PremprogydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

结合雌激素(共轭gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba用于口服给药的片剂(USP)含有一种完全从天然来源获得的混合物，以水溶性钠盐的形式出现gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba硫酸盐混合代表从怀孕的母马尿液中提取的物质的平均成分。它是雌酮硫酸钠和equilin硫酸钠的混合物。它含有17 α-二氢马奎林、17 α-雌二醇和17 β二氢马奎林作为伴随物，硫酸钠偶联物。gydF4y2Ba

醋酸甲孕酮是gydF4y2Ba孕酮gydF4y2Ba．它是一种白色到灰白色，无味的结晶粉末，在空气中稳定，在200°C至210°C之间熔化。它是可自由溶解的gydF4y2Ba氯仿gydF4y2Ba易溶于丙酮和二恶烷，微溶于醇和甲醇，微溶于乙醚，不溶于水。MPA的化学名称是妊娠-4-烯- 3,20 -二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6α)-。它的分子式是CgydF4y2Ba_24gydF4y2BaHgydF4y2Ba_34gydF4y2BaOgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba，分子量为386.53。其结构公式为:gydF4y2Ba

PREMPRO 0.3 mg/1.5 mg和0.45 mg/1.5 mg片剂含有以下无活性成分:三碱性磷酸钙、微晶纤维素、巴西棕榈蜡、羟丙纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、Eudragit NE 30D、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、黄色氧化铁、丙二醇和黑色氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg片剂含有以下无活性成分:三碱性磷酸钙、微晶纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、Eudragit NE 30D、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚维酮、二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁和黑色氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/ 5mg片剂含有以下无活性成分:三碱磷酸钙、巴西棕榈蜡、乌木油ne30d、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号、黑氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPHASEgydF4y2Ba

每片口服紫红色Premarin片含有0.625毫克共轭雌激素和以下无活性成分:三碱磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号和FD&C红40号。这些片剂符合USP溶出度试验5。gydF4y2Ba

每片浅蓝色口服片剂含有0.625毫克共轭雌激素，5毫克醋酸甲孕酮，以及以下无活性成分:三碱磷酸钙、巴西棕榈蜡、乌木油ne30d、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号和黑氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPROgydF4y2Ba

平板电脑的力量gydF4y2Ba	片剂颜色gydF4y2Ba
0.3毫克/1.5毫克gydF4y2Ba	黄色氧化铁和黑色氧化铁gydF4y2Ba
0.45毫克/1.5毫克gydF4y2Ba	黄色氧化铁和黑色氧化铁gydF4y2Ba
0.625 mg/2.5 mggydF4y2Ba	红色氧化铁，黄色氧化铁，黑色氧化铁gydF4y2Ba
0.625 mg/5 mggydF4y2Ba	FD&C蓝色2号和黑色氧化铁gydF4y2Ba
平板电脑的力量gydF4y2Ba	片剂颜色gydF4y2Ba
0.625毫克gydF4y2Ba	FD&C蓝色2号和FD&C红色40号gydF4y2Ba
0.625 mg/5 mggydF4y2Ba	FD&C蓝色2号和黑色氧化铁gydF4y2Ba

迹象gydF4y2Ba

中重度血管舒缩症状的治疗gydF4y2Ba

更年期所致中重度外阴、阴道萎缩的治疗gydF4y2Ba

预防绝经后骨质疏松症gydF4y2Ba

剂量和给药方法gydF4y2Ba

单独使用雌激素，或与黄体酮联合使用，应使用最低有效剂量和最短持续时间，与治疗目标和个体妇女的风险相一致。绝经后妇女应定期重新评估，以确定是否仍有必要治疗。gydF4y2Ba

绝经期中重度血管舒缩症状的治疗gydF4y2Ba

PREMPRO治疗包括一片，每天口服一次。gydF4y2Ba

PREMPHASE治疗包括两个单独的片剂:一个栗色的0.625 mg Premarin[结合雌激素(CE)]片剂，每天服用，第1至14天;一个浅蓝色的片剂，含有0.625 mg CE和5mg醋酸甲孕酮(MPA)，第15至28天服用。gydF4y2Ba

更年期所致中重度外阴、阴道萎缩的治疗gydF4y2Ba

PREMPRO治疗包括一片，每天口服一次。gydF4y2Ba

PREMPHASE治疗包括两个单独的片剂:一个栗色的0.625 mg CE片，每天服用，第1至14天;一个浅蓝色的片，含有0.625 mg CE和5mg MPA，在第15至28天服用。gydF4y2Ba

当处方仅用于治疗中度至重度外阴和阴道萎缩时，应考虑局部阴道产品。gydF4y2Ba

预防绝经后骨质疏松症gydF4y2Ba

PREMPRO治疗包括一片，每天口服一次。gydF4y2Ba

PREMPHASE治疗包括两个单独的片剂:一个栗色的0.625毫克CE片，每天服用，第1至14天;一个浅蓝色片，含有0.625毫克CE和5mg MPA，服用第15至28天。gydF4y2Ba

当仅为可预防的绝经后骨质疏松症开处方时，应仅考虑对有骨质疏松症显著风险的妇女进行治疗，并应仔细考虑非雌激素药物。gydF4y2Ba

如何提供gydF4y2Ba

剂型及剂量gydF4y2Ba

PREMPRO(结合雌激素/醋酸甲孕酮片)gydF4y2Ba
平板电脑的力量gydF4y2Ba	平板形状/颜色gydF4y2Ba	印记gydF4y2Ba
0.3 mg CE加1.5 mg MPAgydF4y2Ba	椭圆形/奶油色gydF4y2Ba	PREMPRO 0.3/1.5gydF4y2Ba
0.45毫克CE加1.5毫克MPAgydF4y2Ba	椭圆形/金色gydF4y2Ba	PREMPRO 0.45/1.5gydF4y2Ba
0.625 mg CE加2.5 mg MPAgydF4y2Ba	椭圆形/桃红色gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625/2.5gydF4y2Ba
0.625 mg CE加5mg MPAgydF4y2Ba	椭圆形/浅蓝色gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625/5gydF4y2Ba
平板电脑的力量gydF4y2Ba	平板形状/颜色gydF4y2Ba	印记gydF4y2Ba
0.625 mg CEgydF4y2Ba	椭圆形/栗色(14片)gydF4y2Ba	结合雌激素0.625gydF4y2Ba
0.625 mg CE加5mg MPAgydF4y2Ba	椭圆形/浅蓝色(14片)gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625/5gydF4y2Ba

PREMPRO治疗包括一片，每天服用一次。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.3 mg/1.5 mggydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba0046-1105-11，纸箱包括一张吸塑卡，里面有28个椭圆形的奶油片。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.45 mg/1.5 mggydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba0046-1106-11，纸盒内附有一张吸塑卡，内含28片椭圆形金片。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/2.5 mggydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba0046-1107-11，纸盒内附有一张吸塑卡，内含28片椭圆形桃片。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/5 mggydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba0046-1108-11，纸盒包括一张吸塑卡，内含28颗椭圆形浅蓝色药片。gydF4y2Ba

PREMPHASEgydF4y2Ba治疗包括两个单独的片剂;在第1至14天每天服用一片栗色的普雷马林片，在第15至28天每天服用一片浅蓝色的普雷马林片。gydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba0046-2575-12，纸盒内附有一张吸塑卡，内含28片(14片椭圆形，栗色普雷马汀片和14片椭圆形，浅蓝色片)。gydF4y2Ba

储存和处理gydF4y2Ba

储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见gydF4y2BaUSP控制室温gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

分销:惠氏制药公司，辉瑞公司的子公司，费城，宾夕法尼亚州。修订日期:2015年8月gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:gydF4y2Ba

• 心血管疾病[见gydF4y2Ba黑框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 恶性肿瘤[参见gydF4y2Ba黑框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba

临床试验经验gydF4y2Ba

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。gydF4y2Ba

在一项为期1年的临床试验中，678名绝经后妇女接受PREMPRO治疗，351名绝经后妇女接受PREMPHASE治疗，以下不良反应发生率≥1%，见表1。gydF4y2Ba

表1:所有治疗相关不良反应发生率≥1%gydF4y2Ba

不良事件gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg连续gydF4y2Ba (n = 340)gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625 mg/5 mg连续gydF4y2Ba (n = 338)gydF4y2Ba	PREMPHASE 0.625 mg/5 mg序贯gydF4y2Ba (n = 351)gydF4y2Ba
整体身体gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	35 (10%)gydF4y2Ba	51 (15%)gydF4y2Ba	58 (17%)gydF4y2Ba
衰弱gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	18 (5%)gydF4y2Ba	21 (6%)gydF4y2Ba
背部疼痛gydF4y2Ba	19 (6%)gydF4y2Ba	16 (5%)gydF4y2Ba	23 (7%)gydF4y2Ba
胸部疼痛gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
流感综合征gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
广义水肿gydF4y2Ba	12 (4%)gydF4y2Ba	12 (4%)gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba
头疼gydF4y2Ba	64例(19%)gydF4y2Ba	52 (15%)gydF4y2Ba	66例(19%)gydF4y2Ba
感染gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1) %gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
念珠菌病gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
疼痛gydF4y2Ba	12 (4%)gydF4y2Ba	14 (4%)gydF4y2Ba	15 (4%)gydF4y2Ba
盆腔痛gydF4y2Ba	11 (3%)gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	16 (5%)gydF4y2Ba
心血管系统gydF4y2Ba
高血压gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba
偏头痛gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
心悸gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
血管舒张gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba
消化系统gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
消化不良gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
打嗝gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
肠胃气胀gydF4y2Ba	25 (7%)gydF4y2Ba	27 (8%)gydF4y2Ba	24 (7%)gydF4y2Ba
增加食欲gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	26 (8%)gydF4y2Ba	19 (6%)gydF4y2Ba	26 (7%)gydF4y2Ba
代谢与营养gydF4y2Ba
水肿gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba
葡萄糖耐量降低gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
外周水肿gydF4y2Ba	11 (3%)gydF4y2Ba	10 (3%)gydF4y2Ba	11 (3%)gydF4y2Ba
体重增加gydF4y2Ba	9 (3%)gydF4y2Ba	10 (3%)gydF4y2Ba	11 (3%)gydF4y2Ba
肌肉骨骼系统gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
腿抽筋gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba	11 (3%)gydF4y2Ba	12 (3%)gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
抑郁症gydF4y2Ba	14 (4%)gydF4y2Ba	26 (8%)gydF4y2Ba	29 (8%)gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	9 (3%)gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
情绪不稳gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba
高渗性gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	9 (3%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba
皮肤和附属物gydF4y2Ba
痤疮gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
脱发gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
干燥的皮肤gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba	20 (6%)gydF4y2Ba	18 (5%)gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
出汗gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba
泌尿生殖系统gydF4y2Ba
乳房充血gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
丰胸gydF4y2Ba	14 (4%)gydF4y2Ba	14 (4%)gydF4y2Ba	14 (4%)gydF4y2Ba
乳腺肿瘤gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba
乳房疼痛gydF4y2Ba	110例(32%)gydF4y2Ba	123例(36%)gydF4y2Ba	109例(31%)gydF4y2Ba
宫颈疾病gydF4y2Ba	10 (3%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	10 (3%)gydF4y2Ba
痛经gydF4y2Ba	26 (8%)gydF4y2Ba	18 (5%)gydF4y2Ba	44 (13%)gydF4y2Ba
白带gydF4y2Ba	19 (6%)gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	29 (8%)gydF4y2Ba
月经失调gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba
月经过多gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba
子宫出血gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	7 (1%)gydF4y2Ba
巴氏涂片可疑gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba
尿失禁gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	2 (< 1%)gydF4y2Ba	1 (< 1%)gydF4y2Ba
子宫痉挛gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba	4 (1%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
阴道出血gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	3 (< 1%)gydF4y2Ba	8 (2%)gydF4y2Ba
阴道念珠菌病gydF4y2Ba	5 (1%)gydF4y2Ba	6 (2%)gydF4y2Ba	7 (2%)gydF4y2Ba
阴道炎gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	13 (4%)gydF4y2Ba	10 (3%)gydF4y2Ba

此外，在PREMPRO临床研究中，咽炎和鼻窦炎被报道为两个更常见的不良事件(> 5%)。对于咽炎，在121个事件中，研究者认为6个事件与研究药物有因果关系。对于鼻窦炎，在73个事件中，有一个事件被认为与研究药物偶然相关。gydF4y2Ba

在一项为期2年的临床试验的第一年，年龄在40至65岁之间的绝经后妇女(88%是高加索人)，989名绝经后妇女接受了PREMPRO的持续治疗，332名接受了安慰剂片。表2总结了至少1个治疗组中发生率≥1%的不良反应。gydF4y2Ba

表2:所有治疗相关不良反应发生率≥1%gydF4y2Ba

不良事件gydF4y2Ba	PREMPRO 0.625/2.5连续gydF4y2Ba (N = 331)gydF4y2Ba	PREMPRO 0.45/1.5连续gydF4y2Ba (N = 331)gydF4y2Ba	PREMPRO 0.3/1.5连续gydF4y2Ba (N = 327)gydF4y2Ba	安慰剂的日常gydF4y2Ba (N = 332)gydF4y2Ba
任何不良事件gydF4y2Ba	214 (65)gydF4y2Ba	208 (63)gydF4y2Ba	188 (57)gydF4y2Ba	164 (49)gydF4y2Ba
整体身体gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	38 (11)gydF4y2Ba	33 (10)gydF4y2Ba	24日(7)gydF4y2Ba	21日(6)gydF4y2Ba
衰弱gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
背部疼痛gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
胸部疼痛gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
广义水肿gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
头疼gydF4y2Ba	45 (14)gydF4y2Ba	45 (14)gydF4y2Ba	57 (17)gydF4y2Ba	46 (14)gydF4y2Ba
念珠菌病gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
疼痛gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
盆腔痛gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
心血管系统gydF4y2Ba
高血压gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
偏头痛gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
心悸gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
血管舒张gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
消化系统gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
消化不良gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
肠胃气胀gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
增加食欲gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba
代谢和营养gydF4y2Ba
外周水肿gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
体重增加gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
肌肉骨骼系统gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
腿抽筋gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
焦虑gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
抑郁症gydF4y2Ba	23日(7)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
情绪不稳gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
皮肤和附属物gydF4y2Ba
痤疮gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
脱发gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
皮肤变色gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
出汗gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
泌尿生殖系统gydF4y2Ba
乳房疾病gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
丰胸gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
乳腺肿瘤gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba
乳房疼痛gydF4y2Ba	87 (26)gydF4y2Ba	66 (20)gydF4y2Ba	41 (13)gydF4y2Ba	26 (8)gydF4y2Ba
宫颈疾病gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
痛经gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
血尿gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
白带gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
子宫出血gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
尿路感染gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
子宫痉挛gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
阴道干涩gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
阴道出血gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
阴道念珠菌病gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
阴道炎gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba

此外，以下事件被认为与研究药物相关，发生率低于1%，包括意外伤害、感染、肌痛、咳嗽加重、鼻炎、鼻窦炎和上呼吸道感染。gydF4y2Ba

上市后经验gydF4y2Ba

以下不良反应已在批准后使用PREMPRO或PREMPHASE期间被确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。gydF4y2Ba

泌尿生殖系统gydF4y2Ba

子宫异常出血、痛经或盆腔疼痛、子宫平滑肌瘤大小增大、阴道炎、阴道念珠菌病、闭经、宫颈分泌物改变、卵巢癌、子宫内膜增生、子宫内膜癌。gydF4y2Ba

乳房gydF4y2Ba

压痛，肿大，疼痛，乳头溢液，溢乳，乳腺纤维囊性改变，乳腺癌。gydF4y2Ba

心血管gydF4y2Ba

深浅静脉血栓、肺栓塞、浅血栓性静脉炎、心肌梗死、中风、血压升高。gydF4y2Ba

胃肠gydF4y2Ba

恶心、呕吐、腹痛、腹胀、胆汁淤积性黄疸、胆囊疾病发病率增加、胰腺炎、食欲改变、缺血性结肠炎。gydF4y2Ba

皮肤gydF4y2Ba

黄褐斑或黄褐斑停药后可能持续存在，多形性红斑，结节性红斑，头皮脱发，多毛症，瘙痒症，荨麻疹，皮疹，痤疮。gydF4y2Ba

眼睛gydF4y2Ba

视网膜血管血栓，隐形眼镜不耐受。gydF4y2Ba

中枢神经系统gydF4y2Ba

头痛、偏头痛、头晕、精神抑郁、舞蹈病加重、情绪障碍、焦虑、易怒、癫痫加重、痴呆、良性脑膜瘤生长增强。gydF4y2Ba

杂项gydF4y2Ba

体重增加或减少、关节痛、葡萄糖耐受不良、水肿、性欲改变、哮喘加重、甘油三酯升高、过敏。gydF4y2Ba

在接受其他形式激素治疗的患者中也有其他上市后不良反应的报道。gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

一项涉及偶联雌激素和醋酸甲孕酮的单剂量药物-药物相互作用研究的数据表明，当两种药物共同给药时，两种药物的药代动力学配置不会改变。没有其他临床药物-药物相互作用的研究已进行CE加MPA。gydF4y2Ba

代谢相互作用gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物代谢。CYP3A4诱导剂，如圣约翰草(贯叶连翘)制剂、苯巴比妥、卡马西平和利福平，可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血情况。CYP3A4抑制剂，如红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁，可增加血浆雌激素浓度，并可能导致副作用。gydF4y2Ba

氨酰硫胺与MPA合用可显著降低MPA的生物利用度。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

的一部分gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba部分。gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

心血管疾病gydF4y2Ba

据报道，雌激素加黄体酮治疗会增加PE、DVT、卒中和心肌梗死的风险。据报道，单独使用雌激素治疗会增加中风和深静脉血栓的风险。如果发生或怀疑上述任何一种情况，应立即停止雌激素联合或不联合黄体酮治疗。gydF4y2Ba

动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的危险因素应得到适当管理。gydF4y2Ba

中风gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，50 - 79岁的女性每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)，与同一年龄组服用安慰剂的女性相比，卒中风险显著增加(33 vs 25 / 10000女性年)[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。风险的增加在第一年之后就显现出来并持续存在。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚研究中，与接受安慰剂的相同年龄组的女性相比，50 - 79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)卒中风险显著增加(45 vs 33 / 10,000女性年)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素单独治疗。gydF4y2Ba

50至59岁女性的亚组分析显示，单独接受CE (0.625 mg)的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加(每10,000名女性年18人对21人)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

冠心病gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与服用安慰剂的女性相比，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性发生冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或冠心病死亡)的风险无统计学意义的增加(每10,000名女性年41名vs 34名)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba第1年的相对危险度增加，第2年至第5年的相对危险度有下降的趋势gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，接受雌激素单独治疗的女性对冠心病事件没有总体影响gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

50 - 59岁女性的亚组分析显示，绝经期不足10年的女性冠心病事件(CE [0.625 mg]单独与安慰剂相比)减少无统计学意义(8比16 / 10000女性年)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

在一项心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究[HERS])中，有心脏病记录的绝经后妇女(n = 2763)，平均年龄66.7岁，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)治疗无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初HERS试验的2,321名妇女同意参加HERS的开放标签扩展，即HERS II。HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE + MPA组和安慰剂组的女性冠心病事件发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。gydF4y2Ba

静脉血栓栓塞gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，每日接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性的静脉血栓栓塞(DVT和PE)发生率比接受安慰剂的女性高2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在治疗的第一年得到证实，并持续存在gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天单独服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞的风险增加(30 vs 22 / 10,000女性年)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(23 vs 15 / 10,000女性年)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停止单用雌激素治疗。gydF4y2Ba

如果可行，雌激素应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周停止使用，或在长时间固定期间停止使用。gydF4y2Ba

恶性肿瘤gydF4y2Ba

乳腺癌gydF4y2Ba

提供雌激素加黄体酮使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究。经过平均5.6年的随访，雌激素加黄体酮亚研究报告说，每天服用CE加MPA的妇女患浸润性乳腺癌的风险增加。在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。在先前报告使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例，而与安慰剂相比，CE + MPA与25例/ 10,000妇女年。在没有接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/ 10000女性年，与安慰剂相比，CE加MPA组的风险为36例/ 10000女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日单独服用CE (0.625 mg)的WHI亚研究。在WHI单独雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独服用CE (0.625 mg)与浸润性乳腺癌的风险增加无关[相对风险(RR) 0.80]。gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗在使用数年后增加乳腺癌的风险，而雌激素单独治疗增加的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，雌激素加黄体酮治疗与单独雌激素治疗相比，患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。然而，这些研究并没有发现不同的雌激素加黄体酮组合、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。gydF4y2Ba

据报道，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常的增加，需要进一步评估。gydF4y2Ba

所有妇女应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和先前的乳房x光检查结果来安排。gydF4y2Ba

子宫内膜癌gydF4y2Ba

据报道，使用PREMPRO或PREMPHASE的子宫内膜增生(可能是子宫内膜癌的前兆)发生率约为1%或更低。gydF4y2Ba

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的风险增加15至24倍，并且这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。gydF4y2Ba

对所有单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女进行临床监测是重要的。应采取适当的诊断措施，包括指征时直接或随机子宫内膜取样，以排除绝经后未确诊的持续或复发性异常生殖器出血妇女的恶性肿瘤。gydF4y2Ba

没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在绝经后妇女的雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。gydF4y2Ba

卵巢癌gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告了卵巢癌风险增加的统计无显著性。平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比患卵巢癌的相对风险为1.58 (95% CI, 0.77-3.24)。CE +的绝对风险gydF4y2Ba

MPA与安慰剂的对比是每10000女性年4例对3例。gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba在一些流行病学研究中，使用雌激素加黄体酮和仅使用雌激素的产品，特别是5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。然而，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露时间并不一致，有些报告没有关联。gydF4y2Ba

可能的痴呆gydF4y2Ba

在WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名65至79岁的绝经后妇女被随机分配到每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)或安慰剂组。gydF4y2Ba

平均随访4年后，CE + MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断出可能患有痴呆。与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究中，2947名65至79岁的子宫切除妇女被随机分配到每日单独服用CE (0.625 mg)或安慰剂组。gydF4y2Ba

经过平均5.2年的随访，单独使用雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出可能患有痴呆症。单独使用ce与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当WHIMS单雌激素和雌激素加黄体酮辅助研究中两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

胆囊疾病gydF4y2Ba

据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术的胆囊疾病风险增加2- 4倍。gydF4y2Ba

血钙过多gydF4y2Ba

雌激素的使用可能导致患有乳腺癌和骨转移的妇女出现严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止用药，并采取适当措施降低血钙水平。gydF4y2Ba

视觉异常gydF4y2Ba

在接受雌激素的妇女中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出、复视或偏头痛，应停药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。gydF4y2Ba

未做子宫切除术的妇女加用黄体酮gydF4y2Ba

研究表明，在一个雌激素给药周期中，在10天或更长时间内添加黄体酮，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素引起的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。gydF4y2Ba

然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。gydF4y2Ba

血压升高gydF4y2Ba

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型的、随机的、安慰剂对照的临床试验中，雌激素治疗对血压没有普遍的影响。gydF4y2Ba

高甘油三酯血症gydF4y2Ba

对于先前存在高甘油三酯血症的妇女，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，考虑停止治疗。gydF4y2Ba

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史gydF4y2Ba

在肝功能受损的女性中，雌激素可能代谢不良。对于既往使用雌激素或怀孕有过胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎对待，如果复发，应停药。gydF4y2Ba

甲状腺功能减退gydF4y2Ba

雌激素管理导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来补偿TBG的增加，从而使游离T4和T3的血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的妇女可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。这些妇女应该监测她们的甲状腺功能，以保持她们的游离甲状腺激素水平在可接受的范围内。gydF4y2Ba

液体潴留gydF4y2Ba

雌激素加孕激素可能会引起一定程度的体液潴留。患有可能受此因素影响的疾病(如心脏或肾脏功能障碍)的妇女，在处方雌激素和黄体酮时需要仔细观察。gydF4y2Ba

低钙血症gydF4y2Ba

有甲状旁腺功能减退症的妇女应谨慎使用雌激素治疗，因为雌激素引起的低钙血症可能发生。gydF4y2Ba

子宫内膜异位症加重gydF4y2Ba

少数病例的恶性转化残留子宫内膜植入物已报道在妇女治疗后子宫切除术与单独雌激素治疗。对于已知子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加黄体酮。gydF4y2Ba

过敏反应和血管性水肿gydF4y2Ba

在服用PREMPRO或PREMPHASE后几分钟至几小时内发生过敏反应并需要紧急医疗管理的病例已在上市后的环境中报告。已注意到皮肤(荨麻疹、瘙痒、唇、舌、脸肿胀)和呼吸道(呼吸损害)或胃肠道(腹痛、呕吐)受累。gydF4y2Ba

服用PREMPRO或PREMPHASE的患者在上市后发生涉及舌、喉、面部、手和足的血管性水肿，需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉部，则可能发生气道阻塞。在使用PREMPRO或PREMPHASE治疗后出现伴有或不伴有血管性水肿的过敏反应的患者不应再次使用PREMPRO或PREMPHASE。gydF4y2Ba

遗传性血管性水肿gydF4y2Ba

外源性雌激素可加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。gydF4y2Ba

其他情况恶化gydF4y2Ba

雌激素治疗可能导致哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，有这些情况的妇女应谨慎使用。gydF4y2Ba

实验室测试gydF4y2Ba

血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇水平在中度至重度血管舒缩症状和中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗中没有显示出有用。gydF4y2Ba

药物-实验室相互作用gydF4y2Ba

加速凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板聚集时间;血小板计数增高;因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII-X复合体、II-VII-X复合体和β -血栓球蛋白增加;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增高;纤溶酶原抗原和活性增加。gydF4y2Ba

甲状腺结合球蛋白(TBG)升高导致循环甲状腺总激素升高，可通过蛋白结合碘(PBI)、T4水平(通过柱状法或放射免疫分析法)或T3水平(通过放射免疫分析法)测定。T3树脂摄取减少，反映TBG升高。游离T4和游离T3浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。gydF4y2Ba

其他结合蛋白可能在血清中升高，例如，皮质类固醇结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，分别导致循环总皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如睾酮和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α -1-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白)。gydF4y2Ba

血浆高密度脂蛋白(HDL)和HDL2胆固醇亚段浓度升高，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。gydF4y2Ba

葡萄糖耐量受损。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

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患者咨询信息gydF4y2Ba

看到gydF4y2Bafda批准gydF4y2Ba病人标签gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

阴道异常出血gydF4y2Ba

告知绝经后妇女尽快向医疗保健提供者报告阴道异常出血的重要性[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

雌激素加黄体酮治疗可能出现的严重不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女雌激素加黄体酮治疗可能出现的严重不良反应，包括心血管疾病、恶性肿瘤和可能的痴呆[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

雌激素加黄体酮治疗可能不太严重但常见的不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女雌激素加黄体酮治疗可能不太严重但常见的不良反应，如头痛、乳房疼痛和压痛、恶心和呕吐。gydF4y2Ba

这个产品的标签可能已经更新了。有关当前包装说明书和更多产品信息，请访问www.pfizer.com。gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌，诱变，生育障碍gydF4y2Ba

在某些动物物种中，长期持续使用天然和合成雌激素会增加乳房、子宫、子宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌症的发生频率。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

PREMPRO和PREMPHASE不应在怀孕期间使用gydF4y2Ba禁忌症gydF4y2Ba]。在怀孕早期无意中使用雌激素和黄体酮作为口服避孕药的妇女所生的孩子出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。gydF4y2Ba

哺乳期妇女gydF4y2Ba

在哺乳期不应使用PREMPRO和PREMPHASE。哺乳期妇女服用雌激素已被证明会降低母乳的数量和质量。在服用这些药物的妇女的母乳中发现了可检测到的雌激素和黄体酮。当给哺乳期妇女使用PREMPRO或PREMPHASE时应谨慎。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

PREMPRO和PREMPHASE不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

没有足够数量的老年妇女参与临床研究，使用PREMPRO或PREMPHASE来确定65岁以上的妇女对PREMPRO或PREMPHASE的反应是否与年轻受试者不同。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)，65岁以上女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚组研究中(每日CE [0.625 mg]单独与安慰剂对照)，65岁以上女性中风的相对风险更高gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

在WHIMS对65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受雌激素加黄体酮或单独使用雌激素的妇女患痴呆的风险增加gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

肾脏损害对PREMPRO或PREMPHASE药代动力学的影响尚未研究。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

肝损害对PREMPRO或PREMPHASE药代动力学的影响尚未研究。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

没有在特定人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝损害患者。gydF4y2Ba

过量gydF4y2Ba

过量服用雌激素加黄体酮可引起恶心、呕吐、乳房压痛、腹痛、嗜睡和疲劳，妇女可出现停药出血。过量的治疗包括停止PREMPRO或PREMPHASE治疗，并给予适当的症状治疗。gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

有下列情况的妇女不应使用PREMPRO或PREMPHASE治疗:gydF4y2Ba

• 未确诊的异常生殖器出血gydF4y2Ba
• 已知、怀疑或有乳腺癌病史gydF4y2Ba
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤gydF4y2Ba
• 活动性深静脉血栓、肺动脉栓塞或有这些病史gydF4y2Ba
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如，中风和心肌梗死)，或有这些病史gydF4y2Ba
• 已知对PREMPRO/PREMPHASE有过敏反应或血管水肿gydF4y2Ba
• 已知的肝功能障碍或疾病gydF4y2Ba
• 已知的蛋白C，蛋白S，或抗凝血酶缺乏，或其他已知的血栓性疾病gydF4y2Ba
• 已知或怀疑怀孕gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。gydF4y2Ba

正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500微克雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为外周组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。gydF4y2Ba

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。gydF4y2Ba

循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素、促黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素的分泌。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些促性腺激素的升高水平。gydF4y2Ba

静脉注射醋酸甲羟孕酮(MPA)抑制促性腺激素的产生，从而阻止卵泡成熟和排卵;虽然现有数据表明，当通常推荐的口服剂量为单次每日剂量时，不会发生这种情况。MPA对子宫内膜的有益作用可能部分是通过降低核雌激素受体和抑制子宫内膜组织上皮DNA合成来实现的。已注意到MPA的雄激素和合成代谢作用，但该药物显然缺乏显著的雌激素活性。gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

目前，还没有已知的PREMPRO或PREMPHASE片剂的药效学数据。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

吸收gydF4y2Ba

PREMPRO和PREMPHASE含有立即释放的醋酸甲孕酮(MPA)制剂和结合的雌激素在几个小时内缓慢释放。偶联雌激素是水溶性的，从药物制剂中释放出来后从胃肠道被很好地吸收。MPA可以很好地从胃肠道吸收。表3和表4总结了健康绝经后妇女服用PREMPRO后，选择的非偶联和偶联雌激素和醋酸甲孕酮的平均药代动力学参数。gydF4y2Ba

表3:非偶联和偶联雌激素(ce)和醋酸甲孕酮(mpa)的药代动力学参数gydF4y2Ba

药物gydF4y2Ba	2 x 0.625 mg CE/2.5 mg MPA组合片gydF4y2Ba (n = 54)gydF4y2Ba				2 × 0.625 mg CE/ 5mg MPA联合片gydF4y2Ba (n = 51)gydF4y2Ba
PK参数算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (pg / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC (pg•h /毫升)gydF4y2Ba	Cmax (pg / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC (pg•h /毫升)gydF4y2Ba
非结合的雌激素gydF4y2Ba
雌激素酮gydF4y2Ba	175 (23)gydF4y2Ba	7.6 (24)gydF4y2Ba	31.6 (23)gydF4y2Ba	5358 (34)gydF4y2Ba	124 (43)gydF4y2Ba	10 (35)gydF4y2Ba	62.2 (137)gydF4y2Ba	6303 (40)gydF4y2Ba
英航*雌激素酮gydF4y2Ba	159 (26)gydF4y2Ba	7.6 (24)gydF4y2Ba	16.9 (34)gydF4y2Ba	3313 (40)gydF4y2Ba	104 (49)gydF4y2Ba	10 (35)gydF4y2Ba	26.0 (100)gydF4y2Ba	3136 (51)gydF4y2Ba
EquilingydF4y2Ba	71 (31)gydF4y2Ba	5.8 (34)gydF4y2Ba	9.9 (35)gydF4y2Ba	951 (43)gydF4y2Ba	54 (43)gydF4y2Ba	8.9 (34)gydF4y2Ba	15.5 (53)gydF4y2Ba	1179 (56)gydF4y2Ba
PK参数算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba
共轭雌激素gydF4y2Ba
雌激素酮总gydF4y2Ba	6.6 (38)gydF4y2Ba	6.1 (28)gydF4y2Ba	20.7 (34)gydF4y2Ba	116 (59)gydF4y2Ba	6.3 (48)gydF4y2Ba	9.1 (29)gydF4y2Ba	23.6 (36)gydF4y2Ba	151 (42)gydF4y2Ba
BA* -总雌酮gydF4y2Ba	6.4 (39)gydF4y2Ba	6.1 (28)gydF4y2Ba	15.4 (34)gydF4y2Ba	100 (57)gydF4y2Ba	6.2 (48)gydF4y2Ba	9.1 (29)gydF4y2Ba	20.6 (35)gydF4y2Ba	139 (40)gydF4y2Ba
总EquilingydF4y2Ba	5.1 (45)gydF4y2Ba	4.6 (35)gydF4y2Ba	11.4 (25)gydF4y2Ba	50 (70)gydF4y2Ba	4.2 (52)gydF4y2Ba	7.0 (36)gydF4y2Ba	17.2 (131)gydF4y2Ba	72 (50)gydF4y2Ba
PK参数算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	1½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba
醋酸甲羟孕酮gydF4y2Ba
MPAgydF4y2Ba	1.5 (40)gydF4y2Ba	2.8 (54)gydF4y2Ba	37.6 (30)gydF4y2Ba	37 (30)gydF4y2Ba	4.8 (31)gydF4y2Ba	2.4 (50)gydF4y2Ba	46.3 (39)gydF4y2Ba	102 (28)gydF4y2Ba
BA* =基线调整后的Cmax =血浆峰浓度tmax =出现峰浓度的时间t½=表观终相处置半衰期(0.693/λz) AUC =浓度-时间曲线下的总面积gydF4y2Ba

表4:非偶联和偶联雌激素(ce)和醋酸甲孕酮(mpa)的药代动力学参数gydF4y2Ba

药物gydF4y2Ba	4 x 0.45 mg CE/1.5 mg MPA组合gydF4y2Ba (n = 65)gydF4y2Ba
PK参数算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (pg / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC (pg•h /毫升)gydF4y2Ba
非结合的雌激素gydF4y2Ba
雌激素酮gydF4y2Ba	149 (35)gydF4y2Ba	8.9 (35)gydF4y2Ba	37.5 (35)gydF4y2Ba	6641 (39)gydF4y2Ba
英航*雌激素酮gydF4y2Ba	130 (40)gydF4y2Ba	8.9 (35)gydF4y2Ba	21.2 (35)gydF4y2Ba	3799 (47)gydF4y2Ba
EquilingydF4y2Ba	83 (38)gydF4y2Ba	8.3 (48)gydF4y2Ba	15.9 (44)gydF4y2Ba	1889 (40)gydF4y2Ba
共轭雌激素gydF4y2Ba
雌激素酮总gydF4y2Ba	5.4 (49)gydF4y2Ba	7.9 (48)gydF4y2Ba	22.4 (53)gydF4y2Ba	119 (48)gydF4y2Ba
BA* -总雌酮gydF4y2Ba	5.2 (48)gydF4y2Ba	7.9 (48)gydF4y2Ba	15.1 (29)gydF4y2Ba	100 (47)gydF4y2Ba
总EquilingydF4y2Ba	4.3 (42)gydF4y2Ba	6.5 (45)gydF4y2Ba	11.6 (31)gydF4y2Ba	74 (48)gydF4y2Ba
PK参数算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba
醋酸甲羟孕酮gydF4y2Ba
MPAgydF4y2Ba	0.7 (66)gydF4y2Ba	2.0 (52)gydF4y2Ba	26.2 (35)gydF4y2Ba	5.0 (61)gydF4y2Ba
BA* =基线调整gydF4y2Ba Cmax =峰值血浆浓度gydF4y2Ba Tmax =峰值浓度发生的时间gydF4y2Ba T½=表观终相处置半衰期(0.693/λz)gydF4y2Ba AUC =浓度-时间曲线下的总面积gydF4y2Ba

Food-Effect:gydF4y2Ba在健康的绝经后妇女中进行了单剂量研究，以调查当PREMPRO或PREMPHASE与高脂肪早餐一起服用时任何潜在的药物相互作用。与禁食状态相比，食物给药使总雌酮的Cmax降低了18%至34%，使总平衡素Cmax增加了38%，对其他偶联或非偶联雌激素的吸收速度或程度没有其他影响。与食物一起服用约使MPA Cmax加倍，并使MPA AUC增加约20%至30%。gydF4y2Ba

剂量比例:2片PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg或2片PREMPRO或PREMPHASE 0.625 mg/ 5mg进行的两项独立药代动力学研究中观察到的MPA的Cmax和AUC值呈现非线性剂量比例;MPA剂量从2 × 2.5 mg增加一倍至2 × 5mg，平均Cmax和AUC分别增加3.2倍和2.8倍。gydF4y2Ba

通过结合另外两项共61名健康绝经后妇女的药代动力学数据来评估雌激素和醋酸甲孕酮的剂量比例。单偶联雌激素剂量为2 × 0.3 mg、2 × 0.45 mg或2 × 0.625 mg，可单独或与剂量为2 × 1.5 mg或2 × 2.5 mg的醋酸甲孕酮联合施用。大多数雌激素成分呈剂量比例;然而，一些雌激素成分却没有。醋酸甲孕酮药动学参数呈剂量正比增加。gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，通常在性激素靶器官中浓度较高。雌激素在血液中循环，主要与SHBG和白蛋白结合。MPA约90%与血浆蛋白结合，但不与SHBG结合。gydF4y2Ba

新陈代谢gydF4y2Ba

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是一种主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸根和葡萄糖醛酸缀合物、缀合物进入肠道的胆汁分泌、肠内水解和再吸收进行肠肝再循环。在绝经后妇女中，很大一部分循环中的雌激素以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环储存库。MPA的代谢和消除主要在肝脏中通过羟基化发生，随后在尿液中结合和消除。gydF4y2Ba

排泄gydF4y2Ba

雌二醇、雌酮和雌三醇随葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物随尿液排出。MPA的大多数代谢物以葡萄糖醛酸缀合物的形式排出，只有少量以硫酸盐的形式排出。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

对血管舒缩症状的影响gydF4y2Ba

在健康与骨质疏松、黄体酮和雌激素(HOPE)研究的第一年，共有2805名绝经后妇女(平均年龄53.3±4.9岁)被随机分配到8个治疗组中的一个，分别使用安慰剂或结合雌激素，加或不加醋酸甲孕酮。在治疗的前12周，对一组有症状的女性(n = 241)进行了血管舒缩症状的疗效评估，这些女性每天至少有7次中度至重度潮热，或在随机化前一周至少有50次中度至重度潮热。使用PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg, 0.45 mg/1.5 mg和0.3 mg/1.5 mg，与安慰剂相比，在第4周和第12周，中度至重度血管舒缩症状的频率和严重程度的缓解均有统计学改善。表5显示了在最初的12周期间，PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg、0.45 mg/1.5 mg、0.3 mg/1.5 mg和安慰剂组的调整后的平均潮热次数。gydF4y2Ba

表5:每日潮热次数的汇总表-积极治疗组和安慰剂组之间的平均值和比较-基线时每天至少7次中度至重度潮热或每周至少50次潮热的患者，最后一次观察(locf)gydF4y2Ba

治疗gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba(没有。时间周期(周)gydF4y2Ba	不。潮热/天gydF4y2Ba			p值vs安慰剂gydF4y2BabgydF4y2Ba
	基线平均值±SDgydF4y2Ba	平均±SDgydF4y2Ba	平均变化±SDgydF4y2Ba
0.625 mg/2.5 mg (n = 34)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	11.98±3.54gydF4y2Ba	3.19±3.74gydF4y2Ba	-8.78±4.72gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	11.98±3.54gydF4y2Ba	1.16±2.22gydF4y2Ba	-10.82±4.61gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45 mg/1.5 mg (n = 29)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	12.61±4.29gydF4y2Ba	3.64±3.61gydF4y2Ba	-8.98±4.74gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	12.61±4.29gydF4y2Ba	1.69±3.36gydF4y2Ba	-10.92±4.63gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3 mg/1.5 mg (n = 33)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	11.30±3.13gydF4y2Ba	3.70±3.29gydF4y2Ba	-7.60±4.71gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	11.30±3.13gydF4y2Ba	1.31±2.82gydF4y2Ba	-10.00±4.60gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂(n = 28)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	11.69±3.87gydF4y2Ba	7.89±5.28gydF4y2Ba	-3.80±4.71gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	11.69±3.87gydF4y2Ba	5.71±5.22gydF4y2Ba	-5.98±4.60gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba通过普雷马林/MPA或安慰剂的剂量(毫克)来确定。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba0.625 mg/2.5 mg、0.45 mg/1.5 mg和0.3 mg/1.5 mg组在任何时间段内均无统计学差异。gydF4y2Ba

外阴及阴道萎缩的治疗gydF4y2Ba

在第6和第13周期阴道成熟指数的结果显示，所有治疗组与安慰剂组的差异均有统计学意义(p < 0.001)。gydF4y2Ba

对子宫内膜的影响gydF4y2Ba

1年临床试验的1376名妇女(平均年龄54±4.6年)随机PREMPRO 0.625毫克/ 2.5毫克(n = 340), PREMPRO 0.625毫克/ 5毫克(n = 338), PREMPHASE 0.625毫克/ 5毫克(n = 351),单独或结合雌激素0.625毫克(n = 347),结果可评价的活检在12个月(n = 279、274、277和283年,分别)显示减少子宫内膜增生的风险两个PREMPRO治疗组在PREMPHASE(少于1%)和治疗组(小于1%;局灶性增生组为1%)，而普雷马林组为8%;局灶性增生占20%)，见表6。gydF4y2Ba

表6:治疗一年后子宫内膜增生的发生率gydF4y2Ba

	组gydF4y2Ba
	PREMPRO 0.625 mg/2.5 mggydF4y2Ba	PREMPRO 0.625 mg/5 mggydF4y2Ba	PREMPHASE 0.625 mg/5 mggydF4y2Ba	普雷马林0.625毫克gydF4y2Ba
患者总数gydF4y2Ba	340gydF4y2Ba	338gydF4y2Ba	351gydF4y2Ba	347gydF4y2Ba
活检结果可评估的患者人数gydF4y2Ba	279gydF4y2Ba	274gydF4y2Ba	277gydF4y2Ba	283gydF4y2Ba
不。(%)活检患者:gydF4y2Ba
所有局灶性和非局灶性增生gydF4y2Ba	2 (< 1)*gydF4y2Ba	0 (0) *gydF4y2Ba	3 (1) *gydF4y2Ba	57 (20)gydF4y2Ba
不包括局灶性囊性增生gydF4y2Ba	2 (< 1)*gydF4y2Ba	0 (0) *gydF4y2Ba	1 (< 1)*gydF4y2Ba	25 (8)gydF4y2Ba
*与单独使用Premarin (0.625 mg)相比，显著性(p < 0.001)。gydF4y2Ba

在健康与骨质疏松、黄体酮和雌激素(HOPE)研究的第一年，2001名女性(平均年龄53.3±4.9岁)，其中88%为白种人，分别接受单用Premarin 0.625 mg (n = 348)、单用Premarin 0.45 mg (n = 338)、单用Premarin 0.3 mg (n = 326)或PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg (n = 331)、PREMPRO 0.45 mg/1.5 mg (n = 331)或PREMPRO 0.3 mg/1.5 mg (n = 327)的治疗。12个月时可评估的子宫内膜活检结果显示，除了PREMPRO 0.3 mg/1.5 mg和PREMPRO 0.3 mg单独组只有1例外，PREMPRO治疗组与相应的Premarin单独治疗组相比，子宫内膜增生或癌症的风险降低，见表7。gydF4y2Ba

在HOPE研究的骨质疏松和代谢亚研究中，连续两年接受联合方案治疗的患者未发现子宫内膜增生或癌症，见表8。gydF4y2Ba

表7:子宫内膜增生/癌的发生率gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}经过一年的治疗gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba

病人gydF4y2Ba	组gydF4y2Ba
	Prempro 0.625 mg/ 2.5 mggydF4y2Ba	普雷马林0.625毫克gydF4y2Ba	Prempro 0.45 mg/15 mggydF4y2Ba	普雷马林0.45毫克gydF4y2Ba	Prempro 0.3 mg/15 mggydF4y2Ba	普雷马林0.3毫克gydF4y2Ba
患者总数gydF4y2Ba	331gydF4y2Ba	348gydF4y2Ba	331gydF4y2Ba	338gydF4y2Ba	327gydF4y2Ba	326gydF4y2Ba
活检结果可评估的患者人数gydF4y2Ba	278gydF4y2Ba	249gydF4y2Ba	272gydF4y2Ba	279gydF4y2Ba	271gydF4y2Ba	269gydF4y2Ba
不。(%)活检患者:gydF4y2Ba
增生/癌症gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba(共识gydF4y2BacgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	0 (0)gydF4y2BadgydF4y2Ba	20 (8)gydF4y2Ba	1 (< 1)gydF4y2Ba,维gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	1 (< 1)gydF4y2BaegydF4y2Ba	1 (< 1)gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba除Premarin 0.3 mg组1例经子宫内膜活检诊断为子宫内膜癌，Premarin/MPA 0.45 mg/1.5 mg组1例经子宫内膜活检诊断为子宫内膜癌外，所有增生/癌均为子宫内膜增生。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba两(2)名初级病理学家评估每个子宫内膜活检。如果在两者之间对增生/癌症的存在与否缺乏一致意见，则由第三位病理学家裁决(共识)。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba对于子宫内膜活检被认为是一致的子宫内膜增生或癌症，至少2名病理学家必须在诊断上达成一致。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba与单用普雷马林相应剂量比较，差异有统计学意义(p < 0.05)。gydF4y2Ba egydF4y2Ba与单用普雷马林相应剂量比较无统计学意义。gydF4y2Ba

表8:骨质疏松和代谢亚研究，子宫内膜增生/癌症的发生率gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}经过两年的治疗gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba

病人gydF4y2Ba	组gydF4y2Ba
	Prempro 0.625 mg/ 2.5 mggydF4y2Ba	普雷马林0.625毫克gydF4y2Ba	Prempro 0.45 mg/15 mggydF4y2Ba	Premarin0.45毫克gydF4y2Ba	Prempro 0.3 mg/15 mggydF4y2Ba	结合雌激素0.3毫克gydF4y2Ba
患者总数gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba	65gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba	74gydF4y2Ba	79gydF4y2Ba	73gydF4y2Ba
活检结果可评估的患者人数gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba	55gydF4y2Ba	69gydF4y2Ba	67gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba	63gydF4y2Ba
不。(%)活检患者:gydF4y2Ba
增生/ cancera(共识gydF4y2BacgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	0 (0)gydF4y2BadgydF4y2Ba	15 (27)gydF4y2Ba	0 (0)gydF4y2BadgydF4y2Ba	10 (15)gydF4y2Ba	0 (0)gydF4y2BadgydF4y2Ba	2 (3)gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba在HOPE研究的骨质疏松和代谢亚研究中持续两年的所有增生/癌病例均为子宫内膜增生。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba两(2)名初级病理学家评估每个子宫内膜活检。如果在两者之间对增生/癌症的存在与否缺乏一致意见，则由第三位病理学家裁决(共识)。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba对于子宫内膜活检被认为是一致的子宫内膜增生或癌症，至少2名病理学家必须在诊断上达成一致。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba与单用普雷马林相应剂量比较，差异有统计学意义(p < 0.05)。gydF4y2Ba

对子宫出血或点滴的作用gydF4y2Ba

PREMPRO对子宫出血或点滴的影响，记录在每日日记卡上，在2个临床试验中进行评估。结果如图1和图2所示。gydF4y2Ba

图1:累积性闭经患者在给定周期至第13周期内无出血或点滴出血的女性意向治疗人群的百分比gydF4y2Ba

注:显示了在一个周期内和整个周期13中闭经的患者百分比。如果数据缺失，则将最后报告日的出血值结转(LOCF)。gydF4y2Ba

图2:累积性闭经患者在给定周期至第13周期内未出血或点滴的女性意向治疗人群的百分比gydF4y2Ba

注:显示了在一个周期内和整个周期13中闭经的患者百分比。如果数据缺失，则将最后报告日的出血值结转(LOCF)。gydF4y2Ba

对骨密度的影响gydF4y2Ba

健康与骨质疏松、黄体酮和雌激素(HOPE)研究gydF4y2Ba

HOPE研究是一项双盲、随机、安慰剂/活性药物对照、多中心研究，研究对象为子宫完整的健康绝经后妇女。受试者(平均年龄53.3±4.9岁)绝经后平均2.3±0.9年，每天服用一片600毫克单质钙(Caltrate™)。受试者没有服用维生素D补充剂。他们分别接受PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg、0.45 mg/1.5 mg或0.3 mg/1.5 mg、相当剂量的单用Premarin或安慰剂治疗。通过测量骨密度(BMD)来评估骨质流失的预防，主要是在腰椎前后侧(L2至L4)。其次，还分析了全身、股骨颈和股骨粗隆的骨密度测量。血清骨钙素、尿钙和n -末端肽在第6、13、19和26周期作为骨转换标志物(BTM)。gydF4y2Ba

Intent-to-treat科目gydF4y2Ba

所有积极治疗组在四个骨密度终点上均与安慰剂组有显著差异。在第6、13、19和26周期观察到这些显著差异。gydF4y2Ba

从基线到最终评估的百分比变化如表9所示。gydF4y2Ba

表9:骨密度变化百分比:意向治疗人群中活性组和安慰剂组的比较gydF4y2Ba

治疗组gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	不。的主题gydF4y2Ba	基线(g/cm²)平均值±标准差gydF4y2Ba	与基线的变化(%)调整后的平均值±SEgydF4y2Ba	p值vs安慰剂gydF4y2Ba
lgydF4y2Ba2gydF4y2Ba到LgydF4y2Ba4gydF4y2Ba弹道导弹防御gydF4y2Ba
0.625/2.5gydF4y2Ba	81gydF4y2Ba	1.14±0.16gydF4y2Ba	3.28±0.37gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45/1.5gydF4y2Ba	89gydF4y2Ba	1.16±0.14gydF4y2Ba	2.18±0.35gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3/1.5gydF4y2Ba	90gydF4y2Ba	1.14±0.15gydF4y2Ba	1.71±0.35gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	1.14±0.14gydF4y2Ba	-2.45±0.36gydF4y2Ba
全身骨密度gydF4y2Ba
0.625/2.5gydF4y2Ba	81gydF4y2Ba	1.14±0.08gydF4y2Ba	0.87±0.17gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45/1.5gydF4y2Ba	89gydF4y2Ba	1.14±0.07gydF4y2Ba	0.59±0.17gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3/1.5gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	1.13±0.08gydF4y2Ba	0.60±0.16gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	1.13±0.08gydF4y2Ba	-1.50±0.17gydF4y2Ba
股骨颈骨密度gydF4y2Ba
0.625/2.5gydF4y2Ba	81gydF4y2Ba	0.89±0.14gydF4y2Ba	1.62±0.46gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45/1.5gydF4y2Ba	89gydF4y2Ba	0.89±0.12gydF4y2Ba	1.48±0.44gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3/1.5gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	0.86±0.11gydF4y2Ba	1.31±0.43gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	0.88±0.14gydF4y2Ba	-1.72±0.45gydF4y2Ba
股骨粗隆骨密度gydF4y2Ba
0.625/2.5gydF4y2Ba	81gydF4y2Ba	0.77±0.14gydF4y2Ba	3.35±0.59gydF4y2Ba	0.002gydF4y2Ba
0.45/1.5gydF4y2Ba	89gydF4y2Ba	0.76±0.12gydF4y2Ba	2.84±0.57gydF4y2Ba	0.011gydF4y2Ba
0.3/1.5gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	0.76±0.12gydF4y2Ba	3.93±0.56gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	0.75±0.12gydF4y2Ba	0.81±0.58gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba通过剂量(mg/mg)确定普雷马林/MPA或安慰剂。gydF4y2Ba

图3显示了与基线相比脊柱骨密度百分比变化等于或大于x-所示百分比变化的受试者的累积百分比gydF4y2Ba轴gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

图3:普雷马林/兆帕组和安慰剂组与基线相比脊柱骨密度发生一定程度或更大变化的受试者的累积百分比gydF4y2Ba

从L2到L4骨密度基线的平均百分比变化gydF4y2Ba骨质密度gydF4y2Ba图4用标准误差条表示各处理组的研究结果。在第6、13、19和26个周期，PREMPRO剂量组和安慰剂之间存在显著差异。gydF4y2Ba

图4:每个周期脊柱骨密度的调整平均(se)百分比变化:在普雷马林/ mpa组和安慰剂组完成的受试者gydF4y2Ba

与安慰剂组相比，所有积极治疗组在第6、13、19和26周期的骨转换标志物、血清骨钙素和尿n -末端肽显著降低(p < 0.001)。与基线相比，活跃组的平均降幅大于安慰剂组。尿钙与安慰剂有显著差异;在4个时间点中，只有使用PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg和0.45 mg/1.5 mg的患者在3个或更多的时间点上比安慰剂有更大的平均下降。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

WHI在两个亚研究中招募了大约27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估与安慰剂相比，每日口服CE (0.625 mg)单独或联合MPA (2.5 mg)在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠心病的发生率(定义为非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)，以浸润性乳腺癌为主要不良结局。“全局指标”包括最早发生冠心病、浸润性乳腺癌、中风、PE、子宫内膜癌(仅在CE + MPA亚研究中)、结直肠癌、髋部骨折或其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE加MPA或单独使用CE对绝经期症状的影响。gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚组研究提前终止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，浸润性乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”并在5.6年随访后达到统计学意义的结果，在接受CE + MPA治疗的组中，每10,000名妇女年的绝对额外风险是7例冠心病事件，8例中风，10例pe和8例浸润性乳腺癌，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是6例结直肠癌和5例髋部骨折。gydF4y2Ba

CE + MPA子研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%白人，6.8%黑人，5.4%西班牙裔，3.9%其他)见表10。这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。gydF4y2Ba

表10:WHI的雌激素加黄体酮亚研究中平均5.6年的相对和绝对风险gydF4y2Ba^{a、bgydF4y2Ba}

事件gydF4y2Ba	相对危险度CE/MPA vs安慰剂(95% nCI)gydF4y2BacgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CE / MPAgydF4y2Ba N = 8,506gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba N = 8,102gydF4y2Ba
		每万名女性年的绝对风险gydF4y2Ba
冠心病事件gydF4y2Ba	1.23 (0.99 - -1.53)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
非致命性心肌梗死gydF4y2Ba	1.28 (1.00 - -1.63)gydF4y2Ba	31gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2Ba	1.10 (0.70 - -1.75)gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
所有的中风gydF4y2Ba	1.31 (1.03 - -1.68)gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2Ba	1.44 (1.09 - -1.90)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.95 (1.43 - -2.67)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
肺栓塞gydF4y2Ba	2.13 (1.45 - -3.11)gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.24 (1.01 - -1.54)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2Ba	0.61 (0.42 - -0.87)gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
子宫内膜癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.81 (0.48 - -1.36)gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
子宫颈癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.44 (0.47 - -4.42)gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2Ba	0.67 (0.47 - -0.96)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
椎体骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.65 (0.46 - -0.92)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
事件:下臂/手腕骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.71 (0.59 - -0.85)gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba
总骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.76 (0.69 - -0.83)gydF4y2Ba	152gydF4y2Ba	199gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2BafgydF4y2Ba	1.00 (0.83 - -1.19)gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba
全球指数gydF4y2BaggydF4y2Ba	1.13 (1.02 - -1.25)gydF4y2Ba	184gydF4y2Ba	165gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba结果是基于中央裁决的数据。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”中。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

相对于绝经的开始，雌激素加黄体酮治疗的开始时间可能会影响总体的风险收益概况。WHI按年龄分层的雌激素加黄体酮亚研究显示，在50至59岁的女性中，总体死亡率风险降低的趋势不显著[gydF4y2Ba风险比(HR) 0.69 (95% CI, 0.44-1.07)gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

WHI雌激素单独亚研究gydF4y2Ba

由于观察到卒中风险增加，WHI雌激素单独亚研究提前停止，并且认为在预定的主要终点中，无法获得关于雌激素单独使用的风险和益处的进一步信息。gydF4y2Ba

雌激素单独亚研究的结果包括10739名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁;75.3%白人，15.1%黑人，6.1%西班牙裔，3.6%其他)，平均随访7.1年，见表11。gydF4y2Ba

表11:WHI单独雌激素亚研究的相对和绝对风险gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}

事件gydF4y2Ba	相对危险度CE与安慰剂(95% nCI)gydF4y2BabgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CEgydF4y2Ba N = 5,310gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba N = 5429gydF4y2Ba
		每万人绝对风险gydF4y2Ba Women-YearsgydF4y2Ba
冠心病eventscgydF4y2Ba	0.95 (0.78 - -1.16)gydF4y2Ba	54gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba
非致命性心肌梗死gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.91 (0.73 - -1.14)gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.01 (0.71 - -1.43)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
所有StrokescgydF4y2Ba	1.33 (1.05 - -1.68)gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.55 (1.19 - -2.01)gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.47 (1.06 - -2.06)gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
肺栓塞gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.37 (0.90 - -2.07)gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.80 (0.62 - -1.04)gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.08 (0.75 - -1.55)gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.65 (0.45 - -0.94)gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba
椎体骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.64 (0.44 - -0.93)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
下臂/手腕骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.58 (0.47 - -0.72)gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	59gydF4y2Ba
总骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.71 (0.64 - -0.80)gydF4y2Ba	144gydF4y2Ba	197gydF4y2Ba
因其他原因死亡gydF4y2Bae, fgydF4y2Ba	1.08 (0.88 - -1.32)gydF4y2Ba	53gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.04 (0.88 - -1.22)gydF4y2Ba	79gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba
全球指数gydF4y2BaggydF4y2Ba	1.02 (0.92 - -1.13)gydF4y2Ba	206gydF4y2Ba	201gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba结果基于平均随访7.1年的中央裁决数据。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”中。gydF4y2Ba egydF4y2Ba结果是基于平均6.8年的随访。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”达到统计学意义的结果，单独接受ce治疗的组每10,000名妇女年的绝对超额风险是12例卒中，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是7例髋部骨折。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年发生5次事件。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。gydF4y2Ba

在平均随访7.1年后，雌激素单独亚研究的最终中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性原发性冠心病事件(非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)和浸润性乳腺癌发生率没有总体差异。gydF4y2Ba

在平均7.1年的随访后，来自雌激素单独亚研究的卒中事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性在卒中亚型或严重程度(包括致命卒中)的分布上没有显著差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，并且在所有被检查的妇女亚组中都存在这种额外的风险。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba

相对于绝经的开始，单独雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险获益情况。WHI单独雌激素亚研究，按年龄分层，显示50至59岁的女性冠心病风险降低[HR 0.63 (95% CI, 0.36-1.09)]和总死亡率[HR 0.71 (95% CI, 0.46-1.11)]的趋势不显著。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的健康绝经后妇女(47%为65 - 69岁;35%的人年龄在70至74岁之间;18%是75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。gydF4y2Ba

平均随访4年后，与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

WHIMS雌激素单独辅助研究gydF4y2BaWHIgydF4y2Ba登记了2947名主要是健康的子宫切除患者gydF4y2Ba绝经后gydF4y2Ba65至79岁及以上的女性(45%为65至69岁;36%的人年龄在70岁到74岁之间;19%的人年龄在75岁及以上)来评估每日CE(0.625毫克)单独对可能发生的影响gydF4y2Ba痴呆gydF4y2Ba(主要结局)与安慰剂相比。gydF4y2Ba

在平均5.2年的随访后，ce单独治疗与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括AD、VaD和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当这两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

9.gydF4y2Ba杰克逊gydF4y2BaRD，等。结合马雌激素对绝经后乳腺癌患者骨折和骨密度的影响gydF4y2Ba子宫切除术gydF4y2Ba:研究结果gydF4y2Ba妇女健康倡议gydF4y2Ba随机试验。[J]中华骨科学杂志，2006;21(1):817-828。gydF4y2Ba

10.Hendrix SL等。共轭马雌激素对动物的影响gydF4y2Ba中风gydF4y2Ba妇女健康倡议gydF4y2Ba循环gydF4y2Ba．2006; 113:2425 - 2434。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

PREMPRO®gydF4y2Ba
(偶联雌激素/醋酸甲孕酮片)gydF4y2Ba

PREMPHASE®gydF4y2Ba
(偶联雌激素加醋酸甲孕酮片)gydF4y2Ba

在开始服用PREMPRO或PREMPHASE之前，请阅读此患者信息，并在每次重新服用PREMPRO或PREMPHASE处方时阅读您得到的信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。gydF4y2Ba

什么是PREMPRO或PREMPHASE?gydF4y2Ba

PREMPRO或PREMPHASE是含有两种激素的药物，雌激素和agydF4y2Ba黄体酮gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

PREMPRO或PREMPHASE的用途是什么?gydF4y2Ba

之后使用PREMPRO或PREMPHASEgydF4y2Ba更年期gydF4y2Ba:gydF4y2Ba

• 减少中度至重度潮热gydF4y2Ba

雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致gydF4y2Ba生活的改变gydF4y2Ba或更年期(每月月经结束)。有时，两个卵巢在手术过程中被切除gydF4y2Ba操作gydF4y2Ba之前gydF4y2Ba自然绝经gydF4y2Ba发生。雌激素水平的突然下降会导致gydF4y2Ba手术绝经gydF4y2Ba．”

当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如脸部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到发热和出汗。gydF4y2Ba潮热gydF4y2Ba或“潮热”)。有些女性的症状很轻微，她们不需要服用雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。gydF4y2Ba

• 治疗阴道内和周围的更年期变化gydF4y2Ba

您和您的医疗保健提供者应该定期讨论您是否仍然需要使用PREMPRO或PREMPHASE治疗来控制这些问题。如果你只使用PREMPRO或PREMPHASE来治疗你的gydF4y2Ba阴道gydF4y2Ba，与你的医疗保健提供者讨论局部阴道产品是否对你更好。gydF4y2Ba

• 帮助减少患骨质疏松症的机会。gydF4y2Ba

骨质疏松症gydF4y2Ba从更年期开始，骨骼变薄，使它们变弱，更容易断裂。如果你使用PREMPRO或PREMPHASE只是为了预防更年期引起的骨质疏松症，与你的医疗保健提供者谈谈是否有其他的治疗方法或不含雌激素的药物可能对你更好。负重运动，如散步或跑步，并服用钙(每天1500毫克的元素钙)和gydF4y2Ba维生素DgydF4y2Ba(每天400-800国际单位)补充剂也可以降低患绝经后骨质疏松症的几率。在开始锻炼和补充之前，与你的医疗保健提供者讨论是很重要的。gydF4y2Ba

您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍需要使用PREMPRO或PREMPHASE进行治疗。gydF4y2Ba

谁不应该服用PREMPRO或PREMPHASE?gydF4y2Ba

如果您已经切除了子宫，请不要服用PREMPRO或PREMPHASE。gydF4y2Ba

PREMPRO和PREMPHASE含有一种黄体酮，可以降低患子宫癌的几率。如果你没有子宫，你不需要黄体酮，你不应该服用PREMPRO或PREMPHASE。gydF4y2Ba

如果出现以下情况，请勿服用PREMPRO或PREMPHASE:gydF4y2Ba

阴道异常出血gydF4y2Ba

目前患有或曾经患过某些癌症gydF4y2Ba
雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果您已经或曾经患过癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该使用PREMPRO或PREMPHASE。gydF4y2Ba

• 中风或心脏病发作gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有过血栓gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有肝脏问题gydF4y2Ba
• 曾被诊断出出血性疾病gydF4y2Ba
• 对PREMPRO或PREMPHASE或它们的任何成分过敏gydF4y2Ba
  请参阅本手册末尾的PREMPRO和PREMPHASE成分列表。gydF4y2Ba
• 我想你可能怀孕了gydF4y2Ba

告诉你的医疗保健提供者gydF4y2Ba

• 如果你有不寻常的阴道出血gydF4y2Ba
  绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。gydF4y2Ba
• 关于你所有的健康问题gydF4y2Ba
  如果您有某些情况，您的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查您，例如gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba（gydF4y2Ba喘息gydF4y2Ba)，gydF4y2Ba癫痫gydF4y2Ba(癫痫),gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba，gydF4y2Ba偏头痛gydF4y2Ba，gydF4y2Ba子宫内膜异位gydF4y2Ba，gydF4y2Ba红斑狼疮gydF4y2Ba心脏、肝脏的问题gydF4y2Ba甲状腺gydF4y2Ba或者血液中钙含量高的人。gydF4y2Ba
• 关于你服用的所有药物gydF4y2Ba
  这包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响PREMPRO或PREMPHASE的工作方式。PREMPRO或PREMPHASE也可能影响其他药物的作用。gydF4y2Ba
• 如果你要做手术或者卧床休息gydF4y2Ba
  您可能需要停止服用PREMPRO或PREMPHASE。gydF4y2Ba
• 如果你是母乳喂养gydF4y2Ba
  PREMPRO和PREMPHASE中的激素可以进入你的母乳。gydF4y2Ba

我应该如何服用PREMPRO或PREMPHASE?gydF4y2Ba

• 每天同一时间服用一片PREMPRO或PREMPHASE片gydF4y2Ba
• 如果你错过了一剂，请尽快服用gydF4y2Ba
  如果差不多到了下一剂的时间，跳过错过的剂量，回到你的正常时间表。不要同时服用2剂。gydF4y2Ba
• 在治疗过程中，只要有需要，雌激素的使用剂量就应该尽可能低gydF4y2Ba
  您和您的医疗保健提供者应定期(例如，每3至6个月)讨论您正在服用的剂量以及您是否仍然需要使用PREMPRO或PREMPHASE治疗。gydF4y2Ba

PREMPRO或PREMPHASE可能有哪些副作用?gydF4y2Ba

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。严重但不常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 心脏病gydF4y2Ba
• 中风gydF4y2Ba
• 血凝块gydF4y2Ba
• 痴呆gydF4y2Ba
• 乳腺癌gydF4y2Ba
• 子宫内膜癌(子宫)gydF4y2Ba
• 卵巢癌gydF4y2Ba
• 高血压gydF4y2Ba
• 高血糖gydF4y2Ba
• 胆囊gydF4y2Ba疾病gydF4y2Ba
• 肝脏问题gydF4y2Ba
• 增大gydF4y2Ba良性的gydF4y2Ba子宫肿瘤(”gydF4y2Ba肌瘤gydF4y2Ba”）gydF4y2Ba
• 精神抑郁gydF4y2Ba
• 严重过敏反应gydF4y2Ba

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:gydF4y2Ba

• 新的乳房肿块gydF4y2Ba
• 阴道异常出血gydF4y2Ba
• 视力或语言的变化gydF4y2Ba
• 突然出现新的严重头痛gydF4y2Ba
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳gydF4y2Ba
• 嘴唇、舌头和脸部肿胀gydF4y2Ba

不太严重但常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 头疼gydF4y2Ba
• 乳房疼痛gydF4y2Ba
• 阴道不规则出血或点滴gydF4y2Ba
• 胃或腹部痉挛，腹胀gydF4y2Ba
• 恶心和呕吐gydF4y2Ba
• 脱发gydF4y2Ba
• 液体潴留gydF4y2Ba
• 阴道酵母菌感染gydF4y2Ba

这些并不是PREMPRO或PREMPHASE可能产生的所有副作用。有关更多信息，请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关副作用的建议。您可以拨打1-800-438-1985向辉瑞公司或1-800-FDA-1088报告副作用。gydF4y2Ba

我能做些什么来降低使用PREMPRO或PREMPHASE产生严重副作用的几率?gydF4y2Ba

• 定期与您的医疗保健提供者讨论是否应该继续服用PREMPRO或PREMPHASEgydF4y2Ba
• 如果在服用PREMPRO或PREMPHASE期间出现阴道出血，请立即咨询您的医疗保健提供者gydF4y2Ba
• 有一个gydF4y2Ba骨盆检查gydF4y2Ba、乳房检查及gydF4y2Ba乳房x光检查gydF4y2Ba(乳房gydF4y2Bax射线gydF4y2Ba)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他情况gydF4y2Ba
  如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。gydF4y2Ba
• 如果你有高血压，高胆固醇(血液中的脂肪)，糖尿病，超重，或者如果你吸烟，你可能有更高的机会患心脏病gydF4y2Ba

向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法。gydF4y2Ba

关于安全有效使用PREMPRO和PREMPHASE的一般信息gydF4y2Ba

有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。在没有处方的情况下，不要服用PREMPRO或PREMPHASE。不要给其他人服用PREMPRO或PREMPHASE，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。gydF4y2Ba

将PREMPRO和PREMPHASE放在儿童接触不到的地方。gydF4y2Ba

本手册提供了关于PREMPRO和PREMPHASE最重要信息的摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。您可以询问为卫生专业人员编写的有关PREMPRO和PREMPHASE的信息。gydF4y2Ba

PREMPRO和PREMPHASE的成分是什么?gydF4y2Ba

PREMPRO含有与Premarin相同的偶联雌激素，由雌酮硫酸钠和马西林硫酸钠等成分混合而成，包括硫酸钠偶联物、17α-二氢马西林、17α-雌二醇和17β-二氢马西林。PREMPRO还含有1.5、2.5或5毫克醋酸甲孕酮。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.3 mg/1.5 mg和0.45 mg/1.5 mg片剂还含有三碱性磷酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、巴西棕榈蜡、羟丙纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、蔗糖、羟丙基纤维素、Eudragit NE 30D、二氧化钛、黄色氧化铁、丙二醇和黑色氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/2.5 mg片剂还含有三碱性磷酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、羟丙纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、蔗糖、羟丙基纤维素、木油苷NE 30D、聚维酮、二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁和黑色氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/ 5mg片剂还含有三碱磷酸钙、巴西棕榈蜡、乌木油ne30d、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号、黑氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPHASE是两片独立的片剂。Premarin片(紫红色)为0.625 mg，由雌酮硫酸钠和马西林硫酸钠等成分混合而成，包括硫酸钠偶联物、17 α-二氢马西林、17 α-雌二醇和17 β二氢马西林。褐红色片剂还含有三碱性磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号、FD&C红40号。第二片(浅蓝色)含有与栗色片相同的0.625毫克成分，外加5毫克醋酸甲孕酮。浅蓝色片剂还含有三碱磷酸钙、巴西棕榈蜡、乌龙油ne30d、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、蔗糖、二氧化钛、FD&C蓝2号和黑氧化铁。gydF4y2Ba

PREMPRO治疗包括一片，每天服用一次。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.3 mg/1.5 mggydF4y2Ba

吸塑卡-每个纸箱包括一个吸塑卡包含28椭圆形，奶油片。每片含有0.3毫克普雷马汀片中的偶联雌激素和1.5毫克口服醋酸甲孕酮。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.45 mg/1.5 mggydF4y2Ba

吸塑卡-每个纸箱包括一张吸塑卡，里面有28个椭圆形的金片。每片含有0.45毫克在普雷马汀片中发现的共轭雌激素和1.5毫克口服醋酸甲孕酮。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/2.5 mggydF4y2Ba

吸塑卡-每个纸箱包括一个吸塑卡包含28椭圆形，桃片。每片含有0.625毫克在普雷马汀片中发现的共轭雌激素和2.5毫克口服醋酸甲孕酮。gydF4y2Ba

PREMPRO 0.625 mg/5 mggydF4y2Ba

吸塑卡-每个纸箱包括一张吸塑卡，里面有28个椭圆形的浅蓝色药片。每片含有0.625毫克在普雷马汀片中发现的共轭雌激素和5mg口服醋酸甲孕酮。gydF4y2Ba

PREMPHASE治疗包括两个单独的片剂;在第1至14天每天服用一片栗色的普雷马林片，在第15至28天每天服用一片浅蓝色的普雷马林片。gydF4y2Ba

每个纸箱包括一个吸塑包装，内含28片。一个吸塑包装包含14个椭圆形，栗色的Premarin片，含有0.625毫克的共轭雌激素，14个椭圆形，浅蓝色的片，含有0.625毫克的共轭雌激素，在Premarin片中发现和5毫克的醋酸甲孕酮口服。gydF4y2Ba

储存在20°至25°C(68°至77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。gydF4y2Ba