80, 1.12) |
| 14 | 187 | 6894 | (6028, 7884) | 176 | 4759 | (4120, 5497) | 1.4 | (1.19, 1.76) |
| 18 c | 182 | 6263 | (5436, 7215) | 175 | 8815 | (7738, 10041) | 0.7 | (0.59, 0.86) |
| 19 f | 184 | 2280 | (1949, 2668) | 178 | 1591 | (1336, 1893) | 1.4 | (1.14, 1.81) |
| 23 f | 187 | 3808 | (3355, 4323) | 176 | 3245 | (2819, 3736) | 1.2 | (0.97, 1.42) |
| 额外的 | ||||||||
| 1 | 189 | 322 | (275, 378) | 179 | 191 | (165, 221) | 1.7 | (1.36, 2.10) |
| 3. | 181 | 114 | (101, 130) | 178 | 203 | (182, 226) | 0.6 | (0.48, 0.67) |
| 5 | 183 | 360 | (298, 436) | 178 | 498 | (437, 568) | 0.7 | (0.57, 0.91) |
| 6 | 182 | 9928 | (8457, 11655) | 178 | 7514 | (6351, 8891) | 1.3. | (1.05, 1.67) |
| 7 f | 185 | 6584 | (5829, 7436) | 178 | 10334 | (9099, 11737) | 0.6 | (0.53, 0.76) |
| 19个 | 187 | 1276 | (1132, 1439) | 180 | 1180 | (1048, 1329) | 1.1 | (0.91, 1.28) |
| *在美国NCT00761631进行的研究(研究5)。 †可评估的免疫原性群体。 ‡如果几何平均比的双侧95% CI下限大于0.5，则宣告非劣效性。 §低于定量下限(LLOQ)的单个mcOPA抗体测定值设置为0.50*LLOQ，用于计算mcOPA抗体GMT。 n=特定血清型具有确定抗体滴度的受试者人数。 几何平均滴度(GMTs)使用所有具有指定抽血数据的受试者计算。 ÞConfidence区间(ci)是基于滴度平均对数的Student t分布的置信区间的反向变换。 β GMTs比率:Prevnar 13(10 - 17岁)与Prevnar 13(5 - 9岁)。 a比率的ci是基于学生t分布的置信区间的反变换，该置信区间是测量值的平均差值[Prevnar 13(10至17岁)- Prevnar 13(5至9岁)]研究5。 |
||||||||
成人Prevnar 13免疫原性临床试验
6个3期或4期临床试验6 - 8、10、11、13在美国和欧洲进行了一项研究，评估了Prevnar 13在不同成年年龄组中的免疫原性，这些人群要么以前没有接种过PPSV23(未接种过PPSV23)，要么接受过一剂PPSV23(以前接种过PPSV23)。
每项研究包括健康成年人和免疫功能正常的成年人，他们有稳定的潜在疾病，包括慢性心血管疾病、慢性肺病、肾脏疾病、糖尿病、慢性肝病，以及已知会增加严重肺炎球菌肺炎和侵袭性肺炎球菌疾病风险的医疗风险状况和行为(如酗酒和吸烟)。稳定的医疗状况被定义为在接受研究疫苗前6-12周不需要显著改变治疗(即由于疾病恶化而改变新的治疗类别)或因疾病恶化而住院治疗的医疗状况。
采用mcOPA抗体检测Prevnar 13中包含的13种肺炎球菌血清型，检测Prevnar 13和PPSV23引起的免疫应答。计算每次接种后1个月血清型特异性mcOPA抗体GMTs。对于两种疫苗共有的12种血清型，如果GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的双侧95%置信区间(CI)下限大于0.5，则满足疫苗之间的非劣效性。
对额外血清型6A(包含在Prevnar 13中，但不包含在PPSV23中)的应答，通过证明抗6A mccopa抗体滴度比免疫前水平增加≥4倍来评估。由于成人抗6A mccopa抗体滴度增加≥4倍的百分比(Prevnar 13 - PPSV23)的差异(双侧95% CI下限大于零)，Prevnar 13的应答在统计学上具有显著性。对于mcOPA抗体GMTs的比较，6A血清型的应答在统计学上更大，定义为GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的双侧95% CI下限大于2。
在6项3期或4期临床试验中，2项非劣效性试验6、7比较了对Prevnar 13和PPSV23的免疫应答;18至64岁未接种PPSV23疫苗的成年人中有1人6(研究6)，并且在先前接种过PPSV23疫苗的年龄≥70岁的成年人中有一例7(研究7)第三项研究比较了60至64岁未接种PPSV23疫苗的成年人在接种PPSV23疫苗一年后接种Prevnar 13和单剂量Prevnar 13的免疫应答8(研究8)。该研究还比较了单剂量PPSV23的免疫反应与在Prevnar 13剂量后一年给予PPSV23的免疫反应。在美国，两项研究评估了Prevnar 13与季节性灭活Fluarix (IIV3)的联合使用10(研究10)和欧洲11(11)学习。一项研究(study 13)评估了在美国接种过PPSV23疫苗的≥50岁成人中，Prevnar 13与季节性灭活四价流感疫苗(IIV4)同时使用的效果。
总体而言，在评估Prevnar 13在成人中的免疫原性的临床研究中，18至64岁人群的反应至少与65岁及以上人群一样好，该年龄组在临床终点疗效试验中进行了评估。
在未接种疫苗的成年人中进行的PPSV23临床试验
在一个主动控制的修改1双盲临床试验6在美国，未接种PPSV23疫苗的60至64岁的成年人被随机分配(1:1)接种Prevnar 13或PPSV23。此外，18至49岁和50至59岁的成年人被纳入研究，并接受了一剂Prevnar 13(开放标签)。
在60岁至64岁的成年人中，在两种疫苗共有的12种血清型中，Prevnar 13诱导的mcOPA抗体GMTs不低于PPSV23诱导的GMTs(见表24)。此外，共有8种血清型的mcOPA抗体GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的95%置信区间下限大于1。
对于Prevnar 13所特有的血清型6A，在60 ~ 64岁未接种PPSV23疫苗的成年人中，Prevnar 13接种后血清型6A增加≥4倍的比例(88.5%)显著高于PPSV23接种后的比例(49.3%)。与PPSV23治疗组相比，Prevnar 13治疗组血清型6A的OPA抗体GMTs具有统计学意义(见表25)。
在所有13种血清型中，Prevnar 13在50至59岁的成年人中引发的mcOPA抗体GMTs不低于Prevnar 13在60至64岁的成年人中引发的相应mcOPA抗体GMTs(见表25)。
在18至49岁的成年人中，在所有13种血清型中，Prevnar 13诱导的mcOPA抗体GMTs不低于Prevnar 13诱导的60至64岁成年人的GMTs(见表25)。
表25:未接种疫苗的18 - 49岁或50 - 59岁的成年人接种Prevnar 13和60 - 64岁的成年人接种Prevnar 13或PPSV23的mcOPA抗体GMTs(研究6)*，†，‡，§，¶
| 血清型 | Prevnar 13 | Prevnar 13 | Prevnar 13 | PPSV23 | Prevnar 13 18-49相对于60-64年 | Prevnar 13 50-59相对于60-64年 | Prevnar 13相对于PPSV23, 60-64年 |
| 49年Þ N=836- 866 GMT |
50-59年Þ N=350- 384 GMT |
60 - 64年 N=359- 404 GMT |
60 - 64年 N=367- 402 GMT |
||||
| 比格林尼治时间 (95%置信区间) |
比格林尼治时间 (95%置信区间) |
比格林尼治时间 (95%置信区间) |
|||||
| 1 | 353 | 211 | 158 | 119 | 2.4 (2.03, 2.87) |
1.3. (1.07, 1.65) |
1.3. (1.07, 1.65) |
| 3. | 91 | 94 | 96 | 90 | 1.0 (0.84, 1.13) |
1.0 (0.82, 1.18) |
1.1 (0.89, 1.29) |
| 4 | 4747 | 2904 | 2164 | 1405 | 2.3 (1.92, 2.76) |
1.3. (1.06, 1.70) |
1.5 (1.18, 2.00) |
| 5 | 386 | 322 | 236 | 198 | 1.9 (1.55, 2.42) |
1.4 (1.08, 1.74) |
1.2 (0.95, 1.50) |
| 6β | 5746 | 4469 | 2766 | 343 | 2.2 (1.84, 2.67) |
1.6 (1.28, 2.03) |
8.1 (6.11, 10.67) |
| 6 b | 9813 | 3350 | 2212 | 998 | 4.9 (4.13, 5.93) |
1.5 (1.20, 1.91) |
2.2 (1.70, 2.89) |
| 7 f | 3249 | 1807 | 1535 | 829 | 2.9 (2.41, 3.49) |
1.2 (0.98, 1.41) |
1.9 (1.52, 2.26) |
| 9 v | 3339 | 2190 | 1701 | 1012 | 2.9 (2.34, 3.52) |
1.3. (1.08, 1.53) |
1.7 (1.40, 2.02) |
| 14 | 2983 | 1078 | 733 | 819 | 4.9 (4.01, 5.93) |
1.5 (1.14, 1.89) |
0.9 (0.69, 1.16) |
| 18 c | 3989 | 2077 | 1834 | 1074 | 2.3 (1.91, 2.79) |
1.1 (0.89, 1.44) |
1.7 (1.32, 2.21) |
| 19个 | 1580 | 968 | 691 | 368 | 2.3 (2.02, 2.66) |
1.4 (1.17, 1.68) |
1.9 (1.53, 2.30) |
| 19 f | 1533 | 697 | 622 | 636 | 3.0 (2.44, 3.60) |
1.1 (0.89, 1.41) |
1.0 (0.78, 1.23) |
| 23 f | 1570 | 531 | 404 | 87 | 4.2 (3.31, 5.31) |
1.3. (0.96, 1.80) |
4.6 (3.37, 6.38) |
| 几何平均滴度。 *在美国NCT004 27895进行的研究(研究6)。 †非劣效性定义为18 - 49岁成人的13种血清型、60 - 64岁成人的12种常见血清型和50 - 59岁成人的13种血清型，作为GMT比值大于0.5的双侧95% CI下限。 ‡未检测PPSV23特有的11种血清型但Prevnar 13中不含的mcOPA抗体。 §个体mcOPA抗体测定值低于测定限限 (定量下限)设为0.50*LLOQ，用于计算mcOPA抗体GMT。 可评估的免疫原性群体。 对于Prevnar 13所特有的血清型6A，在队列1的分析中，统计学上显著更高的应答被定义为GMT比率(Prevnar 13/PPSV23)的双侧95% CI下限大于2。 ÞOpen Prevnar 13的标签管理。 β6A是Prevnar 13独有的血清型，但不包含在PPSV23中。 |
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1改良双盲是指配发和施用疫苗的现场工作人员是非盲的，但包括主要研究者和受试者在内的所有其他研究人员都是盲的。
在先前接种过PPSV23疫苗的成年人中进行的临床试验
这是一项三期主动对照改良双盲临床试验7在美国和瑞典，接种过PPSV23疫苗的年龄≥70岁且在5年前接种过一剂PPSV23疫苗的成年人被随机分配(1:1)接受Prevnar 13或PPSV23疫苗。
当Prevnar 13或PPSV23在前一剂PPSV23后至少5年给药时，在12种常见血清型中，Prevnar 13诱导的mcOPA抗体GMTs不低于PPSV23诱导的GMTs。此外，共有9种血清型的mcOPA抗体GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的95%置信区间下限大于1。
对于Prevnar 13所特有的血清型6A，在既往接种过PPSV23疫苗的≥70岁成人中，Prevnar 13后mcOPA抗体滴度增加≥4倍的比例(71.1%)显著高于PPSV23后(27.3%)。与PPSV23治疗组相比，Prevnar 13治疗组血清型6A的mcOPA抗体GMTs有统计学意义。
该临床试验表明，在年龄≥70岁且既往接种过PPSV23≥5年的成年人中，与再次接种PPSV23相比，接种Prevnar 13可引起非逊色的免疫应答(见表26)。
表26:PPSV23中mcOPA抗体GMTs -先前接种过疫苗的≥70岁成年人给予Prevnar 13或PPSV23(研究7)*，†，‡，§，¶，#
| 血清型 | Prevnar 13 N = 400 - 426 GMT |
PPSV23 N = 395 - 445 GMT |
Prevnar 13相对于PPSV23 | |
| 比格林尼治时间 | (95%置信区间) | |||
| 1 | 93 | 66 | 1.4 | (1.14, 1.72) |
| 3. | 59 | 53 | 1.1 | (0.92, 1.31) |
| 4 | 613 | 263 | 2.3 | (1.76, 3.10) |
| 5 | One hundred. | 61 | 1.6 | (1.35, 2.00) |
| 6Þ | 1056 | 160 | 6.6 | (5.14, 8.49) |
| 6 b | 1450 | 565 | 2.6 | (2.00, 3.29) |
| 7 f | 559 | 481 | 1.2 | (0.97, 1.39) |
| 9 v | 622 | 491 | 1.3. | (1.08, 1.49) |
| 14 | 355 | 366 | 1.0 | (0.76, 1.23) |
| 18 c | 972 | 573 | 1.7 | (1.33, 2.16) |
| 19个 | 366 | 216 | 1.7 | (1.40, 2.07) |
| 19 f | 422 | 295 | 1.4 | (1.16, 1.77) |
| 23 f | 177 | 53 | 3.3 | (2.49, 4.47) |
| 几何平均滴度。 *在美国和瑞典进行的研究NCT0054 6572(研究7)。 †对于12种常见血清型，非劣效性定义为GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的双侧95% CI大于0.5。 ‡对于Prevnar 13独有的血清型6A，当GMT比值(Prevnar 13/PPSV23)的双侧95% CI下限大于2时，统计学上显著更高的应答被定义为。 §未检测PPSV23特有的11种血清型但Prevnar 13不含的mcOPA抗体。 为计算mcOPA抗体GMT，将低于定量下限的单个mcOPA抗体测定值设置为0.50*LLOQ。 #可评估的免疫原性群体。 Þ6A是Prevnar 13独有的血清型，但不包含在PPSV23中。 |
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未接种PPSV23疫苗的成人连续接种Prevnar 13和PPSV23的临床试验
在一项针对ppsv23的随机临床试验中，未接种疫苗的60至64岁的成年人8(研究8)，223名受试者在一年后接受PPSV23和Prevnar 13 (PPSV23/Prevnar 13)， 478名受试者只接受Prevnar 13。接种Prevnar 13后1个月测定mcOPA抗体滴度，见表26。与单独接受Prevnar 13的患者相比，在PPSV23治疗一年后接受Prevnar 13治疗的患者的mcOPA抗体GMTs减少。同样，在研究7中先前接种过PPSV23疫苗的≥70岁成人的探索性分析中，与单独接种Prevnar 13的患者相比，在PPSV23后一年接种Prevnar 13的患者中观察到mcOPA抗体GMTs降低。
表27:未接种PPSV23疫苗的60 - 64岁成年人单独接种Prevnar 13或PPSV23后一年接种Prevnar 13的mcOPA抗体GMTs(研究8)(PPSV23/Prevnar 13) *，†，‡，§
| 血清型 | Prevnar 13 N = 410 - 457 |
PPSV23 / Prevnar 13 N = 180 - 196 |
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| 格林尼治时间 | (95%置信区间) | 格林尼治时间 | (95%置信区间) | |
| 1 | 219 | (191, 252) | 88 | (72, 109) |
| 3. | 78 | (69, 88) | 54 | (65) |
| 4 | 2590 | (2257, 2973) | 988 | (802, 1218) |
| 5 | 258 | (218, 305) | 112 | (90, 139) |
| ¶6 | 2947 | (2536, 3426) | 1210 | (962, 1522) |
| 6 b | 2165 | (1845, 2540) | 832 | (654, 1059) |
| 7 f | 1518 | (1339, 1721) | 407 | (342, 485) |
| 9 v | 1279 | (1142, 1432) | 495 | (426, 575) |
| 14 | 790 | (663, 941) | 515 | (402, 659) |
| 18 c | 1683 | (1437, 1971) | 650 | (504, 839) |
| 19个 | 717 | (629, 818) | 299 | (248, 361) |
| 19 f | 812 | (702, 939) | 360 | (293, 442) |
| 23 f | 384 | (312, 472) | 142 | (104, 193) |
| 几何平均滴度。 *在美国NCT00574 54 8进行的研究(研究8)。 †可评估的免疫原性群体。 ‡未检测PPSV23特有的11种血清型但Prevnar 13中不含的mcOPA抗体。 §低于定量下限(LLOQ)的单个mcOPA抗体测定值设置为0.50*LLOQ，用于计算mcOPA抗体GMT。 6A是Prevnar 13独有的血清型，但不包含在PPSV23中。 |
||||
同样在研究8中，266名受试者接受了Prevnar 13，一年后又接受了PPSV23 (Prevnar 13/PPSV23)。在12种常见血清型中，在Prevnar 13 (Prevnar 13/PPSV23)一年后给予PPSV23 (Prevnar 13/PPSV23)的mcOPA抗体GMTs不低于单剂量PPSV23 (N=237)的GMTs [GMT比值的95% CI的最低限值[Prevnar 13/PPSV23相对于PPSV23] >0.5](见表27)。在研究6中，在60至64岁未接种PPSV23的成年人中进行，108名受试者在Prevnar 13 (Prevnar 13/PPSV23)接种3.5至4年后接种PPSV23, 414名受试者接种单剂PPSV23。与研究8中1年的给药间隔相比，通常观察到更高的血清型特异性mcOPA抗体GMT比率[(Prevnar 13/PPSV23) /PPSV23]。
表28:在未接种PPSV23疫苗的60 - 64岁成年人中，Prevnar 13血清型的mcOPA抗体GMTs -在Prevnar 13后一年给予PPSV23与单独PPSV23(研究8)*，†，‡，§
| 血清型 | Prevnar 13 / PPSV23 N = 216 - 233 |
PPSV23 N = 214 - 229 |
GMT比值(Prevnar 13/PPSV23) /PPSV23 | |||
| 格林尼治时间 | 95%可信区间 | 格林尼治时间 | 95%可信区间 | 比 | 95%可信区间 | |
| 1 | 155 | (131, 182) | 161 | (131, 198) | 1.0 | (0.74, 1.25) |
| 3. | 127 | (111, 145) | 83 | (71, 98) | 1.5 | (1.23, 1.87) |
| 4 | 1409 | (1202, 1651) | 1468 | (1139, 1893) | 1.0 | (0.71, 1.29) |
| 5 | 220 | (184, 264) | 178 | (144222) | 1.2 | (0.93, 1.64) |
| ¶6 | 1366 | (1122, 1663) | 400 | (306, 524) | 3.4 | (2.45, 4.77) |
| 6 b | 1345 | (1113, 1625) | 875 | (689, 1111) | 1.5 | (1.14, 2.08) |
| 7 f | 748 | (653, 857) | 719 | (598, 865) | 1.0 | (0.83, 1.31) |
| 9 v | 848 | (731, 984) | 824 | (694, 977) | 1.0 | (0.82, 1.29) |
| 14 | 711 | (580, 872) | 869 | (677, 1115) | 0.8 | (0.59, 1.13) |
| 18 c | 1115 | (925, 1344) | 912 | (707, 1177) | 1.2 | (0.89, 1.67) |
| 19个 | 471 | (408, 543) | 390 | (318, 477) | 1.2 | (0.94, 1.55) |
| 19 f | 819 | (697, 963) | 626 | (504779) | 1.3. | (1.00, 1.71) |
| 23 f | 216 | (169, 277) | 84 | (62, 114) | 2.6 | (1.74, 3.79) |
| 几何平均滴度。 *在美国NCT00574 54 8进行的研究(研究8)。 †可评估的免疫原性群体。 ‡未检测PPSV23特有的11种血清型但Prevnar 13中不含的mcOPA抗体。 §低于定量下限(LLOQ)的单个mcOPA抗体测定值设置为0.50*LLOQ，用于计算mcOPA抗体GMT。 6A是Prevnar 13独有的血清型，但不包含在PPSV23中。抗6a mcpa抗体GMTs本质上是描述性的。 |
||||||
伴随疫苗管理
婴幼儿
同时接种美国常规婴儿疫苗[见]药物的相互作用在两项研究中对Prevnar 13进行了评估:研究2[见临床研究，三次注射后肺炎球菌免疫反应2和美国的一致性研究3.(研究3)在研究3中，受试者被随机分配以2:2:2:1的比例接受3批Prevnar 13或Prevnar中的一种。接种疫苗的婴儿总数为663人2(研究2)和16993.(研究3).比较了接种Prevnar和Prevnar 13的婴儿对伴随疫苗抗原的免疫反应。对白喉类毒素的反应破伤风类毒素、百日咳、小儿麻痹症类型1、2和3，乙型肝炎， prp-t, prp - p，麻疹,水痘Prevnar 13受体的抗原与Prevnar受体相似。基于有限的数据，对流行性腮腺炎接种者的风疹抗原与接种者相似。
成人≥50岁
与QIV同时用药
Prevnar 13用于先前接种过PPSV23疫苗的≥50岁成人，同时使用美国许可的灭活疫苗流感2014/2015流感季节使用的四价(IIV4)(四价流感疫苗)(研究13)[见]不良反应和药物的相互作用]。一个研究组同时服用Prevnar 13和IIV4，大约一个月后服用安慰剂。第二个研究组同时接受IIV4和安慰剂，大约一个月后接受Prevnar 13。
作为OPA GMTs接种Prevnar 13后1个月测量血清型特异性肺炎球菌抗体反应。如果GMT比值(Prevnar 13 + IIV4相对于Prevnar 13单独)的双侧95% CI下限>0.5，则证明每种肺炎球菌血清型均无劣效性。虽然与单独使用Prevnar 13相比，当Prevnar 13与IIV4联合使用时，OPA抗体对Prevnar 13的反应通常略低，但研究13中评估的所有Prevnar 13肺炎球菌血清型均证明非劣效性。
株特异性流感抗体反应在IIV4后一个月作为血凝素抑制试验(HAI)滴度进行测量。对研究13中每个IIV4菌株的HAI GMTs进行评估。如果HAI - GMT比值(Prevnar 13 + IIV4相对于IIV4 +安慰剂)的双侧95% CI下限>0.5，则证明非劣效性。研究13中评估的每一种IIV4疫苗株均显示非劣效性。
与TIV同时服用
两项随机、双盲临床试验评估了Prevnar 13与IIV3(2007年秋季/ 2008年春季Fluarix、A/H1N1、A/H3N2和B株)在50至59岁未接种PPSV23疫苗的成年人中的免疫原性10(研究10，在美国进行)和年龄≥65岁的成年人11(研究11，在欧洲进行)。基于对血清型特异性抗荚膜多糖IgG GMCs的初步预先指定比较分析，50-59岁成人的所有血清型和≥65岁成人的13个血清型中的12个血清型均符合非劣效性。
参考文献
ClinicalTrials.gov的研究标识符包括以下内容:
1.研究1 NCT00205803
2.研究2 NCT00373958
3.研究3 NCT00444457
4.研究4 NCT00452452
5.研究5 NCT00761631
6.研究6 NCT00427895
7.研究7 NCT00546572
8.研究8 NCT00574548
9.研究9 NCT00500266
10.研究10 NCT00521586
11.研究11 NCT00492557
13.研究13 NCT02124161
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